JP2619904B2 - 安定化された組成物 - Google Patents

安定化された組成物

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JP2619904B2 JP63038776A JP3877688A JP2619904B2 JP 2619904 B2 JP2619904 B2 JP 2619904B2 JP 63038776 A JP63038776 A JP 63038776A JP 3877688 A JP3877688 A JP 3877688A JP 2619904 B2 JP2619904 B2 JP 2619904B2
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Description

【発明の詳細な説明】 抗高血圧剤として有用であるACE（アンジオテンシン
変換酵素）阻止剤は、ある型の分解に対して敏感であ
る。特に、キナプリルおよび構造的に関連した薬剤は、
（１）置換されたジケトピペラジンを形成する内部求核
攻撃による環化、（２）側鎖エステル基の加水分解およ
び（３）しばしば望ましくない着色を有する生成物を形
成する酸化によつて分解する。
安定剤としてある添加剤を使用して前述した型のACE
阻止剤を含有する安定な組成物を製造することができる
ということが発見された。
一つの実施態様においては、炭酸マグネシウム48.6重
量％をラクトース38.0重量％を含有するキナプリル塩酸
塩5.4重量％と合して１ケ月間60℃での酸化、加水分解
および環化分解に対して耐える組成物を得ることができ
る。
本発明の組成物は、本明細書中に記載した安定化添加
物を含有していない組成物以上のいくつかの利点を有し
ている。主として、組成物中に含有されている活性成分
または薬剤は、実際に環化および加水分解から保護され
る。更に、この級のACE阻止剤を処方しそして有意な時
間放置せしめた場合にしばしば起る変色は最小化または
完全に除去される。このように、検出できる酸化変色を
うけない安定な打錠キナプリル処方を製造することがで
きる。
大なる貯蔵安定性を有するほかに、薬剤組み合せに使
用するのにより適した処方物が与えられる。
本発明のこれらのおよび他の利点は、本発明の以下の
記載の考察から明らかとなるであろう。
本発明は、 I.（ａ） 環化、加水分解および（または）変色に対し
て敏感であるACE阻止剤からなる薬剤成分 （ｂ） 環化、加水分解および（または）変色を遅延さ
せるのに適した安定剤成分の量を含有する薬学的組成
物、および II. 薬剤を（ａ）環化および（または）加水分解を遅
延するのに適した安定剤の量と接触させる工程からなる
ACE阻止薬剤の安定化法、 III. 処方中に（ａ）ACE阻止剤および（ｂ）１または
それ以上の環化、加水分解および変色阻止剤としてアル
カリ性剤単独またはサツカライド（即ち糖）と組み合せ
たアルカリ性剤を含有する安定剤の適当な量を含有させ
る工程からなる薬学的投与形態の薬剤の製法からなる。
好適には、本発明によつて製造および使用される組成
物および方法は、また、安定化添加物の作用を妨害しな
い１またはそれ以上の物質を含有することができる。一
般に、水素添加植物油およびタルクのような潤滑剤、ゼ
ラチンのような結合剤および（または）ポリプラスドン
のような崩壊剤が適当である。
本発明の組成物は、少なくとも１種のACE阻止剤そし
て場合によつては１またはそれ以上の他の医薬薬剤また
は有利な物質を含有する。
本発明に使用されることのできるACE阻止剤は、抗高
血圧性を有する公知の化合物の群の何れであつてもよ
い。
一つの好適な化合物の群は、一般式 〔式中Ａは、存在しないか、縮合５、６または７−員シ
クロ脂肪族環または縮合ベンゼン環（これは未置換であ
るかまたは１または２個の１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシ基によつて置換されている）であり、ｎは０
または１でありそしてＲは水素または１〜５個の炭素原
子を有するアルキルである〕の化合物を包含する。好適
には、Ａは、存在しないか、縮合５または６−員シクロ
脂肪族環または縮合ベンゼン環（これは未置換であるか
または２個のメトキシ基によつて置換されている）であ
り、ｎは０または１でありそしてＲは水素またはエチル
である。
特に価値あるものは、エナラプリル（enalapril）、
キナプリル（quinapril）またはインドラプリル（indol
april）、これらの相当する遊離酸またはその薬学的に
許容し得る酸付加塩または塩基塩である。
この型の化合物は、米国特許第4,344,949号、第4,37
4,829号および第4,425,355号に開示されている。これら
の開示を参照のために本明細書中に引用する。
最終組成物の全薬剤含量は、約１〜70％好適には約１
〜25％である。
特に説明しない限りは、本明細書中に記載した％はす
べて全組成物重量を基にした重量％である。
本発明の薬学的組成物の一日当りの使用量は、投与形
態の性質、薬剤の性質および薬剤組み合せ中の相互作用
剤の型と程度によつてきまつてくる。このように、個々
の患者の治療的要求および処方医師の希望が使用される
べき投与量レベルを決定する。
しかしながら、一般に、薬剤または薬剤組み合せに対
する製造業者の明細は、投与に対する有用な道標であ
る。The Physicians Desk Referenceまたは他の適当な
文献は、適当な使用量程度を確かめるのに参考となるも
のである。
それにもかかわらず、キナプリルおよびエナラプリル
に対する典型的な投与量程度は、１回の使用量当り約１
〜80mgである。
本発明の組成物におけるACE阻止剤以外の使用し得る
薬剤の適当な範疇は、広範囲に変化し得るそして一般に
安定な薬剤組み合せを示す。
例示的な範疇および具体的な例は次の通りである。
（ａ） 利尿剤例えばヒドロクロロチアジド （ｂ） 鎮咳剤例えばデキストロメトルフアン、デキス
トロメトルフアン臭化水素酸塩、ノスカピン、カルベタ
ペンタンシトレート及びクロフエジアノール塩酸塩 （ｃ） 抗ヒスタミン例えばクロルフエニラミンマレエ
ート、フエニンダミンタータレート、ピリラミンマレエ
ート、ドキシラミンサクシネート及びフエニルトロキサ
ミンシトレート （ｄ） 充血除去剤例えばフエニルエフエドリン塩酸
塩、フエニルプロパノールアンミン塩酸塩、プソイドエ
フエドリン塩酸塩、エフエドリンおよび （ｅ） 種々なアルカロイド例えばコデインホスフエー
ト、コデインサルフエートおよびモルフイン （ｆ） 鉱物質補助剤例えば塩化カリウムなど使用され
るべき医薬および（または）他の有利な物質は、広範囲
な種々な物質およびその薬学的に許容し得る形態例えば
これらの酸付加塩から選択することができる。薬剤がそ
の医薬的価値を維持するのであれば、有機および無機塩
の何れも使用することができる。酸塩の例は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、オルト燐酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、サリチル酸
