JPS62201899A - プロリン誘導体 - Google Patents
プロリン誘導体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
1−亙一旦−1
本発明は新規なプロリン誘導体又はその塩に関する。
発明の構成
本発明のプロリン誘導体は、下記一般式(1)%式%
〔式中、R1はアダマンチル基、ベンゾシクロアルキル
基、置換基として低級アルキル基を有することのあるシ
クロアルキル基又はC+ −09アルキル基を示すか、
又はR1は、式 は、同−又は相異って、水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル基又はシ
クロアルキル基を示すか、又レン基を示す。); R2は、水素原子又は低級アルキル基を示し;R3は、
低級アルキル基を示し: R4は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、y Ra 原子を、R8は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
低級アルキル基を示すか、又はR7及びR8は互いに結
合してC2−C−アルキレン橋を形成していてもよい。
基、置換基として低級アルキル基を有することのあるシ
クロアルキル基又はC+ −09アルキル基を示すか、
又はR1は、式 は、同−又は相異って、水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル基又はシ
クロアルキル基を示すか、又レン基を示す。); R2は、水素原子又は低級アルキル基を示し;R3は、
低級アルキル基を示し: R4は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、y Ra 原子を、R8は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
低級アルキル基を示すか、又はR7及びR8は互いに結
合してC2−C−アルキレン橋を形成していてもよい。
R9は、水素原子又は低級アルキル基を示す。)で表わ
される基、又は置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基
、アリールカルバモイル基、ピリジル基、メチル)−1
−ピペラジニル基又は低級アルコキシカルボニルアミノ
°基を有する低級アルコキシ基を示すか、或いはR4は
、アリールオキシ基、トコフエリルオキシ基、1−(ア
リール低級アルキル)−ピペリジルオキシ基、アミノ基
、低級アルコキシカルボニル−置換アリールアミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニ
ルアミノ基を示す。但し、R1がC+−Ceアルキル基
のとき、R4はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であ
ってはならない。〕 本明細書において、特に断らない限り、「低級アルキル
」及び「低級アルコキシ」なる用語は、単独で用いられ
た場合も他の基に含まれた状態で用いられた場合も、夫
々、炭素数1〜6の直u1又は分校アルキル基(例えば
、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、1−メ
チルプロピル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネ
オペンチル、ヘキシル基等)及び炭素数1〜6の直鎖又
は分校アルコキシ基(例えば、メトキシ、11〜キシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、1−メチルブOボキシ
、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソアミルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等)を指すもの
とする。
される基、又は置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基
、アリールカルバモイル基、ピリジル基、メチル)−1
−ピペラジニル基又は低級アルコキシカルボニルアミノ
°基を有する低級アルコキシ基を示すか、或いはR4は
、アリールオキシ基、トコフエリルオキシ基、1−(ア
リール低級アルキル)−ピペリジルオキシ基、アミノ基
、低級アルコキシカルボニル−置換アリールアミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニ
ルアミノ基を示す。但し、R1がC+−Ceアルキル基
のとき、R4はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であ
ってはならない。〕 本明細書において、特に断らない限り、「低級アルキル
」及び「低級アルコキシ」なる用語は、単独で用いられ
た場合も他の基に含まれた状態で用いられた場合も、夫
々、炭素数1〜6の直u1又は分校アルキル基(例えば
、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、1−メ
チルプロピル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネ
オペンチル、ヘキシル基等)及び炭素数1〜6の直鎖又
は分校アルコキシ基(例えば、メトキシ、11〜キシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、1−メチルブOボキシ
、t−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソアミルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等)を指すもの
とする。
上記一般式(1)におけるR、R+ 、R2、R3、R
a 、Rs 、Re 、Ry 、Rs及びR9で表わさ
れる各基及び後述する他の一般式における対応する各基
は、次の通りである。
a 、Rs 、Re 、Ry 、Rs及びR9で表わさ
れる各基及び後述する他の一般式における対応する各基
は、次の通りである。
ベンゾシクロアルキル基としては、例えば1−インダニ
ル、2−インダニル、1,2.3.4−テトラヒトo−
1−ナフチル、1,2,3.4−テトラヒドロ−2−ナ
フチル基等を挙げることができる。
ル、2−インダニル、1,2.3.4−テトラヒトo−
1−ナフチル、1,2,3.4−テトラヒドロ−2−ナ
フチル基等を挙げることができる。
置換基として低級アルキル基を有することのあるシクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル基等の炭素数3〜8のシクロアルキ
ル基及び例えば1−メチルシクロプロピル、1−メチル
−シクロブチル、1−メチルシクロペンチル、1−メチ
ルシクロヘキシル、1.3−ジメチルシクロヘキシル、
1.4−ジメチルシクロヘキシル、1−メチルシクロへ
ブチル基等の上記低級アルキル基でff1lfiされた
炭素数3〜8のシクロアルキル基を挙げることができる
。
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル基等の炭素数3〜8のシクロアルキ
ル基及び例えば1−メチルシクロプロピル、1−メチル
−シクロブチル、1−メチルシクロペンチル、1−メチ
ルシクロヘキシル、1.3−ジメチルシクロヘキシル、
1.4−ジメチルシクロヘキシル、1−メチルシクロへ
ブチル基等の上記低級アルキル基でff1lfiされた
炭素数3〜8のシクロアルキル基を挙げることができる
。
C+−Goアルキル基としては、例えばメチル、エチル
、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピル、プ
ロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、
ネオペンチル、ヘキシル基等の低級アルキル基及びヘプ
チル、オクチル、ノニル、4−メチルペンチル、5−メ
チルヘキシル、6−メチルヘプチル、7−メチルオクチ
ル基等の炭素数1〜9の直鎖又は分枝鎮状アルキル基を
挙げることができる。
、イソプロピル、イソブチル、1−メチルプロピル、プ
ロピル、ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソアミル、
ネオペンチル、ヘキシル基等の低級アルキル基及びヘプ
チル、オクチル、ノニル、4−メチルペンチル、5−メ
チルヘキシル、6−メチルヘプチル、7−メチルオクチ
ル基等の炭素数1〜9の直鎖又は分枝鎮状アルキル基を
挙げることができる。
フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、1
−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニル
プロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル
、6−フェニルヘキシル基等を挙げることができる。
−フェニルエチル、2−フェニルエチル、3−フェニル
プロピル、4−フェニルブチル、5−フェニルペンチル
、6−フェニルヘキシル基等を挙げることができる。
シクロアルキル基としては、炭素数3〜8のシクロアル
キル基、例えば、シクロプロピル、シフ。
キル基、例えば、シクロプロピル、シフ。
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
プチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。
示されるアルキレン基としては、炭素数3〜8の直鎖状
のアルキレン基、例えば、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン
等を挙げることができる。
のアルキレン基、例えば、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン
等を挙げることができる。
部位の例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、t
−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、
ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、フェニルアミノ
、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、N、N−ジメヂ
ルアミノ、N。
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、t
−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、
ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、フェニルアミノ
、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、N、N−ジメヂ
ルアミノ、N。
N−ジプロピルアミノ、N、N−ジベンジルアミノ、N
−フェニル−N−メチルアミノ、N−フェニル−N−エ
チルアミノ、N−フェニル−N−プロとルアミノ、N−
フェニル−N−ベンジルアミノ、N、N−ジフェニルア
ミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−ベンジル
−N−イソプロピルアミノ、N、N−ジベンジルアミノ
、α−ナフチルアミノ、β−ナフチルアミノ、シクロプ
ロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンデルア
ミノ、シクロへキシルアミノ、シクロオクチルアミノ、
N−シクロベンチルーN−メチルアミノ、N−シクロヘ
キシル−N−エチルアミノ、N−シクロベンチルーN−
フェニルアミノ、N、N−ジシクロペンチルアミノ等を
挙げることができる。
−フェニル−N−メチルアミノ、N−フェニル−N−エ
チルアミノ、N−フェニル−N−プロとルアミノ、N−
フェニル−N−ベンジルアミノ、N、N−ジフェニルア
ミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−ベンジル
−N−イソプロピルアミノ、N、N−ジベンジルアミノ
、α−ナフチルアミノ、β−ナフチルアミノ、シクロプ
ロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンデルア
ミノ、シクロへキシルアミノ、シクロオクチルアミノ、
N−シクロベンチルーN−メチルアミノ、N−シクロヘ
キシル−N−エチルアミノ、N−シクロベンチルーN−
フェニルアミノ、N、N−ジシクロペンチルアミノ等を
挙げることができる。
ジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ
、オクタヒドロアゾジノ基等を挙げることができる。
、オクタヒドロアゾジノ基等を挙げることができる。
また、R7及びR8が互いに結合して形成した02
C−アルキレン基としては、エチレン、]・リメチレン
、テトラメチレン基等を挙げることができる。
C−アルキレン基としては、エチレン、]・リメチレン
、テトラメチレン基等を挙げることができる。
7 R11
グリシン、L−アラニン、L−バリン、L−ロイシン、
L−イソロイシン、L−フェニルアラニン、L−プロリ
ン、D−アラニン、D−バリン、D−ロイシン、D−イ
ソロイシン、O−フェニルアラニン、D−プロリン、(
S)−2−アゼチジンカルボン酸、L−ピペコリン酸、
グリシンメチルエステル、L−アラニンメチルエステル
、L−バリンエチルエステル、し−ロイシンメチルエス
テル、L−イソロイシンメチルエステル、L−フェニル
アラニンメチルエステル、L−プロリンメチルエステル
等のアミノ酸及びアミノ酸の低級アルキルエステル残基
等を例示できる。
L−イソロイシン、L−フェニルアラニン、L−プロリ
ン、D−アラニン、D−バリン、D−ロイシン、D−イ
ソロイシン、O−フェニルアラニン、D−プロリン、(
S)−2−アゼチジンカルボン酸、L−ピペコリン酸、
グリシンメチルエステル、L−アラニンメチルエステル
、L−バリンエチルエステル、し−ロイシンメチルエス
テル、L−イソロイシンメチルエステル、L−フェニル
アラニンメチルエステル、L−プロリンメチルエステル
等のアミノ酸及びアミノ酸の低級アルキルエステル残基
等を例示できる。
R4で示される置換低級アルコキシ基の置換基に関し、
低級アルコキシカルボニル基としては、前記炭素数1〜
6の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプOボキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、1−メチルプ
ロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、ネ
オペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等を例示できる。ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等を例示できる。アリールカルバモ
イル基としては、モノフェニルカルバモイル、N、N−
ジフェニルカルバモイル、α−ナフチルカルバモイル、
β−ナフチルカルバモイル基等を例示!きる。ピリジル
基としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジ
ル基を例示できる。低級アルコキシカルボニルアミノ基
としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカ
ルボニルアミノ シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル基としては、前記炭素数1〜
6の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプOボキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、1−メチルプ
ロポキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、ネ
オペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等を例示できる。ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等を例示できる。アリールカルバモ
イル基としては、モノフェニルカルバモイル、N、N−
ジフェニルカルバモイル、α−ナフチルカルバモイル、
β−ナフチルカルバモイル基等を例示!きる。ピリジル
基としては、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジ
ル基を例示できる。低級アルコキシカルボニルアミノ基
としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカ
ルボニルアミノ シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等を例示できる。
R4で示される置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル ルメチル)−1−ピペラジニル基又は低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ基としては、
1個の低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、アリール−3個のハロゲン原子で置
換されている炭素数1〜6Imの低級アルコキシ基を例
示でき、その具体例としては、メトキシエトキシ、メト
キシプロポキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシへ
キシルオキシ、エトキシメトキシ、t−ブトキシメトキ
シ、ヘキシルオキシエトキシ、メトキシカルボニルメト
キシ、1−メトキシカルボニルエトキシ、2−メトキシ
カルボニルエトキシ、6−エトキシカルボニルへキシル
オキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロムエトキシ、2
,2−ジクロルエトキシ、2、2.2−トリクロルエト
キシ、2,2.2−トリフルオロエトキシ、6−フルオ
ロへキシルオキシ、カルバモイルメチルオキシ、2−カ
ルバモイルエチルオキシ、3−カルバモイルプロピルオ
キシ N−ジフェニルカルバモイルメチルオキシ、2−フェニ
ルカルバモイルエチルオキシ、2−ピコリルオキシ、3
−ピコリルオキシ、4−ピコリルオキシ、1,4−ベン
ゾジオキサン−2−イルメチルオキシ、2− (1.4
−ベンゾジオキサン−2−イル)エチルオキシ、2−
(4− (1.1−ジフェニルメチル)−1−ピペラジ
ニル)エチルオキシ、4− (4− (1.1−ジフェ
ニルメチル)−1−ピペラジニルコブチルオキシ、2−
t−ブトキシカルボニルアミノブロボキシ、2−t−ブ
トキシカルボニルアミノエトキシ、2−メトキシ力ルポ
ニルアミノブロボキシ基等を例示できる。
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル ルメチル)−1−ピペラジニル基又は低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ基としては、
1個の低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、アリール−3個のハロゲン原子で置
換されている炭素数1〜6Imの低級アルコキシ基を例
示でき、その具体例としては、メトキシエトキシ、メト
キシプロポキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシへ
キシルオキシ、エトキシメトキシ、t−ブトキシメトキ
シ、ヘキシルオキシエトキシ、メトキシカルボニルメト
キシ、1−メトキシカルボニルエトキシ、2−メトキシ
カルボニルエトキシ、6−エトキシカルボニルへキシル
オキシ、2−クロロエトキシ、2−ブロムエトキシ、2
,2−ジクロルエトキシ、2、2.2−トリクロルエト
キシ、2,2.2−トリフルオロエトキシ、6−フルオ
ロへキシルオキシ、カルバモイルメチルオキシ、2−カ
ルバモイルエチルオキシ、3−カルバモイルプロピルオ
キシ N−ジフェニルカルバモイルメチルオキシ、2−フェニ
ルカルバモイルエチルオキシ、2−ピコリルオキシ、3
−ピコリルオキシ、4−ピコリルオキシ、1,4−ベン
ゾジオキサン−2−イルメチルオキシ、2− (1.4
−ベンゾジオキサン−2−イル)エチルオキシ、2−
(4− (1.1−ジフェニルメチル)−1−ピペラジ
ニル)エチルオキシ、4− (4− (1.1−ジフェ
ニルメチル)−1−ピペラジニルコブチルオキシ、2−
t−ブトキシカルボニルアミノブロボキシ、2−t−ブ
トキシカルボニルアミノエトキシ、2−メトキシ力ルポ
ニルアミノブロボキシ基等を例示できる。
アリールオキシ基としては、フェニルオキシ、α−ナフ
チルオキシ、β−ナフチルオキシ基等を例示できる。
チルオキシ、β−ナフチルオキシ基等を例示できる。
トコフエリルオキシ基としては、αートコフエリルオキ
シ、βートコフエリルオキシ、γートコフエリルオキシ
又はδートコフエリルオキシ基を例示できる。
シ、βートコフエリルオキシ、γートコフエリルオキシ
又はδートコフエリルオキシ基を例示できる。
1−(アリール低級アルキル)−ピペリジルオキシ基と
しては、1−フェニルメチル−3−ピペリジルオキシ、
1−フェニルメチル−2−ピペリジルオキシ、1−フェ
ニルメチル−4−ピペリジルオキシ、1−(1−7エネ
チル)−3−ピペリジルオキシ、1−(2−フェネチル
)−3−ピペリジルオキシ、1−(2−7エネチル)−
4−ピペリジルオキシ、1−(3−フェニルプロピル)
−3−ピペリジルオキシ、1−(3−フェニルプロピル
)−4−ピペリジルオキシ、1−(6−)工二ルヘキシ
ル)−3−ピペリジルオキシ基等を例示できる。
しては、1−フェニルメチル−3−ピペリジルオキシ、
1−フェニルメチル−2−ピペリジルオキシ、1−フェ
ニルメチル−4−ピペリジルオキシ、1−(1−7エネ
チル)−3−ピペリジルオキシ、1−(2−フェネチル
)−3−ピペリジルオキシ、1−(2−7エネチル)−
4−ピペリジルオキシ、1−(3−フェニルプロピル)
−3−ピペリジルオキシ、1−(3−フェニルプロピル
)−4−ピペリジルオキシ、1−(6−)工二ルヘキシ
ル)−3−ピペリジルオキシ基等を例示できる。
低級アルコキシカルボニル−置換アリールアミノ基とし
ては、2−メトキシカルボニルフェニルアミノ、3−メ
トキシカルボニルフェニルアミノ、4−メトキシカルボ
ニルフェニルアミノ、2−エトキシカルボニルフェニル
アミノ、3−エトキシカルボニルフェニルアミノ、4−
エトキシカルボニルフェニルアミノ、2−プロピルオキ
シカルボニルフェニルアミノ、2−メトキシカルボニル
フェニルアミノ、2−ベンチルオキシ力ルポニルフ工二
ルアミノ、2−へキシルオキシカルボニルフェニルアミ
ノ、4−イソブチルオキシカルボニルフェニルアミノ基
カ ニルフェニルアミノ基等を例示できる。
ては、2−メトキシカルボニルフェニルアミノ、3−メ
トキシカルボニルフェニルアミノ、4−メトキシカルボ
ニルフェニルアミノ、2−エトキシカルボニルフェニル
アミノ、3−エトキシカルボニルフェニルアミノ、4−
エトキシカルボニルフェニルアミノ、2−プロピルオキ
シカルボニルフェニルアミノ、2−メトキシカルボニル
フェニルアミノ、2−ベンチルオキシ力ルポニルフ工二
ルアミノ、2−へキシルオキシカルボニルフェニルアミ
ノ、4−イソブチルオキシカルボニルフェニルアミノ基
カ ニルフェニルアミノ基等を例示できる。
低級アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスル
ホニルアミン、エタンスルホニルアミノ基等を例示でき
る。
ホニルアミン、エタンスルホニルアミノ基等を例示でき
る。
アリールスルホニルアミノ基としては、フェニルスルホ
ニルアミノ、p−トルエンスルホニルアミノ、αーナフ
ヂルスルホニルアミノ、β−ナフチルスルホニルアミノ
基等を例示できる。
ニルアミノ、p−トルエンスルホニルアミノ、αーナフ
ヂルスルホニルアミノ、β−ナフチルスルホニルアミノ
基等を例示できる。
また上記一般式(1)の化合物は、分子内に複数個の不
斉炭素原子を有しており、複数個の光学異性体が存在す
るが、本発明はそのすべての異性体を包含する。
斉炭素原子を有しており、複数個の光学異性体が存在す
るが、本発明はそのすべての異性体を包含する。
本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジオテンシ
