NO322569B1 - Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO322569B1 NO322569B1 NO20022285A NO20022285A NO322569B1 NO 322569 B1 NO322569 B1 NO 322569B1 NO 20022285 A NO20022285 A NO 20022285A NO 20022285 A NO20022285 A NO 20022285A NO 322569 B1 NO322569 B1 NO 322569B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- cyano
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- -1 amino acid compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- ALSCEGDXFJIYES-YFKPBYRVSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#C[C@@H]1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- QYYCZJUFHDLLOJ-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QYYCZJUFHDLLOJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BDHUTRNYBGWPBL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NDMVQEZKACRLDP-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-aminophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(N)C=C1 NDMVQEZKACRLDP-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ILQLBLPNNVZCPU-AWEZNQCLSA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-phenylmethoxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ILQLBLPNNVZCPU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- PRSDPVKGJUBIAA-SCSAIBSYSA-N (4r)-1,3-thiazolidine-4-carbonitrile Chemical compound N#C[C@@H]1CSCN1 PRSDPVKGJUBIAA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1NCCS1 YDGXLVKDGGLWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOBNRQCCTDSSKV-YDALLXLXSA-N 2-[4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-pyrrolidin-1-ylpropyl]phenyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=C(NC(=N)N[N+]([O-])=O)C=C1 DOBNRQCCTDSSKV-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJMYKXNCRRIXPG-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-(phenylmethoxycarbonylamino)anilino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KJMYKXNCRRIXPG-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-[amino(nitramido)methylidene]azaniumyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O OZSSOVRIEPAIMP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NTXXFCGREVWJGJ-VIFPVBQESA-N (2s)-7-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]heptanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCCN NTXXFCGREVWJGJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 1-Methylguanidine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]C(N)=N VJQCNCOGZPSOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAAUMCKOVJMYQX-YYLIZZNMSA-N 1-[4-[(2s)-2-amino-3-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-oxopropyl]phenyl]-3-cyano-2-methylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(NC)=NC#N)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)CCC1 BAAUMCKOVJMYQX-YYLIZZNMSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDGHJXGOUFGTMS-WLYNEOFISA-N 2-[(4s)-4-amino-5-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-5-oxopentyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CSC[C@H]1C#N ZDGHJXGOUFGTMS-WLYNEOFISA-N 0.000 description 1
- CHTDOXZCZMAFHH-QMMMGPOBSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-oxo-5-(1,3-thiazolidin-3-yl)pentyl]-1-cyanoguanidine Chemical compound N#CNC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 CHTDOXZCZMAFHH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ILCKHQMYYFTGMI-RJUBDTSPSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-[(4r)-4-cyano-1,3-thiazolidin-3-yl]-6-oxohexyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CSC[C@H]1C#N ILCKHQMYYFTGMI-RJUBDTSPSA-N 0.000 description 1
- LFMPLCNCDODIQK-QRPNPIFTSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-(1,3-thiazolidin-3-yl)hexyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 LFMPLCNCDODIQK-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- MDCJEFHQZLKVCN-FVGYRXGTSA-N 2-[(5s)-5-amino-6-oxo-6-pyrrolidin-1-ylhexyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 MDCJEFHQZLKVCN-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- QQZXQAJYFKBPGK-ACMTZBLWSA-N 2-[(6s)-6-amino-7-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-7-oxoheptyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N QQZXQAJYFKBPGK-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 1
- YUUJRHZPSHIZRJ-WWPIYYJJSA-N 2-[(6s)-6-amino-7-oxo-7-(1,3-thiazolidin-3-yl)heptyl]-1-nitroguanidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCSC1 YUUJRHZPSHIZRJ-WWPIYYJJSA-N 0.000 description 1
