NO322569B1 - Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO322569B1
NO322569B1 NO20022285A NO20022285A NO322569B1 NO 322569 B1 NO322569 B1 NO 322569B1 NO 20022285 A NO20022285 A NO 20022285A NO 20022285 A NO20022285 A NO 20022285A NO 322569 B1 NO322569 B1 NO 322569B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
compound
cyano
amino
Prior art date
Application number
NO20022285A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022285L (no
NO20022285D0 (no
Inventor
Michelle Boulanger
Guillaume De Nanteuil
Bernard Portevin
Nigel Levens
Alain Benoist
Olivier Nosjean
Bernadette Husson-Robert
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20022285D0 publication Critical patent/NO20022285D0/no
Publication of NO20022285L publication Critical patent/NO20022285L/no
Publication of NO322569B1 publication Critical patent/NO322569B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye a-aminosyreforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som inhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DPP IV).
Dipeptidylpeptidase IV er en membranserinprotease som er til stede i mange humane vev og involvert i tallrike patologier.
Spesielt har det blitt vist at DPP IV er ansvarlig for inaktiveringen av GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1). GLP-1 er en viktig stimulator av insulinsekresjonen i pankreasen og har følgelig en direkte fordelaktig effekt på glukoseni-vået i blodet.
Hemming av DPP IV utgjør således en ekstremt lovende til-nærming i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som, for eksempel, ikke-insulin-avhengig diabetes (type II diabetes) eller obesitet.
DPP IV-inhibitorer har allerede blitt beskrevet i littera-turen, for eksempel amidforbindelser i patentsøknad EP
0 490 379 og i journalen Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160 og karbamatforbindelser i patentsøknad DE 19826972.
Videre har a-aminosyreforbindelser, argininanaloger, blitt beskrevet i patentsøknad WO 96/27593 som inhibitorer av NO-syntase, for anvendelse, som sådan, i behandlingen av patologier i det sentrale og perifere nervesystem, pato-logi er av dysfunksjoner i de gastrointestinale og urin-veissystemer, og patologier assosiert med det kardiovas-kulære eller bronkopulmonære system.
Forbindelsene av oppfinnelsen har dipeptidylpeptidase IV-hemmende egenskaper, som således gjør dem spesielt nyttige 1 behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori: representerer en 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel eventuelt substituert med en cyanogruppe, -i Ak representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylenkjede, —i X representerer en enkeltbinding eller en fenylengruppe, -i Ri og R.2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe,
Y representerer NR4 eller CH-NO2,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe,
R3 representerer:
en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-Ce)al kyl, nitro og cyano, når Y representerer CH-N02, eller - en gruppe valgt fra nitro og cyano, når Y represen terer NR4, deres tautomerer når de eksisterer, deres optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, med unntaket av forbindelser hvori, samtidig,
representerer en usubstituert
5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel, Ak representerer gruppen - (CH2) 3-,
X representerer en enkeltbinding, Y representerer NH og R3 representerer nitrogruppen.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, oksalsyre, etc.
"5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel" er forstått å bety en 5-leddet mettet monocyklisk gruppe inneholdende ett, to eller tre heteroatomer, hvorav ett av heteroatomene er nitrogenatomet, og ethvert ytterligere heteroatom til stede er valgt fra atomene oksygen, nitrogen og svovel.
De foretrukne 5-leddede nitrogeninneholdende heterocykler er gruppene pyrrolidinyl og tiazolidinyl.
Forbindelsene med formel (I) hvori R2 representerer et hydrogenatom eksisterer i to tautomere former representert ved formlene (Ia) og (Ib):
som begge danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) hvori R3 representerer et hydrogenatom eksisterer i to tautomere former representert ved formelene (Ic) og (Id):
som begge danner en vesentlig del av oppfinnelsen. De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe.
De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori konfigurasjonen a til amidfunksjonen er (S).
Et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Ak representerer gruppen {CH2)4.
