JPS62201899A - プロリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １−亙一旦−１ 本発明は新規なプロリン誘導体又はその塩に関する。

発明の構成 本発明のプロリン誘導体は、下記一般式（１）％式％ 〔式中、Ｒ１はアダマンチル基、ベンゾシクロアルキル
基、置換基として低級アルキル基を有することのあるシ
クロアルキル基又はＣ＋　−０９アルキル基を示すか、
又はＲ１は、式 は、同−又は相異って、水素原子、低級アルキル基、フ
ェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル基又はシ
クロアルキル基を示すか、又レン基を示す。）； Ｒ２は、水素原子又は低級アルキル基を示し；Ｒ３は、
低級アルキル基を示し： Ｒ４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ｙ　Ｒａ 原子を、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基又はフェニル
低級アルキル基を示すか、又はＲ７及びＲ８は互いに結
合してＣ２−Ｃ−アルキレン橋を形成していてもよい。

Ｒ９は、水素原子又は低級アルキル基を示す。）で表わ
される基、又は置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基
、アリールカルバモイル基、ピリジル基、メチル）−１
−ピペラジニル基又は低級アルコキシカルボニルアミノ
°基を有する低級アルコキシ基を示すか、或いはＲ４は
、アリールオキシ基、トコフエリルオキシ基、１−（ア
リール低級アルキル）−ピペリジルオキシ基、アミノ基
、低級アルコキシカルボニル−置換アリールアミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基又はアリールスルホニ
ルアミノ基を示す。但し、Ｒ１がＣ＋−Ｃｅアルキル基
のとき、Ｒ４はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であ
ってはならない。〕 本明細書において、特に断らない限り、「低級アルキル
」及び「低級アルコキシ」なる用語は、単独で用いられ
た場合も他の基に含まれた状態で用いられた場合も、夫
々、炭素数１〜６の直ｕ１又は分校アルキル基（例えば
、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、１−メ
チルプロピル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネ
オペンチル、ヘキシル基等）及び炭素数１〜６の直鎖又
は分校アルコキシ基（例えば、メトキシ、１１〜キシ、
イソプロポキシ、イソブトキシ、１−メチルブＯボキシ
、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソアミルオキシ、
ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等）を指すもの
とする。

上記一般式（１）におけるＲ、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ
ａ　、Ｒｓ　、Ｒｅ　、Ｒｙ　、Ｒｓ及びＲ９で表わさ
れる各基及び後述する他の一般式における対応する各基
は、次の通りである。

ベンゾシクロアルキル基としては、例えば１−インダニ
ル、２−インダニル、１，２．３．４−テトラヒトｏ−
１−ナフチル、１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル基等を挙げることができる。

置換基として低級アルキル基を有することのあるシクロ
アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチ
ル、シクロオクチル基等の炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基及び例えば１−メチルシクロプロピル、１−メチル
−シクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチ
ルシクロヘキシル、１．３−ジメチルシクロヘキシル、
１．４−ジメチルシクロヘキシル、１−メチルシクロへ
ブチル基等の上記低級アルキル基でｆｆ１ｌｆｉされた
炭素数３〜８のシクロアルキル基を挙げることができる
。

Ｃ＋−Ｇｏアルキル基としては、例えばメチル、エチル
、イソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、プ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、
ネオペンチル、ヘキシル基等の低級アルキル基及びヘプ
チル、オクチル、ノニル、４−メチルペンチル、５−メ
チルヘキシル、６−メチルヘプチル、７−メチルオクチ
ル基等の炭素数１〜９の直鎖又は分枝鎮状アルキル基を
挙げることができる。

フェニル低級アルキル基としては、例えばベンジル、１
−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル
、６−フェニルヘキシル基等を挙げることができる。

シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアル
キル基、例えば、シクロプロピル、シフ。

ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル基等を挙げることができる。

示されるアルキレン基としては、炭素数３〜８の直鎖状
のアルキレン基、例えば、トリメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン
等を挙げることができる。

部位の例としては、アミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、イソブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、ｔ
−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソアミルアミノ、
ネオペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、フェニルアミノ
、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメヂ
ルアミノ、Ｎ。

Ｎ−ジプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ、Ｎ
−フェニル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−エ
チルアミノ、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロとルアミノ、Ｎ−
フェニル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジフェニルア
ミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル
−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ
、α−ナフチルアミノ、β−ナフチルアミノ、シクロプ
ロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンデルア
ミノ、シクロへキシルアミノ、シクロオクチルアミノ、
Ｎ−シクロベンチルーＮ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロベンチルーＮ−
フェニルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジシクロペンチルアミノ等を
挙げることができる。

ジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロアゼピノ
、オクタヒドロアゾジノ基等を挙げることができる。

また、Ｒ７及びＲ８が互いに結合して形成した０２　　
Ｃ−アルキレン基としては、エチレン、］・リメチレン
、テトラメチレン基等を挙げることができる。

７　Ｒ１１ グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、
Ｌ−イソロイシン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリ
ン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イ
ソロイシン、Ｏ−フェニルアラニン、Ｄ−プロリン、（
Ｓ）−２−アゼチジンカルボン酸、Ｌ−ピペコリン酸、
グリシンメチルエステル、Ｌ−アラニンメチルエステル
、Ｌ−バリンエチルエステル、し−ロイシンメチルエス
テル、Ｌ−イソロイシンメチルエステル、Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステル、Ｌ−プロリンメチルエステル
等のアミノ酸及びアミノ酸の低級アルキルエステル残基
等を例示できる。

Ｒ４で示される置換低級アルコキシ基の置換基に関し、
低級アルコキシカルボニル基としては、前記炭素数１〜
６の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプＯボキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、１−メチルプ
ロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、イソアミルオキシカルボニル、ネ
オペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等を例示できる。ハロゲン原子としては、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等を例示できる。アリールカルバモ
イル基としては、モノフェニルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−
ジフェニルカルバモイル、α−ナフチルカルバモイル、
β−ナフチルカルバモイル基等を例示！きる。ピリジル
基としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル基を例示できる。低級アルコキシカルボニルアミノ基
としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボ
ニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカ
ルボニルアミノ シカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ
、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等を例示できる。

Ｒ４で示される置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル ルメチル）−１−ピペラジニル基又は低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ基としては、
１個の低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、アリール−３個のハロゲン原子で置
換されている炭素数１〜６Ｉｍの低級アルコキシ基を例
示でき、その具体例としては、メトキシエトキシ、メト
キシプロポキシ、メトキシペンチルオキシ、メトキシへ
キシルオキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキ
シ、ヘキシルオキシエトキシ、メトキシカルボニルメト
キシ、１−メトキシカルボニルエトキシ、２−メトキシ
カルボニルエトキシ、６−エトキシカルボニルへキシル
オキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロムエトキシ、２
，２−ジクロルエトキシ、２、２．２−トリクロルエト
キシ、２，２．２−トリフルオロエトキシ、６−フルオ
ロへキシルオキシ、カルバモイルメチルオキシ、２−カ
ルバモイルエチルオキシ、３−カルバモイルプロピルオ
キシ Ｎ−ジフェニルカルバモイルメチルオキシ、２−フェニ
ルカルバモイルエチルオキシ、２−ピコリルオキシ、３
−ピコリルオキシ、４−ピコリルオキシ、１，４−ベン
ゾジオキサン−２−イルメチルオキシ、２−　（１．４
−ベンゾジオキサン−２−イル）エチルオキシ、２−　
（４−　（１．１−ジフェニルメチル）−１−ピペラジ
ニル）エチルオキシ、４−　（４−　（１．１−ジフェ
ニルメチル）−１−ピペラジニルコブチルオキシ、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノブロボキシ、２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノエトキシ、２−メトキシ力ルポ
ニルアミノブロボキシ基等を例示できる。

アリールオキシ基としては、フェニルオキシ、α−ナフ
チルオキシ、β−ナフチルオキシ基等を例示できる。

トコフエリルオキシ基としては、αートコフエリルオキ
シ、βートコフエリルオキシ、γートコフエリルオキシ
又はδートコフエリルオキシ基を例示できる。

１−（アリール低級アルキル）−ピペリジルオキシ基と
しては、１−フェニルメチル−３−ピペリジルオキシ、
１−フェニルメチル−２−ピペリジルオキシ、１−フェ
ニルメチル−４−ピペリジルオキシ、１−（１−７エネ
チル）−３−ピペリジルオキシ、１−（２−フェネチル
）−３−ピペリジルオキシ、１−（２−７エネチル）−
４−ピペリジルオキシ、１−（３−フェニルプロピル）
−３−ピペリジルオキシ、１−（３−フェニルプロピル
）−４−ピペリジルオキシ、１−（６−）工二ルヘキシ
ル）−３−ピペリジルオキシ基等を例示できる。

低級アルコキシカルボニル−置換アリールアミノ基とし
ては、２−メトキシカルボニルフェニルアミノ、３−メ
トキシカルボニルフェニルアミノ、４−メトキシカルボ
ニルフェニルアミノ、２−エトキシカルボニルフェニル
アミノ、３−エトキシカルボニルフェニルアミノ、４−
エトキシカルボニルフェニルアミノ、２−プロピルオキ
シカルボニルフェニルアミノ、２−メトキシカルボニル
フェニルアミノ、２−ベンチルオキシ力ルポニルフ工二
ルアミノ、２−へキシルオキシカルボニルフェニルアミ
ノ、４−イソブチルオキシカルボニルフェニルアミノ基
カ ニルフェニルアミノ基等を例示できる。

低級アルキルスルホニルアミノ基としては、メタンスル
ホニルアミン、エタンスルホニルアミノ基等を例示でき
る。

アリールスルホニルアミノ基としては、フェニルスルホ
ニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、αーナフ
ヂルスルホニルアミノ、β−ナフチルスルホニルアミノ
基等を例示できる。

また上記一般式（１）の化合物は、分子内に複数個の不
斉炭素原子を有しており、複数個の光学異性体が存在す
るが、本発明はそのすべての異性体を包含する。

本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジオテンシ
ン変換酸素阻害作用を有し、高血圧症の診断、予防又は
治療剤として有用である。特に上記作用の持続時間が長
く腎障害増悪作用がより少なく且つ低毒性である。さら
に本発明のプロリン誘導体及びその塩は、免疫力増強作
用、去タン作用及び眼内圧低下作用及び脂質低下作用を
も有し、免疫賦活剤、去タン剤及び緑内障治療剤及び抗
高脂血症剤として有用である。

上記本発明プロリン誘導体の塩には、医薬的に許容され
る酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化合
物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水
素酸等の無りａ酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸
、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。

また本発明のプロリン誘導体中、酸性基を有するものは
これに医薬的に許容される塩基を作用させることにより
塩とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。