- PNGFJJMOGGPZQV-QNTKWALQSA-N 2-[4-[(2s)-2-amino-3-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-oxopropyl]phenyl]-1-nitroguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)C1=CC=C(NC(=N)N[N+]([O-])=O)C=C1 PNGFJJMOGGPZQV-QNTKWALQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical compound NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- JMNFGMGAPGOGJI-HNNXBMFYSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-(4-aminophenyl)-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=C(N)C=C1 JMNFGMGAPGOGJI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XROORPXBTBFAJJ-HNNXBMFYSA-N tert-butyl n-[(2s)-3-[4-[[amino(nitramido)methylidene]amino]phenyl]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1)C1=CC=C(NC(=N)N[N+]([O-])=O)C=C1 XROORPXBTBFAJJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NRHMOGMFUFOWJU-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-[(n-cyano-n'-methylcarbamimidoyl)amino]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CN=C(NC)NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 NRHMOGMFUFOWJU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- DZRGEKOEUZYXGM-JDDMYJKFSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-1-(2-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl)-1-oxopentan-2-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCSC1C(N)=O DZRGEKOEUZYXGM-JDDMYJKFSA-N 0.000 description 1
- QERHRYRDIGJFKN-RYUDHWBXSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound [O-][N+](=O)NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N QERHRYRDIGJFKN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PGVFWUOZJXDNAJ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-5-[[amino-(cyanoamino)methylidene]amino]-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylpentan-2-yl]carbamate Chemical compound N#CNC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCCC1 PGVFWUOZJXDNAJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- OEMZNEFCGSZLSZ-WPYJPOKUSA-N tert-butyl n-[(2s)-6-[[amino(nitramido)methylidene]amino]-1-(2-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl)-1-oxohexan-2-yl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)NC(=N)NCCCC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCSC1C(N)=O OEMZNEFCGSZLSZ-WPYJPOKUSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye a-aminosyreforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse som inhibitorer av dipeptidylpeptidase IV (DPP IV).
Dipeptidylpeptidase IV er en membranserinprotease som er til stede i mange humane vev og involvert i tallrike patologier.
Spesielt har det blitt vist at DPP IV er ansvarlig for inaktiveringen av GLP-1 (glukagon-lignende peptid-1). GLP-1 er en viktig stimulator av insulinsekresjonen i pankreasen og har følgelig en direkte fordelaktig effekt på glukoseni-vået i blodet.
Hemming av DPP IV utgjør således en ekstremt lovende til-nærming i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som, for eksempel, ikke-insulin-avhengig diabetes (type II diabetes) eller obesitet.
DPP IV-inhibitorer har allerede blitt beskrevet i littera-turen, for eksempel amidforbindelser i patentsøknad EP
0 490 379 og i journalen Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160 og karbamatforbindelser i patentsøknad DE 19826972.
Videre har a-aminosyreforbindelser, argininanaloger, blitt beskrevet i patentsøknad WO 96/27593 som inhibitorer av NO-syntase, for anvendelse, som sådan, i behandlingen av patologier i det sentrale og perifere nervesystem, pato-logi er av dysfunksjoner i de gastrointestinale og urin-veissystemer, og patologier assosiert med det kardiovas-kulære eller bronkopulmonære system.
Forbindelsene av oppfinnelsen har dipeptidylpeptidase IV-hemmende egenskaper, som således gjør dem spesielt nyttige 1 behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvori: representerer en 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel eventuelt substituert med en cyanogruppe, -i Ak representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylenkjede, —i X representerer en enkeltbinding eller en fenylengruppe, -i Ri og R.2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe,
Y representerer NR4 eller CH-NO2,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe,
R3 representerer:
en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-Ce)al
kyl, nitro og cyano, når Y representerer CH-N02, eller - en gruppe valgt fra nitro og cyano, når Y represen
terer NR4,
deres tautomerer når de eksisterer, deres optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
med unntaket av forbindelser hvori, samtidig,
representerer en usubstituert
5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel, Ak representerer gruppen - (CH2) 3-,
X representerer en enkeltbinding, Y representerer NH og R3 representerer nitrogruppen.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer, kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre, kamfersyre, oksalsyre, etc.