塩、硫酸塩、酢酸塩などを包含する。混合物も使用でき
る。
ACE阻止剤との組み合せに使用される薬剤の一つの好
適な群は、ベーターブロカー、利尿剤、カルシウムブロ
カーなどを包含する。
前述したある薬剤によつて示される環化および加水分
解不安定性は、サツカライドと一緒にアルカリ性安定剤
の適当な量即ち有効量を使用することによつて克服する
ことができる。
本発明のアルカリ性安定剤は、周期表のＩおよびII族
の金属の無機塩を包含する。このように、アルカリおよ
びアルカリ土類金属の塩を使用できる。マグネシウム、
カルシウムおよびナトリウムが好適である。マグネシウ
ムがもつとも好適である。
使用される塩の陰イオン部分は、全体の処方の安定性
に有害な影響を与えないものである。このように硼酸
塩、珪酸塩および炭酸塩が企図される。炭酸塩が好適で
ある。混合物も使用することができる。
使用される安定剤成分の量は、約１％と約90％との間
好適には約10％〜80％の間にある。一般に、ACE阻止剤
成分の分解を有効に遅延または防止する量を使用するこ
とができる。
本発明の薬学的生成物および方法に使用されるサツカ
ライド成分は、アルカリまたはアルカリ土類金属−含有
安定剤とは両立しうる物質である。一般に、これらは、
金属−含有成分または薬剤成分の作用を有意に妨害する
基を含有していない物質である。マンニトール、ラクト
ースおよび他の糖が好適である。混合物も使用すること
ができる。一般に存在するサツカライドの量は、約５〜
90％、好適には約10〜80％である。
本発明の組成物に使用することができる任意の賦形剤
は、また、それが組成物中における安定剤の作用を妨害
しないようにアルカリまたはアルカリ土類金属−含有安
定剤とは両立しうるものであらねばならない物質であ
る。
本発明の組成物は、崩壊剤、担体、稀釈剤、色素、結
合剤、着色剤、潤滑剤および薬学的生成物の製造におい
て通常使用されている他の添加剤の適当な量を含有する
ことができる。
有用な崩壊剤は、一般に薬学的製剤において適当であ
ることが見出されているものから選択することができ
る。このように、変性澱粉、ポリビニルピロリドン（交
叉結合したまたは交叉結合しない）および変性セルロー
ス誘導体を使用することができる。交叉結合したポリビ
ニルピロリドンが好適である。混合物も使用することが
できる。崩壊成分は、一般に、全組成物の約１〜15％か
らなる。
有用な潤滑剤は、一般に、最終使用形態の製造中に１
またはそれ以上の物質の加工を助けるために薬学的処方
に使用されるものを包含する。本明細書中において使用
するために企図された潤滑剤の例は、マグネシウム、カ
ルシウムまたは亜鉛のステアリン酸塩および水素添加植
物油である。ステアリン酸マグネシウムが、好適な潤滑
剤である。混合物も使用することができる。存在する場
合、潤滑剤成分は、一般に、全組成物の約0.1〜５％、
好適には約0.5〜３％からなる。
本発明の組成物は、また、結合剤約１〜10％、好適に
は約２〜７％を含有することができる。有用な結合剤
は、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどを包含する。
ゼラチンが好適である。混合物も使用することができ
る。
適当である本発明の生成物を加工する何れの技術も使
用することができる。湿式顆粒化法が好適である。
賦形剤が使用される％は重要でない。一般に、これら
の量は、薬剤、安定剤および潤滑剤成分について与えら
れた前述した量と調和される。即ち、賦形剤は組成物の
残り部分を形成する。
本発明によつて製造される薬学的製剤の最終形態は、
非常に変化することができる。このように、錠剤、カプ
セル、カシエ剤、スプリンクラー、ポマード、経皮組成
物、頬用製剤、キヤンデイー組成物、鼻用処方、眼用組
成物などが企図される。経口的に投与できる形態即ち錠
剤、カプリツト（Caplets）およびカプセルが好適であ
る。
固体、半−固体および液状処方物を製造することがで
きる。しかしながら、固体処方物が高度に好適である。
薬剤製剤は、直接的な、緩慢なまたは持続放出のプロ
フイルまたはこれらの組み合せに適応させることができ
る。このように、30分以内で初期の使用量次で４〜12時
間にわたつて残りの薬剤の持続放出を与えるのに適した
処方を企図することができる。持続および直接的な放出
の処方が好適である。
本発明の範囲から離脱することなしに、当業者に思い
つかれる処方のような合理的な種々な処方物を調製する
ことができる。
例 Ａ 5mgの錠剤の製造のために湿式顆粒化法によつて、次
の物質を合する。
キナプリル塩酸塩 5.4mg 炭酸マグネシウム 46.6mg ラクトース 38.0mg ゼラチン 5.0mg ポリプラスドン 4.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 例 Ｂ 40mgの錠剤のために湿式顆粒化法によつて次の物質を
加工する。
キナプリル塩酸塩 43.4mg 炭酸マグネシウム 250.0mg ラクトース 66.6mg ゼラチン 20.0mg ポリプラスドン 16.0mg ステアリン酸マグネシウム 40 mg 例 Ｃ 本発明の安定剤の添加なしに5mgの錠剤のために次の
標準組成物を加工する。
キナプリル塩酸塩 5.425g 無水のラクトース 119.575g 微小結晶性セルロース 14.775g ジナトリウムEDTA 0.225g ステロテツクスHM 1.500g シロイド244シリカゲル 3.000g ステアリン酸 4.500g アスコルビン酸USP 1.000g 精製水USP 2.250g 例 Ｄ 5mgの錠剤を製造するために例Ａにおけるようにして
次の物質を合する。
キナプリル塩酸塩 5.4mg 炭酸マグネシウム 88.4mg ゼラチン 5.2mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 例 Ｅ 前述した例で製造された錠剤の安定性を、60℃で１ケ
月試験した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/26 Ａ６１Ｋ 47/26 // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/32 211/32 (72)発明者 クーチ・マーシー アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07950）モーリスプレインズ．アイア ンウツドドライブ25 (72)発明者 ロバート・ライシユ アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07508）ヘイルドン．クーリツジプレ イス24 (72)発明者 フランク・ウオールドマン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （07470）ウエイン．カントンロード11