上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン等の有機塩基を例示できる。

本発明の一般式（１）のプロリン誘導体の１つのクラス
の化合物は、一般式 〔式中Ｒ１″はアダマンチル基、ペンゾシクＯアルキル
基又は置換基として低級アルキル基を有することのある
シクロアルキル基を示す。

Ｒ２’は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒｚｅは
低級アルキル基を示す。Ｒ４″はヒドロキシ基又は低級
アルコキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。

本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は、一般
式 中、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）を示し、Ｒ２’　は
水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３’　は低級ア
ルキル基を示し、Ｒｔ’は、ヒドロキシ基又は低級アル
コキシ基を示す。〕で表わされる化合物である。

更に、本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は
、一般式 ゛〔式中、Ｒ１“は炭素数４〜８のアルキル基を示し、
Ｒ２“は水素原子又は低級アルキル基を示し　Ｒ３１Ｌ
は低級アルキル基を示し、Ｒｔ′は、ｙ　Ｒｅ Ｒ８及びＲＧＩは前記に同じ。）を示す。〕で表わされ
る化合物である。

更に、本発明のプロリン誘導体の他のクラスの化合物は
、一般式 〔式中ｓ　Ｒ＋　”は、炭素数１〜９のアルキル基を示
し、Ｒ２″は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３
Ｉｎは低級アルキル基を示し、Ｒ、Ｉｌｌは、Ｍ換基と
して低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイル
基、ピリジル基、チル）−１−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコキシ
基を示すか、或いはＲｔＭは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ１．１−（アリール低級アルキル）−ピ
ペリジルオキシ基、アミムＬ低級アルコキシカルボニル
−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホニルアミ
ノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す。） で表わされる化合物である。

一般式（１）のプロリン誘導体のうちでも、特に、Ｒ１
がシクロペンチル基、２−インダニル基又はｎ−へブチ
ル基を示し、Ｒ２がエチル基を示し、Ｒ３がメチル基を
示し、Ｒ４がメトキシ基（Ｒ＋がｎ−へブチルの場合を
除く）、Ｌ−フェニルアラニン残基、Ｌ−フェニルアラ
ニン−メチルエステル残基、１−フェニルメチル−３−
ピペリジルオキシ基、メトキシカルボニルメトキシ基又
は２−メトキシエトキシ基を示す化合物が好ましい。

本発明の一般式（１）のプロリン誘導体は、例えば以下
に示す各種方法により製造することができる。尚、以下
の製造法の説明においては、一般式（１）のプロリンＸ
　ＰＪ体の合成中間体の製造法をも併せて記載する。

く反応式−１〉 Ｒ言　−８ＣＨ２ＣＨＮＨ２＋　　　　　Ｒ３−Ｃ−Ｃ
−○ト１ＯＯＲ２ 一シ　Ｒ＋−３ＣＨ２ＣＨ−ＮＨＣＨ−ＣＯＯＨＧＯＯ
Ｒ２ 〔式中Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）におけると
同じ。〕 上記反応式−１によればシスティン誘導体（２）をα−
ケト酸（３）とを反応させることにより化合物（４）が
収得される。この反応は金属水素開化合物を用いた還元
的結合生成反応、即ちシスティン誘導体（２）とα−ケ
ト酸（３）との反応により生ずるシッフ塩基を金属水素
錯化合物を用いて還元することにより行なわれる。金属
水素錯化合物としては、例えば水素化硼素ナトリウム、
水素化硼素リチウム、水素化硼素シアノナトリウム、水
素化硼素シアノリチウム等を利用できる。２等錯化合物
はシスティン誘導体（２）に対し、通常約２〜６倍モル
量、好ましくは約２〜３倍モル口用いられる。またα−
ケト酸（３）は、システィン誘導体（２）の約１〜１０
倍モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。上
記反応は、反応に悪影響を与えない不活性溶媒中で行な
われる。

該溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール、
２−プロパツール等のアルコール類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒等が
単独で又は混合溶媒として用いられる。反応は通常０〜
５０℃、好ましくは空温もしくはその付近の温度下に、
約３〜２４時間で完結する。尚水素化硼素シアノナトリ
ウム、水素化硼素シアノリチウムを用いる場合、通常ｐ
Ｈ６，５〜８．５程度、好ましくは中性付近で反応は速
やかに進行する。

〈反応式−２〉 Ｒ＋　−８ＣＨ２ＣＨ−ＮＨ２＋　　Ｘ−ＣＨ−ＣＯＲ
＋　。

ＯＯＲ２ 一シ　Ｒ＋　−８ＣＨ２ＣＨＮＨ−ＣＨ−ＣＯＲ＋　。

ＯＯＲ２ （１ａ） 〔式中、Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ３は一般式（１）における
と同じであり、Ｒｈｏは、水酸基、低級ア（１）におけ
゛ると同じ。）、ジフェニルメチルオキシ基、フタルイ
ミドメチルオキシ基又はｐ−メトキシベンジルオキシ基
を示し、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。〕 上記化合物（６）においてＸで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、エタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基
等を、アリールスルホニルオキシ基としては、ｐ−トル
エンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基
、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキシ基、メシチレン
スルホニルオキシ基等を夫々例示できる。

上記反応式−２に示す方法によれば、システィン誘導体
（５）を化合物（６）を用いてアルキル化することによ
り、化合物（１ａ）が１ワられる。

アルキル化反応は適当な溶媒中、１１１０剤の存在下に
行なわれる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノ
ール、２−ブＯパノール、ｔ−ブタノール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、デトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロト
ン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤としては、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩もしくはアル
カリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミン、ピリジン、１
．８−ジアザビシフＯ（５，４，Ｏ）ウンデカン−７−
エン（ＤＢＵ）等の有機第３級アミン等を使用できる。

脱酸剤は通常システィン誘導体（５）に対して約１〜２
倍モル、好ましくは約１〜１．２倍モル用いられる。化
合物（６）は、システィン誘導体（５）に対して、通常
少なくとも等モルｍ、好ましくは約１〜１．２倍モル用
いられる。反応は一般に約Ｏ〜８０℃、好ましくは空温
もしくはその付近の温度下に行なわれ、約３〜７２時間
で完結する。

上記反応において出発材料として用いられるシスティン
誘導体（５）のうち、Ｒ＋が基〇 一般式（１）の場合と同じ。）である化合物は、例えば
Ｈ，Ｖｅｒｄｅｒａｍｅ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、
５０　、３１２（１９６１）等に記載の方法を参考にし
て合成でき、また上記システィン誘導体（５）のうち、
Ｒ１がＣ＋−Ｃｏアルキル基、アダマンチル基、ベンゾ
シクロアルキル基又は置換基として低級アルキル基を有
することのあるシクロアルキル基を示す化合物は、Ｊ、
　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＮ、　、１６．７４９（１９５９）
、Ｈｅ１ｖ、Ｃ旧ｍ、Ａｃｔａ、、３２　、　８　ｅ；
　６（１９４９）Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｎ＋、Ｂｕｌｌ、
、　　２６　　（５）。

１５７６　　（１９７８）　　、Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ
、（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３１６．９３４　（１９８３）
等を参考にして合成される。

また、他方の出発物質である化合物（６）のうち、Ｒｈ
ｏが水ｉ！基又は低級アルコキシ基を示す一般式（１）
におけると同じ。）である化合物（６）は、後述する方
法（反応式−７）により合成できる。

〈反応式−３〉 Ｒ３ ０ＯＲ２ （ｌａ’） ０ＯＲ２ （１ａ”） 〔式中、Ｒ＋　、Ｒ２及びＲ３は、一般式（１）に基、
ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキ
シ基、フタルイミドメチルオキシ７Ｒ１１ Ｒ７及びＲ，は一般式（１）の場合に同じであり、Ｒ１
＋はｔ−ブチル基を示ず。）、ｐ−メトキシベンジルオ
キシ基、ジフェニルメチルオキシ基又はフタルイミドメ
チルオキシ基を示し、Ｒｙ　Ｒｅ （Ｒｙ及びＲ８は上記に同じ）を示す。〕上記反応式−
３に示す方法によれば、化合物（ｌａ’）をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下あるいは非存在下に、好ましくはスカベン
ジャーの存在下に酸処理することにより、副生成物を生
成させることな（、化合物　（１ａ”）を収得できる。

酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオロ酢
１　（ＴＦＡ）　、メタンスルホン酸、トリフルオロメ
タンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水素酸
、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホル
ム等のハロゲン化炭化水素等の該反応に悪影響を与えな
い溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。またアニソール等
のスカベンジャーは、通常化合物（１８Ｍに対し約１〜
１０倍モル量、好ましくは約３〜５倍モルｍ用いられる
。反応は約Ｏ〜５０℃、好ましくは約Ｏ〜２５℃の温度
条件下に約３０分〜１０時間を要して行なわれる。

〈反応式−４〉 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（１）における
と同じであり、Ｒ４ｂは、低級アルコ４；シｙ　　Ｒａ Ｒ８及びＲ９は一般式（１）におけると同じ。）、置換
基として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモ
イル基、ピリジル基、チル）−１−ピペラジニル基又は
低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルコ
キシ基を示すか、或いはＲ４ｂは、アリールオキシ基、
トコフエリルオキシ基、１−（アリール低級アルキル）
−ピペリジルオキシ基１．アミノ基、低級アルコキシカ
ルボニル−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す、
。但し、Ｒ１がＣＩ　　０９アルキル基のとき、Ｒ４ｂ
は低級アルコキシ基であってはならない。〕 上記反応式−４によれば、前記反応式−１〜−３により
得られるカルボン酸（７）と、アミン（８）との反応に
より本発明化合物（１ｂ）が収得される。、該反応は通
常のアミド結合生成反応に従って、下記各種の方法によ
り実施される。

（ａ）　　縮合剤の存在下、カルボン酸（７）とアミン
（８）とを脱水縮合反応させる方法、（ｂ）　　混合酸
無水物法、即ちカルボン酸（７）にハロギ酸アルキルエ
ステルを反応させ混合酸無水物とし、これにアミン（８
）を反応させる方法、 （Ｃ）　　活性エステル法、即ちカルボン酸（７）を、
例えばｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボル
ネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン（８）を反応させる方法、 （ｄ）　　カルボン酸ハライド法、即ちカルボン酸（７
）のハライドにアミン（８）を反応させる方法、 （ｅ）　　その他、例えばカルボンＲ＜７＞を無水酢酸
等の脱水剤により酸無水物とし、これにアミン（８）を
反応させる方法；カルボン酸（７）と低級アルコールと
のエステルに、アミン（８）を高圧高温下に反応させる
方法。