ン変換酸素阻害作用を有し、高血圧症の診断、予防又は
治療剤として有用である。特に上記作用の持続時間が長
く腎障害増悪作用がより少なく且つ低毒性である。さら
に本発明のプロリン誘導体及びその塩は、免疫力増強作
用、去タン作用及び眼内圧低下作用及び脂質低下作用を
も有し、免疫賦活剤、去タン剤及び緑内障治療剤及び抗
高脂血症剤として有用である。
ン変換酸素阻害作用を有し、高血圧症の診断、予防又は
治療剤として有用である。特に上記作用の持続時間が長
く腎障害増悪作用がより少なく且つ低毒性である。さら
に本発明のプロリン誘導体及びその塩は、免疫力増強作
用、去タン作用及び眼内圧低下作用及び脂質低下作用を
も有し、免疫賦活剤、去タン剤及び緑内障治療剤及び抗
高脂血症剤として有用である。
上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に許容され
る酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化合
物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸等の無りa酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸
、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
る酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化合
物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸等の無りa酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸
、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
また本発明のプロリン誘導体中、酸性基を有するものは
これに医薬的に許容される塩基を作用させることにより
塩とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。
これに医薬的に許容される塩基を作用させることにより
塩とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。
上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン等の有機塩基を例示できる。
リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン等の有機塩基を例示できる。
本発明の一般式(1)のプロリン誘導体の1つのクラス
の化合物は、一般式 〔式中R1″はアダマンチル基、ペンゾシクOアルキル
基又は置換基として低級アルキル基を有することのある
シクロアルキル基を示す。
の化合物は、一般式 〔式中R1″はアダマンチル基、ペンゾシクOアルキル
基又は置換基として低級アルキル基を有することのある
シクロアルキル基を示す。
R2’は水素原子又は低級アルキル基を示し、Rzeは
低級アルキル基を示す。R4″はヒドロキシ基又は低級
アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。
低級アルキル基を示す。R4″はヒドロキシ基又は低級
アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。
本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は、一般
式 中、R5及びR6は前記に同じ。)を示し、R2’ は
水素原子又は低級アルキル基を示し、R3’ は低級ア
ルキル基を示し、Rt’は、ヒドロキシ基又は低級アル
コキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。
式 中、R5及びR6は前記に同じ。)を示し、R2’ は
水素原子又は低級アルキル基を示し、R3’ は低級ア
ルキル基を示し、Rt’は、ヒドロキシ基又は低級アル
コキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。
更に、本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は
、一般式 ゛〔式中、R1“は炭素数4〜8のアルキル基を示し、
R2“は水素原子又は低級アルキル基を示し R31L
は低級アルキル基を示し、Rt′は、y Re R8及びRGIは前記に同じ。)を示す。〕で表わされ
る化合物である。
、一般式 ゛〔式中、R1“は炭素数4〜8のアルキル基を示し、
R2“は水素原子又は低級アルキル基を示し R31L
は低級アルキル基を示し、Rt′は、y Re R8及びRGIは前記に同じ。)を示す。〕で表わされ
る化合物である。
更に、本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は
、一般式 〔式中s R+ ”は、炭素数1〜9のアルキル基を示
し、R2″は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3
Inは低級アルキル基を示し、R、Illは、M換基と
して低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイル
基、ピリジル基、チル)−1−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ
基を示すか、或いはRtMは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ1.1−(アリール低級アルキル)−ピ
ペリジルオキシ基、アミムL低級アルコキシカルボニル
−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す。) で表わされる化合物である。
、一般式 〔式中s R+ ”は、炭素数1〜9のアルキル基を示
し、R2″は水素原子又は低級アルキル基を示し、R3
Inは低級アルキル基を示し、R、Illは、M換基と
して低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイル
基、ピリジル基、チル)−1−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ
基を示すか、或いはRtMは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ1.1−(アリール低級アルキル)−ピ
ペリジルオキシ基、アミムL低級アルコキシカルボニル
−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す。) で表わされる化合物である。
一般式(1)のプロリン誘導体のうちでも、特に、R1
がシクロペンチル基、2−インダニル基又はn−へブチ
ル基を示し、R2がエチル基を示し、R3がメチル基を
示し、R4がメトキシ基(R+がn−へブチルの場合を
除く)、L−フェニルアラニン残基、L−フェニルアラ
ニン−メチルエステル残基、1−フェニルメチル−3−
ピペリジルオキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基又
は2−メトキシエトキシ基を示す化合物が好ましい。
がシクロペンチル基、2−インダニル基又はn−へブチ
ル基を示し、R2がエチル基を示し、R3がメチル基を
示し、R4がメトキシ基(R+がn−へブチルの場合を
除く)、L−フェニルアラニン残基、L−フェニルアラ
ニン−メチルエステル残基、1−フェニルメチル−3−
ピペリジルオキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基又
は2−メトキシエトキシ基を示す化合物が好ましい。
本発明の一般式(1)のプロリン誘導体は、例えば以下
に示す各種方法により製造することができる。尚、以下
の製造法の説明においては、一般式(1)のプロリンX
PJ体の合成中間体の製造法をも併せて記載する。
に示す各種方法により製造することができる。尚、以下
の製造法の説明においては、一般式(1)のプロリンX
PJ体の合成中間体の製造法をも併せて記載する。
く反応式−1〉
R言 −8CH2CHNH2+ R3−C−C
−○ト1OOR2 一シ R+−3CH2CH−NHCH−COOHGOO
R2 〔式中R+ 、R2及びR3は一般式(1)におけると
同じ。〕 上記反応式−1によればシスティン誘導体(2)をα−
ケト酸(3)とを反応させることにより化合物(4)が
収得される。この反応は金属水素開化合物を用いた還元
的結合生成反応、即ちシスティン誘導体(2)とα−ケ
ト酸(3)との反応により生ずるシッフ塩基を金属水素
錯化合物を用いて還元することにより行なわれる。金属
水素錯化合物としては、例えば水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素シアノナトリウム、水
素化硼素シアノリチウム等を利用できる。2等錯化合物
はシスティン誘導体(2)に対し、通常約2〜6倍モル
量、好ましくは約2〜3倍モル口用いられる。またα−
ケト酸(3)は、システィン誘導体(2)の約1〜10
倍モル量、好ましくは約3〜5倍モル量用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行な
われる。
−○ト1OOR2 一シ R+−3CH2CH−NHCH−COOHGOO
R2 〔式中R+ 、R2及びR3は一般式(1)におけると
同じ。〕 上記反応式−1によればシスティン誘導体(2)をα−
ケト酸(3)とを反応させることにより化合物(4)が
収得される。この反応は金属水素開化合物を用いた還元
的結合生成反応、即ちシスティン誘導体(2)とα−ケ
ト酸(3)との反応により生ずるシッフ塩基を金属水素
錯化合物を用いて還元することにより行なわれる。金属
水素錯化合物としては、例えば水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素シアノナトリウム、水
素化硼素シアノリチウム等を利用できる。2等錯化合物
はシスティン誘導体(2)に対し、通常約2〜6倍モル
量、好ましくは約2〜3倍モル口用いられる。またα−
ケト酸(3)は、システィン誘導体(2)の約1〜10
倍モル量、好ましくは約3〜5倍モル量用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行な
われる。
該溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール、
2−プロパツール等のアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルス
ルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等が
単独で又は混合溶媒として用いられる。反応は通常0〜
50℃、好ましくは空温もしくはその付近の温度下に、
約3〜24時間で完結する。尚水素化硼素シアノナトリ
ウム、水素化硼素シアノリチウムを用いる場合、通常p
H6,5〜8.5程度、好ましくは中性付近で反応は速
やかに進行する。
2−プロパツール等のアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルス
ルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒等が
単独で又は混合溶媒として用いられる。反応は通常0〜
50℃、好ましくは空温もしくはその付近の温度下に、
約3〜24時間で完結する。尚水素化硼素シアノナトリ
ウム、水素化硼素シアノリチウムを用いる場合、通常p
H6,5〜8.5程度、好ましくは中性付近で反応は速
やかに進行する。
〈反応式−2〉
R+ −8CH2CH−NH2+ X−CH−COR
+ 。
+ 。
OOR2
一シ R+ −8CH2CHNH−CH−COR+ 。
OOR2
(1a)
〔式中、R+ 、R2及びR3は一般式(1)における
と同じであり、Rhoは、水酸基、低級ア(1)におけ
゛ると同じ。)、ジフェニルメチルオキシ基、フタルイ
ミドメチルオキシ基又はp−メトキシベンジルオキシ基
を示し、Xはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記化合物(6)においてXで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等を、アリールスルホニルオキシ基としては、p−トル
エンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
、p−クロルベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレン
スルホニルオキシ基等を夫々例示できる。
と同じであり、Rhoは、水酸基、低級ア(1)におけ
゛ると同じ。)、ジフェニルメチルオキシ基、フタルイ
ミドメチルオキシ基又はp−メトキシベンジルオキシ基
を示し、Xはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記化合物(6)においてXで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等を、アリールスルホニルオキシ基としては、p−トル
エンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
、p−クロルベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレン
スルホニルオキシ基等を夫々例示できる。
上記反応式−2に示す方法によれば、システィン誘導体
(5)を化合物(6)を用いてアルキル化することによ
り、化合物(1a)が1ワられる。
(5)を化合物(6)を用いてアルキル化することによ
り、化合物(1a)が1ワられる。
アルキル化反応は適当な溶媒中、1110剤の存在下に
行なわれる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、2−ブOパノール、t−ブタノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、デトラヒドロフラン(THF
)、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO) 、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド(HMPA)等の非プロト
ン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤としては、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくはアル
カリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ピリジン、1
.8−ジアザビシフO(5,4,O)ウンデカン−7−
エン(DBU)等の有機第3級アミン等を使用できる。
行なわれる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、2−ブOパノール、t−ブタノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、デトラヒドロフラン(THF
)、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO) 、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド(HMPA)等の非プロト
ン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤としては、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくはアル
カリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ピリジン、1
.8−ジアザビシフO(5,4,O)ウンデカン−7−
エン(DBU)等の有機第3級アミン等を使用できる。
脱酸剤は通常システィン誘導体(5)に対して約1〜2
倍モル、好ましくは約1〜1.2倍モル用いられる。化
合物(6)は、システィン誘導体(5)に対して、通常
少なくとも等モルm、好ましくは約1〜1.2倍モル用
いられる。反応は一般に約O〜80℃、好ましくは空温
もしくはその付近の温度下に行なわれ、約3〜72時間
で完結する。
倍モル、好ましくは約1〜1.2倍モル用いられる。化
合物(6)は、システィン誘導体(5)に対して、通常
少なくとも等モルm、好ましくは約1〜1.2倍モル用
いられる。反応は一般に約O〜80℃、好ましくは空温
もしくはその付近の温度下に行なわれ、約3〜72時間
で完結する。
上記反応において出発材料として用いられるシスティン
誘導体(5)のうち、R+が基〇 一般式(1)の場合と同じ。)である化合物は、例えば
H,Verderame、J、Pharm、Sci、、
50 、312(1961)等に記載の方法を参考にし
て合成でき、また上記システィン誘導体(5)のうち、
R1がC+−Coアルキル基、アダマンチル基、ベンゾ
シクロアルキル基又は置換基として低級アルキル基を有
することのあるシクロアルキル基を示す化合物は、J、
Org、 CheN、 、16.749(1959)
、He1v、C旧m、Acta、、32 、 8 e;
6(1949)Chem、Pharn+、Bull、
、 26 (5)。
誘導体(5)のうち、R+が基〇 一般式(1)の場合と同じ。)である化合物は、例えば
H,Verderame、J、Pharm、Sci、、
50 、312(1961)等に記載の方法を参考にし
て合成でき、また上記システィン誘導体(5)のうち、
R1がC+−Coアルキル基、アダマンチル基、ベンゾ
シクロアルキル基又は置換基として低級アルキル基を有
することのあるシクロアルキル基を示す化合物は、J、
Org、 CheN、 、16.749(1959)
、He1v、C旧m、Acta、、32 、 8 e;
6(1949)Chem、Pharn+、Bull、
、 26 (5)。
1576 (1978) 、Arch、Pharm
、(Weinheim)316.934 (1983)
等を参考にして合成される。
、(Weinheim)316.934 (1983)
等を参考にして合成される。
また、他方の出発物質である化合物(6)のうち、Rh
oが水i!基又は低級アルコキシ基を示す一般式(1)
におけると同じ。)である化合物(6)は、後述する方
法(反応式−7)により合成できる。
oが水i!基又は低級アルコキシ基を示す一般式(1)
におけると同じ。)である化合物(6)は、後述する方
法(反応式−7)により合成できる。
〈反応式−3〉
R3
0OR2
(la’)
0OR2
(1a”)
〔式中、R+ 、R2及びR3は、一般式(1)に基、
p−メトキシベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキ
シ基、フタルイミドメチルオキシ7R11 R7及びR,は一般式(1)の場合に同じであり、R1
+はt−ブチル基を示ず。)、p−メトキシベンジルオ
キシ基、ジフェニルメチルオキシ基又はフタルイミドメ
チルオキシ基を示し、Ry Re (Ry及びR8は上記に同じ)を示す。〕上記反応式−
3に示す方法によれば、化合物(la’)をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下あるいは非存在下に、好ましくはスカベン
ジャーの存在下に酸処理することにより、副生成物を生
成させることな(、化合物 (1a”)を収得できる。
p−メトキシベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキ
シ基、フタルイミドメチルオキシ7R11 R7及びR,は一般式(1)の場合に同じであり、R1
+はt−ブチル基を示ず。)、p−メトキシベンジルオ
キシ基、ジフェニルメチルオキシ基又はフタルイミドメ
チルオキシ基を示し、Ry Re (Ry及びR8は上記に同じ)を示す。〕上記反応式−
3に示す方法によれば、化合物(la’)をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下あるいは非存在下に、好ましくはスカベン
ジャーの存在下に酸処理することにより、副生成物を生
成させることな(、化合物 (1a”)を収得できる。
酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオロ酢
1 (TFA) 、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水素酸
、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエーテ
ル、THF、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素等の該反応に悪影響を与えな
い溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。またアニソール等
のスカベンジャーは、通常化合物(18Mに対し約1〜
10倍モル量、好ましくは約3〜5倍モルm用いられる
。反応は約O〜50℃、好ましくは約O〜25℃の温度
条件下に約30分〜10時間を要して行なわれる。
1 (TFA) 、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水素酸
、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエーテ
ル、THF、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素等の該反応に悪影響を与えな
い溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。またアニソール等
のスカベンジャーは、通常化合物(18Mに対し約1〜
10倍モル量、好ましくは約3〜5倍モルm用いられる
。反応は約O〜50℃、好ましくは約O〜25℃の温度
条件下に約30分〜10時間を要して行なわれる。
〈反応式−4〉
〔式中、R1、R2及びR3は、一般式(1)における
と同じであり、R4bは、低級アルコ4;シy Ra R8及びR9は一般式(1)におけると同じ。)、置換
基として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモ
イル基、ピリジル基、チル)−1−ピペラジニル基又は
低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコ
キシ基を示すか、或いはR4bは、アリールオキシ基、
トコフエリルオキシ基、1−(アリール低級アルキル)
−ピペリジルオキシ基1.アミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す、
。但し、R1がCI 09アルキル基のとき、R4b
は低級アルコキシ基であってはならない。〕 上記反応式−4によれば、前記反応式−1〜−3により
得られるカルボン酸(7)と、アミン(8)との反応に
より本発明化合物(1b)が収得される。、該反応は通
常のアミド結合生成反応に従って、下記各種の方法によ
り実施される。
と同じであり、R4bは、低級アルコ4;シy Ra R8及びR9は一般式(1)におけると同じ。)、置換
基として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモ
イル基、ピリジル基、チル)−1−ピペラジニル基又は
低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコ
キシ基を示すか、或いはR4bは、アリールオキシ基、
トコフエリルオキシ基、1−(アリール低級アルキル)
−ピペリジルオキシ基1.アミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す、
。但し、R1がCI 09アルキル基のとき、R4b
は低級アルコキシ基であってはならない。〕 上記反応式−4によれば、前記反応式−1〜−3により
得られるカルボン酸(7)と、アミン(8)との反応に
より本発明化合物(1b)が収得される。、該反応は通
常のアミド結合生成反応に従って、下記各種の方法によ
り実施される。
(a) 縮合剤の存在下、カルボン酸(7)とアミン
(8)とを脱水縮合反応させる方法、(b) 混合酸
無水物法、即ちカルボン酸(7)にハロギ酸アルキルエ
ステルを反応させ混合酸無水物とし、これにアミン(8
)を反応させる方法、 (C) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、