"5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel" er forstått å bety en 5-leddet mettet monocyklisk gruppe inneholdende ett, to eller tre heteroatomer, hvorav ett av heteroatomene er nitrogenatomet, og ethvert ytterligere heteroatom til stede er valgt fra atomene oksygen, nitrogen og svovel.
De foretrukne 5-leddede nitrogeninneholdende heterocykler er gruppene pyrrolidinyl og tiazolidinyl.
Forbindelsene med formel (I) hvori R2 representerer et hydrogenatom eksisterer i to tautomere former representert ved formlene (Ia) og (Ib):
som begge danner en vesentlig del av oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I) hvori R3 representerer et hydrogenatom eksisterer i to tautomere former representert ved formelene (Ic) og (Id):
som begge danner en vesentlig del av oppfinnelsen. De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe.
De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvori konfigurasjonen a til amidfunksjonen er (S).
Et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Ak representerer gruppen {CH2)4.
Et annet fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører for-
bindelser med formel (I) hvori
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe substituert med en cyanogruppe, og Ak representerer gruppen (CH2)3.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori X representerer en enkeltbinding.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori Y representerer en gruppe NR4, hvori R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6)alkylgruppe.
Et ytterligere fordelaktig aspekt av oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel (I) hvori R3 representerer nitrogruppen.
Blant de foretrukne forbindelser av oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt: - N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-5-okso-pentyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, - N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-okso-heksyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre, og - N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin, dens tautomerer, optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori Ak og X er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe, og P2 representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe forskjellig fra Pi,
reageres med en forbindelse med formel (III) :
hvori
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser,
for å gi, etter avbeskyttelse, en forbindelse med formel
(IV),
hvori
, Pi, Ak og X er som definert i det
roregaenae,
som deretter konverteres, ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon, til en forbindelse med formel (I),
som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene med formel (le), et spesielt tilfelle av forbindelsene med formel (I): hvori
, Ri, Ak og X er som definert for formel
(I) ,
kan også erholdes startende fra forbindelsen med formel
(V) :
hvori Pi, Ak og X er som definert i det foregående,
som reageres med en forbindelse med formel (III), under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser,
for å gi, etter avbeskyttelse hvor nødvendig, en forbindelse med formel (le), som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse har, i til-legg til å være nye, farmakologisk verdifulle egenskaper. De har dipeptidylpeptidase IV-hemmende egenskaper som gjør dem nyttige i behandlingen av glukoseintoleranse og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som type II diabetes eller obesitet.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formel (I) med en eller flere passende inerte, ikke-tok-siske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen, kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral (intravenøs, intramusku-lær eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublingvale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, suppositorier, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner, etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt og alle assosierte behandlinger. Doseringen varierer fra 0,5 mg til 2 g per 24 timer i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den ikke på noen måte.
De anvendte startmaterialer er kjente produkter eller frem-stilles i henhold til kjente prosedyrer.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlig spektrometriske teknikker (infrarød, NMR, massespektrometri).
Uttrykket "forbindelse med konfigurasjon (2a) eller (2|J) " er forstått å bety en forbindelse valgt fra forbindelsene med absolutte konfigurasjoner (2R) og (2S), det er forstått at når forbindelse (2a) representerer forbindelsen med absolutt konfigurasjon (2R) , så representerer forbindelse (2p) forbindelsen (2S).
EKSEMPEL 1: N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl)-K*-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{ ( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[( 2S)- 2- cyano- l- pyrrolidinyl]- 5- oksopentyl}- N' - nitroguanidin 10 mmol (2S)-2-cyano-pyrrolidin, 10 mmol 1-hydroksybenzo-triazol og 10 mmol dicykloheksylkarbodiimid tilsettes til 10 mmol N2- (tert-butyloksykarbonyl) -N5- [ (imino) - (nitro-amino)-metyl]-ornitin løst i dimetylformamid. Etter om-røring natten over ved romtemperatur, filtreres dicyklohek-sylureaet som har blitt dannet fra og deretter fjernes dimetylformamidet ved inndampning. Det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/- etanol 95/5) for å gi det forventede produkt.