Et annet fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører for-
bindelser med formel (I) hvori
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe substituert med en cyanogruppe, og Ak representerer gruppen (CH2)3.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori X representerer en enkeltbinding.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Y representerer en gruppe NR4, hvori R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori R3 representerer nitrogruppen.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt: - N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-5-okso-pentyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, - N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-okso-heksyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og - N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori Ak og X er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe, og P2 representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe forskjellig fra Pi,
reageres med en forbindelse med formel (III) :
hvori
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser,
for å gi, etter avbeskyttelse, en forbindelse med formel
(IV),
hvori
, Pi, Ak og X er som definert i det
roregaenae,
som deretter konverteres, ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon, til en forbindelse med formel (I),
som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (le), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori
, Ri, Ak og X er som definert for formel
(I) ,
kan også erholdes startende fra forbindelsen med formel
(V) :
hvori Pi, Ak og X er som definert i det foregående,
som reageres med en forbindelse med formel (III), under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser,
for å gi, etter avbeskyttelse hvor nødvendig, en forbindelse med formel (le), som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har, i til-legg til å være nye, farmakologisk verdifulle egenskaper. De har dipeptidylpeptidase IV-hemmende egenskaper som gjør dem nyttige i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som type II diabetes eller obesitet.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) med en eller flere passende inerte, ikke-tok-siske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramusku-lær eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner, etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt og alle assosierte behandlinger. Doseringen varierer fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlig spektrometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
Uttrykket "forbindelse med konfigurasjon (2a) eller (2|J) " er forstått å bety en forbindelse valgt fra forbindelsene med absolutte konfigurasjoner (2R) og (2S), det er forstått at når forbindelse (2a) representerer forbindelsen med absolutt konfigurasjon (2R) , så representerer forbindelse (2p) forbindelsen (2S).
EKSEMPEL 1: N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl)-K*-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{ ( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[( 2S)- 2- cyano- l- pyrrolidinyl]- 5- oksopentyl}- N' - nitroguanidin 10 mmol (2S)-2-cyano-pyrrolidin, 10 mmol 1-hydroksybenzo-triazol og 10 mmol dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til 10 mmol N2- (tert-butyloksykarbonyl) -N5- [ (imino) - (nitro-amino)-metyl]-ornitin løst i dimetylformamid. Etter om-røring natten over ved romtemperatur, filtreres dicyklohek-sylureaet som har blitt dannet fra og deretter fjernes dimetylformamidet ved inndampning. Det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/- etanol 95/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn B: N-{( 4S) - 4- amino~ 5-[( 2S)- 2- cyano- l- pyrrolidinyl] - 5- oksopentyl }- N' - nitroguanidin- hydroklorid
En 4 N løsning av saltsyre i dioksan tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur, fjernes løsningsmidlet ved inndampning, vann tilsettes og løsningen lyofiliseres for å gi det forventede produkt.
EKSEMPEL 2; N-[(4S)-4-aroino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N'-cyanoguanidin-sesquihydroklorid
Trinn A: l-[ ( S) - N5- ( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - orni tyl]- pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S)-N5- (benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl]-pyrrolidin 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N-(( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopentyl}- N'- cyanoguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis 1975, 332, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og NaN(CN)2.
Trinn D: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- okso-pentyl ]- N'- cyanoguanidin- sesquihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Elementiaikro_ anal_ yse:
EKSEMPEL 3; N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl]-N<1->cyanoguanidin
Trinn A: 3-{ ( S) - N5- ( tert- butyloksykarbonyl) - N2- [ ( 9H-fluoren- 9- yl- metoksy)- karbonyl]- ornityl}- l, 3-tiazolidin
Det forventede produkt erholdes i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S) -N5- (tert-butyloksykarbonyl) -N2- (9H-f luoren-S-yl-metoksy)-karbonyl]-ornitin og 1,3-tiazolidin.
Trinn B: 3-{ ( S)- N2-[( 9H- fluoren- 9- yl- metoksy)- karbonyl]-ornityl}- 1, 3- tiazolidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Trinn C: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1, 3- tiazolidin- 3- yl)- 5-oksopentyl]- N'- cyanoguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis 1975, 332, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og NaN(CN)2.
eJæi §pJ:m. i Isipa n a-- Ly?e ■'
EKSEMPEL 4: N-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N' -cyanogttanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte (S) -N5-(benzyloksykarbonyl) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-ornitin med (S)-N6- (benzyloksy-karbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -lysin.
EKSEMPEL 5: N<1->[(4S)-4-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N2-metyl-2-nitro-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Trinn A: 1-[ ( S) - N5- ( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl] - pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S)-N<5->
(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl ] -
pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N1-{ ( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl) - 5- oksopentyl} - N2- metyl- 2- nitro-1, 1- etylendiamin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Bioorg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og N-metyl-l-metyltio-2-nitro-etylenamin.
