CS241496B2 - Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu - Google Patents
Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS241496B2 CS241496B2 CS835279A CS527983A CS241496B2 CS 241496 B2 CS241496 B2 CS 241496B2 CS 835279 A CS835279 A CS 835279A CS 527983 A CS527983 A CS 527983A CS 241496 B2 CS241496 B2 CS 241496B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrimidine
- formula
- oxo
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 C 1 -C 4 -alkyl Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 HSSAXQPNRNFSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- YDUVPWOMVCJCQR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-9-(methylcarbamothioyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CNC(=S)C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 YDUVPWOMVCJCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=O)=C1 HHIRBXHEYVDUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXERRQBKLOOJFC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound CC1=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCCC2=N1 WXERRQBKLOOJFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHFDURIZQEYOE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-oxo-9-n-phenyl-1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3,9-dicarboxamide Chemical compound C=12NC(C)=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 WSHFDURIZQEYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CN=CC=C1 CSOYDALHEQEMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEOKLXWKIUJQD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C(=O)N2C(C)CCCC2=N1 MJEOKLXWKIUJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXOTYBQDZYSBV-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-9-(phenylcarbamoyl)-1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C=12NC=C(C(O)=O)C(=O)N2C(C)CCC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 KCXOTYBQDZYSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWGJQXDGFHQHFE-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=CNC=2N(C1=O)C(CCC2C(=S)C)C Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CNC=2N(C1=O)C(CCC2C(=S)C)C DWGJQXDGFHQHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASUQMZXBLQRFN-UHFFFAOYSA-M C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C=1CCC(N2C=1NC=C(C2=O)C(=O)[O-])C.[K+] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C=1CCC(N2C=1NC=C(C2=O)C(=O)[O-])C.[K+] NASUQMZXBLQRFN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CRYXJOVSMGKDIA-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(CC(CN2C1=O)C)C(=O)NC3=CC=CC=C3 Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(CC(CN2C1=O)C)C(=O)NC3=CC=CC=C3 CRYXJOVSMGKDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICFPSWMHPFLKH-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CNC2=C(CCC(N2C1=O)C)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=C(CCC(N2C1=O)C)C(=O)NC3=CC=C(C=C3)OC QICFPSWMHPFLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=CN=C2CCCN21 WXOQPVPCAAVXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZSSFYCKQROMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-4-oxo-9-(phenylcarbamothioyl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(C)N2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C2C1C(=S)NC1=CC=CC=C1 IEZSSFYCKQROMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARHAKCIKGPTSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-9-[(N-methylsulfanylanilino)methylidene]-4-oxo-7,8-dihydro-6H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)C(CCC2=CN(C1=CC=CC=C1)SC)C JARHAKCIKGPTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDDTOZWFJRUKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CC(C)CN2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN=C21 KMDDTOZWFJRUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- RVZYUEUBCKDXPK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(C(=O)OC)=CN=C21 RVZYUEUBCKDXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDFYBPKAUKFRDW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-9-(phenylcarbamoyl)-1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=2N(C1=O)CCCC=2C(=O)NC1=CC=CC=C1 PDFYBPKAUKFRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHUWTFLOIGXEA-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1CCC(C)N2C(=O)C(C(=O)OC)=CN=C21 NWHUWTFLOIGXEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAUGPWAVTVAHC-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methyl-4-oxo-9-(phenylcarbamoyl)-1,6,7,8-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CNC=2N(C1=O)C(CCC2C(=O)NC2=CC=CC=C2)C QAAUGPWAVTVAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000010494 opalescence Effects 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- WOZOCNSIPFNZFR-UHFFFAOYSA-N pyrimidine;sodium Chemical compound [Na].C1=CN=CN=C1 WOZOCNSIPFNZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Závisí na přítomných substituentech zda převažuje jedna z tautomerních forem, nebo eventuálně tvoří dvě tautomerní formy rovnovážnou směs v množství prokazatelném i spektroskopickými metodami. Mezi jednotlivými tautomerními formami je možná i geometrická Z—E isomerie. Vynález zahrnuje i výrobu možných geometrických isomeru racemických nebo opticky aktivních forem sloučenin obecného' vzorce I.
Je již známo, že se deriváty 2-methyl-4-oxo-6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-9-karboxylové kyseliny mohou vyrobit katalytickou hydrogenaci odpovídajících nenasycených sloučenin [J. Het. Chem. 13, (1976)].