Trinn B: N-{( 4S) - 4- amino~ 5-[( 2S)- 2- cyano- l- pyrrolidinyl] - 5- oksopentyl }- N' - nitroguanidin- hydroklorid
En 4 N løsning av saltsyre i dioksan tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Etter omrøring i 24 timer ved romtemperatur, fjernes løsningsmidlet ved inndampning, vann tilsettes og løsningen lyofiliseres for å gi det forventede produkt.
EKSEMPEL 2; N-[(4S)-4-aroino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N'-cyanoguanidin-sesquihydroklorid
Trinn A: l-[ ( S) - N5- ( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - orni tyl]- pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S)-N5- (benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl]-pyrrolidin 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N-(( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopentyl}- N'- cyanoguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis 1975, 332, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og NaN(CN)2.
Trinn D: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- okso-pentyl ]- N'- cyanoguanidin- sesquihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Elementiaikro_ anal_ yse:
EKSEMPEL 3; N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl]-N<1->cyanoguanidin
Trinn A: 3-{ ( S) - N5- ( tert- butyloksykarbonyl) - N2- [ ( 9H-fluoren- 9- yl- metoksy)- karbonyl]- ornityl}- l, 3-tiazolidin
Det forventede produkt erholdes i overensstemmelse med fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S) -N5- (tert-butyloksykarbonyl) -N2- (9H-f luoren-S-yl-metoksy)-karbonyl]-ornitin og 1,3-tiazolidin.
Trinn B: 3-{ ( S)- N2-[( 9H- fluoren- 9- yl- metoksy)- karbonyl]-ornityl}- 1, 3- tiazolidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Trinn C: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1, 3- tiazolidin- 3- yl)- 5-oksopentyl]- N'- cyanoguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Synthesis 1975, 332, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og NaN(CN)2.
eJæi §pJ:m. i Isipa n a-- Ly?e ■'
EKSEMPEL 4: N-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N' -cyanogttanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2, ved å erstatte (S) -N5-(benzyloksykarbonyl) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-ornitin med (S)-N6- (benzyloksy-karbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -lysin.
EKSEMPEL 5: N<1->[(4S)-4-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N2-metyl-2-nitro-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Trinn A: 1-[ ( S) - N5- ( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl] - pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1 startende fra (S)-N<5->
(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl ] -
pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N1-{ ( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl) - 5- oksopentyl} - N2- metyl- 2- nitro-1, 1- etylendiamin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Bioorg. Med. Chem. 1997, 7 (23), 3045-3048, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn og N-metyl-l-metyltio-2-nitro-etylenamin.
Trinn D: Nl-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopen-tyl ]- N2- metyl- 2- nitro- l, 1- etylendiamin- dihydro - klorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
El em entm i kroa na_ivs e ;
EKSEMPEL 6: N-[(4S)-4-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-5-okso-pentyl] -N'1-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Trinn A: l-[ ( S) - N5-( benzyloksykarbonyl) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl]- pyrrolidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra (S)-N<5->
(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og pyrrolidin.
Trinn B: l-[ ( S) - N2- ( tert- butyloksykarbonyl) - ornityl] -
pyrrolidin
10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etanol hydrogeneres i nærvær av 10% palladium-på-karbon, ved romtemperatur og omgivelsestrykk, i 6 timer. Reaksjonsblandingen filtreres deretter og dampes inn og deretter, etter tilsetningen av vann, lyofiliseres den for å gi det forventede produkt.
Trinn C: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- oksopentyl}- N''- cyano- N'-metylguanidin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull. 1997, 45 (1), 53-61, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn, N-cyanoimido-S,S-dimetylditiokarbonat og metylamin.