例えばp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン(8)を反応させる方法、 (d) カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸(7
)のハライドにアミン(8)を反応させる方法、 (e) その他、例えばカルボンR<7>を無水酢酸
等の脱水剤により酸無水物とし、これにアミン(8)を
反応させる方法;カルボン酸(7)と低級アルコールと
のエステルに、アミン(8)を高圧高温下に反応させる
方法。
(8)とを脱水縮合反応させる方法、(b) 混合酸
無水物法、即ちカルボン酸(7)にハロギ酸アルキルエ
ステルを反応させ混合酸無水物とし、これにアミン(8
)を反応させる方法、 (C) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、
例えばp−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシ−5−ノルボル
ネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン(8)を反応させる方法、 (d) カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸(7
)のハライドにアミン(8)を反応させる方法、 (e) その他、例えばカルボンR<7>を無水酢酸
等の脱水剤により酸無水物とし、これにアミン(8)を
反応させる方法;カルボン酸(7)と低級アルコールと
のエステルに、アミン(8)を高圧高温下に反応させる
方法。
上記各方法は、公知の2等方法と略々同条件下に実施さ
れる。特に好ましい方法は上記(a)の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはN、
N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)
、DCC−N−ヒドロキシスクシンイミド(HO8u)
、DCC−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)、DOC−N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2
,3−ジカルボキシイミド(HONB> 、ジフェニル
フォスフォリルアシト(DPPA)−トリエチルアミン
、シアノリン酸ジエチル(DEPC)−トリエチルアミ
ン、ウォーターソルブルカルボジイミド を用いることができる。反応は一般に適当な溶媒中にて
行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
公知の各種のものを用い得る。具体例としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF,ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、DMF,DMSOlHMPA等の非プロトン性
極性溶媒等を例示できる。アミン(8)の使用量はカル
ボン酸(7)に対して通常少なくとも等モル同程度、好
ましくは1〜1.2倍モル量程度とされるのがよく、縮
合剤はカルボン酸(7)に対して約1〜2倍モルm、好
ましくは約1〜1.2倍モルMとすることができる。反
応は通常−20〜30℃程度、好ましくは約−10℃〜
V温下に、約3〜24時間で完結する。
れる。特に好ましい方法は上記(a)の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはN、
N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)
、DCC−N−ヒドロキシスクシンイミド(HO8u)
、DCC−N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)、DOC−N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2
,3−ジカルボキシイミド(HONB> 、ジフェニル
フォスフォリルアシト(DPPA)−トリエチルアミン
、シアノリン酸ジエチル(DEPC)−トリエチルアミ
ン、ウォーターソルブルカルボジイミド を用いることができる。反応は一般に適当な溶媒中にて
行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
公知の各種のものを用い得る。具体例としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF,ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、DMF,DMSOlHMPA等の非プロトン性
極性溶媒等を例示できる。アミン(8)の使用量はカル
ボン酸(7)に対して通常少なくとも等モル同程度、好
ましくは1〜1.2倍モル量程度とされるのがよく、縮
合剤はカルボン酸(7)に対して約1〜2倍モルm、好
ましくは約1〜1.2倍モルMとすることができる。反
応は通常−20〜30℃程度、好ましくは約−10℃〜
V温下に、約3〜24時間で完結する。
上記反応式−4の反応において出発物質として用いられ
るアミン(8)のうち、R4bが低級アルコキシ基又は
アミノ基を示すものは公知化合物でRy Re Ry 、R8及びR9は一般式(1)におけると同じ。
るアミン(8)のうち、R4bが低級アルコキシ基又は
アミノ基を示すものは公知化合物でRy Re Ry 、R8及びR9は一般式(1)におけると同じ。
)であるアミン(8)は、ペプチド合成において常用さ
れている方法や公知文献〔ボダンスズキーら著「ペプチ
ド合成」第2版(H,Bodanszky。
れている方法や公知文献〔ボダンスズキーら著「ペプチ
ド合成」第2版(H,Bodanszky。
Y、S、に1ausner、H,A、0ndetti共
著“Pet)tideSynthesis”2nd E
d、 ) (1976)、「生化学実験講座」第1巻、
タンパク質の化学■1日本生化学会編、東京化学同人発
行(1977)等を参考にして又は下記反応式−5B及
び6に従い容易に合成される。その他のアミン(8)は
、下記反応式に従い合成される。
著“Pet)tideSynthesis”2nd E
d、 ) (1976)、「生化学実験講座」第1巻、
タンパク質の化学■1日本生化学会編、東京化学同人発
行(1977)等を参考にして又は下記反応式−5B及
び6に従い容易に合成される。その他のアミン(8)は
、下記反応式に従い合成される。
く反応式−5A>
〔式中、RAは、ベンジルオキシカルボニル基、p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、1−ブトキシカル
ボニル塁又はt−アミルオキシカルボニル基を示し、X
はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリ
ールスルホニルオキシ基を示し、R4b′ は、置換基
として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイ
ル基、フェニルメチル)−1−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルキル基
、或いは1−(アリール低級アルキル)−ピペリジル基
を示す。〕 上記化合物(10)においてXで示されるハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルボニルオキシ基等の低級アルキルスル
ホニルオキシ基を、アリールスルホニルオキシ基として
は、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基、p−クロルベンゼンスルホニルオキシ基
、メシチレンスルホニルオキシ基等を夫々例示できる。
トキシベンジルオキシカルボニル基、1−ブトキシカル
ボニル塁又はt−アミルオキシカルボニル基を示し、X
はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリ
ールスルホニルオキシ基を示し、R4b′ は、置換基
として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイ
ル基、フェニルメチル)−1−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルキル基
、或いは1−(アリール低級アルキル)−ピペリジル基
を示す。〕 上記化合物(10)においてXで示されるハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルボニルオキシ基等の低級アルキルスル
ホニルオキシ基を、アリールスルホニルオキシ基として
は、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基、p−クロルベンゼンスルホニルオキシ基
、メシチレンスルホニルオキシ基等を夫々例示できる。
上記反応式−5Aに示す方法によれば、カルボン酸(9
)を化合物(10)を用いてアルキル化することにより
、化合物(11)が得られる。アルキル化反応は適当な
溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、2−プロパツール、t−
ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のニーデル類
、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキ
シド(DMSO) 、ヘキサメチルリン酸トリアミド(
HMPA)等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
)を化合物(10)を用いてアルキル化することにより
、化合物(11)が得られる。アルキル化反応は適当な
溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、2−プロパツール、t−
ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のニーデル類
、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキ
シド(DMSO) 、ヘキサメチルリン酸トリアミド(
HMPA)等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。
塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチル
アミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ(5,4,
0)ウンデカン−7−エン(DBU)等の有機第3級ア
ミン等を使用できる。塩基は、通常カルボン酸(9)に
対して約1〜2倍モル、好ましくは約1〜1.2倍モル
用いられる。化合物(10)は、カルボンl!I(9)
に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは約1〜1
.2倍モル用いられる。
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチル
アミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ(5,4,
0)ウンデカン−7−エン(DBU)等の有機第3級ア
ミン等を使用できる。塩基は、通常カルボン酸(9)に
対して約1〜2倍モル、好ましくは約1〜1.2倍モル
用いられる。化合物(10)は、カルボンl!I(9)
に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは約1〜1
.2倍モル用いられる。
反応は一般に約10〜100℃、好ましくは室温もしく
はその付近の温度下に行なわれ、約8〜48時間で完結
する。
はその付近の温度下に行なわれ、約8〜48時間で完結
する。
〈反応式−58>
Ry Ra
〔式中、Rは上記に同じであり、R4oはアリ−ル基、
トコフエリル基又はR4b′を示し、R4dは、低級ア
ルコキシカルボニル置換アリール基、低級アルキルスル
ホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Rv 、R
a及びR9は、一般式(1)の場合と同じである。〕 上記反応式−5Bによれば、カルボン酸(9)と化合物
(12)、(14)又は(16)とを縮合させることに
より夫々化合物(13)、(15)及び(17)を得る
。この縮合反応は、反応式−4で用いたa)〜e)の各
種の方法により行なうことができる。又、触媒量の4−
ジメチルアミノピリジン(4−DMAP)或いは4−ピ
ロリジノピリジンの存在下DCC或いはwsco・HC
Qを用いることによっても高収率で化合物(13)、(
15)及び(17)が得られる。反応は一般に適当な溶
媒中にて行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない各種公知のものを用い得る。具体例としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、
ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、DMF、DMSO,HMPA等の非プロ
トン性極性溶媒等を例示できる。化合物(12)、(1
4)又は(16)の使用■は、カルボン酸(9)に対し
て通常少なくとも等モル凶程度、好ましくは1〜1.2
倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸(
9)に対して約1〜2倍モルM1好ましくは約1〜1.
2倍モル量とすることができる。反応は通常−10〜3
0℃程度、好ましくは約り℃〜室温下に、約5〜24時
間で完結する。
トコフエリル基又はR4b′を示し、R4dは、低級ア
ルコキシカルボニル置換アリール基、低級アルキルスル
ホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Rv 、R
a及びR9は、一般式(1)の場合と同じである。〕 上記反応式−5Bによれば、カルボン酸(9)と化合物
(12)、(14)又は(16)とを縮合させることに
より夫々化合物(13)、(15)及び(17)を得る
。この縮合反応は、反応式−4で用いたa)〜e)の各
種の方法により行なうことができる。又、触媒量の4−
ジメチルアミノピリジン(4−DMAP)或いは4−ピ
ロリジノピリジンの存在下DCC或いはwsco・HC
Qを用いることによっても高収率で化合物(13)、(
15)及び(17)が得られる。反応は一般に適当な溶
媒中にて行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない各種公知のものを用い得る。具体例としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、
ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、DMF、DMSO,HMPA等の非プロ
トン性極性溶媒等を例示できる。化合物(12)、(1
4)又は(16)の使用■は、カルボン酸(9)に対し
て通常少なくとも等モル凶程度、好ましくは1〜1.2
倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸(
9)に対して約1〜2倍モルM1好ましくは約1〜1.
2倍モル量とすることができる。反応は通常−10〜3
0℃程度、好ましくは約り℃〜室温下に、約5〜24時
間で完結する。
〈反応式−6〉
〔式中、RA及びR4bは上記に同じ。〕上記反応式−
6によれば、上記反応式−5A及び5Bにより得られる
化合物(18)からアミノ保護基R5を接触還元反応又
は酸処理により除去することにより、アミン(8)を得
ることができる。
6によれば、上記反応式−5A及び5Bにより得られる
化合物(18)からアミノ保護基R5を接触還元反応又
は酸処理により除去することにより、アミン(8)を得
ることができる。
RAがベンジルオキシカルボニル又はp−メトキシベン
ジルオキシカルボニルの場合は、接触還元によって容易
にアミン(8)を得ることができる。該反応は、例えば
酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウム黒等の通常の
触媒を用いて水素添加する還元的方法により行なうこと
ができる。触媒ノ使用量としては特に制限されず広い範
囲内で適宜選択できるが、化合物(18)に対して5〜
10重量%程度用いるのがよい。上記触媒を用いる水素
添加は、例えば水、メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒中
にて例えば水素圧1気圧、0〜40℃にて行ない得、一
般に30分〜6時間程度で反応は終了する。
ジルオキシカルボニルの場合は、接触還元によって容易
にアミン(8)を得ることができる。該反応は、例えば
酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウム黒等の通常の
触媒を用いて水素添加する還元的方法により行なうこと
ができる。触媒ノ使用量としては特に制限されず広い範
囲内で適宜選択できるが、化合物(18)に対して5〜
10重量%程度用いるのがよい。上記触媒を用いる水素
添加は、例えば水、メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒中
にて例えば水素圧1気圧、0〜40℃にて行ない得、一
般に30分〜6時間程度で反応は終了する。
又RAがベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベン
ジルオキシカルボニル ルボニル又はt−アミルオキシカルボニル基のいずれの
場合も酸処理することにより容易にアミン(8)を得る
ことができる。該反応は、化合物(18)をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下或いは非存在下に酸処理することにより副
生成物を生成させることなくアミン(8)を得ることが
できる。
ジルオキシカルボニル ルボニル又はt−アミルオキシカルボニル基のいずれの
場合も酸処理することにより容易にアミン(8)を得る
ことができる。該反応は、化合物(18)をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下或いは非存在下に酸処理することにより副
生成物を生成させることなくアミン(8)を得ることが
できる。
酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオロ酸
1!t (TFA) 、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水
素酸、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエ
ーテル、THF1ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素等の溶媒中もしくは無溶
媒で行ない得る。又アニソール等のスカベンジャーは、
通常化合物(18)に対し約1〜10倍モル酋、好まし
くは約3〜5倍モルm用いられる。反応は約O〜50℃
、好ましくは約O〜25℃の湿度条件下に約30分〜約
10時間を要して行なわれる。
1!t (TFA) 、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水
素酸、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエ
ーテル、THF1ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素等の溶媒中もしくは無溶
媒で行ない得る。又アニソール等のスカベンジャーは、
通常化合物(18)に対し約1〜10倍モル酋、好まし
くは約3〜5倍モルm用いられる。反応は約O〜50℃
、好ましくは約O〜25℃の湿度条件下に約30分〜約
10時間を要して行なわれる。
く反応式−7〉
〔式中、R4eは、上記R4b又は水酸基を示しく即’
5 R 4e−R t ) 、X及’CFR3は前記に
:IfiJU。〕上記反応式−7によれば、上記反応式
−6で得られたアミン(8)又はプロリン即ちアミン(
19)とカルボン酸(20)との縮合反応により、化合
物(21)が得られる。この縮合反応は、前記反応式−
4と同様に行なうことができる。
5 R 4e−R t ) 、X及’CFR3は前記に
:IfiJU。〕上記反応式−7によれば、上記反応式
−6で得られたアミン(8)又はプロリン即ちアミン(
19)とカルボン酸(20)との縮合反応により、化合
物(21)が得られる。この縮合反応は、前記反応式−
4と同様に行なうことができる。
〈反応式−8〉
R3
〔式中、R+ 、Raは前記に同じ。R2aは低級アル
キル基を示す。R4a”は低級アルコキシ基、y R
e 前記に同じであり、R9aは低級アルキル基を示す。)
又は、置換基として低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリー
ルカルバモイルフェニルメチ少)−1−ピペラジニル基
又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級ア
ルコキシ基を示すか、或いは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ基、1−(アリール低級アルキル)−ピ
ペリジルオキシ基又は低級アルコキシカルボニル置換ア
リールアミノ基を示す。R4b”は、ヒトOキシ基又は
式%式% に同じ。)又はカルボキシ置換アリールアミノ基を示す
。R4C′#は、アミノ基、低級アルキルスルボニルア
ミLL又はアリールスルホニルアミノ基を示す。〕 上記反応式−8によれば、化合物(22)或いは(26
)を塩基性化合物の存在下加水分解することにより化合
物(23)、(24)、(25)、(27)が得られる
。上記加水分解は、水中或いは、水と適当な有機溶媒と
の混合溶媒高なわれる。該有機溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、THF,ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等が用いられる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカリ金属水酸化物を用い得る。
キル基を示す。R4a”は低級アルコキシ基、y R
e 前記に同じであり、R9aは低級アルキル基を示す。)
又は、置換基として低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリー
ルカルバモイルフェニルメチ少)−1−ピペラジニル基
又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級ア
ルコキシ基を示すか、或いは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ基、1−(アリール低級アルキル)−ピ
ペリジルオキシ基又は低級アルコキシカルボニル置換ア
リールアミノ基を示す。R4b”は、ヒトOキシ基又は
式%式% に同じ。)又はカルボキシ置換アリールアミノ基を示す
。R4C′#は、アミノ基、低級アルキルスルボニルア
ミLL又はアリールスルホニルアミノ基を示す。〕 上記反応式−8によれば、化合物(22)或いは(26
)を塩基性化合物の存在下加水分解することにより化合
物(23)、(24)、(25)、(27)が得られる
。上記加水分解は、水中或いは、水と適当な有機溶媒と
の混合溶媒高なわれる。該有機溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、THF,ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等が用いられる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカリ金属水酸化物を用い得る。
加水分解a)においては、その成績体の生成比は、反応
温度、反応時間、塩基性化合物の使用量により異なり、
特に塩基.性化合物の使用mに依存している。塩基性化
合物の使用量について詳述すれば、化合物(22)に対
して通常的2.5〜4倍モル口用いるならば、化合物(
23)のみを得ることができる。一方化合物(22)に
対して通常的1〜1.5倍モル量用いるならば化合物(
23)、(24)、(25)各々を混合物として得るこ
とができる。
温度、反応時間、塩基性化合物の使用量により異なり、