上記各方法は、公知の２等方法と略々同条件下に実施さ
れる。特に好ましい方法は上記（ａ）の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはＮ、
Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　
、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯ８ｕ）
、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ
ｔ）、ＤＯＣ−Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２
，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ＞　、ジフェニル
フォスフォリルアシト（ＤＰＰＡ）−トリエチルアミン
、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−トリエチルアミ
ン、ウォーターソルブルカルボジイミド を用いることができる。反応は一般に適当な溶媒中にて
行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
公知の各種のものを用い得る。具体例としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ，ジオキ
サン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエス
テル類、ＤＭＦ，ＤＭＳＯｌＨＭＰＡ等の非プロトン性
極性溶媒等を例示できる。アミン（８）の使用量はカル
ボン酸（７）に対して通常少なくとも等モル同程度、好
ましくは１〜１．２倍モル量程度とされるのがよく、縮
合剤はカルボン酸（７）に対して約１〜２倍モルｍ、好
ましくは約１〜１．２倍モルＭとすることができる。反
応は通常−２０〜３０℃程度、好ましくは約−１０℃〜
Ｖ温下に、約３〜２４時間で完結する。

上記反応式−４の反応において出発物質として用いられ
るアミン（８）のうち、Ｒ４ｂが低級アルコキシ基又は
アミノ基を示すものは公知化合物でＲｙ　　Ｒｅ Ｒｙ　、Ｒ８及びＲ９は一般式（１）におけると同じ。

）であるアミン（８）は、ペプチド合成において常用さ
れている方法や公知文献〔ボダンスズキーら著「ペプチ
ド合成」第２版（Ｈ，Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ。

Ｙ、Ｓ、に１ａｕｓｎｅｒ、Ｈ，Ａ、０ｎｄｅｔｔｉ共
著“Ｐｅｔ）ｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ　Ｅ
ｄ、　）　（１９７６）、「生化学実験講座」第１巻、
タンパク質の化学■１日本生化学会編、東京化学同人発
行（１９７７）等を参考にして又は下記反応式−５Ｂ及
び６に従い容易に合成される。その他のアミン（８）は
、下記反応式に従い合成される。

く反応式−５Ａ＞ 〔式中、ＲＡは、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基、１−ブトキシカル
ボニル塁又はｔ−アミルオキシカルボニル基を示し、Ｘ
はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリ
ールスルホニルオキシ基を示し、Ｒ４ｂ′　は、置換基
として低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリールカルバモイ
ル基、フェニルメチル）−１−ピペラジニル基又は低級
アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アルキル基
、或いは１−（アリール低級アルキル）−ピペリジル基
を示す。〕 上記化合物（１０）においてＸで示されるハロゲン原子
としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキ
ルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキ
シ基、エタンスルボニルオキシ基等の低級アルキルスル
ホニルオキシ基を、アリールスルホニルオキシ基として
は、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホ
ニルオキシ基、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキシ基
、メシチレンスルホニルオキシ基等を夫々例示できる。

上記反応式−５Ａに示す方法によれば、カルボン酸（９
）を化合物（１０）を用いてアルキル化することにより
、化合物（１１）が得られる。アルキル化反応は適当な
溶媒中、塩基の存在下に行なわれる。溶媒としては、例
えばメタノール、エタノール、２−プロパツール、ｔ−
ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のニーデル類
、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。

塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチル
アミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，
０）ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）等の有機第３級ア
ミン等を使用できる。塩基は、通常カルボン酸（９）に
対して約１〜２倍モル、好ましくは約１〜１．２倍モル
用いられる。化合物（１０）は、カルボンｌ！Ｉ（９）
に対して通常少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１
．２倍モル用いられる。

反応は一般に約１０〜１００℃、好ましくは室温もしく
はその付近の温度下に行なわれ、約８〜４８時間で完結
する。

〈反応式−５８＞ Ｒｙ　Ｒａ 〔式中、Ｒは上記に同じであり、Ｒ４ｏはアリ−ル基、
トコフエリル基又はＲ４ｂ′を示し、Ｒ４ｄは、低級ア
ルコキシカルボニル置換アリール基、低級アルキルスル
ホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒｖ　、Ｒ
ａ及びＲ９は、一般式（１）の場合と同じである。〕 上記反応式−５Ｂによれば、カルボン酸（９）と化合物
（１２）、（１４）又は（１６）とを縮合させることに
より夫々化合物（１３）、（１５）及び（１７）を得る
。この縮合反応は、反応式−４で用いたａ）〜ｅ）の各
種の方法により行なうことができる。又、触媒量の４−
ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）或いは４−ピ
ロリジノピリジンの存在下ＤＣＣ或いはｗｓｃｏ・ＨＣ
Ｑを用いることによっても高収率で化合物（１３）、（
１５）及び（１７）が得られる。反応は一般に適当な溶
媒中にて行なわれ、該溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない各種公知のものを用い得る。具体例としては、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン等
のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、
ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ，ＨＭＰＡ等の非プロ
トン性極性溶媒等を例示できる。化合物（１２）、（１
４）又は（１６）の使用■は、カルボン酸（９）に対し
て通常少なくとも等モル凶程度、好ましくは１〜１．２
倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸（
９）に対して約１〜２倍モルＭ１好ましくは約１〜１．
２倍モル量とすることができる。反応は通常−１０〜３
０℃程度、好ましくは約り℃〜室温下に、約５〜２４時
間で完結する。

〈反応式−６〉 〔式中、ＲＡ及びＲ４ｂは上記に同じ。〕上記反応式−
６によれば、上記反応式−５Ａ及び５Ｂにより得られる
化合物（１８）からアミノ保護基Ｒ５を接触還元反応又
は酸処理により除去することにより、アミン（８）を得
ることができる。

ＲＡがベンジルオキシカルボニル又はｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルの場合は、接触還元によって容易
にアミン（８）を得ることができる。該反応は、例えば
酸化白金、パラジウム−炭素、パラジウム黒等の通常の
触媒を用いて水素添加する還元的方法により行なうこと
ができる。触媒ノ使用量としては特に制限されず広い範
囲内で適宜選択できるが、化合物（１８）に対して５〜
１０重量％程度用いるのがよい。上記触媒を用いる水素
添加は、例えば水、メタノール、エタノール等の低級ア
ルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等の非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒中
にて例えば水素圧１気圧、０〜４０℃にて行ない得、一
般に３０分〜６時間程度で反応は終了する。

又ＲＡがベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル ルボニル又はｔ−アミルオキシカルボニル基のいずれの
場合も酸処理することにより容易にアミン（８）を得る
ことができる。該反応は、化合物（１８）をアニソール
、チオアニソール、ジメチルスルフィド等のスカベンジ
ャーの存在下或いは非存在下に酸処理することにより副
生成物を生成させることなくアミン（８）を得ることが
できる。

酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオロ酸
１！ｔ　（ＴＦＡ）　、メタンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、弗化水
素酸、酢酸等を例示できる。該反応は例えばジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ１ジオキサン等のエーテル類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素等の溶媒中もしくは無溶
媒で行ない得る。又アニソール等のスカベンジャーは、
通常化合物（１８）に対し約１〜１０倍モル酋、好まし
くは約３〜５倍モルｍ用いられる。反応は約Ｏ〜５０℃
、好ましくは約Ｏ〜２５℃の湿度条件下に約３０分〜約
１０時間を要して行なわれる。

く反応式−７〉 〔式中、Ｒ４ｅは、上記Ｒ４ｂ又は水酸基を示しく即’
５　Ｒ　４ｅ−Ｒ　ｔ　）　、Ｘ及’ＣＦＲ３は前記に
：ＩｆｉＪＵ。〕上記反応式−７によれば、上記反応式
−６で得られたアミン（８）又はプロリン即ちアミン（
１９）とカルボン酸（２０）との縮合反応により、化合
物（２１）が得られる。この縮合反応は、前記反応式−
４と同様に行なうことができる。

〈反応式−８〉 Ｒ３ 〔式中、Ｒ＋　、Ｒａは前記に同じ。Ｒ２ａは低級アル
キル基を示す。Ｒ４ａ”は低級アルコキシ基、ｙ　　Ｒ
ｅ 前記に同じであり、Ｒ９ａは低級アルキル基を示す。）
又は、置換基として低級アルコキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アリー
ルカルバモイルフェニルメチ少）−１−ピペラジニル基
又は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級ア
ルコキシ基を示すか、或いは、アリールオキシ基、トコ
フエリルオキシ基、１−（アリール低級アルキル）−ピ
ペリジルオキシ基又は低級アルコキシカルボニル置換ア
リールアミノ基を示す。Ｒ４ｂ”は、ヒトＯキシ基又は
式％式％ に同じ。）又はカルボキシ置換アリールアミノ基を示す
。Ｒ４Ｃ′＃は、アミノ基、低級アルキルスルボニルア
ミＬＬ又はアリールスルホニルアミノ基を示す。〕 上記反応式−８によれば、化合物（２２）或いは（２６
）を塩基性化合物の存在下加水分解することにより化合
物（２３）、（２４）、（２５）、（２７）が得られる
。上記加水分解は、水中或いは、水と適当な有機溶媒と
の混合溶媒高なわれる。該有機溶媒としては例えば、メ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ，ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等が用いられる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカリ金属水酸化物を用い得る。

加水分解ａ）においては、その成績体の生成比は、反応
温度、反応時間、塩基性化合物の使用量により異なり、
特に塩基．性化合物の使用ｍに依存している。塩基性化
合物の使用量について詳述すれば、化合物（２２）に対
して通常的２．５〜４倍モル口用いるならば、化合物（
２３）のみを得ることができる。一方化合物（２２）に
対して通常的１〜１．５倍モル量用いるならば化合物（
２３）、（２４）、（２５）各々を混合物として得るこ
とができる。

加水分解ｂ）においては、化合物（２６）に対して通常
的１．２〜２倍モル量の塩基性化合物を用いるならば、
化合物（２７）のみを高収量で得ることができる。

いずれの反応も通常的０〜４０℃、好ましくは室温下に
好適に進行し、約１〜１２時間で完結する。

上記各反応式で示される反応により得られる目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、溶媒抽出法、希釈法、蒸留法、
再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ
薄層クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー等を例示できる。

本発明の一般式（１）のプロリン誘導体はそのままであ
るいは慣用の製剤担体と共に人に投与することができる
。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ適宜
選択して使用される。斯かる投与単位形態としては錠剤
、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注射剤等の非
経口剤等を例示できる。投与されるべき有効成分の量と
しては特に限定がなく広い範囲から適宜選択されるが所
期の効果を発揮するためには１日当り体１１ｋ（ｌ当り
０．０６〜５０ｍｇ程度、好ましくは０．０６〜１０ａ
＋ｏ程度とするのがよい。また投与単位形態中に有効成
分を１〜５００ｍり含有せしめるのがよい。