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）環化、加水分解および変色に敏感で
    あるACE阻止剤からなる薬剤成分、 （ｂ）アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩からな
    る環化および変色を阻止する金属含有安定剤の適当な
    量、および （ｃ）加水分解を阻止するサツカライドの適当な量 を含有する薬学的組成物。
  2. 【請求項２】（ｃ）がマンニトールおよびラクトースの
    少なくとも１種を含有する請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】組成物がまた結合剤、崩壊剤および潤滑剤
    からなる群から選択された少なくとも１種の物質を含有
    する請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】（ａ）が式 〔式中、Ａは存在しないか、縮合５、６または７−員シ
    クロ脂肪族環または縮合ベンゼン環（これは未置換であ
    るかまたは１または２個の１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシ基によって置換されている）であり、ｎは０
    または１でありそしてＲは水素または１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルである〕の化合物またはその薬学的
    に許容し得る酸付加塩である請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】（ａ）がキナプリルエナラプリルおよびイ
    ンドラプリルまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩か
    らなる群から選択されたものである請求項１記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】請求項１記載の組成物を含有するキヤンデ
    イー処方物。
  7. 【請求項７】薬剤を （ａ）アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩の適当
    な量および （ｂ）１種またはそれ以上のサツカライド と接触させる工程からなる環化に対してACE阻止薬剤を
    安定化する方法。
JP63038776A 1987-02-24 1988-02-23 安定化された組成物 Expired - Lifetime JP2619904B2 (ja)

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