特に塩基.性化合物の使用mに依存している。塩基性化
合物の使用量について詳述すれば、化合物(22)に対
して通常的2.5〜4倍モル口用いるならば、化合物(
23)のみを得ることができる。一方化合物(22)に
対して通常的1〜1.5倍モル量用いるならば化合物(
23)、(24)、(25)各々を混合物として得るこ
とができる。
加水分解b)においては、化合物(26)に対して通常
的1.2〜2倍モル量の塩基性化合物を用いるならば、
化合物(27)のみを高収量で得ることができる。
的1.2〜2倍モル量の塩基性化合物を用いるならば、
化合物(27)のみを高収量で得ることができる。
いずれの反応も通常的0〜40℃、好ましくは室温下に
好適に進行し、約1〜12時間で完結する。
好適に進行し、約1〜12時間で完結する。
上記各反応式で示される反応により得られる目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、溶媒抽出法、希釈法、蒸留法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ
薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー等を例示できる。
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、溶媒抽出法、希釈法、蒸留法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ
薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー等を例示できる。
本発明の一般式(1)のプロリン誘導体はそのままであ
るいは慣用の製剤担体と共に人に投与することができる
。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜
選択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤
、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非
経口剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量と
しては特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが所
期の効果を発揮するためには1日当り体11k(l当り
0.06〜50mg程度、好ましくは0.06〜10a
+o程度とするのがよい。また投与単位形態中に有効成
分を1〜500mり含有せしめるのがよい。
るいは慣用の製剤担体と共に人に投与することができる
。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜
選択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤
、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非
経口剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量と
しては特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが所
期の効果を発揮するためには1日当り体11k(l当り
0.06〜50mg程度、好ましくは0.06〜10a
+o程度とするのがよい。また投与単位形態中に有効成
分を1〜500mり含有せしめるのがよい。
本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的斌形剤と混合し、製造さ
れる。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシ
ル剤は本発明化合物を]lff等の甘味剤、メチル−及
びプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と
混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造
される。即ち非経口゛投与用薬剤は本発明化合物を滅菌
した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水
または生理食塩水である。所望の透明度、安定性及び非
経口使用の適応性を有する液剤は約1〜500111(
Jの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分子Mが
200〜5000であるポリエチレングリコールに溶解
して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有されて
いるのが好ましい。ざらには上記液剤中にベンジルアル
コール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤及び防カ
ビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張
剤、安定剤、趙衝剤等が含まれていてもよい。更に安定
性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、
この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去すること
ができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製する
ことができる。
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的斌形剤と混合し、製造さ
れる。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシ
ル剤は本発明化合物を]lff等の甘味剤、メチル−及
びプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と
混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造
される。即ち非経口゛投与用薬剤は本発明化合物を滅菌
した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水
または生理食塩水である。所望の透明度、安定性及び非
経口使用の適応性を有する液剤は約1〜500111(
Jの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分子Mが
200〜5000であるポリエチレングリコールに溶解
して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有されて
いるのが好ましい。ざらには上記液剤中にベンジルアル
コール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤及び防カ
ビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張
剤、安定剤、趙衝剤等が含まれていてもよい。更に安定
性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、
この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去すること
ができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製する
ことができる。
K−豊−1
以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。ま
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。
下記参考例及び実施例において、一般に、反応式−2の
システィン誘導体(5) 〔式中、R1はアダマンチル
基、ベンゾシクロアルキル基、置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるシクロアルキル基を示す。〕と
〕2−ブロムプロピオン酸−t−ブチルエステとの反応
生成物の2個の異性体のうちシリカゲルクロマトグラフ
ィー(エーテル−n−ヘキサン系)において先流出分を
α−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下この
α−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体と称
し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物をβ
−異性体と称する。
システィン誘導体(5) 〔式中、R1はアダマンチル
基、ベンゾシクロアルキル基、置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるシクロアルキル基を示す。〕と
〕2−ブロムプロピオン酸−t−ブチルエステとの反応
生成物の2個の異性体のうちシリカゲルクロマトグラフ
ィー(エーテル−n−ヘキサン系)において先流出分を
α−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下この
α−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体と称
し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物をβ
−異性体と称する。
参考例1
N−((R) −1−エトキシカルボニル−2−(1−
アダマンチルチオ)エチル〕−アラニンー1−ブチルエ
ステル・α及びβ−異性体の製造 5−1−アダマンチル−し−システィンエチルエステル
10Q及び2−ブロムプロピオン1−を−ブチルエステ
ル7.3gのHMPA3011112溶液にトリエチル
アミン4.9−を加え室温下36時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水洗
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒;エーテル:n−ヘキサン−1=3)で分離精製し、
先流出分より目的化合物のα−異性体を無色油状物質と
して得た。収13.6Q。
アダマンチルチオ)エチル〕−アラニンー1−ブチルエ
ステル・α及びβ−異性体の製造 5−1−アダマンチル−し−システィンエチルエステル
10Q及び2−ブロムプロピオン1−を−ブチルエステ
ル7.3gのHMPA3011112溶液にトリエチル
アミン4.9−を加え室温下36時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水洗
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒;エーテル:n−ヘキサン−1=3)で分離精製し、
先流出分より目的化合物のα−異性体を無色油状物質と
して得た。収13.6Q。
〔α)2’+11.2° (c−1,3、エタノ−ル)
NMR(CDCQ3 ): δ圃
1. 1〜2.4 (221−(、m) 、1、
45 (9ト1 、 S ) 、2.81
(2)(、d、J=f3Hz ) 、3、.40
(2H,q、J=7H2) 、4、 20 (
2H,q、J−7Hz )後流出分より目的化合物の
β−異性体を無色油状物質として得た。収ff11.9
g。
45 (9ト1 、 S ) 、2.81
(2)(、d、J=f3Hz ) 、3、.40
(2H,q、J=7H2) 、4、 20 (
2H,q、J−7Hz )後流出分より目的化合物の
β−異性体を無色油状物質として得た。収ff11.9
g。
(α)25−−9.1° (c−0,3、エタノール)
NMR(CDCQ3):δ値 1.2〜2.2 (221−1,m) 1.47 (91−1,s)、 2.71 (1H,d−d1J=141−1z 。
NMR(CDCQ3):δ値 1.2〜2.2 (221−1,m) 1.47 (91−1,s)、 2.71 (1H,d−d1J=141−1z 。
8Hz)、
2.90 (1H,d−d、J−14Hz 。
6H2’)、
3.19 (IHlQSJ−7Hz )、3.43 (
IH,d−d、J−6Hz 、−8Hz) 4、 21 (2H,q、J=71−1z )参考
例2〜7 上記参考例1と同様にして下記第1表に記載の各化合物
を得た。
IH,d−d、J−6Hz 、−8Hz) 4、 21 (2H,q、J=71−1z )参考
例2〜7 上記参考例1と同様にして下記第1表に記載の各化合物
を得た。
参考例8
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(1−ア
ダマンチルチオ)エチルツーアラニン・β−異性体の製
造 参考例1で得られたN−((R)−1−エトキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチル〕−アラニ
ンーt−ブチルニスデルのβ−異性体1.8gを25%
f−IBr−酢酸に溶かし空温下2時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でI)H4とし、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去し残渣を塩化メチレンより結晶化し、目的化合
物のβ−異性体を得た。収ff11.2Q。
ダマンチルチオ)エチルツーアラニン・β−異性体の製
造 参考例1で得られたN−((R)−1−エトキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチル〕−アラニ
ンーt−ブチルニスデルのβ−異性体1.8gを25%
f−IBr−酢酸に溶かし空温下2時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でI)H4とし、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去し残渣を塩化メチレンより結晶化し、目的化合
物のβ−異性体を得た。収ff11.2Q。
mp、68〜72℃。
〔α)2”=+3.3° (C−0,7、エタノール)
口 参考例9〜12 上記参考例8と同様にして下記第2表に記載の各化合物
を得た。
口 参考例9〜12 上記参考例8と同様にして下記第2表に記載の各化合物
を得た。
実施例1
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(1−ア
ダマンチルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリ
ン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例6で得られたN−((R)−1−4トキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチル)−アラニ
ン・β−異性体830mgと(S)−プロリン−t−ブ
チルエステル390+aoのDMF10mlll液に水
冷撹拌下、WSCD−HCl2(7)418mg、N−
ヒトOキシベンゾトリアゾールの308 ma及びトリ
エチルアミン0.64−を加えた。水冷下2時間撹拌し
た後、さらに室温下15時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒
;クロロホルム:メタノール−30:1)で精製し、目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収1
1660ma。
ダマンチルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリ
ン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例6で得られたN−((R)−1−4トキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチル)−アラニ
ン・β−異性体830mgと(S)−プロリン−t−ブ
チルエステル390+aoのDMF10mlll液に水
冷撹拌下、WSCD−HCl2(7)418mg、N−
ヒトOキシベンゾトリアゾールの308 ma及びトリ
エチルアミン0.64−を加えた。水冷下2時間撹拌し
た後、さらに室温下15時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒
;クロロホルム:メタノール−30:1)で精製し、目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収1
1660ma。
ル)
NMR(CDCQ3):δ値
1.29 (3H,t、J−7Hz ’)、1.28
(3H,d、J−6,5Hz )、1.44.1.46
(計91−1.各S)、1.6〜2.2 (21H,
m)、 2、 71 (IH,d−d、 J−6F+
2゜13H2)、 2.88 (IH,d−d、J−7Hz 。
(3H,d、J−6,5Hz )、1.44.1.46
(計91−1.各S)、1.6〜2.2 (21H,
m)、 2、 71 (IH,d−d、 J−6F+
2゜13H2)、 2.88 (IH,d−d、J−7Hz 。
13H2)、
3.39 (18%d−d、J−6Hz 。
7H2)、
3.58 (IH,Q、J−6,5Hz )、4.20
(2H,Q、J−7Hz ’)、4.35〜4.5
(IH,m) 実施例2 N−((R)−1−エトキシカルボニル−(1−メチル
シクロへキシルチオ)エチル〕ーアラニル−(S)−プ
ロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例9で得られたN− ( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−(1−メチルシクロヘキシルチオ)エチ
ルツーアラニン2.Oaより実施例1と同様にして目的
化合物を無色油状物質として得た。収量2.9Q。
(2H,Q、J−7Hz ’)、4.35〜4.5
(IH,m) 実施例2 N−((R)−1−エトキシカルボニル−(1−メチル
シクロへキシルチオ)エチル〕ーアラニル−(S)−プ
ロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例9で得られたN− ( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−(1−メチルシクロヘキシルチオ)エチ
ルツーアラニン2.Oaより実施例1と同様にして目的
化合物を無色油状物質として得た。収量2.9Q。
(α)”−75.1° (C−0.7、エタノ−ル)
NMR (CDC(23):δ値
1、20 (3H,t,J−7Hz )、1、28 (
3H,s)、 1、44、1.46 (計9H,各S)、1、2〜2。
3H,s)、 1、44、1.46 (計9H,各S)、1、2〜2。
4 (1 7H,m)、
2、 65 (1H 1 d−d,
J−13Hz 、7Hz) 、 2、82 (IH,cf−d,J−i3f(z 、
6Hz ’) 、 3、55 (1H,d−dS J−7Hz 。
J−13Hz 、7Hz) 、 2、82 (IH,cf−d,J−i3f(z 、
6Hz ’) 、 3、55 (1H,d−dS J−7Hz 。
6Hz) 、
3、5 〜3.8 (3H,m) 、4、 20
(2H, q,J−7Hz ) 、4、3
〜4.6 (IH,m) 実施例3 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(2−イ
ンダニルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリン
−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例10で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル− チルツーアラニンのβ−異性体1.2g、(S)−プロ
リン−t−ブチルエステル670ma及びDEPC(9
0%含1!i)710mgのDMF20I!2溶液に、
水冷撹拌下、トリエチルアミン400 n。
(2H, q,J−7Hz ) 、4、3
〜4.6 (IH,m) 実施例3 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(2−イ
ンダニルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリン
−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例10で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル− チルツーアラニンのβ−異性体1.2g、(S)−プロ
リン−t−ブチルエステル670ma及びDEPC(9
0%含1!i)710mgのDMF20I!2溶液に、
水冷撹拌下、トリエチルアミン400 n。
のDMF5mi2をゆっくりと滴下した。徐々に室温に
戻しながら15時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。
戻しながら15時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水5次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム:
メタノール−30:1)で精製して、目的化合物のβ−
異性体を無色油状物質として得た。収11.7G。
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホルム:
メタノール−30:1)で精製して、目的化合物のβ−
異性体を無色油状物質として得た。収11.7G。
(α)25−−69.7° (c−0,7、エタノ−ル
) NMR(CDCQ3):δ値 1.29 (3H,t、J−7Hz )、1.30 (
3H,d、J−7Hz )、1.44.1.46 (計
9H1各S)、1.6〜2.2 (4H1m> 、
2、 29 (1H,brs ) 、2、 7〜
3. 8 (11H,m) 、4.21 (2H
,Q、J−7Hz ) 、4.4〜4. 5 (
1H,m) 7、 15 (4H,s) 実施例4 N−((R) −1−エトキシカルボニル−2−シクロ
ペンチルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリン−
t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例12で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−シクロペンチルチオエチル)−アラニン・
β−異性体580JJより実施例3と同様にして目的化
合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量73
7110゜ (α)26−−88.1° (C−0,6、エタノ−ル
) NMR(CDC(+3 ):δ値 1、 29 (3H,t、J−7Hz ) 、1
、 29 (3H,d、 J−7FIZ)
、1.44.1.47 (計981各S)、1.4〜
2.3 (12H1m) 、 2、 65 (1H,d−ci、 J−13
Hz 。
) NMR(CDCQ3):δ値 1.29 (3H,t、J−7Hz )、1.30 (
3H,d、J−7Hz )、1.44.1.46 (計
9H1各S)、1.6〜2.2 (4H1m> 、
2、 29 (1H,brs ) 、2、 7〜
3. 8 (11H,m) 、4.21 (2H
,Q、J−7Hz ) 、4.4〜4. 5 (
1H,m) 7、 15 (4H,s) 実施例4 N−((R) −1−エトキシカルボニル−2−シクロ
ペンチルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリン−
t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例12で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−シクロペンチルチオエチル)−アラニン・
β−異性体580JJより実施例3と同様にして目的化
合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量73
7110゜ (α)26−−88.1° (C−0,6、エタノ−ル
) NMR(CDC(+3 ):δ値 1、 29 (3H,t、J−7Hz ) 、1
、 29 (3H,d、 J−7FIZ)
、1.44.1.47 (計981各S)、1.4〜
2.3 (12H1m) 、 2、 65 (1H,d−ci、 J−13
Hz 。
6H2) 、
2.86 (I Hl 6−d、J−13Hz 。
6Hz) 、
3.0〜3.3 (1H,m) 、3.3〜3.