本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等の経口剤
は常法に従って製造される。即ち錠剤は本発明化合物を
ゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的斌形剤と混合し、製造さ
れる。カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤
もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質
カプセル等に充填される。シロップ剤もしくはエリキシ
ル剤は本発明化合物を］ｌｆｆ等の甘味剤、メチル−及
びプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と
混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造
される。即ち非経口゛投与用薬剤は本発明化合物を滅菌
した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水
または生理食塩水である。所望の透明度、安定性及び非
経口使用の適応性を有する液剤は約１〜５００１１１（
Ｊの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分子Ｍが
２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶解
して製造される。斯かる液剤にはナトリウムカルボキシ
メチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有されて
いるのが好ましい。ざらには上記液剤中にベンジルアル
コール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤及び防カ
ビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張
剤、安定剤、趙衝剤等が含まれていてもよい。更に安定
性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、
この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去すること
ができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製する
ことができる。

Ｋ−豊−１ 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。ま
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。

下記参考例及び実施例において、一般に、反応式−２の
システィン誘導体（５）　〔式中、Ｒ１はアダマンチル
基、ベンゾシクロアルキル基、置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるシクロアルキル基を示す。〕と
〕２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステとの反応
生成物の２個の異性体のうちシリカゲルクロマトグラフ
ィー（エーテル−ｎ−ヘキサン系）において先流出分を
α−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下この
α−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体と称
し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物をβ
−異性体と称する。

参考例１ Ｎ−（（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−（１−
アダマンチルチオ）エチル〕−アラニンー１−ブチルエ
ステル・α及びβ−異性体の製造 ５−１−アダマンチル−し−システィンエチルエステル
１０Ｑ及び２−ブロムプロピオン１−を−ブチルエステ
ル７．３ｇのＨＭＰＡ３０１１１１２溶液にトリエチル
アミン４．９−を加え室温下３６時間撹拌した。反応液
を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水洗
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；エーテル：ｎ−ヘキサン−１＝３）で分離精製し、
先流出分より目的化合物のα−異性体を無色油状物質と
して得た。収１３．６Ｑ。

〔α）２’＋１１．２°　（ｃ−１，３、エタノ−ル） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：　　δ圃 １．　１〜２．４　　（２２１−（、ｍ）　　、１、　
　４５　　　（９ト１　、　　Ｓ　）　　、２．８１　
　（２）（、ｄ、Ｊ＝ｆ３Ｈｚ　　）　　、３、．４０
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）　　、４、　２０　　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）後流出分より目的化合物の
β−異性体を無色油状物質として得た。収ｆｆ１１．９
ｇ。

（α）２５−−９．１°　（ｃ−０，３、エタノール）
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 １．２〜２．２　（２２１−１，ｍ） １．４７　（９１−１，ｓ）、 ２．７１　（１Ｈ，ｄ−ｄ１Ｊ＝１４１−１ｚ　。

８Ｈｚ）、 ２．９０　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ−１４Ｈｚ　。

６Ｈ２’）、 ３．１９　（ＩＨｌＱＳＪ−７Ｈｚ　）、３．４３　（
ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−６Ｈｚ　、−８Ｈｚ） ４、　２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１−１ｚ　　）参考
例２〜７ 上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の各化合物
を得た。

参考例８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−ア
ダマンチルチオ）エチルツーアラニン・β−異性体の製
造 参考例１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−（１−アダマンチルチオ）エチル〕−アラニ
ンーｔ−ブチルニスデルのβ−異性体１．８ｇを２５％
ｆ−ＩＢｒ−酢酸に溶かし空温下２時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でＩ）Ｈ４とし、塩化メチレンで抽出した。抽
出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去し残渣を塩化メチレンより結晶化し、目的化合
物のβ−異性体を得た。収ｆｆ１１．２Ｑ。

ｍｐ、６８〜７２℃。

〔α）２”＝＋３．３°　（Ｃ−０，７、エタノール）
口 参考例９〜１２ 上記参考例８と同様にして下記第２表に記載の各化合物
を得た。

実施例１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−ア
ダマンチルチオ）エチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例６で得られたＮ−（（Ｒ）−１−４トキシカルボ
ニル−２−（１−アダマンチルチオ）エチル）−アラニ
ン・β−異性体８３０ｍｇと（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブ
チルエステル３９０＋ａｏのＤＭＦ１０ｍｌｌｌ液に水
冷撹拌下、ＷＳＣＤ−ＨＣｌ２（７）４１８ｍｇ、Ｎ−
ヒトＯキシベンゾトリアゾールの３０８　ｍａ及びトリ
エチルアミン０．６４−を加えた。水冷下２時間撹拌し
た後、さらに室温下１５時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
；クロロホルム：メタノール−３０：１）で精製し、目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収１
１６６０ｍａ。

ル） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 １．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　’）、１．２８　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）、１．４４．１．４６
　（計９１−１．各Ｓ）、１．６〜２．２　（２１Ｈ，
ｍ）、 ２、　　７１　　　（ＩＨ，ｄ−ｄ、　　　Ｊ−６Ｆ＋
２゜１３Ｈ２）、 ２．８８　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　。

１３Ｈ２）、 ３．３９　（１８％ｄ−ｄ、Ｊ−６Ｈｚ　。

７Ｈ２）、 ３．５８　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−６，５Ｈｚ　）、４．２０
　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　’）、４．３５〜４．５　
　（ＩＨ，ｍ） 実施例２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−（１−メチル
シクロへキシルチオ）エチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例９で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−（１−メチルシクロヘキシルチオ）エチ
ルツーアラニン２．Ｏａより実施例１と同様にして目的
化合物を無色油状物質として得た。収量２．９Ｑ。

（α）”−７５．１°　（Ｃ−０．７、エタノ−ル） ＮＭＲ　（ＣＤＣ（２３）：δ値 １、２０　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２８　（
３Ｈ，ｓ）、 １、４４、１．４６　（計９Ｈ，各Ｓ）、１、２〜２。

４　（１　７Ｈ，ｍ）、 ２、　　　６５　　　（１Ｈ　　１　　ｄ−ｄ，　　　
Ｊ−１３Ｈｚ　　　、７Ｈｚ）　　、 ２、８２　　（ＩＨ，ｃｆ−ｄ，Ｊ−ｉ３ｆ（ｚ　　、
６Ｈｚ　　’）　　、 ３、５５　　（１Ｈ，ｄ−ｄＳ　Ｊ−７Ｈｚ　　。

６Ｈｚ）　　、 ３、５　〜３．８　　（３Ｈ，ｍ）　　、４、　　２０
　　（２Ｈ，　　ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、４、３　
〜４．６　　（ＩＨ，ｍ） 実施例３ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−イ
ンダニルチオ）エチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン
−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例１０で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル− チルツーアラニンのβ−異性体１．２ｇ、（Ｓ）−プロ
リン−ｔ−ブチルエステル６７０ｍａ及びＤＥＰＣ（９
０％含１！ｉ）７１０ｍｇのＤＭＦ２０Ｉ！２溶液に、
水冷撹拌下、トリエチルアミン４００　ｎ。

のＤＭＦ５ｍｉ２をゆっくりと滴下した。徐々に室温に
戻しながら１５時間撹拌した後、反応液に氷水を加え、
さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性と
した後、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水５次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム：
メタノール−３０：１）で精製して、目的化合物のβ−
異性体を無色油状物質として得た。収１１．７Ｇ。

（α）２５−−６９．７°　（ｃ−０，７、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ値 １．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．３０　（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．４４．１．４６　（計
９Ｈ１各Ｓ）、１．６〜２．２　　（４Ｈ１ｍ＞　　、
２、　２９　　（１Ｈ，ｂｒｓ　　）　　、２、　７〜
３．　８　　（１１Ｈ，ｍ）　　、４．２１　　（２Ｈ
，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、４．４〜４．　５　　（
１Ｈ，ｍ） ７、　１５　　（４Ｈ，ｓ） 実施例４ Ｎ−（（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−シクロ
ペンチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリン−
ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例１２で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−シクロペンチルチオエチル）−アラニン・
β−異性体５８０ＪＪより実施例３と同様にして目的化
合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量７３
７１１０゜ （α）２６−−８８．１°　（Ｃ−０，６、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３　）：δ値 １、　２９　　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、１
、　　２９　　　（３Ｈ，ｄ、　　　Ｊ−７ＦＩＺ）　
　、１．４４．１．４７　（計９８１各Ｓ）、１．４〜
２．３　（１２Ｈ１ｍ）　、 ２、　　６５　　　（１Ｈ，ｄ−ｃｉ、　　　Ｊ−１３
Ｈｚ　　　。

６Ｈ２）　　、 ２．８６　　（Ｉ　Ｈｌ　６−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　　。

６Ｈｚ）　　、 ３．０〜３．３　　（１Ｈ，ｍ）　　、３．３〜３．　
７　　（４Ｈ，ｍ）　　、４、　２０　　（２Ｈ１ａｌ
　Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、４．３〜４．　５　　（ＩＨ
，ｍ＞ 実施例５ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（１−ア
ダマンチルチオ）エチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリ
ン・β−異性体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例１で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−（１−アダマンチルチオ）エチルツーフラニ
ル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性
体６３２ｏより、参考例８と同様にして目的化合物を無
色非結晶性物質として得た。収量４７０ｒａａ。

上記反応で得た化合物４７０ｍｇのエタノール５ＷｔＩ
溶液に、撹拌下Ｌ−アルギニン１８１　ＩＩＩ！ＩＩの
水２−溶液を加えた。水及びエタノールを留去した後、
減圧で乾燥し、目的化合物のし一アルギニン塩を無色粉
末として得た。収量３０９１１ｇ。

ｍｐ　　１１５〜１２０℃ （α）”−−３２，５°　（Ｃ−０，５、エタノーロ ル） 実施例６〜８ 上記実施例５と同様にして下記第３表に記載の各化合物
を得た。

下記参考例及び実施例において、一般に＄−（Ｎ−置換
力ルバモイルメチル）−Ｌ−システィンエチルエステル
と２−ブロムプロピオン酸−を−ブチルエステルとの反
応生成物の２個の異性体のうちシリカゲルクロマ１〜グ
ラフィー（エーテル−ｎ−ヘキサン系）において先流出
分をα−異性体、後流出分をβ−異性体と称する。以下
このα−異性体を用いて誘導された化合物をα−異性体
と称し、またこのβ−異性体を用いて誘導された化合物
をβ−異性体と称する。

参考例１３ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−シクロベ
ンチル力ルバモイルメチルチ・オニチル〕−アラニンー
ｔ−ブチルエステル・α及びβ−異性体の製造 Ｓ−シクロペンチルカルバモイルメチル−システィンエ
チルエステル５．５ｇ及び２−ブロムプロピオンミーｔ
−ブチルエステル４．２ｇのＨＭＰＡ１０ｍ溶液にトリ
エチルアミン２．８戒を加え室温下３０時間撹拌した。

反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十
分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン−１０：１）で分離
１！製し、先流出分より目的化合物のα−異性体を無色
油状物質として得た。