Trinn D: Nl-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopen-tyl ]- N2- metyl- 2- nitro- l, 1- etylendiamin- dihydro - klorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
El em entm i kroa na_ivs e ;
EKSEMPEL 6: N-[(4S)-4-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N'1-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Trinn A: l-[ ( S) - N5-( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl]- pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra (S)-N<5->
(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl] -
pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopentyl}- N''- cyano- N'-metylguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn, N-cyanoimido-S,S-dimetylditiokarbonat og metylamin.
Trinn D: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- okso-pentyl ]- N' '- cyano- N'- metyl- guanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Ma_ s_ sesp_ ektrometr_ i: [ M + H]+ = 267; [ M + Cl]+ = 301; [ M - H]- = 265.
EKSEMPEL 7: N-{(4S)-4-amino-5-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-5-oksopentyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-cyano-pyrrolidin med (4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin.
^A1?.™ ^ PJ- J1! i ^ ro_ a PpJ^ £§ § ■
EKSEMPEL 8: N-{(4S) -4-amino-5-[(2a)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl] -5-oksopentyl}-N"-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[ 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopentyl}-N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-cyano-pyrrolidin med (±)-1,3-tiazolidin-2-karboks-amid.
Trinn B: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[
( 2a)- 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopen-tyl }- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Blandingen av diastereoisomerer erholdt i det foregående trinn A separeres ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol/NH4OH 90/10/0,5). Det forventede produkt er den første av diastereoisomerene separert på denne måte.
Trinn C: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[( 2a)- 2- cyano- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopentyl}-N'- nitroguanidin 20 mmol imidazol tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i pyridin, og deretter avkjøles reaksjonsblandingen til -30°C og 40 mmol P0C13 tilsettes dråpevis. Temperaturen bringes deretter til -20°C i løpet av 1 time. Pyridinen fjernes deretter ved inndampning, og residuet løses i etylacetat. Løsningen vaskes, tørkes og dampes inn, og det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol/NH4OH 95/5/0,5) for å gi det forventede produkt.
Trinn D: N- { ( 4S)- 4- amino- 5-[( 2a) - 2- cyano- l, 3- tiazolidin-3- yl]- 5- oksopentyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn C.
EJÆ-! ^ PJi^!. i } SISLa £? PAX?e •"
EKSEMPEL 9: N-{(4S)-4-amino-5-[(2p)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-5-oksopentyl}-N"-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8, startende fra den andre av diastereoisomerene separert i trinn B i eksempel 8.
Ma_ s_ sesp_ ektr_ qmetr_ i: LC/ ESI/ HR og MS/ MS : [ M + H]+ = 316.
EKSEMPEL 10; N-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og pyrrolidin.
EKSEMPEL 11: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl}-N1-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EJ^ Mentjnikr^ anaJLxse:
EKSEMPEL 12; N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 startende fra N<2->(tert-butyloksykarbonyl) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metyl] -lysin og 1,3-tiazolidin.
Ma_ s_ sesp_ ektrojaetr_ i:[ M + H ]+ = 305, [ M - H = 303
EKSEMPEL 13: N-{(5S) -5-amino-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin.
ElementjRikroanalj£se:
EKSEMPEL 14: N-{(5S)-5-amino-6-[(2a)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{( 5S)- 5-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 6-[ 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 6- oksoheksyl}-N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra N<2->
(tert-butyloksykarbonyl)-N<6->[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (±)-1, 3-tiazolidin-2-karboksamid.
Trinn B: N-{( 5S)- 5-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 6-[( 2a) - 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 6- oksohek-syl }- N' - nitroguanidin- hydroklorid
Blandingen av diastereoisomerer erholdt i det foregående trinn A separeres ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol / NH4OH 90/10/0,5).
Det forventede produkt er den første av diastereoisomerene separert på denne måte.
Trinn C: N- { ( 5S) - 5- amino- 6- [ ( 2a) - 2- cyano- l, 3- tiazolidin-3- yl]- 6- oksoheksyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
El ementm i kroa na_ lyse:
EKSEMPEL 15; N-{ (5S) -5-amino-6- [ (2(3) -2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8, startende fra den andre av diastereoisomerene separert i trinn B i eksempel 14.
?A& Mentmikroa naljgse •'
EKSEMPEL 16: N-{<4S)-4-amino-5-I(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl)-N1-cyanoguanidin-sesquihy-droklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 startende fra {S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
Elem entm i jf roa na_lvs e:
EKSEMPEL 17: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl}-H'-cyanoguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangs-
i måten beskrevet i eksempel 2 startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl ) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lys in og (2 S)-2-cyano-pyrro1idin.