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde
R, R1, Rz, R5 a n jsou definovány jako shora, se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R4_N=C=Y (III) kde
R4 a Y mají shora uvedený význam a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I převede v jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo se ze své soli uvolní a/nebo se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své opticky aktivní antipody.
S překvapením bylo totiž zjištěno, že ta methylenová skupina sloučeniny obecného vzorce II, která vzhledem k atomům dusíku zaujímá polohu β, vykazuje aktivní vodíkové atomy, které se účastní elektrofilních substitučních reakcí.
Při reakci podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II nechá zreagovat bez rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního, rozpouštědla s isokyanátem nebo ispthiokyanátem obecného vzorce III. V případě, že se pracuje v přítomnosti rozpouštědla vyloučí se primárně vytvořená sloučenina obecného vzorce Ia
ve kterém R, Rl, R2, R3, R4, Y a n jsou definovány jako shora, z reakční směsi a může se oddělit filtrací. V případě, že se vytvo241496 řená sloučenina obecného vzorce Ia ze směsi nevyloučí, pak se tato zahustí za sníženého tlaku a získaný zbytek se překrystaluje z vhodného rozpouštědla.
Když se pracuje bez rozpouštědla, pak se reakční směs může po ukončení reakce překrystalovat ze vhodného rozpouštědla. Reakce se provádí s výhodou v přítomnosti Lewisovy bázé při teplotě 0 až 250 °C. Reakční teplota závisí na výchozích látkách.
Na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II se použije 1 až 3 moly sloučeniny obecného vzorce III.
V popisu se pod pojmem Cr až C4-alkyl rozumí alkylová skupina s lineárním nebo rozvětveným řetězcem. Výraz substituovaná fenylová skupina znamená, že tato skupina je substituována jednou nebo vícekráte atomem halogenu, Ct- až C4-alkylem nebo Cj- až C4-alkoxyskupinou, přičemž tyto Substituenty mohou být stejné nebo' různé. Alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje alkoxyskupiny s lineárním a rozvětveným řetězcem.
Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, se mohou vyrobit metodami, popsanými v maďarských patentech č. 156 119, 158 089, 162 384, 162 373, 166 577 a v nizozemské patentové přihlášce č. 7 212 286, zatímco sloučeniny obecného vzorce III a činidla používaná pro jejich výrobu jsou komerční produkty.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou, jestliže mají karboxylovou skupinu tvořit soli s alkalickými kovy, například sodné nebo draselné soli, s kovy alkalických zejnin, například vápenaté a horečnaté soli nebo s organickými aminy (například triethylaminem).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat především jako farmaceutické meziprodukty. Sloučeniny se mohou nechat jzreagovat s aryldizoniovými solemi a převést v deriváty pyridoj 1,2-a jpyrimidinu substituované v poloze 9 hydrazonovou skupinou, kteréžto deriváty jsou konečnými pro8 dukty, vykazujícími řadu farmaceutických účinků, například antialergický účinek.
Několik zástupců sloučenin obecného vzorce I jsou samy o sobě PG-antagonisty, vykazují dále analgetický, antiarteriosklerotický, transquilizační nebo jiný účinek.
Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I používají jako farmaceutické účinné látky, lze v závislosti na oblasti použití podávat pacientům dávku 1 až 1 500 mg pro die jednou deně nebo rozděleně ve více jednotlivých dávkách.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou formulovat na dražé, tablety, suspenze, injekce, kapsle, prášky, čípky, nebo na jiné formy, přičemž lze přidávat i látky podporující rozpad a nosiče.
Vynález bude blíže vysvětlen následujícími příklady, aniž by se tím vynález omezil pouze na tyto příklady.
Příklady 1 až 4
Do roztoku 0,05 molu pyridoj 1,2-a]pyrimidinu obecného vzorce II v dichlormethanu se přikape 0,055 molu Isokyanátu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahřívá 10 hodin k varu a 2 dny se nechá stát při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu. Vyrobené sloučeniny, jejich fyzikálněchemická data a odpovídající výchozí produkty jsou uvedeny v tabulce 1.