7 (4H,m) 、4、 20 (2H1al
J−7Hz ) 、4.3〜4. 5 (IH
,m> 実施例5 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(1−ア
ダマンチルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリ
ン・β−異性体及びそのL−アルギニン塩の製造 実施例1で得られたN−((R)−1−エトキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチルツーフラニ
ル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・β−異性
体632oより、参考例8と同様にして目的化合物を無
色非結晶性物質として得た。収量470raa。
7 (4H,m) 、4、 20 (2H1al
J−7Hz ) 、4.3〜4. 5 (IH
,m> 実施例5 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(1−ア
ダマンチルチオ)エチル)−アラニル−(S)−プロリ
ン・β−異性体及びそのL−アルギニン塩の製造 実施例1で得られたN−((R)−1−エトキシカルボ
ニル−2−(1−アダマンチルチオ)エチルツーフラニ
ル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・β−異性
体632oより、参考例8と同様にして目的化合物を無
色非結晶性物質として得た。収量470raa。
上記反応で得た化合物470mgのエタノール5WtI
溶液に、撹拌下L−アルギニン181 III!IIの
水2−溶液を加えた。水及びエタノールを留去した後、
減圧で乾燥し、目的化合物のし一アルギニン塩を無色粉
末として得た。収量30911g。
溶液に、撹拌下L−アルギニン181 III!IIの
水2−溶液を加えた。水及びエタノールを留去した後、
減圧で乾燥し、目的化合物のし一アルギニン塩を無色粉
末として得た。収量30911g。
mp 115〜120℃
(α)”−−32,5° (C−0,5、エタノーロ
ル)
実施例6〜8
上記実施例5と同様にして下記第3表に記載の各化合物
を得た。
を得た。
下記参考例及び実施例において、一般に$−(N−置換
力ルバモイルメチル)−L−システィンエチルエステル
と2−ブロムプロピオン酸−を−ブチルエステルとの反
応生成物の2個の異性体のうちシリカゲルクロマ1〜グ
ラフィー(エーテル−n−ヘキサン系)において先流出
分をα−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下
このα−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体
と称し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物
をβ−異性体と称する。
力ルバモイルメチル)−L−システィンエチルエステル
と2−ブロムプロピオン酸−を−ブチルエステルとの反
応生成物の2個の異性体のうちシリカゲルクロマ1〜グ
ラフィー(エーテル−n−ヘキサン系)において先流出
分をα−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下
このα−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体
と称し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物
をβ−異性体と称する。
参考例13
N−〔(R)−1−エトキシカルボニル−2−シクロベ
ンチル力ルバモイルメチルチ・オニチル〕−アラニンー
t−ブチルエステル・α及びβ−異性体の製造 S−シクロペンチルカルバモイルメチル−システィンエ
チルエステル5.5g及び2−ブロムプロピオンミーt
−ブチルエステル4.2gのHMPA10m溶液にトリ
エチルアミン2.8戒を加え室温下30時間撹拌した。
ンチル力ルバモイルメチルチ・オニチル〕−アラニンー
t−ブチルエステル・α及びβ−異性体の製造 S−シクロペンチルカルバモイルメチル−システィンエ
チルエステル5.5g及び2−ブロムプロピオンミーt
−ブチルエステル4.2gのHMPA10m溶液にトリ
エチルアミン2.8戒を加え室温下30時間撹拌した。
反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十
分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒;エーテル:n−ヘキサン−10:1)で分離
1!製し、先流出分より目的化合物のα−異性体を無色
油状物質として得た。
分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶媒;エーテル:n−ヘキサン−10:1)で分離
1!製し、先流出分より目的化合物のα−異性体を無色
油状物質として得た。
収量1.36g。
(α)”+28.6° (C−0.9、エタノ−ル)
NMR (COCO2 ):δ値
1、27 (3H,d,J−7Hz >、1、29 (
3H,t,J−7Hz )、1、45 (98%S)、 1、5〜2.1 (8H,m>、 2、83(21−1、d,J=6Hz )、3、26
(2H1s)、 4.21 (2H,Q、J=7)1z )後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収11.94g。
3H,t,J−7Hz )、1、45 (98%S)、 1、5〜2.1 (8H,m>、 2、83(21−1、d,J=6Hz )、3、26
(2H1s)、 4.21 (2H,Q、J=7)1z )後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収11.94g。
〔α)26=−33,4° (C=0.6、エタノ−ル
) NMR(CDC(+3 ):δ値 1.29(31−1、d、 J−7ト1z)
、1.29 (3H,t、J−7Hz )、1.47
(9HSs)、 1.5〜2.2 (8HSm)、 3.26 (2H,s)、 4.21 (2H10,J−7H2) 参考例14 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ベンジル
カルバモイルメチルチオエチル〕−(R,S)−アラニ
ン−1−ブチルニスデルの製造 S−ベンジルカルバモイルメチル−L−システィンエチ
ルエステル2.29及び2−ブロムプロピオン酸−t−
ブチルニスデル1.69のHMPA5−溶液にトリエチ
ルアミン1.0鵬を加え室温下34時間撹拌した。反応
液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶媒:クロロホルム:メタノール−40: 1 )で精
製し、目的化合物を無色油状物質として得た。
) NMR(CDC(+3 ):δ値 1.29(31−1、d、 J−7ト1z)
、1.29 (3H,t、J−7Hz )、1.47
(9HSs)、 1.5〜2.2 (8HSm)、 3.26 (2H,s)、 4.21 (2H10,J−7H2) 参考例14 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ベンジル
カルバモイルメチルチオエチル〕−(R,S)−アラニ
ン−1−ブチルニスデルの製造 S−ベンジルカルバモイルメチル−L−システィンエチ
ルエステル2.29及び2−ブロムプロピオン酸−t−
ブチルニスデル1.69のHMPA5−溶液にトリエチ
ルアミン1.0鵬を加え室温下34時間撹拌した。反応
液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
溶媒:クロロホルム:メタノール−40: 1 )で精
製し、目的化合物を無色油状物質として得た。
収!2.3Q。
(α)23−−9.6° (C−0,9、エタノール)
NMR(CDCQ3 )+δ値 1.19 (3H,d、J−7Hz )、1.27 (
3H,t%J−7Hz)、1.43 (9H,s)、 3.34 (2H,s)、 4.18 (2H,Q、J−7Hz )、4.44.4
.45 (計28.各S)、7.30 (5H,s) 参考例15〜17 上記参考例14と同様にして下記第4表に記載の各化合
物を得た。
NMR(CDCQ3 )+δ値 1.19 (3H,d、J−7Hz )、1.27 (
3H,t%J−7Hz)、1.43 (9H,s)、 3.34 (2H,s)、 4.18 (2H,Q、J−7Hz )、4.44.4
.45 (計28.各S)、7.30 (5H,s) 参考例15〜17 上記参考例14と同様にして下記第4表に記載の各化合
物を得た。
参考VA18
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−シクロペ
ンチルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニン・β
−異性体の製造 参考15i113で得られたN−((R)−1−エトキ
シカルボニル−2−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル)−アラニン−t−ブチルエステルのβ−異
性体1.84CIを25%HBr−酢l!l51III
2に溶かし室温下1時間撹拌した。HBr−酢酸を減圧
留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH4とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し残渣にエーテルを加え析出した結晶を計数し、目的化
合物を得た。収11670111J。
ンチルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニン・β
−異性体の製造 参考15i113で得られたN−((R)−1−エトキ
シカルボニル−2−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル)−アラニン−t−ブチルエステルのβ−異
性体1.84CIを25%HBr−酢l!l51III
2に溶かし室温下1時間撹拌した。HBr−酢酸を減圧
留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でpH4とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し残渣にエーテルを加え析出した結晶を計数し、目的化
合物を得た。収11670111J。
mp 119〜121℃
(α)23−−31.9° (C−0,5、エタノ−ル
) 参考例19〜22 上記参考例18と同様にして下記第5表に記載の各化合
物を得た。
) 参考例19〜22 上記参考例18と同様にして下記第5表に記載の各化合
物を得た。
参考例23
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−(N−ベ
ンジル−N−イソブOビル力ルバモイルメチルチオ)エ
チル)−(R,S)−アラニンの製造 5−(N−ベンジル−N−イソプロビル力ルバモイルメ
ヂル)−L−システィンエチルエステル10Qのエタノ
ール30mG、水10wJ+7)混液に氷冷下ピルビン
M13Gを加え、4N−水酸化ナトリウム水溶液でpH
7に調製した。水素化ホウ素シアノナトリウム3.70
を徐々に加え、ざらに空温下−晩撹拌した。溶媒を減圧
下留去し残渣を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8とした。エーテル洗浄後、水層を109
G−塩酸でpH4とし酢酸エチルで抽出した。油出液を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上留去し、残渣
をシリカゲルカラムク07トグラフイー(溶媒;クロロ
ホルム:メタノール−15:1)でN製し、目的化合物
を得た。収fa2.8Q。
ンジル−N−イソブOビル力ルバモイルメチルチオ)エ
チル)−(R,S)−アラニンの製造 5−(N−ベンジル−N−イソプロビル力ルバモイルメ
ヂル)−L−システィンエチルエステル10Qのエタノ
ール30mG、水10wJ+7)混液に氷冷下ピルビン
M13Gを加え、4N−水酸化ナトリウム水溶液でpH
7に調製した。水素化ホウ素シアノナトリウム3.70
を徐々に加え、ざらに空温下−晩撹拌した。溶媒を減圧
下留去し残渣を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH8とした。エーテル洗浄後、水層を109
G−塩酸でpH4とし酢酸エチルで抽出した。油出液を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上留去し、残渣
をシリカゲルカラムク07トグラフイー(溶媒;クロロ
ホルム:メタノール−15:1)でN製し、目的化合物
を得た。収fa2.8Q。
〔α〕2°=−ト3.2° (C−1,0、エタノール
)NMR(CDCG!3 ):δ値 1.12 (3)(、d、J−7Hz )、1.18
(3H,d、J−7Hz >、1、 31 (3
HS d、 J−7ト1z) 、1.34
(3H,t、J=71−tz )、2.9〜3.8 (
7H,m)、 4.18.4.21 (計2H1各q、J−7Hz)、 4、 53 (2ト1 、 S ) 、6.
74 (1H,brs)、 7.23 (5H,s) 参考例24〜26 上記参考例23と同様にして下記第6表に記載の各化合
物を得た。
)NMR(CDCG!3 ):δ値 1.12 (3)(、d、J−7Hz )、1.18
(3H,d、J−7Hz >、1、 31 (3
HS d、 J−7ト1z) 、1.34
(3H,t、J=71−tz )、2.9〜3.8 (
7H,m)、 4.18.4.21 (計2H1各q、J−7Hz)、 4、 53 (2ト1 、 S ) 、6.
74 (1H,brs)、 7.23 (5H,s) 参考例24〜26 上記参考例23と同様にして下記第6表に記載の各化合
物を得た。
実施例9
N−((R)−1−エトキシカルボニル−シクロペンチ
ルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例18で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル− ルメチルチオエチル)−アラニン・β−異性体6 0
0 1(+と(S)−プロリン−t−ブチルエステル3
30111(lのDMF5−溶液に水冷撹拌下、DEP
C (90%含1)314maのDMF2mQ溶液を加
えた。さらにトリエチルアミン0.3−のDMF1mf
ll溶液をゆっくり滴下した。水冷下2時間撹拌した後
、さらに室温下10時間撹拌した。反応液を氷水にあけ
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロボルム
:メタノール−35:1)で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。収量740mQ。
ルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例18で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル− ルメチルチオエチル)−アラニン・β−異性体6 0
0 1(+と(S)−プロリン−t−ブチルエステル3
30111(lのDMF5−溶液に水冷撹拌下、DEP
C (90%含1)314maのDMF2mQ溶液を加
えた。さらにトリエチルアミン0.3−のDMF1mf
ll溶液をゆっくり滴下した。水冷下2時間撹拌した後
、さらに室温下10時間撹拌した。反応液を氷水にあけ
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;クロロボルム
:メタノール−35:1)で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。収量740mQ。
(α)26=−87,9° (c=o、4、エタノ−ル
) NMR(CDC(13) : 61直1.29 (
3f−1,d、J−7Hz )、1.29 (3H1t
、J−7Hz )、1.44.1.46 (計98 、
各S)、1.5〜2.2 (12H1m)、 3.26 (2H1s)、 4、 22 (2H,a 、 J−7Hz
) 、4.3〜4.5 (IH,m) 実施例10〜17 上記実施例9と同様にして下記第7表に記載の各化合物
を得た。
) NMR(CDC(13) : 61直1.29 (
3f−1,d、J−7Hz )、1.29 (3H1t
、J−7Hz )、1.44.1.46 (計98 、
各S)、1.5〜2.2 (12H1m)、 3.26 (2H1s)、 4、 22 (2H,a 、 J−7Hz
) 、4.3〜4.5 (IH,m) 実施例10〜17 上記実施例9と同様にして下記第7表に記載の各化合物
を得た。
実施例18
N−((R)−1−エトキシカルボニル−シクロペンチ
ルカルバモイルメチルチオエチル−アラニル−(S)−
プロリン・β−異性体及びそのマレイン11のIn 実施例9で胃られたN− ( (R) −1−11−キ
シカルボニル−2−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン−t−ブチ
ルエステル・β−異異性体580m合25%HBr−酢
酸1.5m12に溶かし室温下1時間撹拌した。HBr
−酢酸を減圧下留去し残漬を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で1)H4とした。塩化メチレンで抽
出後、抽出液を水洗、無水硫酸す1−リウム乾燥後、減
圧留去し目的化合物を無色油状物質として得た。°収凶
5461(1。
ルカルバモイルメチルチオエチル−アラニル−(S)−
プロリン・β−異性体及びそのマレイン11のIn 実施例9で胃られたN− ( (R) −1−11−キ
シカルボニル−2−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル〕−アラニル−(S)−プロリン−t−ブチ
ルエステル・β−異異性体580m合25%HBr−酢
酸1.5m12に溶かし室温下1時間撹拌した。HBr
−酢酸を減圧下留去し残漬を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で1)H4とした。塩化メチレンで抽
出後、抽出液を水洗、無水硫酸す1−リウム乾燥後、減
圧留去し目的化合物を無色油状物質として得た。°収凶
5461(1。
上記で得た化合物540mgをT H F 5 mGに
溶かしマレイン′fli140II1gのT H F
1 0鵬溶液を加えた後減圧下溶媒を留去、残渣にエー
テルを加え、析出した結晶を戸数した。THF−エーテ
ルより再結晶し、目的化合物のマレイン酸塩を得た。収
1215o。
溶かしマレイン′fli140II1gのT H F
1 0鵬溶液を加えた後減圧下溶媒を留去、残渣にエー
テルを加え、析出した結晶を戸数した。THF−エーテ
ルより再結晶し、目的化合物のマレイン酸塩を得た。収
1215o。
(α)22−−48.0° (c−1.4、エタノ−ル
) NMR (CD3 00):δ値 1、29 (3H,d,J−7Hz )、1、29 (
3H,t,J−7Hz )、1、4 〜2.2 (1
2H,m)、3、26 (2H,s)、 4、 20 (2H S q S J−
7 ト12 ) 、4、3 〜4.5 (I
H,m)、 6、26 (2H,s) 実施例19〜26 上記実施例18と同様にして下記第8表に記載の各化合
物を得た。
) NMR (CD3 00):δ値 1、29 (3H,d,J−7Hz )、1、29 (
3H,t,J−7Hz )、1、4 〜2.2 (1
2H,m)、3、26 (2H,s)、 4、 20 (2H S q S J−
7 ト12 ) 、4、3 〜4.5 (I
H,m)、 6、26 (2H,s) 実施例19〜26 上記実施例18と同様にして下記第8表に記載の各化合
物を得た。
下記参考例及び実施例において、一般にS−アルキル−
L−システィンエチルニスデルと2−ブロムプロピオン
g−t−ブチルエステルとの反応生成物の2個の異性体
のうちシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル−n−
ヘキサン系)において先流出分をα−異性体、後流出分
をβ−異性体と称する。以下このα−異性体を用いて誘
導された化合物をα−異性体と称し、またこのβ−異性
体を用いて誘導された化合物をβ−異性体と称する。
L−システィンエチルニスデルと2−ブロムプロピオン
g−t−ブチルエステルとの反応生成物の2個の異性体
のうちシリカゲルクロマトグラフィー(エーテル−n−
ヘキサン系)において先流出分をα−異性体、後流出分
をβ−異性体と称する。以下このα−異性体を用いて誘
導された化合物をα−異性体と称し、またこのβ−異性
体を用いて誘導された化合物をβ−異性体と称する。
参考例27
N−ベンジルオキシカルボニル−(S)−プロリル−(
S)−プロリン−t−ブチルニスデルの製造 N−ベンジルオキシカルボニル− リン5.0g、(S)−プロリン−t−ブチルエステル
3.lJ、WSCD・l−ICQ4.Og及び1−10
Bt2.7gをDMF15−に溶解し、水冷撹拌下、ト
リエチルアミン2.8−を加えた。−晩撹拌した後、反
応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1
0%塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬
をn−ヘキサンより結晶化した。
S)−プロリン−t−ブチルニスデルの製造 N−ベンジルオキシカルボニル− リン5.0g、(S)−プロリン−t−ブチルエステル
3.lJ、WSCD・l−ICQ4.Og及び1−10
Bt2.7gをDMF15−に溶解し、水冷撹拌下、ト
リエチルアミン2.8−を加えた。−晩撹拌した後、反
応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1
0%塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬
をn−ヘキサンより結晶化した。
収ffi:”6.9a
融点二89〜90.5℃
(α)18−−107.1° (C−0.9、エタノー
ル) 参考例28 (S)−プロリル−(S)−プロリン−L−ブチルエス
テル・塩酸塩の製造 参考例27で得られたN−ベンジルオキシカルボニル− t−ブチルエステル6.5gをイソプロピルアルコール
30−に溶解し、10%パラジウム−炭素的2gを触媒
として接触還元を行なった。反応終了後触媒を枦去し、
炉液を減圧上留去した。残漬をエーテル15−に溶解し
、水冷下4NーF1cQー酢酸エチル4.5−を加えた
。析出した結晶をi戸数し、減圧下に乾燥した。
ル) 参考例28 (S)−プロリル−(S)−プロリン−L−ブチルエス
テル・塩酸塩の製造 参考例27で得られたN−ベンジルオキシカルボニル− t−ブチルエステル6.5gをイソプロピルアルコール
30−に溶解し、10%パラジウム−炭素的2gを触媒
として接触還元を行なった。反応終了後触媒を枦去し、
炉液を減圧上留去した。残漬をエーテル15−に溶解し
、水冷下4NーF1cQー酢酸エチル4.5−を加えた
。析出した結晶をi戸数し、減圧下に乾燥した。
収1:4.1g
〔α)18−−140.1° (C−0.5、エタノ口
ール)
参考例29
(a)N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2
−へブチルチオエチル〕ーアラニン−を一ブチルエステ
ル・α及びβ−異性体の製造 S−へブチル−L−システィンエチルニスデル5、9g
及び2−ブロムプロピオンg−t−ブチルニスデル5.