収量１．３６ｇ。

（α）”＋２８．６°　（Ｃ−０．９、エタノ−ル） ＮＭＲ　（ＣＯＣＯ２　）：δ値 １、２７　（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　＞、１、２９　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、４５　（９８％Ｓ）、 １、５〜２．１　（８Ｈ，ｍ＞、 ２、８３（２１−１、ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ　）、３、２６　
（２Ｈ１ｓ）、 ４．２１　　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７）１ｚ　　）後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収１１．９４ｇ。

〔α）２６＝−３３，４°　（Ｃ＝０．６、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３　）：δ値 １．２９（３１−１、ｄ、　　　Ｊ−７ト１ｚ）　　　
、１．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．４７　
（９ＨＳｓ）、 １．５〜２．２　（８ＨＳｍ）、 ３．２６　（２Ｈ，ｓ）、 ４．２１　（２Ｈ１０，Ｊ−７Ｈ２） 参考例１４ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ベンジル
カルバモイルメチルチオエチル〕−（Ｒ，Ｓ）−アラニ
ン−１−ブチルニスデルの製造 Ｓ−ベンジルカルバモイルメチル−Ｌ−システィンエチ
ルエステル２．２９及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−
ブチルニスデル１．６９のＨＭＰＡ５−溶液にトリエチ
ルアミン１．０鵬を加え室温下３４時間撹拌した。反応
液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒：クロロホルム：メタノール−４０：　１　）で精
製し、目的化合物を無色油状物質として得た。

収！２．３Ｑ。

（α）２３−−９．６°　（Ｃ−０，９、エタノール）
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）＋δ値 １．１９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２７　（
３Ｈ，ｔ％Ｊ−７Ｈｚ）、１．４３　（９Ｈ，ｓ）、 ３．３４　（２Ｈ，ｓ）、 ４．１８　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、４．４４．４
．４５　（計２８．各Ｓ）、７．３０　　（５Ｈ，ｓ） 参考例１５〜１７ 上記参考例１４と同様にして下記第４表に記載の各化合
物を得た。

参考ＶＡ１８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−シクロペ
ンチルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニン・β
−異性体の製造 参考１５ｉ１１３で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキ
シカルボニル−２−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル）−アラニン−ｔ−ブチルエステルのβ−異
性体１．８４ＣＩを２５％ＨＢｒ−酢ｌ！ｌ５１ＩＩＩ
２に溶かし室温下１時間撹拌した。ＨＢｒ−酢酸を減圧
留去し、残渣を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ４とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水
洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し残渣にエーテルを加え析出した結晶を計数し、目的化
合物を得た。収１１６７０１１１Ｊ。

ｍｐ　　１１９〜１２１℃ （α）２３−−３１．９°　（Ｃ−０，５、エタノ−ル
） 参考例１９〜２２ 上記参考例１８と同様にして下記第５表に記載の各化合
物を得た。

参考例２３ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−イソブＯビル力ルバモイルメチルチオ）エ
チル）−（Ｒ，Ｓ）−アラニンの製造 ５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロビル力ルバモイルメ
ヂル）−Ｌ−システィンエチルエステル１０Ｑのエタノ
ール３０ｍＧ、水１０ｗＪ＋７）混液に氷冷下ピルビン
Ｍ１３Ｇを加え、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
７に調製した。水素化ホウ素シアノナトリウム３．７０
を徐々に加え、ざらに空温下−晩撹拌した。溶媒を減圧
下留去し残渣を氷水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ８とした。エーテル洗浄後、水層を１０９
Ｇ−塩酸でｐＨ４とし酢酸エチルで抽出した。油出液を
水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧上留去し、残渣
をシリカゲルカラムク０７トグラフイー（溶媒；クロロ
ホルム：メタノール−１５：１）でＮ製し、目的化合物
を得た。収ｆａ２．８Ｑ。

〔α〕２°＝−ト３．２°　（Ｃ−１，０、エタノール
）ＮＭＲ（ＣＤＣＧ！３　）：δ値 １．１２　（３）（、ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．１８　
（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　＞、１、　　３１　　　（３
ＨＳ　　ｄ、　　　Ｊ−７ト１ｚ）　　　、１．３４　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１−ｔｚ　）、２．９〜３．８　（
７Ｈ，ｍ）、 ４．１８．４．２１　（計２Ｈ１各ｑ、Ｊ−７Ｈｚ）、 ４、　　５３　　　（２ト１　、　　Ｓ　）　　、６．
７４　（１Ｈ，ｂｒｓ）、 ７．２３　（５Ｈ，ｓ） 参考例２４〜２６ 上記参考例２３と同様にして下記第６表に記載の各化合
物を得た。

実施例９ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−シクロペンチ
ルカルバモイルメチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例１８で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル− ルメチルチオエチル）−アラニン・β−異性体６　０　
０　１（＋と（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル３
３０１１１（ｌのＤＭＦ５−溶液に水冷撹拌下、ＤＥＰ
Ｃ　（９０％含１）３１４ｍａのＤＭＦ２ｍＱ溶液を加
えた。さらにトリエチルアミン０．３−のＤＭＦ１ｍｆ
ｌｌ溶液をゆっくり滴下した。水冷下２時間撹拌した後
、さらに室温下１０時間撹拌した。反応液を氷水にあけ
、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロボルム
：メタノール−３５：１）で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。収量７４０ｍＱ。

（α）２６＝−８７，９°　（ｃ＝ｏ、４、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）　　：　　６１直１．２９　（
３ｆ−１，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．２９　（３Ｈ１ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ　）、１．４４．１．４６　（計９８　、
各Ｓ）、１．５〜２．２　（１２Ｈ１ｍ）、 ３．２６　（２Ｈ１ｓ）、 ４、　　２２　　　（２Ｈ，ａ　　、　　Ｊ−７Ｈｚ　
　　）　　　、４．３〜４．５　（ＩＨ，ｍ） 実施例１０〜１７ 上記実施例９と同様にして下記第７表に記載の各化合物
を得た。

実施例１８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−シクロペンチ
ルカルバモイルメチルチオエチル−アラニル−（Ｓ）−
プロリン・β−異性体及びそのマレイン１１のＩｎ 実施例９で胃られたＮ−　（　（Ｒ）　−１−１１−キ
シカルボニル−２−シクロペンチルカルバモイルメチル
チオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル・β−異異性体５８０ｍ合２５％ＨＢｒ−酢
酸１．５ｍ１２に溶かし室温下１時間撹拌した。ＨＢｒ
−酢酸を減圧下留去し残漬を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で１）Ｈ４とした。塩化メチレンで抽
出後、抽出液を水洗、無水硫酸す１−リウム乾燥後、減
圧留去し目的化合物を無色油状物質として得た。°収凶
５４６１（１。

上記で得た化合物５４０ｍｇをＴ　Ｈ　Ｆ　５　ｍＧに
溶かしマレイン′ｆｌｉ１４０ＩＩ１ｇのＴ　Ｈ　Ｆ　
１　０鵬溶液を加えた後減圧下溶媒を留去、残渣にエー
テルを加え、析出した結晶を戸数した。ＴＨＦ−エーテ
ルより再結晶し、目的化合物のマレイン酸塩を得た。収
１２１５ｏ。

（α）２２−−４８．０°　（ｃ−１．４、エタノ−ル
） ＮＭＲ　（ＣＤ３　００）：δ値 １、２９　（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２９　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、４　〜２．２　（１　
２Ｈ，ｍ）、３、２６　（２Ｈ，ｓ）、 ４、　　　２０　　　（２Ｈ　　Ｓ　　ｑ　Ｓ　　Ｊ−
７　　ト１２　　　）　　　、４、３　〜４．５　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、 ６、２６　（２Ｈ，ｓ） 実施例１９〜２６ 上記実施例１８と同様にして下記第８表に記載の各化合
物を得た。

下記参考例及び実施例において、一般にＳ−アルキル−
Ｌ−システィンエチルニスデルと２−ブロムプロピオン
ｇ−ｔ−ブチルエステルとの反応生成物の２個の異性体
のうちシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル−ｎ−
ヘキサン系）において先流出分をα−異性体、後流出分
をβ−異性体と称する。以下このα−異性体を用いて誘
導された化合物をα−異性体と称し、またこのβ−異性
体を用いて誘導された化合物をβ−異性体と称する。

参考例２７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−プロリル−（
Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルニスデルの製造 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− リン５．０ｇ、（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル
３．ｌＪ、ＷＳＣＤ・ｌ−ＩＣＱ４．Ｏｇ及び１−１０
Ｂｔ２．７ｇをＤＭＦ１５−に溶解し、水冷撹拌下、ト
リエチルアミン２．８−を加えた。−晩撹拌した後、反
応液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１
０％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬
をｎ−ヘキサンより結晶化した。

収ｆｆｉ：”６．９ａ 融点二８９〜９０．５℃ （α）１８−−１０７．１°　（Ｃ−０．９、エタノー
ル） 参考例２８ （Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−プロリン−Ｌ−ブチルエス
テル・塩酸塩の製造 参考例２７で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル− ｔ−ブチルエステル６．５ｇをイソプロピルアルコール
３０−に溶解し、１０％パラジウム−炭素的２ｇを触媒
として接触還元を行なった。反応終了後触媒を枦去し、
炉液を減圧上留去した。残漬をエーテル１５−に溶解し
、水冷下４ＮーＦ１ｃＱー酢酸エチル４．５−を加えた
。析出した結晶をｉ戸数し、減圧下に乾燥した。

収１：４．１ｇ 〔α）１８−−１４０．１°　（Ｃ−０．５、エタノ口 ール） 参考例２９ （ａ）Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２
−へブチルチオエチル〕ーアラニン−を一ブチルエステ
ル・α及びβ−異性体の製造 Ｓ−へブチル−Ｌ−システィンエチルニスデル５、９ｇ
及び２−ブロムプロピオンｇ−ｔ−ブチルニスデル５．
５ｇのＨＭＰＡ２０ｍ１２溶液にトリエチルアミン３．
　４ｍｌｌｌを加え室温下２４時間攪拌した。反応液を
氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。

抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン−１＝３
）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収ｆｆ１２．８Ｑ。

〔α〕２°ー＋２６．９°　（Ｃ−０．９、Ｉｌ／−ル
） ＮＭＲ　（ＣＤＣ１２３　）：δ値 ０、８８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５Ｈｚ　）、１、２７　（
３Ｈ，ｄＳＪ−７Ｈｚ　）、１、２９　（３Ｈ，ｔ，Ｊ
−７）−１２　’）、１、４　〜１．８　（ＩＯＨ，ｍ
）、 １、４５　（９Ｈ，ｓ）、 ２、５５　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　＞、２、８０　（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ　）、３、３２　（１Ｈ１ｑ，Ｊ
−７Ｈｚ　）、３、４６　（１Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）
、４、２０　（２ＨＳｑ，Ｊ−７１−１ｚ　）後流出分
より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た
。収ｆｆ１２．６ＣＩ。