M$ AsespJzktSJZmetJLi: tM + H }+ = 292, [ M - H ]- = 290
EKSEMPEL 18: N-[<5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N'-cyanoguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 startende fra (S)-N<6->{benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 19: N<1->[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl] -N2-metyl-2-nitro-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 20: N1-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N2-mety1-2-nitro-1,1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og pyrrolidin.
El e/nenjtmi^jrqanaiyse:
EKSEMPEL 21: N<x->{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl) -N2-me ty 1-2-ni tr o-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S) -N6- (benzyloksykarbonyl) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
Mas_ sesp_ ektrometr_ i: ESI/ FIA/ HR og MS/ MS : [ M + H] + = 325 ; [ M + Na]+ = 347.
EKSEMPEL 22: N<1->[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl] -N2-metyl-2-nitro-l, l-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 23: N-{(4S) -4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl}-N11-cyano-N'-aretylguani-din-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og (2S)-2-cyano-pyrro1idin.
EKSEMPEL 24: N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl]-N''-cyano-N1-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 25: N-[(5S)-5-araino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N''-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og pyrrolidin.
EKSEMPEL 26: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl)-N11-cyano-N1-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EKSEMPEL 27: N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N''-cyano-N<1->metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 28: N-{4-[(2S)-2-amino-3-((2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl) -3-oksopropyl]-fenyl)-N''-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl ) -amino] -N2- (tert-butyloksy-karbonyl) -fenyl-alanin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EKSEMPEL 29: N-{4-[(2S)-2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl) -propyl]-fenyl)-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: 4-[( 2S)- 2-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 3-okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)- propyl]- anilin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl)-amino]-3-(4-aminofenyl)-propan-syre og pyrrolidin.
Trinn B: N-{ 4-[( 2S)- 2-[ ( tert- butyloksykarbonyl)- amino]-3- okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)- propyl]- fenyl}- N'-nitroguanidin
Det forventede produkt erholdes ved å reagere forbindelsen erholdt i det foregående trinn med N-metyl-N'-2-dioksohy-drazinkarboksimidohydrazid-2-oksid, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1949, 7^, 1968-1970.
Trinn C: N-{ 4-[( 2S)- 2- amino- 3- okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)-propyl]- fenyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn B.
El_ em entm i kroa na ly se:
EKSEMPEL 30: N-[(6S)-6-amino-7-(1,3-tiazolidin-3-yl)-7-oksoheptyl]-N'-nitroguanidin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl ) -amino] -7-amino-heptansyre og 1,3-tiazolidin.
^ Å^ B^ PJ- Jli k^ PA. PPJlZ^ § ■'
EKSEMPEL 31: N-[(6S)-6-amino-7-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -7-oksoheptyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[tert-butyloksykarbonyl) -amino] -7-amino-heptansyre og (2S)-2-cyano-pyrro1i din.
^ JÆ^^ pJPJiilfSJ^ ppAY??;
EKSEMPEL 32: N-{4-[(2S)-2-amino-3-okso-3-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -propyl]-fenyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl ) -amino]-3-(4-aminofenyl)-propansyre og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 33: In vltro hemming av dipeptidylpeptidase IV
Effekten av forbindelsene på den in vitro enzymatiske aktivitet av DPPIV vurderes som følger. Enzymet, fra grisenyre, undersøkes ved å anvende et kromogent substrat, glycyl-pro-lyl-p-nitroanilid 1,4 mM, som hydrolyseres til å frigi p-nitroanilin, som absorberer ved 405 nm. Enzymets aktivitet av bestemmes ved absorbans, i nærvær av variable konsen-trasjoner av forbindelsen som evalueres (overveiende fra IO"<4> til 10"9M) . De erholdte data tillater den effektive dose for 50% hemming av kontrollaktiviteten (IC50) å bli bestemt. Forbindelsene av oppfinnelsen har en IC50 på fra 1 nM til 10 OM.