5gのHMPA20m12溶液にトリエチルアミン3.
4mlllを加え室温下24時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。
−へブチルチオエチル〕ーアラニン−を一ブチルエステ
ル・α及びβ−異性体の製造 S−へブチル−L−システィンエチルニスデル5、9g
及び2−ブロムプロピオンg−t−ブチルニスデル5.
5gのHMPA20m12溶液にトリエチルアミン3.
4mlllを加え室温下24時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。
抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒;エーテル:n−ヘキサン−1=3
)で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収ff12.8Q。
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒;エーテル:n−ヘキサン−1=3
)で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収ff12.8Q。
〔α〕2°ー+26.9° (C−0.9、Il/−ル
) NMR (CDC123 ):δ値 0、88 (3H,t,J−5Hz )、1、27 (
3H,dSJ−7Hz )、1、29 (3H,t,J
−7)−12 ’)、1、4 〜1.8 (IOH,m
)、 1、45 (9H,s)、 2、55 (2H,t,J−7Hz >、2、80 (
2H,d,J=6Hz )、3、32 (1H1q,J
−7Hz )、3、46 (1H,t,J−7Hz )
、4、20 (2HSq,J−71−1z )後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収ff12.6CI。
) NMR (CDC123 ):δ値 0、88 (3H,t,J−5Hz )、1、27 (
3H,dSJ−7Hz )、1、29 (3H,t,J
−7)−12 ’)、1、4 〜1.8 (IOH,m
)、 1、45 (9H,s)、 2、55 (2H,t,J−7Hz >、2、80 (
2H,d,J=6Hz )、3、32 (1H1q,J
−7Hz )、3、46 (1H,t,J−7Hz )
、4、20 (2HSq,J−71−1z )後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収ff12.6CI。
〔α)20=−38,6° (c−1,3、エタノ−ル
) NMR(CDC123):δI 0.88 (3H,t、J−7Hz )、1、 29
(3H,t、 J−7ト1z )
、1.30 (3H1d、J=7Hz )、1.4〜1
.8 (10H,m)、 1.47 (9H,S)、 2.54 (2H,t、J−7Hz )、2.70 (
IH,d−d、J−13Hz 。
) NMR(CDC123):δI 0.88 (3H,t、J−7Hz )、1、 29
(3H,t、 J−7ト1z )
、1.30 (3H1d、J=7Hz )、1.4〜1
.8 (10H,m)、 1.47 (9H,S)、 2.54 (2H,t、J−7Hz )、2.70 (
IH,d−d、J−13Hz 。
7.5H2’)、
2.92 (IH,d−d、J−13)−1z 。
5Hz)、
3.29 (IH,Q、J−7Hz )、3、 47
(1H,d−d、 J−5ト12゜7.5H
z)、 4.21 (2H,q、J=7Hz )(b)N−
((R) −1−エトキシカルボニル−2−へブチルチ
オエチル)−アラニン・β−異性体の製造 得られたN−((R)−1−エトキシカルボニル−2−
へブチルチオエチル)−アラニン−t−ブチルエステル
のβ−異性体2.4gをTFA10Il12に溶かしV
温下3時間撹拌した。TFAを減圧留去し、残渣を氷水
にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4とし、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残漬を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶し、目的化合物のβ−異性体を
得た。収11.8g。
(1H,d−d、 J−5ト12゜7.5H
z)、 4.21 (2H,q、J=7Hz )(b)N−
((R) −1−エトキシカルボニル−2−へブチルチ
オエチル)−アラニン・β−異性体の製造 得られたN−((R)−1−エトキシカルボニル−2−
へブチルチオエチル)−アラニン−t−ブチルエステル
のβ−異性体2.4gをTFA10Il12に溶かしV
温下3時間撹拌した。TFAを減圧留去し、残渣を氷水
にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4とし、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残漬を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶し、目的化合物のβ−異性体を
得た。収11.8g。
mp、124−126℃。
(α)23−−25.1° (C−0,7、DMF)実
施例27 N−((R)−1−エトキシカルボニル−ヘプチルチオ
エチル〕−アラニル−(S)−プロリル−(S)−プロ
リン−t−ブチルエステル・β異性体の製造 参考例2つで得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−ヘプチルチオエチル)−アラニン・β
異性体2.601参考例28で得られた(S)−プロリ
ル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル塩酸塩2.
5にl,WSCD−HC121、7g及びHOBtl.
’lをDMF25−に溶解し、水冷撹拌下、トリエチル
アミン3. 5mGを加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
肛水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶W:クロロホルム:メタ
ノール−30 : 1 )で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。
施例27 N−((R)−1−エトキシカルボニル−ヘプチルチオ
エチル〕−アラニル−(S)−プロリル−(S)−プロ
リン−t−ブチルエステル・β異性体の製造 参考例2つで得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−ヘプチルチオエチル)−アラニン・β
異性体2.601参考例28で得られた(S)−プロリ
ル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル塩酸塩2.
5にl,WSCD−HC121、7g及びHOBtl.
’lをDMF25−に溶解し、水冷撹拌下、トリエチル
アミン3. 5mGを加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
肛水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶W:クロロホルム:メタ
ノール−30 : 1 )で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。
収酊:3.5g
〔α〕2°ーー121.5° (C−1.0、エタノ〇
一ル)
NMR (CDCI23 ):δ値
0、87 (3H,t,J−5.5Hz ) 、
1、1 〜1.4 (1 6H,m) 、1、43
(9H,s> 、 1、 7 〜 2. 2 <8)−I
S m ン 、2、52 (2H,t,J−7Hz
)、3、3 〜3.9 (6H,m) 、4、2
0 (21−1,aS J−7Hz ) 、4、4
〜4.6 (IH,m) 、4、6 〜4.8
(IH,m) 実施例28〜31 上記実施例27と同様にして下記第9表に記載の各化合
物を得た。
1、1 〜1.4 (1 6H,m) 、1、43
(9H,s> 、 1、 7 〜 2. 2 <8)−I
S m ン 、2、52 (2H,t,J−7Hz
)、3、3 〜3.9 (6H,m) 、4、2
0 (21−1,aS J−7Hz ) 、4、4
〜4.6 (IH,m) 、4、6 〜4.8
(IH,m) 実施例28〜31 上記実施例27と同様にして下記第9表に記載の各化合
物を得た。
丁工工
参考例30
(a)N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ペ
ンチルチオエチル)−7ラニンーを一ブチルエステル・
α及びβ−異性体の製造 S−ベンチルーし一システインエチルエステル8、60
及び2−ブロムプロピオン1−t−ブチルエステル8.
20のHMPA20−溶液にトリエチルアミン5.5−
を加え室温下24時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。
ンチルチオエチル)−7ラニンーを一ブチルエステル・
α及びβ−異性体の製造 S−ベンチルーし一システインエチルエステル8、60
及び2−ブロムプロピオン1−t−ブチルエステル8.
20のHMPA20−溶液にトリエチルアミン5.5−
を加え室温下24時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。
抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒:エーテル:n−ヘキサン−1:2
)で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収量3.9g。
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶媒:エーテル:n−ヘキサン−1:2
)で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収量3.9g。
〔α)25−+28.6° (c−1.0、エタノ−ル
) NMR(CDC+3 ):δ値 0.90 (3H,t、J−5,5)−1z )、1、
28 (3H,d、 J−7Hz )
、1.29 (3HS t、J−7f−1z )、
1.45(9[−1、S)、 1.3〜1.8 (6H1m)、 2.56 (2H,t、J−7Hz )、2.81
(2H,d、J−6Hz )、3.32 (1H1Ql
J−7Hz )、3.46 (IH,tl J−6H
z >、4.20 (2H,q、J−7Hz )後流
出分(β−異性体) 収ff13.6Q。
) NMR(CDC+3 ):δ値 0.90 (3H,t、J−5,5)−1z )、1、
28 (3H,d、 J−7Hz )
、1.29 (3HS t、J−7f−1z )、
1.45(9[−1、S)、 1.3〜1.8 (6H1m)、 2.56 (2H,t、J−7Hz )、2.81
(2H,d、J−6Hz )、3.32 (1H1Ql
J−7Hz )、3.46 (IH,tl J−6H
z >、4.20 (2H,q、J−7Hz )後流
出分(β−異性体) 収ff13.6Q。
〔α)”−42,2° (c−1,0、エタン−ル)
NMR(CDC(+3 ):δ値
0.90 (31−1,t、’J−5,5Hz >、1
.30 (3H,d、J−7Hz )、1、 30
(3H,t、 J−7ト12 ) 、
1.47 (9H,s) 、 1 、 3〜1.8(6ト1 、 m ) 、2.
23 (I H,br s) 、2.54 (
2H,t、J−7Hz ) 、2、 70 (1
H,d−d、 J−13l−1z 18H2)
、 2.92 (1H,d−d、J−13Hz 。
.30 (3H,d、J−7Hz )、1、 30
(3H,t、 J−7ト12 ) 、
1.47 (9H,s) 、 1 、 3〜1.8(6ト1 、 m ) 、2.
23 (I H,br s) 、2.54 (
2H,t、J−7Hz ) 、2、 70 (1
H,d−d、 J−13l−1z 18H2)
、 2.92 (1H,d−d、J−13Hz 。
5.5H2) 、
3.29 (IH,Q、J−7Hz ) 、3.
4.5 (1t−1,d−d、J−8Hz 。
4.5 (1t−1,d−d、J−8Hz 。
5.5Hz)、
4.21 (2H,q、J−7H2)(b)N−((
R)−1−エトキシカルボニル−2−ペンチルチオエチ
ル)−アラニン・β−異性体の製造 得られたN−((R)−1−エトキシカルボニル−2−
ペンチルチオエチルツーアラニン−t−ブチルエステル
・β−異性体800mgをTFA5−に溶かし室温下3
時間撹拌した。TFAを減圧下留去し、残渣を氷水にあ
け飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4とし塩化メチ
レンで抽出した。
R)−1−エトキシカルボニル−2−ペンチルチオエチ
ル)−アラニン・β−異性体の製造 得られたN−((R)−1−エトキシカルボニル−2−
ペンチルチオエチルツーアラニン−t−ブチルエステル
・β−異性体800mgをTFA5−に溶かし室温下3
時間撹拌した。TFAを減圧下留去し、残渣を氷水にあ
け飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4とし塩化メチ
レンで抽出した。
抽出液を水洗後無水硫酸すトリウムで乾燥した。
抽出液を減圧留去し残漬を塩化メチレンより再結晶し、
目的化合物のβ−異性体を得た。収量580m(J。
目的化合物のβ−異性体を得た。収量580m(J。
融点: 1 24−1 25℃
〔α)21−−28.1° (C−0.9、DMF)実
施例32 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ペンチル
チオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリル−(S)−
プロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 上記参考例30で得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル−2−ペンチルチオエチル)−アラニン・β
−異性体7 0 0 raa及び参考例28で得られた
(S)−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエス
テル塩駿塩730noを用い、実施例27と同様にして
目的化合物を無色油状物質とシテ得た。収r11:93
0111g〔α〕2°ーー144.4° (C−0.4
、エタノ〇 一ル) NMR (CDC+13 ):δ値 0、89 (3H,t,J−5.5Hz )、1、1
〜1.4 (1 2H,m)、1、43 (98%S)
、 1、8 〜2.3 (8H,m>、 2、 52 (2H, t, J=7
トIz) 、3、3 〜3.9 (6H1m)
、 4、20 (2H%q,Jー7Hz )、4、3 〜4
.5 (1H,m)、 4、5 〜4.8 (IH,m) 実施例33 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2ーヘプチル
チオエチルクーアラニル−(S)−70リルー(S)−
プロリン・β−異性体及びそのL−アルギニン塩の製造 実施例27で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・
β−異性体3.1gを25%HBr−酢酸10−に溶か
し室温下2時間撹拌した。m媒を減圧1留・去し残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし弱アルカリ性と
した。エーテル洗浄後、水層を10%塩酸でpH4とし
、塩化メチレンで抽出後、抽出液を数回水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去し目的化合物を無色油状
物質として得た。収ff12.3(J。
施例32 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ペンチル
チオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリル−(S)−
プロリン−t−ブチルエステル・β−異性体の製造 上記参考例30で得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル−2−ペンチルチオエチル)−アラニン・β
−異性体7 0 0 raa及び参考例28で得られた
(S)−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエス
テル塩駿塩730noを用い、実施例27と同様にして
目的化合物を無色油状物質とシテ得た。収r11:93
0111g〔α〕2°ーー144.4° (C−0.4
、エタノ〇 一ル) NMR (CDC+13 ):δ値 0、89 (3H,t,J−5.5Hz )、1、1
〜1.4 (1 2H,m)、1、43 (98%S)
、 1、8 〜2.3 (8H,m>、 2、 52 (2H, t, J=7
トIz) 、3、3 〜3.9 (6H1m)
、 4、20 (2H%q,Jー7Hz )、4、3 〜4
.5 (1H,m)、 4、5 〜4.8 (IH,m) 実施例33 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2ーヘプチル
チオエチルクーアラニル−(S)−70リルー(S)−
プロリン・β−異性体及びそのL−アルギニン塩の製造 実施例27で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・
β−異性体3.1gを25%HBr−酢酸10−に溶か
し室温下2時間撹拌した。m媒を減圧1留・去し残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし弱アルカリ性と
した。エーテル洗浄後、水層を10%塩酸でpH4とし
、塩化メチレンで抽出後、抽出液を数回水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去し目的化合物を無色油状
物質として得た。収ff12.3(J。
上記で得た化合物2.3gをエタノール20戒に溶かし
L−フルギニン780maの水6rIfJm液を加えた
後減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、減
圧下留去する操作を数回行なった。
L−フルギニン780maの水6rIfJm液を加えた
後減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、減
圧下留去する操作を数回行なった。
残渣に酢酸エチル−n−ヘキサンを加え、析出した結晶
を計数、目的化合物のし一アルギニン塩を得た。
を計数、目的化合物のし一アルギニン塩を得た。
収a2.5g
〔α)18−−92.0° (C−1,3、エタノ−ル
) NMR(CD300):δ値 0.90 (3H,t、J−5,5Hz )、1.1〜
1.6 (16H,m)、 1 、 6〜2.3(12ト1 、 m ) 、2
.3〜2.9 (4H,m)、 3.1〜3.8 (9H,m)、 4.19 (2H,qSJ−7Hz )、4.2〜4.
4 (181m) 実施例34〜37 上記実施例33と同様にして下記第10表に記載の各化
合物を得た。
) NMR(CD300):δ値 0.90 (3H,t、J−5,5Hz )、1.1〜
1.6 (16H,m)、 1 、 6〜2.3(12ト1 、 m ) 、2
.3〜2.9 (4H,m)、 3.1〜3.8 (9H,m)、 4.19 (2H,qSJ−7Hz )、4.2〜4.