Příklady 5 až 9
Směs 23,6 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-4-H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu a 0,1 molu isokyanátu se míchá 72 hodin při 40 až 50 stupních Celsia. Vytvořená hustá, viskozní reakční směs se suspenduje ve 200 ml ethanolu, zfiltruje a zbytek se promyje ethanolem. Když se reakce provádí za použití n-butylisokyanátu, pracuje se při 80 až 100 stupních Celsia. Vyrobené sloučeniny obecného vzorce I, jejich fyzikálněchemická data a použité sloučeniny obecného vzorce III jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 1
| příklad č. | výchozí látka vzorce II | isokyanát produkt | výtěžek % | teplota tání°C |
| 1 | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrldo) 1,2-a] pyrlmidin | fenyliso- 3-ethoxykarbonyl-6~methylkyanát -9- (N-f enylaminokarbonyl )- -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido) 1,2-a Jpyrimidin | 46 | 200-:201 |
| 2 | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimldin | chlorace- 3-ethoxykarbonyl-6-methyltyliso- -6-methy 1-9- (chloracetylamikyanát nokarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8- -tetrahydr o-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin | 74 | 158—160 |
| 3 | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidin | tosyliso- 3-ethoxykarbonyl-6-methylkyanát -9- (tosylaminokarbonyl) -4- -oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidin | 80 | 182—183 |
| 4 | 3-amlnokarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin | tosyliso- 3-[ {tosylaminokarbonyl)kyanát aminokarbonyl J -6-methyl-9- (tosylaminokarbonyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido- | 49 | 164 |
[1,2-a Jpyrimidin pokračování tabulky 1 elementární analýza vypočteno nalezeno
| příklad č. | empirický vzorec | c % | H % | N % |
| 1 | C19H21N3O4 | 64,21 | 5,95 | 11,83 |
| 63,95 | 5,81 | 11,65 | ||
| 2 | C15H18N3OsC1 | 50,63 | 5,06 | 11,80 |
| 51,02 | 5,02 | 11,63 | ||
| 3 | C20H23N3O6S | 55,42 | 5,35 | 9,69 |
| 55,92 | 5,30 | 9,72 | ||
| 4 | C26H27N5O8S2 | 51,90 | 4,52 | 11,64 |
| 52,28 | 4,48 | 11,51 |
Na 1 mol výchozí látky se používá 2,1 molu isokyanátu
Tabulka 2
| příklad isokyanát | produkt | výtěžek | teplota | empirický |
| č. | i%! | tání °C | vzorec |
| 5 | n-butyl- isokyanát | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (n-butylamino)karbonyl ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidin | 35 | 152—155 | C^Hq-iNsO/, |
| 6 | fenyliso- kyanát | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (feny lamino) karbon yl] -4-ox 0-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin | 74 | 198—200 | CigHatNaU.j |
| 7 | 4-chlor- fenyliso- kyanát | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- -[ (4-chlorfenylamino}karbonyl ] -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-a ] pyrimidin | 82 | 206—210 | ^19^20^3(44111 |
| 8 | 3-chlor- fenyliso- kyanát | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (3-chlorfenylamino)karbonyl ] -4-oxo-l, 6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidin | 78 | 194—198 | D19H20N3U4CI |
| 9 ( | 3,4-di- chlor- fenyliso- kyanát | 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (3,4-dichlorfenylamino)karbonyl]-4-o:xo-l,6,7,8-tetrahydro4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin | 79 | 208—212 | C19H19N3O4C12 |
pokračování tabulky 2
| příklad č. | C % | elementární analýza vypočteno nalezeno H % | N % |
| 5 | 60,90 | 7,47 | 12,52 |
| 60,25 | 7,41 | 12,40 | |
| 6 | žádné snížení | teploty tání s produktem příkladu 20 | |
| 7 | 58,50 | 5,13 | 10,78 |
| 58,10 | 5,07 | 10,59 | |
| 8 | 58,50 | 5,13 | 10,78 |
| 58,21 | 5,05 | 10,61 | |
| 9 | 53,80 | 4,48 | 9,90 |
| 53,28 | 4,40 | 9,78 |
Příklad 10
Směs 2,0 g 3-aminokarbonyl-2,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoi[l,2-a]pyrimidinu a 2,2 g fenylisokyanátu se zahřívá na 80 °C a získaný roztok se míchá při 50 až 60 °C. Reakční směs se po ochlazení zpracuje 30 ml éteru, vyloučené krystaly se rozpustí v ethanolu a roztok se zfiltruje, poté se filtrát za účelem krystallzace postaví do chladničky, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí etanolem. Získá se 1,4 g 3-aminokarbonyl-9-(fenylaminokarbonyl)-2,6-dimeŤhyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4Hpyrid0'[l,2-a]pyrimidinu. Teplota tání 187 až 188 °C.