EKSEMPEL 34: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg

Claims (15)

1. Forbindelse med formel (I): hvori : —i N^^j representerer en 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel eventuelt substituert med en cyanogruppe, —i Ak representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, —i X representerer en enkeltbinding eller en fenylengruppe, -i Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe, Y representerer NR4 eller CH-NO2, R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe, R3 representerer: en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)al kyl, nitro og cyano, når Y representerer CH-NO2, eller en gruppe valgt fra nitro og cyano, når Y represen terer NR4, dens tautomerer når de eksisterer, dens optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, med unntaket av forbindelser hvori, samtidig, representerer en usubstituert 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel, Ak representerer gruppen -{CH2)3-, X representerer en enkeltbinding, Y representerer NH og R3 representerer nitrogruppen, det er forstått at begrepet "5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel" er forstått å bety en 5-leddet mettet monocyklisk gruppe inneholdende ett, to eller tre heteroatomer, hvorav ett av heteroatomene er nitrogenatomet, og ethvert ytterligere heteroatom tilstede er valgt fra atomene oksygen, nitrogen og svovel.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 2, hvori konfigurasjonen a til amidfunksjonen er (S).
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori Ak representerer gruppen (CH2)4.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori representerer en 1- pyrrolidinylgruppe substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe substituert med en cyanogruppe, og Ak representerer gruppen (CH2)3.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori X representerer en enkeltbinding.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori Y representerer en gruppe NR4, hvori R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori R3 representerer nitrogruppen.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-5-oksopen-tyl }-N' -nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-oksohek-syl }-N'-nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl-N1 - nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
12. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvori Ak og X er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe, og P2 representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe forskjellig fra Pi, reageres med en forbindelse med formel (III) : hvori er som definert for formel (I), under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser, for å gi, etter avbeskyttelse, en forbindelse med formel (IV) , hvori , Pi, Ak og X er som definert i det foregående, som deretter omdannes, ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon, til en forbindelse med formel (I), som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for anvendelse som et medikament som en dipeptidylpeptidase IV-inhibitor, for anvendelse i behandlingen av glukoseintoleranse, og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som type II diabetes eller obesitet.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 for anvendelse som et antidiabetisk medikament.
NO20022285A 2001-05-15 2002-05-14 Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO322569B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106375A FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2001-05-15 Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20022285D0 NO20022285D0 (no) 2002-05-14
NO20022285L NO20022285L (no) 2002-11-18
NO322569B1 true NO322569B1 (no) 2006-10-30

Family

ID=8863284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022285A NO322569B1 (no) 2001-05-15 2002-05-14 Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6706742B2 (no)
EP (1) EP1258476B1 (no)
JP (1) JP3798337B2 (no)
KR (1) KR100460782B1 (no)
CN (1) CN1164573C (no)
AR (1) AR033735A1 (no)
AT (1) ATE331705T1 (no)
AU (1) AU780480B2 (no)
BR (1) BR0201697A (no)
CA (1) CA2383298C (no)
CY (1) CY1105385T1 (no)
DE (1) DE60212759T2 (no)
DK (1) DK1258476T3 (no)
EA (1) EA004865B1 (no)
ES (1) ES2266422T3 (no)
FR (1) FR2824825B1 (no)
HK (1) HK1050526A1 (no)
HU (1) HUP0201646A3 (no)
MX (1) MXPA02004642A (no)
NO (1) NO322569B1 (no)
NZ (1) NZ518948A (no)
PL (1) PL353910A1 (no)
PT (1) PT1258476E (no)
SI (1) SI1258476T1 (no)
ZA (1) ZA200203867B (no)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
AU2003291308B2 (en) 2002-11-12 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2004050022A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1608317B1 (en) * 2003-03-25 2012-09-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371871B2 (en) 2003-05-05 2008-05-13 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7470700B2 (en) * 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005030751A2 (en) * 2003-09-08 2005-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
CN1905876B (zh) 2003-11-17 2010-06-09 诺瓦提斯公司 二肽基肽酶iv抑制剂的用途
WO2005058849A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
EP1715893B8 (en) 2004-01-20 2009-12-16 Novartis Ag Direct compression formulation and process
CN101262851A (zh) * 2004-01-20 2008-09-10 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004318013B8 (en) * 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005230864A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2005267093B2 (en) 2004-07-23 2009-10-01 Nuada Llc Peptidase inhibitors
US7915252B2 (en) 2004-08-06 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP1799639B1 (en) 2004-10-12 2013-09-04 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
JP2008524331A (ja) * 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