〔α）２０＝−３８，６°　（ｃ−１，３、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δＩ ０．８８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１、　　２９
　　　（３Ｈ，ｔ、　　　Ｊ−７ト１ｚ　　　）　　　
、１．３０　（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）、１．４〜１
．８　（１０Ｈ，ｍ）、 １．４７　（９Ｈ，Ｓ）、 ２．５４　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．７０　（
ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　。

７．５Ｈ２’）、 ２．９２　（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ−１３）−１ｚ　。

５Ｈｚ）、 ３．２９　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、３、　　４７
　　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、　　　Ｊ−５ト１２゜７．５Ｈ
ｚ）、 ４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）（ｂ）Ｎ−
（（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−へブチルチ
オエチル）−アラニン・β−異性体の製造 得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
へブチルチオエチル）−アラニン−ｔ−ブチルエステル
のβ−異性体２．４ｇをＴＦＡ１０Ｉｌ１２に溶かしＶ
温下３時間撹拌した。ＴＦＡを減圧留去し、残渣を氷水
にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４とし、塩
化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残漬を塩化メチレ
ン−エーテルより再結晶し、目的化合物のβ−異性体を
得た。収１１．８ｇ。

ｍｐ、１２４−１２６℃。

（α）２３−−２５．１°　（Ｃ−０，７、ＤＭＦ）実
施例２７ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−ヘプチルチオ
エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−プロ
リン−ｔ−ブチルエステル・β異性体の製造 参考例２つで得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−ヘプチルチオエチル）−アラニン・β
異性体２．６０１参考例２８で得られた（Ｓ）−プロリ
ル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル塩酸塩２．
５にｌ，ＷＳＣＤ−ＨＣ１２１、７ｇ及びＨＯＢｔｌ．
’ｌをＤＭＦ２５−に溶解し、水冷撹拌下、トリエチル
アミン３．　５ｍＧを加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭
肛水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残漬をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶Ｗ：クロロホルム：メタ
ノール−３０　：　１　）で精製し、目的化合物を無色
油状物質として得た。

収酊：３．５ｇ 〔α〕２°ーー１２１．５°　（Ｃ−１．０、エタノ〇 一ル） ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ２３　）：δ値 ０、８７　　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５．５Ｈｚ　　）　　、
１、１　〜１．４　　（１　６Ｈ，ｍ）　　、１、４３
　　（９Ｈ，ｓ＞　　、 １、　　　７　　〜　２．　　　２　　＜８）−Ｉ　　
Ｓ　ｍ　　ン　、２、５２　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　
　）、３、３　〜３．９　　（６Ｈ，ｍ）　　、４、２
０　（２１−１，ａＳ　Ｊ−７Ｈｚ　　）　、４、４　
〜４．６　　（ＩＨ，ｍ）　　、４、６　〜４．８　　
（ＩＨ，ｍ） 実施例２８〜３１ 上記実施例２７と同様にして下記第９表に記載の各化合
物を得た。

丁工工 参考例３０ （ａ）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペ
ンチルチオエチル）−７ラニンーを一ブチルエステル・
α及びβ−異性体の製造 Ｓ−ベンチルーし一システインエチルエステル８、６０
及び２−ブロムプロピオン１−ｔ−ブチルエステル８．
２０のＨＭＰＡ２０−溶液にトリエチルアミン５．５−
を加え室温下２４時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢
酸エチルで抽出した。

抽出液を十分水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：エーテル：ｎ−ヘキサン−１：２
）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性体
を無色油状物質として得た。収量３．９ｇ。

〔α）２５−＋２８．６°　（ｃ−１．０、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣ＋３　）：δ値 ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５，５）−１ｚ　）、１、
　　２８　　　（３Ｈ，ｄ、　　　Ｊ−７Ｈｚ　　　）
　　、１．２９　（３ＨＳ　ｔ、Ｊ−７ｆ−１ｚ　）、
１．４５（９［−１、Ｓ）、 １．３〜１．８　　（６Ｈ１ｍ）、 ２．５６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　）、２．８１　　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ　）、３．３２　（１Ｈ１Ｑｌ
　Ｊ−７Ｈｚ　）、３．４６　（ＩＨ，ｔｌ　Ｊ−６Ｈ
ｚ　＞、４．２０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）後流
出分（β−異性体） 収ｆｆ１３．６Ｑ。

〔α）”−４２，２°　（ｃ−１，０、エタン−ル） ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３　）：δ値 ０．９０　（３１−１，ｔ、’Ｊ−５，５Ｈｚ　＞、１
．３０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　）、１、　　３０　
　　（３Ｈ，ｔ、　　　Ｊ−７ト１２　　　）　　　、
１．４７　　（９Ｈ，ｓ）　　、 １　、　３〜１．８（６ト１　、　　ｍ　）　　、２．
２３　　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　　ｓ）　　、２．５４　　（
２Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、２、　７０　　（１
Ｈ，ｄ−ｄ、　　Ｊ−１３ｌ−１ｚ　　１８Ｈ２）　　
、 ２．９２　　（１Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ−１３Ｈｚ　　。

５．５Ｈ２）　　、 ３．２９　　（ＩＨ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　　）　　、３．
４．５　　（１ｔ−１，ｄ−ｄ、Ｊ−８Ｈｚ　　。

５．５Ｈｚ）、 ４．２１　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈ２）（ｂ）Ｎ−（（
Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチルチオエチ
ル）−アラニン・β−異性体の製造 得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−
ペンチルチオエチルツーアラニン−ｔ−ブチルエステル
・β−異性体８００ｍｇをＴＦＡ５−に溶かし室温下３
時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下留去し、残渣を氷水にあ
け飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４とし塩化メチ
レンで抽出した。

抽出液を水洗後無水硫酸すトリウムで乾燥した。

抽出液を減圧留去し残漬を塩化メチレンより再結晶し、
目的化合物のβ−異性体を得た。収量５８０ｍ（Ｊ。

融点：　１　２４−１　２５℃ 〔α）２１−−２８．１°　（Ｃ−０．９、ＤＭＦ）実
施例３２ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
チオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−
プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 上記参考例３０で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−ペンチルチオエチル）−アラニン・β
−異性体７　０　０　ｒａａ及び参考例２８で得られた
（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエス
テル塩駿塩７３０ｎｏを用い、実施例２７と同様にして
目的化合物を無色油状物質とシテ得た。収ｒ１１：９３
０１１１ｇ〔α〕２°ーー１４４．４°　（Ｃ−０．４
、エタノ〇 一ル） ＮＭＲ　（ＣＤＣ＋１３　）：δ値 ０、８９　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−５．５Ｈｚ　）、１、１　
〜１．４　（１　２Ｈ，ｍ）、１、４３　（９８％Ｓ）
、 １、８　〜２．３　（８Ｈ，ｍ＞、 ２、　　　５２　　　（２Ｈ，　　　ｔ，　　　Ｊ＝７
　　トＩｚ）　　　、３、３　〜３．９　（６Ｈ１ｍ）
、 ４、２０　（２Ｈ％ｑ，Ｊー７Ｈｚ　）、４、３　〜４
．５　（１Ｈ，ｍ）、 ４、５　〜４．８　（ＩＨ，ｍ） 実施例３３ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２ーヘプチル
チオエチルクーアラニル−（Ｓ）−７０リルー（Ｓ）−
プロリン・β−異性体及びそのＬ−アルギニン塩の製造 実施例２７で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−ヘプチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・
β−異性体３．１ｇを２５％ＨＢｒ−酢酸１０−に溶か
し室温下２時間撹拌した。ｍ媒を減圧１留・去し残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし弱アルカリ性と
した。エーテル洗浄後、水層を１０％塩酸でｐＨ４とし
、塩化メチレンで抽出後、抽出液を数回水洗、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去し目的化合物を無色油状
物質として得た。収ｆｆ１２．３（Ｊ。

上記で得た化合物２．３ｇをエタノール２０戒に溶かし
Ｌ−フルギニン７８０ｍａの水６ｒＩｆＪｍ液を加えた
後減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノールを加え、減
圧下留去する操作を数回行なった。

残渣に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶
を計数、目的化合物のし一アルギニン塩を得た。

収ａ２．５ｇ 〔α）１８−−９２．０°　（Ｃ−１，３、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤ３００）：δ値 ０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ　）、１．１〜
１．６　（１６Ｈ，ｍ）、 １　、　６〜２．３（１２ト１　、　　ｍ　）　　、２
．３〜２．９　（４Ｈ，ｍ）、 ３．１〜３．８　（９Ｈ，ｍ）、 ４．１９　（２Ｈ，ｑＳＪ−７Ｈｚ　）、４．２〜４．
４　　（１８１ｍ） 実施例３４〜３７ 上記実施例３３と同様にして下記第１０表に記載の各化
合物を得た。

実施例３８ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
チオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−
プロリン・β−ｔＵｔ体及びそのＬ−アルギニン塩の製
造 実施例３２で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−ペンチルチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・
β−異性体８９０＋ａａを用い、実施例３３と同様にし
て目的化合物を無色油状物質として得た。

収ｆｆｉ：６９０ｍｇ（遊離） Ｌ−Ａ　ｒｃｌ塩 （α）”−−８４，１°　（ｃ＝０．５、エタノ−ル） ＮＭＲ（ＣＤ３００）：δ値 ０．９１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ−５，５Ｈｚ　＞、１．１〜
１．６　（１２Ｈ，ｍ）、 １．６〜２．３　　（１２Ｈ，ｍ）　　、２、　４〜２
．９　　（４）−１，ｍ）　　、３．１〜３．８　　（
９Ｈ，ｍ）　　、４．１９　　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ
　　）　　、４、２〜４．５　　（１８１ｍ） 参考例３１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリン−フェ
ニルカルバモイルメチルエステルの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリン２．８
０、フェニルカルバモイルメチルブロマイド２．８ｑを
ＤＭＦ１５鵬に溶解し、炭酸水素ナトリウム１．１ｑを
加え室温下２０時間撹拌した。反応液を氷水にあけ酢酸
エチルで抽出した。

抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム）で蹟製し、目的化合物を無色油状物質として得た。

収量３．５Ｑ （α）１９−−３１．３°　（Ｃ−０，７、エタノ−ル
） ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ　　）　　　：　　δ　１直１．４
２　（９Ｈ１ｓ）、 ３．３〜３．７　（２ＨＳｍ）、 ４．３〜４．５　（１８１ｍ）、 ４．６８　（１Ｈ１ｄ、Ｊ−１５Ｈｚ　）、４．８９　
（ＩＨｌｄ、Ｊ−１５Ｈｚ　）、７．０〜７．９　（５
８１ｍ） 参考例３２ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−ブＯリン−フェ
ニルエステルの製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−（Ｓ）−プロリン３．０
９、フェノール１．３ｇ及び４−ＤＭＡＰ３４０１１１
！Ｉ＋を塩化メチレン４０ｍｆｆに溶解し、水冷撹拌下
ＷＳＣＤ−ＨＣＱ　２．７０を加えた。−晩撹拌した後
、反応液を氷水にあけエーテルで抽出した。抽出液を１
０％塩酸、水、５％炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去し、桟漬
をｎ−ヘキサンより結晶化した。