Analýza pro 018Η2οΝζ,03:
vypočteno:
63,51 % C, 5,92 % H, 16,46 % N, n 91 θ z θ ri o *
63,49 % S, 6,00 % H, 16,26 % N. Příklad 11
1,6 g hydroxidu draselného se rozpustí ve 20 ml ethanolu. K etanolickému roztoku hydroxidu draselného se přidá etanolický roztok 3,6 g 3-ethoxykarbonyl-9-(fenylaminokarbonyl j -6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoi[l,2-a]pyrimidinu. Reakční směs se zahřívá 30 hodin k varu a po ochlazení se vyloučené krystaly odfiltrují, promyjí chloroformem a vysuší. Získá se 3,1 g kalium-9- (ťenylaminokarbonyl) -6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a ]pyrimidin-3-karboxylátu, který taje za rozkladu při 276 až 280 °C.
Analýza pro C17H16N3O4K:
vypočteno:
55,88 % C, 4,41 % H, 11,50 % N, nalezeno:
56,02 % C, 4,50 % H, 11,42 % N. Příklad 12
3,1 g kalium-9-(fenylaminokarbony)-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridO'[l,2-a]pyrimidin-3-karboxylátu se rozpustí za zahřívání ve 250 ml vody. Hodnota pH roztoku se nastaví při 40 až 50 °C 38 (hmot./ /ohj.j % roztokem kyseliny chlorovodíkové na 1.
Krystaly vyloučené z ochlazené směsi se odfiltrují, promyjí vodou a suší. Získá se
2,2 g krystalů, které se překrystalují z acetonitrilu. Získá se 9-(fenylaminokarbonylj-3-karboxy-6~methy l-4axo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin ve výtěžku 25 proč.
Analýza pro C17H!7N3O4:
vypočteno:
62.37 % C, 5,24 % H, 12,84 % N, nalezeno'·.
62,18 % C, 5,18 % H, 12,45 % N. Příklad 13
0,416 g 3-ethoxykarbO'nyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[l,2-a]pyrimidinu se rozpustí ve 4 ml benzenu a k tomuto roztoku se přidá 0,24 g fenylisokyanátu. Reakční směs se nechá stát 5 dní při teplotě místnosti, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí benzenem. Získá se 0,50 g (76,5 %) 3-ethoxykarbonyl-8- (N-f e.nylaminokarbonyl j -4-oxo-l,4,6,7-tetrathydropyrrolO'[l,2-a]pyrimidinu, který taje při 240 až 241 °C.
Analýza pro CL7H)7N3O4:
vypočteno:
62.38 % C, 5,23 % H, 12,84 «/o N, nalezenoi:
62,51 % C, 5,15 % H, 12,90 % N.
Příklad 14
0,66 g 80% olejovité suspenze natriumhydridu se přidá k 50 ml benzenu, potom se po kapkách přidá roztok 4,72 g 3-ethoxykarbon yl-6-methy 1-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidinu v 15 ml benzenu. Po 30 minutách míchání se přidá roztok 2,96 g methylísokyanátu v 10 ml benzenu, a to během 10 minut při teplotě 25 až 35 °C.
Reakční směs se míchá 2 hodiny. Po< přídavku 80 ml etheru se vyloučí sodná sůl 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (methylaminothiokarbonyl) -4-oxo'-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidinu v olejovité formě. Rozpouštědlo se zdekantuje, zbytek se rozetře s éterem a suší ve vakuovém eixsikátoru. Tímto způsobem se získá 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (methylaminothiokarbonyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidinu ve formě sodné soli.
Příklad 15
K sodné soli 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (methylaminothiokarbonyl ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido [1,2-a ] pyrimidinu, vyrobené podle příkladu 14, se přidá 15 ml acetonu, potom 130 ml vody a hodnota pH získaného roztoku se nastaví pomocí kyseliny octové na 3 až 4. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, suší a překrystalují z ethanolu. Získá se 3,2 g (52 %) 3-ethO'xykarbonyl-6-methyl-9- (methylaminothiokarbonyl j -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu. Teplota tání je 199 až 200 °C.