BRPI0608581A2 (pt) * 2005-03-14 2010-01-19 Transtech Pharma Inc derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase
CN101277949A (zh) * 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
CN101232873A (zh) * 2005-08-11 2008-07-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
CA2622472C (en) * 2005-09-14 2013-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
US20070060528A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-15 Christopher Ronald J Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
US8158791B2 (en) 2005-11-10 2012-04-17 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivatives
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
EA200802054A1 (ru) 2006-04-12 2009-04-28 Пробиодруг Аг Ингибиторы фермента
AU2007296556B2 (en) * 2006-09-13 2013-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR100848491B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2008137105A1 (en) 2007-05-07 2008-11-13 Merck & Co., Inc. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DK2170930T3 (da) 2007-06-04 2012-11-05 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme
JPWO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2011-07-14 Ｍｓｄ株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
AU2009229860A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Msd K.K. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CN102838589B (zh) * 2008-09-23 2014-03-26 成都地奥制药集团有限公司 经甲磺酰化的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741644C (en) 2008-10-30 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011508A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
CN102791701B (zh) 2009-12-30 2014-02-12 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
JP5688745B2 (ja) 2010-03-10 2015-03-25 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼ（ｑｃ、ｅｃ２．３．２．５）の複素環阻害剤
JP2013523819A (ja) 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１１９レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
KR101871011B1 (ko) 2010-09-22 2018-06-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료
US8796258B2 (en) 2011-02-25 2014-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
ES2664873T3 (es) 2011-03-01 2018-04-23 Synergy Pharmaceuticals Inc. Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C
WO2012123563A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
JP2016516004A (ja) 2013-02-22 2016-06-02 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病二環式化合物
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
US9708367B2 (en) 2013-03-15 2017-07-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
DK3186242T3 (da) 2014-08-29 2021-12-20 Tes Pharma S R L Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere
CA2977062A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Idexx Laboratories, Inc. Homogenous immunoassay with compensation for background signal
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
US11253508B2 (en) 2017-04-03 2022-02-22 Coherus Biosciences, Inc. PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
TWI831753B (zh) 2017-10-19 2024-02-11 美商英代斯實驗公司 對稱性二甲基精胺酸之檢測
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
TW202045476A (zh) 2019-02-13 2020-12-16 美商默沙東藥廠 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑
US20230018413A1 (en) 2019-08-08 2023-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CA3189908A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Stephane L. Bogen Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
EP0764151A2 (en) * 1994-06-10 1997-03-26 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI1258476T1 (sl) 2006-10-31
DK1258476T3 (da) 2006-10-30
FR2824825A1 (fr) 2002-11-22
US20030078247A1 (en) 2003-04-24
EP1258476A1 (fr) 2002-11-20
AU780480B2 (en) 2005-03-24
EP1258476B1 (fr) 2006-06-28
HUP0201646A3 (en) 2004-03-01
NZ518948A (en) 2003-10-31
CA2383298C (fr) 2008-01-29
US6706742B2 (en) 2004-03-16
CY1105385T1 (el) 2010-04-28
AR033735A1 (es) 2004-01-07
ATE331705T1 (de) 2006-07-15
CN1164573C (zh) 2004-09-01
JP3798337B2 (ja) 2006-07-19
KR20020087379A (ko) 2002-11-22
PT1258476E (pt) 2006-10-31
HUP0201646A2 (hu) 2003-02-28
ES2266422T3 (es) 2007-03-01
KR100460782B1 (ko) 2004-12-09
HK1050526A1 (en) 2003-06-27
MXPA02004642A (es) 2004-07-16
EA004865B1 (ru) 2004-08-26
JP2002363157A (ja) 2002-12-18
EA200200446A1 (ru) 2002-12-26
NO20022285L (no) 2002-11-18
DE60212759D1 (de) 2006-08-10
BR0201697A (pt) 2003-05-06
ZA200203867B (en) 2003-01-02
AU4065402A (en) 2002-11-21
CA2383298A1 (fr) 2002-11-15
FR2824825B1 (fr) 2005-05-06
NO20022285D0 (no) 2002-05-14
HU0201646D0 (no) 2002-07-29
PL353910A1 (en) 2002-11-18
DE60212759T2 (de) 2007-08-02
CN1385421A (zh) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322569B1 (no) Nye &lt;alfa&gt;-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
ES2256421T3 (es) Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv).
AU784007B2 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20030216450A1 (en) Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
JP2010508322A (ja) システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体
NZ243418A (en) Aromatic imine vanadium complexes, their preparation and pharmaceutical formulations
EP0541798B1 (en) New diamine compound and brain protecting agent containing the same
KR100747967B1 (ko) 피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물
CN102453001B (zh) 硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途
US20220380320A1 (en) Pharmaceutical composition for treating or preventing middle east respiratory syndrome
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
EP3778577B1 (en) Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity
HU211531A9 (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
EP1157997A1 (en) Novel dipeptide compound and medicinal use thereof