4 (181m) 実施例34〜37 上記実施例33と同様にして下記第10表に記載の各化
合物を得た。
実施例38
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ペンチル
チオエチル〕−アラニル−(S)−プロリル−(S)−
プロリン・β−tUt体及びそのL−アルギニン塩の製
造 実施例32で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−ペンチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・
β−異性体890+aaを用い、実施例33と同様にし
て目的化合物を無色油状物質として得た。
チオエチル〕−アラニル−(S)−プロリル−(S)−
プロリン・β−tUt体及びそのL−アルギニン塩の製
造 実施例32で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−ペンチルチオエチル〕−アラニル−(S)
−プロリル−(S)−プロリン−t−ブチルエステル・
β−異性体890+aaを用い、実施例33と同様にし
て目的化合物を無色油状物質として得た。
収ffi:690mg(遊離)
L−A rcl塩
(α)”−−84,1° (c=0.5、エタノ−ル)
NMR(CD300):δ値
0.91 (3H,t、J−5,5Hz >、1.1〜
1.6 (12H,m)、 1.6〜2.3 (12H,m) 、2、 4〜2
.9 (4)−1,m) 、3.1〜3.8 (
9H,m) 、4.19 (2H,Q、J−7Hz
) 、4、2〜4.5 (181m) 参考例31 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン−フェ
ニルカルバモイルメチルエステルの製造 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン2.8
0、フェニルカルバモイルメチルブロマイド2.8qを
DMF15鵬に溶解し、炭酸水素ナトリウム1.1qを
加え室温下20時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢酸
エチルで抽出した。
1.6 (12H,m)、 1.6〜2.3 (12H,m) 、2、 4〜2
.9 (4)−1,m) 、3.1〜3.8 (
9H,m) 、4.19 (2H,Q、J−7Hz
) 、4、2〜4.5 (181m) 参考例31 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン−フェ
ニルカルバモイルメチルエステルの製造 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン2.8
0、フェニルカルバモイルメチルブロマイド2.8qを
DMF15鵬に溶解し、炭酸水素ナトリウム1.1qを
加え室温下20時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢酸
エチルで抽出した。
抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホル
ム)で蹟製し、目的化合物を無色油状物質として得た。
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:クロロホル
ム)で蹟製し、目的化合物を無色油状物質として得た。
収量3.5Q
(α)19−−31.3° (C−0,7、エタノ−ル
) NMRCCDCQs ) : δ 1直1.4
2 (9H1s)、 3.3〜3.7 (2HSm)、 4.3〜4.5 (181m)、 4.68 (1H1d、J−15Hz )、4.89
(IHld、J−15Hz )、7.0〜7.9 (5
81m) 参考例32 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−ブOリン−フェ
ニルエステルの製造 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン3.0
9、フェノール1.3g及び4−DMAP340111
!I+を塩化メチレン40mffに溶解し、水冷撹拌下
WSCD−HCQ 2.70を加えた。−晩撹拌した後
、反応液を氷水にあけエーテルで抽出した。抽出液を1
0%塩酸、水、5%炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、桟漬
をn−ヘキサンより結晶化した。
) NMRCCDCQs ) : δ 1直1.4
2 (9H1s)、 3.3〜3.7 (2HSm)、 4.3〜4.5 (181m)、 4.68 (1H1d、J−15Hz )、4.89
(IHld、J−15Hz )、7.0〜7.9 (5
81m) 参考例32 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−ブOリン−フェ
ニルエステルの製造 N−t−ブトキシカルボニル−(S)−プロリン3.0
9、フェノール1.3g及び4−DMAP340111
!I+を塩化メチレン40mffに溶解し、水冷撹拌下
WSCD−HCQ 2.70を加えた。−晩撹拌した後
、反応液を氷水にあけエーテルで抽出した。抽出液を1
0%塩酸、水、5%炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、桟漬
をn−ヘキサンより結晶化した。
収13.5c+
〔α)22−−68.5° (C−0,6、エタノ−ル
) 融点 64−66℃ 参考例33〜45 上記参考例31、参考例32と同様にして下記第11表
に記載の各化合物を得た。尚、表中、phはフェニル基
を、BOCはt−ブトキシカルボニル基を、Zはベンジ
ルオキシカルボニル基を指す(以下同じ)。
) 融点 64−66℃ 参考例33〜45 上記参考例31、参考例32と同様にして下記第11表
に記載の各化合物を得た。尚、表中、phはフェニル基
を、BOCはt−ブトキシカルボニル基を、Zはベンジ
ルオキシカルボニル基を指す(以下同じ)。
参考例46
(S)−プロリンフェニルエステル・塩酸塩の製造
参考例32で得られたN−t−ブトキシカルボニル−(
S)−プロリンフェニルエステル2.80を4NHCQ
−酢酸エチル25舗に溶解し室温下1.5時間撹拌した
。減圧上溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル−エーテルを
加え析出した結晶を枦取した。
S)−プロリンフェニルエステル2.80を4NHCQ
−酢酸エチル25舗に溶解し室温下1.5時間撹拌した
。減圧上溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル−エーテルを
加え析出した結晶を枦取した。
収量1.90
〔α)22−−22.1° (c−0,9、エタノ−ル
) 参考例47 N−((R)−1−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニン−t−ブチルエステル・α及びβ−
異性体の製造 S−プロピル−L−シスナインエチルエステル7、9g
及び2−ブロムプロピオン酸−t−ブチルエステル12
.40のHMPA40鵬溶液にトリエチルアミン8.3
m12を加え室温下40時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;エー
テル:n−ヘキサン−1=3)で分離精製し、先流出分
より目的化合物のα−異性体を無色油状物質として得た
。
) 参考例47 N−((R)−1−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニン−t−ブチルエステル・α及びβ−
異性体の製造 S−プロピル−L−シスナインエチルエステル7、9g
及び2−ブロムプロピオン酸−t−ブチルエステル12
.40のHMPA40鵬溶液にトリエチルアミン8.3
m12を加え室温下40時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒;エー
テル:n−ヘキサン−1=3)で分離精製し、先流出分
より目的化合物のα−異性体を無色油状物質として得た
。
収114.40
Cα)22−+29.9° (C−0.9、エフノール
) NMR (CD3 0D):δ値 0、 98 (3H, t. J−7
FIZ) 、1、24 (3H,d,J−7Hz
)、1、28 (3H,t,J−7Hz )、1、4
5 (9H,s)、 2、53 (2H,t,J−7Hz )、2、 79
(2H,d,J−6Hz ) 、4、 18
(2H, q,J−7Hz )後流出分より目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。
) NMR (CD3 0D):δ値 0、 98 (3H, t. J−7
FIZ) 、1、24 (3H,d,J−7Hz
)、1、28 (3H,t,J−7Hz )、1、4
5 (9H,s)、 2、53 (2H,t,J−7Hz )、2、 79
(2H,d,J−6Hz ) 、4、 18
(2H, q,J−7Hz )後流出分より目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。
収ffi4. 8G
(α)22−−44.4° (c−0.7、エタノ−ル
) NMR (CD3 0D):δ値 0、99 (3H,t,J−7Hz )、1、25 (
3H1d1J−7Hz )、1、 28 (3H,
t 、 J=7Hz) 、1、 47 (
9 ト4、 S ) 、2、52 (2H,t,J−
7Hz >、4、19 (2H,QlJ−7Hz )参
考例48 N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−プロ
ビルチオエチル〕ーアラニン・β−異性体の製造 参考例47で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−プロピルチオエチルツーアラニン−t
−ブチルエステル・β−異性体4,7QをTFA15m
12に溶かし室温下2.5時間撹拌した。TFAを減圧
留去し、残漬を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でp)−14とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣にエーテルを加え析出した結晶を枦取した。
) NMR (CD3 0D):δ値 0、99 (3H,t,J−7Hz )、1、25 (
3H1d1J−7Hz )、1、 28 (3H,
t 、 J=7Hz) 、1、 47 (
9 ト4、 S ) 、2、52 (2H,t,J−
7Hz >、4、19 (2H,QlJ−7Hz )参
考例48 N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−プロ
ビルチオエチル〕ーアラニン・β−異性体の製造 参考例47で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−プロピルチオエチルツーアラニン−t
−ブチルエステル・β−異性体4,7QをTFA15m
12に溶かし室温下2.5時間撹拌した。TFAを減圧
留去し、残漬を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でp)−14とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣にエーテルを加え析出した結晶を枦取した。
塩化メチレン−エーテルより再結晶し、目的化合物のβ
−異性体を得た。
−異性体を得た。
収11.9にI
NMR (CD3 00):δ値
1、00 <38,t,J−7Hz )、1、31 (
3H1t%Jー7Hz )、1、46 (3H,d,J
−7Hz )、2、57 (2H,t,J−7Hz )
、3、52 (IH,Q,J−71−1z )4.27
(2H,q、J=7Hz )実施例3つ N−((R)−1−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニル−(S)−ブロリンーメトキシ力ル
ポニルメヂルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製
造 参考例33で得られたN−t−7トキシカルボニル=(
S)−プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル6
5011(lを用いて参考例46と同様にして(S)−
プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル 8で得られたN−( (R)−1−エトキシカルボニル
−2−プロピルチオエチル)−アラニン・β−異性体4
30ma、(S)−プロリン−メトキシカルボニルメチ
ルエステル DMF10mi2に溶かし、水冷撹拌下DEPC(9
0%含ffi) 3 6 0mG(7)DM F 2m
2rEFl!加,tた。更にトリエチルアミン0. 5
1111111のDMF2絨溶液全溶液くり滴下した。
3H1t%Jー7Hz )、1、46 (3H,d,J
−7Hz )、2、57 (2H,t,J−7Hz )
、3、52 (IH,Q,J−71−1z )4.27
(2H,q、J=7Hz )実施例3つ N−((R)−1−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニル−(S)−ブロリンーメトキシ力ル
ポニルメヂルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製
造 参考例33で得られたN−t−7トキシカルボニル=(
S)−プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル6
5011(lを用いて参考例46と同様にして(S)−
プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル 8で得られたN−( (R)−1−エトキシカルボニル
−2−プロピルチオエチル)−アラニン・β−異性体4
30ma、(S)−プロリン−メトキシカルボニルメチ
ルエステル DMF10mi2に溶かし、水冷撹拌下DEPC(9
0%含ffi) 3 6 0mG(7)DM F 2m
2rEFl!加,tた。更にトリエチルアミン0. 5
1111111のDMF2絨溶液全溶液くり滴下した。
水冷下2時間1見拌した後、更に室温下10時間撹拌し
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液
を充分水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒:クロロホルム:メタノール−40 : 1
)で精製し、目的化合物のβ−異性体を無色油状物質
として得た。
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液
を充分水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒:クロロホルム:メタノール−40 : 1
)で精製し、目的化合物のβ−異性体を無色油状物質
として得た。
収ffi610mg
上記で得た化合物610II1gを酢酸エチル25−に
溶かし、これにマレイン1163mgを溶解させた後減
圧下留去した。残渣にエーテルを加え析出した結晶をt
p取した。酢酸エチル−エーテルより再沈澱し目的化合
物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。
溶かし、これにマレイン1163mgを溶解させた後減
圧下留去した。残渣にエーテルを加え析出した結晶をt
p取した。酢酸エチル−エーテルより再沈澱し目的化合
物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。
収量507I1g
(α)”−80.0° (C−0.5、メタン−ル)
融点107−108℃
実施例4。
N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−へブ
チルチオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリン−2−
メトキシカルボニルフェニルアミド・β〜異性体・マレ
イン酸塩の製造 参考例39で得られたN−ベンジルオキシカルボニル−
(S)−ブOリンー2ーメトキシカルボニルフェニルア
ミド1.99をエタノール2〇−に溶かし、10%Pd
−炭素19を加え常温常圧下水素添加した。1.5時間
後、触媒を植成し、炉液を減圧下留去した。残渣にエー
テルを加え析出した結晶を植成し、(S)−プロリン−
2−メトキシカルボニルフェニルアミド950111J
を得た。
チルチオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリン−2−
メトキシカルボニルフェニルアミド・β〜異性体・マレ
イン酸塩の製造 参考例39で得られたN−ベンジルオキシカルボニル−
(S)−ブOリンー2ーメトキシカルボニルフェニルア
ミド1.99をエタノール2〇−に溶かし、10%Pd
−炭素19を加え常温常圧下水素添加した。1.5時間
後、触媒を植成し、炉液を減圧下留去した。残渣にエー
テルを加え析出した結晶を植成し、(S)−プロリン−
2−メトキシカルボニルフェニルアミド950111J
を得た。
次いで参考例29 (b)で得たN− ( (R)−1
−エトキシカルボニル−2−ヘプチルチオエチル)ーア
ラニン・β−異性体1.1g、(S)−プロリン−2−
メトキシカルボニルフェニルアミド89011G,WS
CD − 1−ICQ760mQ、及びHOBt490
110をDMF20m12に溶解し、水冷撹拌下トリエ
チルアミン0.5−を加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗し、無水硫酸すトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留
去し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒;り1」ロホルム:メタノール−30:1)で精製し
目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。
−エトキシカルボニル−2−ヘプチルチオエチル)ーア
ラニン・β−異性体1.1g、(S)−プロリン−2−
メトキシカルボニルフェニルアミド89011G,WS
CD − 1−ICQ760mQ、及びHOBt490
110をDMF20m12に溶解し、水冷撹拌下トリエ
チルアミン0.5−を加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗し、無水硫酸すトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留
去し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
媒;り1」ロホルム:メタノール−30:1)で精製し
目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。
収ffi1. 6g
上記で得た化合物1.6gを酢酸エチル50111Qに
溶かし、これにマレインM350II1gを溶解させた
後、減圧下留去した。残漬にエーテルを加え、析出した
結晶を植成した。酢酸エチル−エーテルより再結晶し、
目的化合物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。収ff
i1. 2G (α)2!=−92.3° (C−0.8、エタノ−ル
) 融点118−120℃ 実施例41〜55 上記実施例39及び実施例4oと同様にして下記第12
表に記載の各化合物を1qた。
溶かし、これにマレインM350II1gを溶解させた
後、減圧下留去した。残漬にエーテルを加え、析出した
結晶を植成した。酢酸エチル−エーテルより再結晶し、
目的化合物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。収ff
i1. 2G (α)2!=−92.3° (C−0.8、エタノ−ル
) 融点118−120℃ 実施例41〜55 上記実施例39及び実施例4oと同様にして下記第12
表に記載の各化合物を1qた。
参考例49
N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−シクロオ
クチルチオエチルツーアラニン−t−ブチルエステル・
α−及びβ−異異体体製造参考例1と同様にして、標記
化合物を得た。
クチルチオエチルツーアラニン−t−ブチルエステル・
α−及びβ−異異体体製造参考例1と同様にして、標記
化合物を得た。
0α−異性体
〔α)22−+26.8° (c−0,9、エタノ−ル
) NMR(CDCQ3 ):δ直 1.28 (3H,d、J−7Hz >、1.29 (
3H1t、J−7,8z )、1.45 (9H,s)
、 1.4〜2.1 (15H,m)、 2、34 (l H,brs )、 2.81 (2H,d、J=6Hz )、3.33 (
IH,q、J−7Hz )、3.46 (1H,tlJ
−6Hz )4.20 (2H,q、J−7Hz )0
β−異性体 (α)22=−31,5° <c−1,0、エタノ−ル
) NMR(COCO2):δ値 1、 30 (3ト1 、 d、J−7Hz)
、1.30(3H、t、 J−7H2)
、1.47 (9H,s)、 1.4〜2.1 (15H,m)、 2、24 (IH,brs )、 2.5〜3.2 (2H,m)、 3.2〜3.6 (2H,m)、 4、 21 (2H,Q、 J−7ト1z
)参考例5O N−((R)−1−工トキシカルボニル−シクロオクチ
ルチオエチル〕−アラニン・α−及びβ−異性体の製造 上記参考例4つで得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル−2−シクロオクチルヂオエチル〕ーアラニ
ン−t−ブチルエステルのα−及びβ−異性体を夫々用
い、参考191J8と同様にして、標記化合物を得た。
) NMR(CDCQ3 ):δ直 1.28 (3H,d、J−7Hz >、1.29 (
3H1t、J−7,8z )、1.45 (9H,s)
、 1.4〜2.1 (15H,m)、 2、34 (l H,brs )、 2.81 (2H,d、J=6Hz )、3.33 (
IH,q、J−7Hz )、3.46 (1H,tlJ
−6Hz )4.20 (2H,q、J−7Hz )0
β−異性体 (α)22=−31,5° <c−1,0、エタノ−ル
) NMR(COCO2):δ値 1、 30 (3ト1 、 d、J−7Hz)
、1.30(3H、t、 J−7H2)
、1.47 (9H,s)、 1.4〜2.1 (15H,m)、 2、24 (IH,brs )、 2.5〜3.2 (2H,m)、 3.2〜3.6 (2H,m)、 4、 21 (2H,Q、 J−7ト1z
)参考例5O N−((R)−1−工トキシカルボニル−シクロオクチ
ルチオエチル〕−アラニン・α−及びβ−異性体の製造 上記参考例4つで得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル−2−シクロオクチルヂオエチル〕ーアラニ
ン−t−ブチルエステルのα−及びβ−異性体を夫々用
い、参考191J8と同様にして、標記化合物を得た。
0α−異性体
〔α)23=+21.6’ (c=0.5、DMF)
融点102〜106℃ 0β−異性体 〔α)23−−18.9° (c−0.5、DMF)融
点139〜143℃ 実施例56 N− ( (R) −1−エトキシカルボニル−2−シ
クロオクチルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリ
ンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製造 参考例50で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−シクロオクチルチオエチル)ーアラニン・
β−異性体及び(S)−プロリンメチルエステル・1!
酸塩を用い、実施例39と同様にして標記化合物を得た
。
融点102〜106℃ 0β−異性体 〔α)23−−18.9° (c−0.5、DMF)融
点139〜143℃ 実施例56 N− ( (R) −1−エトキシカルボニル−2−シ
クロオクチルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリ
ンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製造 参考例50で得られたN−((R)−1−エトキシカル
ボニル−2−シクロオクチルチオエチル)ーアラニン・
β−異性体及び(S)−プロリンメチルエステル・1!