Analýza pro* CJ4HjgN3O3S:
vypočteno:
54,35 % C, 6,19 % H, 13,58 % N, nalezeno:
54,54 % C, 6,18 % H, 13,72 % N. Příklad 16
0,66 g 80% olejovité suspenze natriumhydridu se přidá k 50 ml benzenu, potom se po kapkách přidá roztok 4,72 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu v 15 ml benzenu. Po 30 minutách míchání se přidá během 10 minut při teplotě 25 až 35 °C roztok 5,4 g fenylisothiokyanátu v 10 ml benzenu. Reakční směs se míchá 2 hodiny. Po přídavku 80 ml éteru se vyloučí vytvořená sodná sůl 3-ethoixykarbonyl-6-methyl-9- (fenylaminothiokarbonyl)-4-0'XO-6,7,8,9-tetrahydroi-4H-pyridof 1,2-a] pyrimidinu v olejovité formě. Rozpouštědlo’ se zdekantuje, zbytek se rozetře s etherem a suší ve vakuovém exsikátoru. Tímto způsobem se získá sodná sůl 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (f enylaminothiokarbonyl)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidinu.
Výtěžek 6,1 g (76 %).
Příklad 17
K sodné soli 3-ethoixykarbonyl-6-methyl-9-(fenylaminO'thiokarbonylJ-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu, vyrobeného podle příkladu 16, se přidá 15 ml acetonu a 130 ml vody a pH hodnota získaného roztoku se nastaví pomocí kyseliny octové na 3 až 4. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, suší a překrystalují z acetonitrilu. Získá se 3,2 g (52 %] 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(fenylamlnothiokarbonylj-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ]pyrimidinu. Teplota tání 173 až 175 stupňů Celsia.
Analýza pro C19H2iN3:O3S:
vypočteno:
61.44 % C, 5,70 % H, 11,31 % N„ nalezeno:
61,75 % C, 5,57 % H, 11,40 % N. Příklad 18
Postupuje se jako- v příkladech 5 až 9, avšak jako isokyanát se použije 4-methoxyfenylisokyanát. Získá se 3-ethoxykarbonyl-9- [ (N-4-methoxyf eny 1) aminokarbonyl ] -6-methyl-4-O’XG-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidinu, výtěžek 52 %, teplota tání 183 až 184 °C.
Analýza pro C20H23N3O5:
vypočteno:
62.33 % C, 6,02 % H, 10,90 % N, nalezeno:
62.45 % C, 6,00 % H, 10,85 % N, Příklad 19
Postupuje se jako v příkladech 5 až 9, avšak jako výchozí látky se použije 3-methoxykarbonyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin a fenylisokyanát. Získá se 3-methoxykarbonyl-9-(fenylaminokarbonyl)-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido [ 1,2-ajpyrimidin, výtěžek: 71 %, teplota tání 173 až 175 °C.
Analýza pro C17Hi7N3O4:
vypočteno:
62,38 % C, 5,24 % H, 12,84 % N, nalezeno:
62,47 % C, 5,21 % H, 12,79 % N. Příklad 20
Postupuje se jako’ v příkladech 5 až 9. Avšak jako výchozí látky se použije 3-methoixykarbonyl-6-methyl-4-oxo'-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin a fenylisokyanát. Získá se 3-methoKykarbonyl-9-(fenylamlnokarbonyl]-6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin, výtěžek: 74 %. Teplota tání 199 až 200 °C. Analýza pro C18H19N3O4:
vypočteno:
63.33 % C, 5,61 % H, 12,31 % N,
ΤΊ A1Ρ7ΡΤΊ Π*
63,21 % C, 5,70 %ί H, 12,32 % N.
Příklad 21
Postupuje se stejně jako v příkladech 5 až 9, avšak jako výchozí látky se použije 3-ethoxykarbonyl-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin a fenylisokyanát a získá se 3-ethoxykarbonyl-9-(fenylaminokarbonyl)-7-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin.
Výtěžek 55 teplota tání 216 až 217 °C. Analýza pro C19H21N3O/,: vypočteno:
64,21 % C, 5,95 % H, 11,83 % N, nalezeno·:
64,34 % C, 5,88 H, 11,90 % N. Příklad 22
Postupuje se analogicky jako v příkladech 11 a 12, avšak jako výchozí látka se použije 3-ethoxykarbonyl-9-[ (4-methoxyf enyl]aminokarbonyl ] -6-methyl-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin, výtěžek 44 %.
Teplota tání 201 až 202 °C.