Trinn D: N-[( 4S)- 4- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- 5- okso-pentyl ]- N' '- cyano- N'- metyl- guanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Ma_ s_ sesp_ ektrometr_ i: [ M + H]+ = 267; [ M + Cl]+ = 301; [ M - H]- = 265.
EKSEMPEL 7: N-{(4S)-4-amino-5-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-5-oksopentyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-cyano-pyrrolidin med (4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin.
^A1?.™ ^ PJ- J1! i ^ ro_ a PpJ^ £§ § ■
EKSEMPEL 8: N-{(4S) -4-amino-5-[(2a)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl] -5-oksopentyl}-N"-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[ 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopentyl}-N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, ved å erstatte (2S)-2-cyano-pyrrolidin med (±)-1,3-tiazolidin-2-karboks-amid.
Trinn B: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[
( 2a)- 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopen-tyl }- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Blandingen av diastereoisomerer erholdt i det foregående trinn A separeres ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol/NH4OH 90/10/0,5). Det forventede produkt er den første av diastereoisomerene separert på denne måte.
Trinn C: N-{( 4S)- 4-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 5-[( 2a)- 2- cyano- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 5- oksopentyl}-N'- nitroguanidin 20 mmol imidazol tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i pyridin, og deretter avkjøles reaksjonsblandingen til -30°C og 40 mmol P0C13 tilsettes dråpevis. Temperaturen bringes deretter til -20°C i løpet av 1 time. Pyridinen fjernes deretter ved inndampning, og residuet løses i etylacetat. Løsningen vaskes, tørkes og dampes inn, og det resulterende residu renses ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol/NH4OH 95/5/0,5) for å gi det forventede produkt.
Trinn D: N- { ( 4S)- 4- amino- 5-[( 2a) - 2- cyano- l, 3- tiazolidin-3- yl]- 5- oksopentyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn C.
EJÆ-! ^ PJi^!. i } SISLa £? PAX?e •"
EKSEMPEL 9: N-{(4S)-4-amino-5-[(2p)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-5-oksopentyl}-N"-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8, startende fra den andre av diastereoisomerene separert i trinn B i eksempel 8.
Ma_ s_ sesp_ ektr_ qmetr_ i: LC/ ESI/ HR og MS/ MS : [ M + H]+ = 316.
EKSEMPEL 10; N-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og pyrrolidin.
EKSEMPEL 11: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl}-N1-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EJ^ Mentjnikr^ anaJLxse:
EKSEMPEL 12; N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 startende fra N<2->(tert-butyloksykarbonyl) -N6- [ (imino) - (nitroamino) -metyl] -lysin og 1,3-tiazolidin.
Ma_ s_ sesp_ ektrojaetr_ i:[ M + H ]+ = 305, [ M - H = 303
EKSEMPEL 13: N-{(5S) -5-amino-6-[(4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, startende fra ^-(tert-butyloksykarbonyl) -N6-[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (4R)-4-cyano-l,3-tiazolidin.
ElementjRikroanalj£se:
EKSEMPEL 14: N-{(5S)-5-amino-6-[(2a)-2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: N-{( 5S)- 5-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 6-[ 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 6- oksoheksyl}-N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra N<2->
(tert-butyloksykarbonyl)-N<6->[(imino)-(nitroamino)-metyl]-lysin og (±)-1, 3-tiazolidin-2-karboksamid.
Trinn B: N-{( 5S)- 5-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 6-[( 2a) - 2- karbamoyl- l, 3- tiazolidin- 3- yl]- 6- oksohek-syl }- N' - nitroguanidin- hydroklorid
Blandingen av diastereoisomerer erholdt i det foregående trinn A separeres ved kromatografi over silika (eluent: diklormetan/metanol / NH4OH 90/10/0,5).
Det forventede produkt er den første av diastereoisomerene separert på denne måte.