収１３．５ｃ＋ 〔α）２２−−６８．５°　（Ｃ−０，６、エタノ−ル
） 融点　６４−６６℃ 参考例３３〜４５ 上記参考例３１、参考例３２と同様にして下記第１１表
に記載の各化合物を得た。尚、表中、ｐｈはフェニル基
を、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｚはベンジ
ルオキシカルボニル基を指す（以下同じ）。

参考例４６ （Ｓ）−プロリンフェニルエステル・塩酸塩の製造 参考例３２で得られたＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−（
Ｓ）−プロリンフェニルエステル２．８０を４ＮＨＣＱ
−酢酸エチル２５舗に溶解し室温下１．５時間撹拌した
。減圧上溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル−エーテルを
加え析出した結晶を枦取した。

収量１．９０ 〔α）２２−−２２．１°　（ｃ−０，９、エタノ−ル
） 参考例４７ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニン−ｔ−ブチルエステル・α及びβ−
異性体の製造 Ｓ−プロピル−Ｌ−シスナインエチルエステル７、９ｇ
及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステル１２
．４０のＨＭＰＡ４０鵬溶液にトリエチルアミン８．３
ｍ１２を加え室温下４０時間撹拌した。反応液を氷水に
あけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；エー
テル：ｎ−ヘキサン−１＝３）で分離精製し、先流出分
より目的化合物のα−異性体を無色油状物質として得た
。

収１１４．４０ Ｃα）２２−＋２９．９°　（Ｃ−０．９、エフノール
） ＮＭＲ　（ＣＤ３　０Ｄ）：δ値 ０、　　　９８　　　（３Ｈ，　　　ｔ．　　　Ｊ−７
　　ＦＩＺ）　　、１、２４　（３Ｈ，ｄ，Ｊ−７Ｈｚ
　）、１、２８　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、４
５　（９Ｈ，ｓ）、 ２、５３　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、２、　　７９
　　（２Ｈ，ｄ，Ｊ−６Ｈｚ　　）　　、４、　　１８
　　（２Ｈ，　　ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　　）後流出分より目
的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。

収ｆｆｉ４．　８Ｇ （α）２２−−４４．４°　（ｃ−０．７、エタノ−ル
） ＮＭＲ　（ＣＤ３　０Ｄ）：δ値 ０、９９　（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、２５　（
３Ｈ１ｄ１Ｊ−７Ｈｚ　）、１、　　２８　　（３Ｈ，
　　ｔ　　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　　、１、　　４７　　（
９　　ト４、　Ｓ　）　、２、５２　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−
７Ｈｚ　＞、４、１９　（２Ｈ，ＱｌＪ−７Ｈｚ　）参
考例４８ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−プロ
ビルチオエチル〕ーアラニン・β−異性体の製造 参考例４７で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−プロピルチオエチルツーアラニン−ｔ
−ブチルエステル・β−異性体４，７ＱをＴＦＡ１５ｍ
１２に溶かし室温下２．５時間撹拌した。ＴＦＡを減圧
留去し、残漬を氷水にあけ飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐ）−１４とし、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧
留去し残渣にエーテルを加え析出した結晶を枦取した。

塩化メチレン−エーテルより再結晶し、目的化合物のβ
−異性体を得た。

収１１．９にＩ ＮＭＲ　（ＣＤ３　００）：δ値 １、００　＜３８，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）、１、３１　（
３Ｈ１ｔ％Ｊー７Ｈｚ　）、１、４６　（３Ｈ，ｄ，Ｊ
−７Ｈｚ　）、２、５７　（２Ｈ，ｔ，Ｊ−７Ｈｚ　）
、３、５２　（ＩＨ，Ｑ，Ｊ−７１−１ｚ　）４．２７
　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ　　）実施例３つ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−プロピルチオ
エチル〕−アラニル−（Ｓ）−ブロリンーメトキシ力ル
ポニルメヂルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製
造 参考例３３で得られたＮ−ｔ−７トキシカルボニル＝（
Ｓ）−プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル６
５０１１（ｌを用いて参考例４６と同様にして（Ｓ）−
プロリン−メトキシカルボニルメチルエステル ８で得られたＮ−（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−プロピルチオエチル）−アラニン・β−異性体４
３０ｍａ、（Ｓ）−プロリン−メトキシカルボニルメチ
ルエステル ＤＭＦ１０ｍｉ２に溶かし、水冷撹拌下ＤＥＰＣ（９　
０％含ｆｆｉ）　３　６　０ｍＧ（７）ＤＭ　Ｆ　２ｍ
２ｒＥＦｌ！加，ｔた。更にトリエチルアミン０．　５
１１１１１１１のＤＭＦ２絨溶液全溶液くり滴下した。

水冷下２時間１見拌した後、更に室温下１０時間撹拌し
た。反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液
を充分水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルム：メタノール−４０　：　１
　）で精製し、目的化合物のβ−異性体を無色油状物質
として得た。

収ｆｆｉ６１０ｍｇ 上記で得た化合物６１０ＩＩ１ｇを酢酸エチル２５−に
溶かし、これにマレイン１１６３ｍｇを溶解させた後減
圧下留去した。残渣にエーテルを加え析出した結晶をｔ
ｐ取した。酢酸エチル−エーテルより再沈澱し目的化合
物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。

収量５０７Ｉ１ｇ （α）”−８０．０°　（Ｃ−０．５、メタン−ル） 融点１０７−１０８℃ 実施例４。

Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブ
チルチオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリン−２−
メトキシカルボニルフェニルアミド・β〜異性体・マレ
イン酸塩の製造 参考例３９で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−
（Ｓ）−ブＯリンー２ーメトキシカルボニルフェニルア
ミド１．９９をエタノール２〇−に溶かし、１０％Ｐｄ
−炭素１９を加え常温常圧下水素添加した。１．５時間
後、触媒を植成し、炉液を減圧下留去した。残渣にエー
テルを加え析出した結晶を植成し、（Ｓ）−プロリン−
２−メトキシカルボニルフェニルアミド９５０１１１Ｊ
を得た。

次いで参考例２９　（ｂ）で得たＮ−　（　（Ｒ）−１
−エトキシカルボニル−２−ヘプチルチオエチル）ーア
ラニン・β−異性体１．１ｇ、（Ｓ）−プロリン−２−
メトキシカルボニルフェニルアミド８９０１１Ｇ，ＷＳ
ＣＤ　−　１−ＩＣＱ７６０ｍＱ、及びＨＯＢｔ４９０
１１０をＤＭＦ２０ｍ１２に溶解し、水冷撹拌下トリエ
チルアミン０．５−を加えた。−晩撹拌した後、反応液
を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を十分水
洗し、無水硫酸すトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留
去し、残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒；り１」ロホルム：メタノール−３０：１）で精製し
目的化合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。

収ｆｆｉ１．　６ｇ 上記で得た化合物１．６ｇを酢酸エチル５０１１１Ｑに
溶かし、これにマレインＭ３５０ＩＩ１ｇを溶解させた
後、減圧下留去した。残漬にエーテルを加え、析出した
結晶を植成した。酢酸エチル−エーテルより再結晶し、
目的化合物のβ−異性体・マレイン酸塩を得た。収ｆｆ
ｉ１．　２Ｇ （α）２！＝−９２．３°　（Ｃ−０．８、エタノ−ル
） 融点１１８−１２０℃ 実施例４１〜５５ 上記実施例３９及び実施例４ｏと同様にして下記第１２
表に記載の各化合物を１ｑた。

参考例４９ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−シクロオ
クチルチオエチルツーアラニン−ｔ−ブチルエステル・
α−及びβ−異異体体製造参考例１と同様にして、標記
化合物を得た。

０α−異性体 〔α）２２−＋２６．８°　（ｃ−０，９、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　）：δ直 １．２８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ　＞、１．２９　（
３Ｈ１ｔ、Ｊ−７，８ｚ　）、１．４５　（９Ｈ，ｓ）
、 １．４〜２．１　（１５Ｈ，ｍ）、 ２、３４　（ｌ　Ｈ，ｂｒｓ　）、 ２．８１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　）、３．３３　（
ＩＨ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）、３．４６　（１Ｈ，ｔｌＪ
−６Ｈｚ　）４．２０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ−７Ｈｚ　）０
β−異性体 （α）２２＝−３１，５°　＜ｃ−１，０、エタノ−ル
） ＮＭＲ（ＣＯＣＯ２）：δ値 １、　　３０　　　（３ト１　、　　ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）
　　　、１．３０（３Ｈ、ｔ、　　　Ｊ−７Ｈ２）　　
　、１．４７　（９Ｈ，ｓ）、 １．４〜２．１　（１５Ｈ，ｍ）、 ２、２４　（ＩＨ，ｂｒｓ　）、 ２．５〜３．２　（２Ｈ，ｍ）、 ３．２〜３．６　（２Ｈ，ｍ）、 ４、　　２１　　　（２Ｈ，Ｑ、　　　Ｊ−７ト１ｚ　
　　）参考例５Ｏ Ｎ−（（Ｒ）−１−工トキシカルボニル−シクロオクチ
ルチオエチル〕−アラニン・α−及びβ−異性体の製造 上記参考例４つで得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−シクロオクチルヂオエチル〕ーアラニ
ン−ｔ−ブチルエステルのα−及びβ−異性体を夫々用
い、参考１９１Ｊ８と同様にして、標記化合物を得た。

０α−異性体 〔α）２３＝＋２１．６’　　（ｃ＝０．５、ＤＭＦ）
融点１０２〜１０６℃ ０β−異性体 〔α）２３−−１８．９°　（ｃ−０．５、ＤＭＦ）融
点１３９〜１４３℃ 実施例５６ Ｎ−　（　（Ｒ）　−１−エトキシカルボニル−２−シ
クロオクチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリ
ンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩の製造 参考例５０で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−シクロオクチルチオエチル）ーアラニン・
β−異性体及び（Ｓ）−プロリンメチルエステル・１！
酸塩を用い、実施例３９と同様にして標記化合物を得た
。