Analýza pro· C18H19N3O5: vypočteno:
60,50 % C, 5,36 % H, 11,67 % N, nalezeno ·
60,38 % C, 5,19 % H, 11,85 % N. Příklad 23 mmolů 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (methylaminothiokarbonyl )-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidinu, 10 mmolů octanu sodného a 3 ml methyljodidu se zahřívá v ethanolu 30 minut k varu a směs se za sníženého tlaku zahustí. Ke zbytku se přidá 10 ml vody a 60 ml diethyléteru. Po 20 minutách míchání se éterová fáze oddělí a po sušení a zfiltrování přes bezvodý síran sodný se směs zahustí až k opalescenci a při —20 °C nechá krystalovat.
Odfiltrované krystaly se prekrystalují z éteru. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (methylthiomethylaminoj methylen ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Výtěžek 65 %, teplota tání 168 až 170 °C.
Analýza pro C15H20N3O3S:
vypočteno:
55,53 % C, 6,21 % H, 12,95 % N, nalezeno:
56,01 % C, 6,06 % H, 12,78 !% N.
Příklad 24 kladu 23, avšak jako výchozí látka se použije 3-ethoxyk.arbonyl-6-methyl-9- (ethylaminothiokarboinyl) -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-ajpyrimidin a získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (methylthioethylamino) methylen ] -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin ve výtěžku 53 proč. teplota tání 119 až 121 °C.
Analýza pro C1GH22N3O3S:
vypočteno:
57,12 % C, 6,89 % H, 12,49 % N, nalezeno:
57,40 % C, 7,01 % H, 12,42 % N. Příklad 25
Postupuje se způsobem popsaným v příkladě 23, avšak jako výchozí látka se použije 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (fenylaminothiokar bonyl j -4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- [ (methylthiofenylaminojmethylen]-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a Jpyrimidin ve výtěžku 56 proč., teplota tání 110 až 112 °C.
Analýza pro C2oH22N303S:
vypočteno:
62,46 % C, 5,77 % H, 10,93 % N, nalezeno:
62,64 % C, 5,81 % H, 11,01 % N. Příklad 26
3,2 g 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-[ (methylthiomethylaminoj methylen ] -4-OXO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a] pyrimidinu se zahřívá ve 150 ml 5 (hmot./obj.) °/o kyseliny chlorovodíkové 30 minut k varu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a suší ve vakuové sušicí pistoli nad kysličníkem fosforečným při teplotě varu toluenu. Získá se
2,3 g (73 °/o) 3-ethoxykarbonyl-9-(methylthiokarbonyl )-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a ] pyrimidinu.
Teplota tání 170 až 172 °C.
Analýza pro C14H16N2O4S: vypočteno: :
54,17 % C, 5,84 % H, 9,01 % N, nalezeno:
53,95 % C, 5,90 % H, 8,94 % N. Příklad 27
Postupuje se způsobem popsaným v příkladech 11 a 12, avšak jako výchozí látka se použije 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9-(fenylaminothiokarbonylj-4-oxo-l,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[ 1,2-a jpyrimidin a získá se 9- (f enylamlnothiokarbonyl j -3-karboxy-6-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyridoPostupuje se způsobem popsaným v pří241 [ 1,2-a] pyrimidin ve výtěžku 58 %, teplota tání 119 až 121 °C (rozklad).