Trinn C: N- { ( 5S) - 5- amino- 6- [ ( 2a) - 2- cyano- l, 3- tiazolidin-3- yl]- 6- oksoheksyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8 startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
El ementm i kroa na_ lyse:
EKSEMPEL 15; N-{ (5S) -5-amino-6- [ (2(3) -2-cyano-l,3-tiazolidin-3-yl]-6-oksoheksyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C og D i eksempel 8, startende fra den andre av diastereoisomerene separert i trinn B i eksempel 14.
?A& Mentmikroa naljgse •'
EKSEMPEL 16: N-{<4S)-4-amino-5-I(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl)-N1-cyanoguanidin-sesquihy-droklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 startende fra {S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
Elem entm i jf roa na_lvs e:
EKSEMPEL 17: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl}-H'-cyanoguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangs-
i måten beskrevet i eksempel 2 startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl ) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lys in og (2 S)-2-cyano-pyrro1idin.
M$ AsespJzktSJZmetJLi: tM + H }+ = 292, [ M - H ]- = 290
EKSEMPEL 18: N-[<5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N'-cyanoguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 startende fra (S)-N<6->{benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 19: N<1->[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl] -N2-metyl-2-nitro-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 20: N1-[(5S)-5-amino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N2-mety1-2-nitro-1,1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og pyrrolidin.
El e/nenjtmi^jrqanaiyse:
EKSEMPEL 21: N<x->{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl) -N2-me ty 1-2-ni tr o-l, 1-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S) -N6- (benzyloksykarbonyl) -N2-(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
Mas_ sesp_ ektrometr_ i: ESI/ FIA/ HR og MS/ MS : [ M + H] + = 325 ; [ M + Na]+ = 347.
EKSEMPEL 22: N<1->[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl] -N2-metyl-2-nitro-l, l-etylendiamin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 23: N-{(4S) -4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -5-oksopentyl}-N11-cyano-N'-aretylguani-din-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl)-N2-(tert-butyloksykarbonyl)-orni tin og (2S)-2-cyano-pyrro1idin.
EKSEMPEL 24: N-[(4S)-4-amino-5-(1,3-tiazolidin-3-yl)-5-oksopentyl]-N''-cyano-N1-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<5->(benzyloksykarbonyl) -N2- (tert-butyloksykarbonyl) -ornitin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 25: N-[(5S)-5-araino-6-(1-pyrrolidinyl)-6-okso-heksyl] -N''-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og pyrrolidin.
EKSEMPEL 26: N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -6-oksoheksyl)-N11-cyano-N1-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EKSEMPEL 27: N-[(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl]-N''-cyano-N<1->metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-N<6->(benzyloksykarbonyl)-N<2->(tert-butyloksykarbonyl)-lysin og 1,3-tiazolidin.
EKSEMPEL 28: N-{4-[(2S)-2-amino-3-((2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl) -3-oksopropyl]-fenyl)-N''-cyano-N'-metylguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6, startende fra (S)-4-[(benzyloksykarbonyl ) -amino] -N2- (tert-butyloksy-karbonyl) -fenyl-alanin og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
EKSEMPEL 29: N-{4-[(2S)-2-amino-3-okso-3-(1-pyrrolidinyl) -propyl]-fenyl)-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Trinn A: 4-[( 2S)- 2-[( tert- butyloksykarbonyl)- amino]- 3-okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)- propyl]- anilin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn A i eksempel 1, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl)-amino]-3-(4-aminofenyl)-propan-syre og pyrrolidin.
Trinn B: N-{ 4-[( 2S)- 2-[ ( tert- butyloksykarbonyl)- amino]-3- okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)- propyl]- fenyl}- N'-nitroguanidin
Det forventede produkt erholdes ved å reagere forbindelsen erholdt i det foregående trinn med N-metyl-N'-2-dioksohy-drazinkarboksimidohydrazid-2-oksid, i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1949, 7^, 1968-1970.
Trinn C: N-{ 4-[( 2S)- 2- amino- 3- okso- 3-( 1- pyrrolidinyl)-propyl]- fenyl}- N'- nitroguanidin- hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn B i eksempel 1, startende fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn B.