〔α）２３＝−５７．２°　（ｃ−０．４、メタノ−Ｏ
　。

ル） 融点１１６〜１１７℃ 実施例５７及び５８ 実施例５６と同様にして下記第１３表の化合物を得た。

実施例５９ Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−シクロペンチルチ
オエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性体
の製造 実ｊｌ１列５７で得られたＮ−（（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル− −アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−
異性体・マレイン酸塩３００Ｉｌ１ｇをエタノール２１
Ｉｌ１２に溶かし、１Ｎ−ＮａＯＨ２．９−を室温上滴
下した。−晩撹拌した後、水冷下２Ｎ−ＨＣＱで中和し
、溶媒を完全に留去した。残渣をメタノールに溶かし、
高速液体クロマトグラフィー（カラム；ケムコソルブ７
−ＯＤＳ−Ｈ、溶出溶媒；メタノール：水：酢酸−５０
　：　５０　：０、４）で分取した。溶媒を留去した後
エーテル４１１１９を加え析出した結晶を計数し目的化
合物を白色結晶性物質として得た。

収１１６０Ｉ１ｇ （（２）”２＝−９８．Ｏｏ　（Ｃ＝０．　１、ｔ’ｌ
／−ル） 融点　８５〜９５℃ 実施例６Ｏ Ｎ−　（　（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−インダ
ニル）チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β
−異性体のｌＩＪ造 実施例５８で得られたＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ
カルボニル−２−（２−インダニル）チオエチル〕ーア
ラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性
体・マレインＩ！！ｊ１３００ｍａを実施例５９と同様
にして目的化合物のβ−異性体を白色結晶性物質として
得た。

収量１６５１１０ 〔α）２２−−７８’　　（Ｃ−１メタノール）融点　
９６〜１００℃ 実施例６１ Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
チオエチル〕ーアラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−
フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩の製造参考例２９で得られたＮ−〔（Ｒ）−１
−エトキシカルボニル−２−へブチルチオエチル〕ーア
ラニン・β−異性体及び（Ｓ）−プロリル−（Ｓ）−フ
ェニルアラニンメチルエステル・塩酸塩を用い、実施例
３９と同様にして標記化合物を得た。

（α）２３−−４１．９’　　（ｃ−０．８、エタノ−
ル） ＮＭＲ　（ＣＤ３０Ｄ）：δ値 ０、９０　（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、１、３２　（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ　）、１、　　　５２　　　（３
Ｈ　　１　　ｄ，　　　Ｊ−７　　ト１ｚ　　　）　　
、２、５８　（２ＨＳｔ，Ｊ−７ｆ−１ｚ　）、３、６
５　（３Ｈ，ｓ）、 ４、２９　（２Ｈ，　ｑ，Ｊ−７Ｈｚ　）、６、２６　
　（２Ｈ，ｓ）　　、 ７、　　２４　　（５Ｈ，ｓ） 処方例１　錠剤の調製 それぞれ５ＩＩｇのＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−ヘプチルチオエチル）−アラニル−（Ｓ
）−ブＯリンーメトキシカルボニルメチルエステル・β
−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１
０００錠が次の処方によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　ｍ（
０）Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カルボニ
ル−２−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−（Ｓ） 一プロリンーメトキシカルボ ニルメチルエステル・β− 異性体・マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶）　　　　　　　　５０コーンスタ
ーチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブチル
チオエチル）−アラニル−（Ｓ）−プロリン−メトキシ
カルボニルメチルエステル異性体・マレイン酸塩、乳糖
、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メ
チルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メツシユ
の篩に通してステアリン故マグネシウムと混合して錠剤
にプレスされる。

処方例２　カプセル剤の調製 それぞれ１０ｍａのＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−へブチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ
）−プロリン−２−メトキシエチルエステル・β−異性
体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１０００
個の硬質ゼラチンカプセルが次の処方によって１１され
る。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　量
（ａ）Ｎ−　（　（Ｒ）　−１−エトキシ　　　　１０
カルボニル−２−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−（Ｓ） 一プロリンー２ーメトキシエ チルエステル・β−異性体・ マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶＞　　　　　　　　８０澱粉（日本
薬局方晶）３０ 滑石（日本薬局方晶）　　　　　　　　５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分撹拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。

処方例３　注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従って
ＩＩＪ製する。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　！
１　（（＋）Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシ　　　　
１カルボニル−２−へブチルチ オエチル〕ーアラニル−（Ｓ） 一プロリンー１ーフェニルメ チル−３−ピペリジルエステ ル・β−異性体・二塩酸塩 ポリエチレングリコール　　　　　　０．３（日本薬局
方晶） 分子ｆｆｉ：４０００ 塩化ナトリウム（日本薬局方晶）０．９ポリオキシエチ
レンンルビタン　　　０．４モノオレエート（日本薬局
方晶） メタ重亜Ｔａ酸ナトリウム　　　　　　０．　１メチル
−パラベン（日本薬局方晶）０．１８プロピル−パラベ
ン（日本薬局方晶）０．０２注射用蒸留水　　　　　　
　　　１００　（制）上記パラベン類、メタ重亜ｌｉｔ
ｉ　酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８
０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液
を４０℃まで冷却し、Ｎ−（　（Ｒ）−１−エトキシカ
ルボニル−２−へブチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ
）−プロリン−１−フェニルメチル−３−ピペリジルエ
ステル・β−異性体・二塩酸塩、次にポリエチレングリ
コール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
トをその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペー
パーを用いて滅菌？濾過することにより滅菌し、滅菌容
器（１１＋１２）に充填する。

処方例４　錠剤のＷＡ製 それぞれ５ｍｏのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−シクロペンチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ
）−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレイン
酸塩を含有する経口使用のための１０００錠が次の処方
によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　　
岱（０）Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカル ボニル−２−シクロペンチルチオ エチルツーアラニル−（Ｓ）− プロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−シクロペ
ンチルチオエチルクーアラニル−（Ｓ）−プロリン−メ
チルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コー
ンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセ
ルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に
通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレ
スされる。

処方例５　錠剤の調製 それぞれ５ｍｇのＮ−（（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−インダニルチオ）エチルツーアラニル−
（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩を含有する経口使用のための１０００錠が次の
処方によって調製される。

配　　　　　　　合　　　　　　　　　　　　　　　団
」ムリーＮ−（　（Ｒ）−１−エトキシカル　　　５ボ
ニル−２−（２−インダニルチ オ）エチルツーアラニル−（Ｓ） ープロリンーメチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳糖（日本薬局方晶＞　　　　　　　　５０コーンスタ
ーチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２
−インダニルチオ）エチルツーアラニル−（Ｓ）−プロ
リン−メチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メツシ
ユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと混合して錠
剤にプレスされる。処方例６　錠剤の調製 それぞれ５ｍｏのＮ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−へブチルチオエチルツーアラニル−（Ｓ）
−プロリル−（Ｓ）−フェニルアラニン−メチルエステ
ル・β−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のた
めの１　０００錠が次の処方によって調製される。

虱−−−一一皇　　　　　　　　　　　ｌ劇虹Ｎ−（（
Ｒ）−１−エトキシ　　　　　５カルボニル−２−へブ
チルチ オエチル〕ーアラニル−（Ｓ） 一プロリルー（Ｓ）−フェニル アラニン−メチルエステル・ β−異性体・マレイン酸塩 乳Ｉｇ（日本薬局方晶）５０ コーンスターチ（日本薬局方晶）２５ 結晶セルローズ（日本薬局方晶）２５ メチルセルローズ（日本薬局方晶）１．５ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　１（日本薬局方晶） Ｎ−　（　（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−へブ
チルチオエチルツーアラニル−（Ｓ）−プロリル−（Ｓ
）−フェニルアラニン−メチルエステル・β−異性体・
マレイン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルロー
ズを十分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒
化し２００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシ
ウムと混合して錠剤にプレスされる。

薬理試験例１ ウサギ肺アセトンパウダー（シグマ社製）より精製した
酵素液１００μＱと試料溶液１００μＱとを混合し、３
７℃にて１０分１ｆｔ！！ｌかに振盪し、これに基質と
して６．９９ｍＭのヒプリルーヒスチジルーロイシン（
蛋白奨励金製）溶液１００μＱを加え、振盪下に３７℃
にて４５分間反応させた後、１Ｎ−硫１２００μＱを添
加して反応を停止させた。反応によって生成した馬尿酸
を抽出するため、飽和ｍの塩化ナトリウムとジエチルエ
ーテル２−を反応液に加え、１５分間激しく振盪した後
、遠心弁＠（２００Ｏｒｐｍ１５分）を行い、エーテル
１Ｅ１１．５−を分取した。エーテル層は、溶媒を留去
した後、１．５ｍ１２の蒸留水に溶解して２２８ｎｍの
吸光度を測定した。対照としては、試料溶液の代りに蒸
留水１００μＱを用い、以下、上記と同様の操作を行っ
た。

阻害活性は、対照の吸光度より試料溶液を添加した場合
の吸光度を差し引き、これを更に対照の吸光度にて除し
た値を百分率として阻害率を算出し、５０％の阻害率を
示すために必要な試料の反応液中の濃度（ＩＣ５ｏ）と
して表わした。

供試化合物は、第１４表に記載のものである。

結果は、第１４表に併記する。

第１４表から明らかなように、本発明化合物は、アンジ
オテンシン変換酵素に対する阻害活性に優れていること
が判る。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はアダマンチル基、ベンゾシクロアルキ
   ル基、置換基として低級アルキル基を有することのある
   シクロアルキル基又はＣ＿１−Ｃ＿９アルキル基を示す
   か、又はＲ＿１は、式▲数式、化学式、表等があります
   ▼（式中、Ｒ＿５及び Ｒ＿６は、同一又は相異って、水素原子、低級アルキル
   基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ナフチル基
   又はシクロアルキル基を示すか、又はＲ＿５Ｒ＿６Ｎ−
   は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒはアル
   キレン基を示す。）； Ｒ＿２は、水素原子又は低級アルキル基を示し； Ｒ＿３は、低級アルキル基を示し； Ｒ＿４は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿７は水 素原子を、Ｒ＿８は水素原子、低級アルキル基又はフェ
   ニル低級アルキル基を示すか、又はＲ＿７及びＲ＿８は
   互いに結合してＣ＿２−Ｃ＿４アルキレン橋を形成して
   いてもよい。Ｒ＿９は、水素原子又は低級アルキル基を
   示す。）で表わされる基、又は置換基として低級アルコ
   キシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、
   カルバモイル基、アリールカルバモイル基、ピリジル基
   、基▲数式、化学式、表等があります▼、４− （１，１−ジフェニルメチル）−１−ピペラジニル基又
   は低級アルコキシカルボニルアミノ基を有する低級アル
   コキシ基を示すか、或いはＲ＿４は、アリールオキシ基
   、トコフエリルオキシ基、１−（アリール低級アルキル
   ）−ピペリジルオキシ基、アミノ基、低級アルコキシカ
   ルボニル−置換アリールアミノ基、低級アルキルスルホ
   ニルアミノ基又はアリールスルホニルアミノ基を示す。 但し、Ｒ＿１がＣ＿１−Ｃ＿９アルキル基のとき、Ｒ＿
   ４はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であってはなら
   ない。〕 で表わされるプロリン誘導体又はその塩。