Analýza pro· C17H17N3O3S: vypočteno·:
59,45 % C, 4,99 % H, 12,23 % N, nalezeno:
59,03 C, 5,03 % H, 12,31 % N. Příklad 28
Postupuje se analogicky jako v· příkladech 14 a 15, avšak jako isokyanát se po-
Claims (2)
- PREDMET1. Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu obecného vzorce I kdeR, R1 a R2 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo Cr až C4-alkyl, R3 znamená vodík, Cr až C4-alkyl, karboxyskupinu nebo karboxylát alkalického kovu, alkoxykarbonyl se 2 až 5 atomy uhlíku, karbamoyl, kyanoskupinu nebo· —CO—NH—CO—NH—SOa—C6H4—CH3,Y reprezentuje kyslík nebo síru a X dusík a n znamená 0 nebo 1 aa) pro případ, kdy R10 znamená vodík a R9 a R8, jakož i R6 a R7 představují nyní spo·lečně další vazbu, R4 znamená chloracetyl, Ct- až C4-alkyl, nebo popřípadě atomem halogenu, Ct- až C4-alkylem nebo C4- až C4-alkoxyskupinou substituovanou fenylovou skupinu a R5 vodík nebo Ct- až C4-alkyl, nebob) pro případ, kdy R6 a R7, jakož i R9 a R10 představují nyní společně další vazbu a užije ethylisokyanát. Získá se 3-ethoxykarbonyl-6-methyl-9- (ethylaminofhiokarbonyl) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin ve výtěžku 32 %, který se překrystaluje z ethylacetátu a taje při 179 až 181 °C.Analýza pro C^^iN^S: vypočteno:55,71 % C, 6,54 % H, 12,99 %' N, 9,91 % S, nalezeno:55,60 % C, 6,42 % H, 13,07 % N, 9,95 % S.YNÁLEZUR8 je vodík, R4 a R5 mají stejný význam jako v odstavci a), neboc) pro případ, kdy R7 a R8, jakož i R9 a R10 představují právě společně další vazbu, R4 a R5 mají význam uvedený v odstavci a) a R6 je vodík nebo Cj- až C4-alkyl, jakož i jejich opticky aktivních antipodů a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kdeR, R1, R2, R3 a n mají shora uvedený význam, nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIR4—N=C—Y (III) kdeR4 a Y mají shora uvedený význam a po^ případě získaná sloučenina obecného vzorce I se převede v jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se převede ve farmaceuticky vhodnou sůl nebo ze své soli uvolní a/nebo se popřípadě získaný racemát obecného vzorce I rozdělí ve své opticky aktivní antipody.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v> přítomnosti Lewisovy kyseliny nebo báze při teplotě 0 až 250 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS835279A CS241496B2 (cs) | 1979-04-28 | 1983-07-12 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS835279A CS241496B2 (cs) | 1979-04-28 | 1983-07-12 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS527983A2 CS527983A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241496B2 true CS241496B2 (cs) | 1986-03-13 |
Family
ID=5368473
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835280A CS241497B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS835279A CS241496B2 (cs) | 1979-04-28 | 1983-07-12 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835280A CS241497B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
| CS792973A CS241467B2 (cs) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS241497B2 (cs) |
-
1979
- 1979-04-28 CS CS835280A patent/CS241497B2/cs unknown
- 1979-04-28 CS CS792973A patent/CS241467B2/cs unknown
-
1983
- 1983-07-12 CS CS835279A patent/CS241496B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS527983A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS297379A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS241467B2 (cs) | 1986-03-13 |
| CS241497B2 (cs) | 1986-03-13 |
| CS528083A2 (en) | 1985-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1157470A (en) | Imidazo[1,2,a]pyridine derivatives useful in therapy and their preparations | |
| DE69418243T2 (de) | N-Heteroaryl-N'-Phenylharnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| JPH02117664A (ja) | ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体 | |
| NZ264063A (en) | N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US7256195B2 (en) | Preparation of risperidone | |
| HU204826B (en) | Process for producing imidazopyridine derivatives | |
| EP0005205A1 (de) | Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| IL93073A (en) | Cis-2,7-Octahydro-H1-Pyrido] -A2,1 [Pyrazines Imaging and pharmacological preparations for sedation and anti-depression containing them | |
| US4501745A (en) | Anxiolytic imidazo[1,2-a]pyridine derivatives | |
| CA2402384A1 (en) | Benzylated pde4 inhibitors | |
| US5223503A (en) | 6-substituted pyrido[2,3-d]pyrimidines as antineoplastic agents | |
| DE69017480T2 (de) | Imidazopyridazine, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| CS274441B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production | |
| EP0192255B1 (de) | Bi-2H-pyrroli(di)ndione | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| CZ2002759A3 (cs) | Meziprodukty pro přípravu derivátů chinolonkarboxylové kyseliny | |
| CS241496B2 (cs) | Způsob výroby nových kondenzovaných derivátů pyrimidinu | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| US3236856A (en) | Imidazole derivatives | |
| JPH08503224A (ja) | β−カルボリンの新規製造方法 | |
| US3960847A (en) | 9-Substituted-4-oxopyrido(1,2-α)pyrimidine-3-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| JP2651912B2 (ja) | イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPH05230008A (ja) | ３−シクロアルキル−２−プロペンアミド誘導体 | |
| JPH0764844B2 (ja) | ピリダジノピロロイソキノリン誘導体 | |
| US3697527A (en) | Doethyl phenyl sulfonylureas |