酸塩を用い、実施例39と同様にして標記化合物を得た
。
〔α)23=−57.2° (c−0.4、メタノ−O
。
。
ル)
融点116〜117℃
実施例57及び58
実施例56と同様にして下記第13表の化合物を得た。
実施例59
N−((R)−1−カルボキシ−2−シクロペンチルチ
オエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・β−異性体
の製造 実jl1列57で得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル− −アラニル−(S)−プロリン−メチルエステル・β−
異性体・マレイン酸塩300Il1gをエタノール21
Il12に溶かし、1N−NaOH2.9−を室温上滴
下した。−晩撹拌した後、水冷下2N−HCQで中和し
、溶媒を完全に留去した。残渣をメタノールに溶かし、
高速液体クロマトグラフィー(カラム;ケムコソルブ7
−ODS−H、溶出溶媒;メタノール:水:酢酸−50
: 50 :0、4)で分取した。溶媒を留去した後
エーテル41119を加え析出した結晶を計数し目的化
合物を白色結晶性物質として得た。
オエチル〕−アラニル−(S)−プロリン・β−異性体
の製造 実jl1列57で得られたN−((R)−1−エトキシ
カルボニル− −アラニル−(S)−プロリン−メチルエステル・β−
異性体・マレイン酸塩300Il1gをエタノール21
Il12に溶かし、1N−NaOH2.9−を室温上滴
下した。−晩撹拌した後、水冷下2N−HCQで中和し
、溶媒を完全に留去した。残渣をメタノールに溶かし、
高速液体クロマトグラフィー(カラム;ケムコソルブ7
−ODS−H、溶出溶媒;メタノール:水:酢酸−50
: 50 :0、4)で分取した。溶媒を留去した後
エーテル41119を加え析出した結晶を計数し目的化
合物を白色結晶性物質として得た。
収1160I1g
((2)”2=−98.Oo (C=0. 1、t’l
/−ル) 融点 85〜95℃ 実施例6O N− ( (R)−1−カルボキシ−2−(2−インダ
ニル)チオエチル)−アラニル−(S)−プロリン・β
−異性体のlIJ造 実施例58で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−(2−インダニル)チオエチル〕ーア
ラニル−(S)−プロリン−メチルエステル・β−異性
体・マレインI!!j1300maを実施例59と同様
にして目的化合物のβ−異性体を白色結晶性物質として
得た。
/−ル) 融点 85〜95℃ 実施例6O N− ( (R)−1−カルボキシ−2−(2−インダ
ニル)チオエチル)−アラニル−(S)−プロリン・β
−異性体のlIJ造 実施例58で得られたN− ( (R)−1−エトキシ
カルボニル−2−(2−インダニル)チオエチル〕ーア
ラニル−(S)−プロリン−メチルエステル・β−異性
体・マレインI!!j1300maを実施例59と同様
にして目的化合物のβ−異性体を白色結晶性物質として
得た。
収量165110
〔α)22−−78’ (C−1メタノール)融点
96〜100℃ 実施例61 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ヘプチル
チオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリル−(S)−
フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩の製造参考例29で得られたN−〔(R)−1
−エトキシカルボニル−2−へブチルチオエチル〕ーア
ラニン・β−異性体及び(S)−プロリル−(S)−フ
ェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩を用い、実施例
39と同様にして標記化合物を得た。
96〜100℃ 実施例61 N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−ヘプチル
チオエチル〕ーアラニル−(S)−プロリル−(S)−
フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩の製造参考例29で得られたN−〔(R)−1
−エトキシカルボニル−2−へブチルチオエチル〕ーア
ラニン・β−異性体及び(S)−プロリル−(S)−フ
ェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩を用い、実施例
39と同様にして標記化合物を得た。
(α)23−−41.9’ (c−0.8、エタノ−
ル) NMR (CD30D):δ値 0、90 (3H,t,J=5Hz )、1、32 (
3H,t,J=7Hz )、1、 52 (3
H 1 d, J−7 ト1z )
、2、58 (2HSt,J−7f−1z )、3、6
5 (3H,s)、 4、29 (2H, q,J−7Hz )、6、26
(2H,s) 、 7、 24 (5H,s) 処方例1 錠剤の調製 それぞれ5IIgのN− ( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−ヘプチルチオエチル)−アラニル−(S
)−ブOリンーメトキシカルボニルメチルエステル・β
−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための1
000錠が次の処方によって調製される。
ル) NMR (CD30D):δ値 0、90 (3H,t,J=5Hz )、1、32 (
3H,t,J=7Hz )、1、 52 (3
H 1 d, J−7 ト1z )
、2、58 (2HSt,J−7f−1z )、3、6
5 (3H,s)、 4、29 (2H, q,J−7Hz )、6、26
(2H,s) 、 7、 24 (5H,s) 処方例1 錠剤の調製 それぞれ5IIgのN− ( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−ヘプチルチオエチル)−アラニル−(S
)−ブOリンーメトキシカルボニルメチルエステル・β
−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための1
000錠が次の処方によって調製される。
配 合 m(
0)N−〔(R)−1−エトキシ 5カルボニ
ル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンーメトキシカルボ ニルメチルエステル・β− 異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶) 50コーンスタ
ーチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N−〔(R)−1−エトキシカルボニル−2−へブチル
チオエチル)−アラニル−(S)−プロリン−メトキシ
カルボニルメチルエステル異性体・マレイン酸塩、乳糖
、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メ
チルセルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシユ
の篩に通してステアリン故マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。
0)N−〔(R)−1−エトキシ 5カルボニ
ル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンーメトキシカルボ ニルメチルエステル・β− 異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶) 50コーンスタ
ーチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N−〔(R)−1−エトキシカルボニル−2−へブチル
チオエチル)−アラニル−(S)−プロリン−メトキシ
カルボニルメチルエステル異性体・マレイン酸塩、乳糖
、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メ
チルセルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシユ
の篩に通してステアリン故マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。
処方例2 カプセル剤の調製
それぞれ10maのN− ( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−2−メトキシエチルエステル・β−異性
体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための1000
個の硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって11され
る。
ルボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−2−メトキシエチルエステル・β−異性
体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための1000
個の硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって11され
る。
配 合 量
(a)N− ( (R) −1−エトキシ 10
カルボニル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンー2ーメトキシエ チルエステル・β−異性体・ マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶> 80澱粉(日本
薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分撹拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。
(a)N− ( (R) −1−エトキシ 10
カルボニル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンー2ーメトキシエ チルエステル・β−異性体・ マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶> 80澱粉(日本
薬局方晶)30 滑石(日本薬局方晶) 5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分撹拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。
処方例3 注射剤の調製
非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
IIJ製する。
IIJ製する。
配 合 !
1 ((+)N− ( (R)−1−エトキシ
1カルボニル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンー1ーフェニルメ チル−3−ピペリジルエステ ル・β−異性体・二塩酸塩 ポリエチレングリコール 0.3(日本薬局
方晶) 分子ffi:4000 塩化ナトリウム(日本薬局方晶)0.9ポリオキシエチ
レンンルビタン 0.4モノオレエート(日本薬局
方晶) メタ重亜Ta酸ナトリウム 0. 1メチル
−パラベン(日本薬局方晶)0.18プロピル−パラベ
ン(日本薬局方晶)0.02注射用蒸留水
100 (制)上記パラベン類、メタ重亜lit
i 酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら8
0℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を40℃まで冷却し、N−( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−1−フェニルメチル−3−ピペリジルエ
ステル・β−異性体・二塩酸塩、次にポリエチレングリ
コール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トをその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌?濾過することにより滅菌し、滅菌容
器(11+12)に充填する。
1 ((+)N− ( (R)−1−エトキシ
1カルボニル−2−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリンー1ーフェニルメ チル−3−ピペリジルエステ ル・β−異性体・二塩酸塩 ポリエチレングリコール 0.3(日本薬局
方晶) 分子ffi:4000 塩化ナトリウム(日本薬局方晶)0.9ポリオキシエチ
レンンルビタン 0.4モノオレエート(日本薬局
方晶) メタ重亜Ta酸ナトリウム 0. 1メチル
−パラベン(日本薬局方晶)0.18プロピル−パラベ
ン(日本薬局方晶)0.02注射用蒸留水
100 (制)上記パラベン類、メタ重亜lit
i 酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら8
0℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を40℃まで冷却し、N−( (R)−1−エトキシカ
ルボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−1−フェニルメチル−3−ピペリジルエ
ステル・β−異性体・二塩酸塩、次にポリエチレングリ
コール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トをその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌?濾過することにより滅菌し、滅菌容
器(11+12)に充填する。
処方例4 錠剤のWA製
それぞれ5moのN−((R)−1−エトキシカルボニ
ル−2−シクロペンチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレイン
酸塩を含有する経口使用のための1000錠が次の処方
によって調製される。
ル−2−シクロペンチルチオエチルツーアラニル−(S
)−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレイン
酸塩を含有する経口使用のための1000錠が次の処方
によって調製される。
配 合
岱(0)N−((R)−1−エトキシカル ボニル−2−シクロペンチルチオ エチルツーアラニル−(S)− プロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−シクロペ
ンチルチオエチルクーアラニル−(S)−プロリン−メ
チルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コー
ンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセ
ルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に
通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレ
スされる。
岱(0)N−((R)−1−エトキシカル ボニル−2−シクロペンチルチオ エチルツーアラニル−(S)− プロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N−((R)−1−エトキシカルボニル−2−シクロペ
ンチルチオエチルクーアラニル−(S)−プロリン−メ
チルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コー
ンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセ
ルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に
通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレ
スされる。
処方例5 錠剤の調製
それぞれ5mgのN−((R)−1−エトキシカルボニ
ル−2−(2−インダニルチオ)エチルツーアラニル−
(S)−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩を含有する経口使用のための1000錠が次の
処方によって調製される。
ル−2−(2−インダニルチオ)エチルツーアラニル−
(S)−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩を含有する経口使用のための1000錠が次の
処方によって調製される。
配 合 団
」ムリーN−( (R)−1−エトキシカル 5ボ
ニル−2−(2−インダニルチ オ)エチルツーアラニル−(S) ープロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶> 50コーンスタ
ーチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−(2
−インダニルチオ)エチルツーアラニル−(S)−プロ
リン−メチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシ
ユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスされる。処方例6 錠剤の調製 それぞれ5moのN− ( (R)−1−エトキシカル
ボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S)
−プロリル−(S)−フェニルアラニン−メチルエステ
ル・β−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のた
めの1 000錠が次の処方によって調製される。
」ムリーN−( (R)−1−エトキシカル 5ボ
ニル−2−(2−インダニルチ オ)エチルツーアラニル−(S) ープロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖(日本薬局方晶> 50コーンスタ
ーチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−(2
−インダニルチオ)エチルツーアラニル−(S)−プロ
リン−メチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズの5%水溶液で顆粒化し200メツシ
ユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスされる。処方例6 錠剤の調製 それぞれ5moのN− ( (R)−1−エトキシカル
ボニル−2−へブチルチオエチルツーアラニル−(S)
−プロリル−(S)−フェニルアラニン−メチルエステ
ル・β−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のた
めの1 000錠が次の処方によって調製される。
虱−−−一一皇 l劇虹N−((
R)−1−エトキシ 5カルボニル−2−へブ
チルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリルー(S)−フェニル アラニン−メチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳Ig(日本薬局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−へブ
チルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリル−(S
)−フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・
マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロー
ズを十分混合し、メチルセルローズの5%水溶液で顆粒
化し200メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシ
ウムと混合して錠剤にプレスされる。
R)−1−エトキシ 5カルボニル−2−へブ
チルチ オエチル〕ーアラニル−(S) 一プロリルー(S)−フェニル アラニン−メチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳Ig(日本薬局方晶)50 コーンスターチ(日本薬局方晶)25 結晶セルローズ(日本薬局方晶)25 メチルセルローズ(日本薬局方晶)1.5ステアリン酸
マグネシウム 1(日本薬局方晶) N− ( (R)−1−エトキシカルボニル−2−へブ
チルチオエチルツーアラニル−(S)−プロリル−(S
)−フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・
マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロー
ズを十分混合し、メチルセルローズの5%水溶液で顆粒
化し200メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシ
ウムと混合して錠剤にプレスされる。
薬理試験例1
ウサギ肺アセトンパウダー(シグマ社製)より精製した
酵素液100μQと試料溶液100μQとを混合し、3
7℃にて10分1ft!!lかに振盪し、これに基質と
して6.99mMのヒプリルーヒスチジルーロイシン(
蛋白奨励金製)溶液100μQを加え、振盪下に37℃
にて45分間反応させた後、1N−硫1200μQを添
加して反応を停止させた。反応によって生成した馬尿酸
を抽出するため、飽和mの塩化ナトリウムとジエチルエ
ーテル2−を反応液に加え、15分間激しく振盪した後
、遠心弁@(200Orpm15分)を行い、エーテル
1E11.5−を分取した。エーテル層は、溶媒を留去
した後、1.5m12の蒸留水に溶解して228nmの
吸光度を測定した。対照としては、試料溶液の代りに蒸
留水100μQを用い、以下、上記と同様の操作を行っ
た。
酵素液100μQと試料溶液100μQとを混合し、3
7℃にて10分1ft!!lかに振盪し、これに基質と
して6.99mMのヒプリルーヒスチジルーロイシン(
蛋白奨励金製)溶液100μQを加え、振盪下に37℃
にて45分間反応させた後、1N−硫1200μQを添
加して反応を停止させた。反応によって生成した馬尿酸
を抽出するため、飽和mの塩化ナトリウムとジエチルエ
ーテル2−を反応液に加え、15分間激しく振盪した後
、遠心弁@(200Orpm15分)を行い、エーテル
1E11.5−を分取した。エーテル層は、溶媒を留去
した後、1.5m12の蒸留水に溶解して228nmの
吸光度を測定した。対照としては、試料溶液の代りに蒸
留水100μQを用い、以下、上記と同様の操作を行っ
た。
阻害活性は、対照の吸光度より試料溶液を添加した場合
の吸光度を差し引き、これを更に対照の吸光度にて除し
た値を百分率として阻害率を算出し、50%の阻害率を
示すために必要な試料の反応液中の濃度(IC5o)と
して表わした。
の吸光度を差し引き、これを更に対照の吸光度にて除し
た値を百分率として阻害率を算出し、50%の阻害率を
示すために必要な試料の反応液中の濃度(IC5o)と
して表わした。
供試化合物は、第14表に記載のものである。
結果は、第14表に併記する。
第14表から明らかなように、本発明化合物は、アンジ
オテンシン変換酵素に対する阻害活性に優れていること
が判る。
オテンシン変換酵素に対する阻害活性に優れていること
が判る。
(以 上)
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R_1はアダマンチル基、ベンゾシクロアルキ
ル基、置換基として低級アルキル基を有することのある
シクロアルキル基又はC_1−C_9アルキル基を示す
か、又はR_1は、式▲数式、化学式、表等があります
▼(式中、R_5及び R_6は、同一又は相異って、水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル基
又はシクロアルキル基を示すか、又はR_5R_6N−
は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Rはアル
キレン基を示す。); R_2は、水素原子又は低級アルキル基を示し; R_3は、低級アルキル基を示し; R_4は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、式▲数式
、化学式、表等があります▼(式中、R_7は水 素原子を、R_8は水素原子、低級アルキル基又はフェ
ニル低級アルキル基を示すか、又はR_7及びR_8は
互いに結合してC_2−C_4アルキレン橋を形成して
いてもよい。R_9は、水素原子又は低級アルキル基を
示す。)で表わされる基、又は置換基として低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
カルバモイル基、アリールカルバモイル基、ピリジル基
、基▲数式、化学式、表等があります▼、4− (1,1−ジフェニルメチル)−1−ピペラジニル基又
は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アル
コキシ基を示すか、或いはR_4は、アリールオキシ基
、トコフエリルオキシ基、1−(アリール低級アルキル
)−ピペリジルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す。 但し、R_1がC_1−C_9アルキル基のとき、R_
4はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であってはなら
ない。〕 で表わされるプロリン誘導体又はその塩。
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8610360A GB2182938B (en) | 1985-11-13 | 1986-04-28 | Antihypertensive proline peptides |
US06/856,901 US4886813A (en) | 1985-11-13 | 1986-04-28 | Proline derivatives |
IT8605167A IT1215015B (it) | 1985-11-13 | 1986-05-06 | Derivati di prolina. |
CH1851/86A CH672315A5 (ja) | 1985-11-13 | 1986-05-06 | |
DE19863615512 DE3615512A1 (de) | 1985-11-13 | 1986-05-07 | Prolinderivate |
FR868606672A FR2594831B1 (fr) | 1985-11-13 | 1986-05-07 | Derives de proline, leur procede de preparation, composition pharmaceutique en comportant et procede d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-254342 | 1985-11-13 | ||
JP60-254341 | 1985-11-13 | ||
JP25434185 | 1985-11-13 | ||
JP25434285 | 1985-11-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62201899A true JPS62201899A (ja) | 1987-09-05 |
JPH06104680B2 JPH06104680B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=26541640
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9080386A Expired - Fee Related JPH06104680B2 (ja) | 1985-11-13 | 1986-04-18 | プロリン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06104680B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63225322A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-09-20 | パーク・デービス・アンド・コンパニー | 安定化された組成物 |
JP2008097212A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 交通信号制御機、交通信号制御システム |
-
1986
- 1986-04-18 JP JP9080386A patent/JPH06104680B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63225322A (ja) * | 1987-02-24 | 1988-09-20 | パーク・デービス・アンド・コンパニー | 安定化された組成物 |
JP2619904B2 (ja) * | 1987-02-24 | 1997-06-11 | パーク・デービス・アンド・コンパニー | 安定化された組成物 |
JP2008097212A (ja) * | 2006-10-10 | 2008-04-24 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 交通信号制御機、交通信号制御システム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH06104680B2 (ja) | 1994-12-21 |
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