El_ em entm i kroa na ly se:
EKSEMPEL 30: N-[(6S)-6-amino-7-(1,3-tiazolidin-3-yl)-7-oksoheptyl]-N'-nitroguanidin-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl ) -amino] -7-amino-heptansyre og 1,3-tiazolidin.
^ Å^ B^ PJ- Jli k^ PA. PPJlZ^ § ■'
EKSEMPEL 31: N-[(6S)-6-amino-7-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -7-oksoheptyl]-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[tert-butyloksykarbonyl) -amino] -7-amino-heptansyre og (2S)-2-cyano-pyrro1i din.
^ JÆ^^ pJPJiilfSJ^ ppAY??;
EKSEMPEL 32: N-{4-[(2S)-2-amino-3-okso-3-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl] -propyl]-fenyl}-N'-nitroguanidin-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29, startende fra (2S)-2-[(tert-butyloksykarbonyl ) -amino]-3-(4-aminofenyl)-propansyre og (2S)-2-cyano-pyrrolidin.
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 33: In vltro hemming av dipeptidylpeptidase IV
Effekten av forbindelsene på den in vitro enzymatiske aktivitet av DPPIV vurderes som følger. Enzymet, fra grisenyre, undersøkes ved å anvende et kromogent substrat, glycyl-pro-lyl-p-nitroanilid 1,4 mM, som hydrolyseres til å frigi p-nitroanilin, som absorberer ved 405 nm. Enzymets aktivitet av bestemmes ved absorbans, i nærvær av variable konsen-trasjoner av forbindelsen som evalueres (overveiende fra IO"<4> til 10"9M) . De erholdte data tillater den effektive dose for 50% hemming av kontrollaktiviteten (IC50) å bli bestemt. Forbindelsene av oppfinnelsen har en IC50 på fra 1 nM til 10 OM.
EKSEMPEL 34: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg
Claims (15)
1. Forbindelse med formel (I):
hvori : —i N^^j representerer en 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel eventuelt substituert med en cyanogruppe, —i Ak representerer en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylenkjede, —i X representerer en enkeltbinding eller en fenylengruppe, -i Ri og R2, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe,
Y representerer NR4 eller CH-NO2,
R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær
eller forgrenet (Ci-C6) alkylgruppe,
R3 representerer: en gruppe valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)al
kyl, nitro og cyano, når Y representerer CH-NO2, eller en gruppe valgt fra nitro og cyano, når Y represen
terer NR4,
dens tautomerer når de eksisterer, dens optiske isomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre,
med unntaket av forbindelser hvori, samtidig,
representerer en usubstituert 5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel, Ak representerer gruppen -{CH2)3-,
X representerer en enkeltbinding, Y representerer NH og R3 representerer nitrogruppen,
det er forstått at begrepet "5-leddet nitrogeninneholdende heterocykel" er forstått å bety en 5-leddet mettet monocyklisk gruppe inneholdende ett, to eller tre heteroatomer, hvorav ett av heteroatomene er nitrogenatomet, og ethvert ytterligere heteroatom tilstede er valgt fra atomene oksygen, nitrogen og svovel.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori
representerer en 1-pyrrolidinylgruppe eventuelt
substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe eventuelt substituert med en cyanogruppe.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge enten krav 1 eller krav 2, hvori konfigurasjonen a til amidfunksjonen er (S).
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori Ak representerer gruppen (CH2)4.
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst
av kravene 1 til 3, hvori
representerer en 1-
pyrrolidinylgruppe substituert med en cyanogruppe, eller en 1,3-tiazolidin-3-ylgruppe substituert med en cyanogruppe, og Ak representerer gruppen (CH2)3.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvori X representerer en enkeltbinding.
7. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori Y representerer en gruppe NR4, hvori R4 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C1-C6) alkylgruppe.
8. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori R3 representerer nitrogruppen.
9. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(4S)-4-amino-5-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-5-oksopen-tyl }-N' -nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(5S)-5-amino-6-[(2S)-2-cyano-l-pyrrolidinyl]-6-oksohek-syl }-N'-nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1 som er N-{(5S)-5-amino-6-(1,3-tiazolidin-3-yl)-6-oksoheksyl-N1 - nitroguanidin, og dens optiske isomerer, dens tautomerer, og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
12. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvori Ak og X er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe, og P2 representerer en aminofunksjonsbeskyttende gruppe forskjellig fra Pi,
reageres med en forbindelse med formel (III) :
hvori
er som definert for formel (I),
under konvensjonelle peptidkoblingsbetingelser,
for å gi, etter avbeskyttelse, en forbindelse med formel (IV) ,
hvori
, Pi, Ak og X er som definert i det foregående,
som deretter omdannes, ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, etterfulgt av en avbeskyttelsesreaksjon, til en forbindelse med formel (I),
som renses, om nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, om ønsket, til sine optiske isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og omdannes, om ønsket, til addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre.
13. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere.
14. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 13 for anvendelse som et medikament som en dipeptidylpeptidase IV-inhibitor, for anvendelse i behandlingen av glukoseintoleranse, og forstyrrelser assosiert med hyperglykemi, slik som type II diabetes eller obesitet.
15. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 14 for anvendelse som et antidiabetisk medikament.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0106375A FR2824825B1 (fr) | 2001-05-15 | 2001-05-15 | Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20022285D0 NO20022285D0 (no) | 2002-05-14 |
NO20022285L NO20022285L (no) | 2002-11-18 |
NO322569B1 true NO322569B1 (no) | 2006-10-30 |
Family
ID=8863284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20022285A NO322569B1 (no) | 2001-05-15 | 2002-05-14 | Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6706742B2 (no) |
EP (1) | EP1258476B1 (no) |
JP (1) | JP3798337B2 (no) |
KR (1) | KR100460782B1 (no) |
CN (1) | CN1164573C (no) |
AR (1) | AR033735A1 (no) |
AT (1) | ATE331705T1 (no) |
AU (1) | AU780480B2 (no) |
BR (1) | BR0201697A (no) |
CA (1) | CA2383298C (no) |
CY (1) | CY1105385T1 (no) |
DE (1) | DE60212759T2 (no) |
DK (1) | DK1258476T3 (no) |
EA (1) | EA004865B1 (no) |
ES (1) | ES2266422T3 (no) |
FR (1) | FR2824825B1 (no) |
HK (1) | HK1050526A1 (no) |
HU (1) | HUP0201646A3 (no) |
MX (1) | MXPA02004642A (no) |
NO (1) | NO322569B1 (no) |
NZ (1) | NZ518948A (no) |
PL (1) | PL353910A1 (no) |
PT (1) | PT1258476E (no) |
SI (1) | SI1258476T1 (no) |
ZA (1) | ZA200203867B (no) |
Families Citing this family (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
AU2003291308B2 (en) | 2002-11-12 | 2009-06-18 | Merck & Co., Inc. | Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease |
WO2004050022A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1608317B1 (en) * | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7371871B2 (en) | 2003-05-05 | 2008-05-13 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
US7638638B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-12-29 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7470700B2 (en) * | 2003-08-13 | 2008-12-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005030751A2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Msd株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
CN1905876B (zh) | 2003-11-17 | 2010-06-09 | 诺瓦提斯公司 | 二肽基肽酶iv抑制剂的用途 |
WO2005058849A1 (en) * | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them |
EP1715893B8 (en) | 2004-01-20 | 2009-12-16 | Novartis Ag | Direct compression formulation and process |
CN101262851A (zh) * | 2004-01-20 | 2008-09-10 | 诺瓦提斯公司 | 直接压片配方和方法 |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2004318013B8 (en) * | 2004-03-15 | 2011-10-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2005230864A1 (en) | 2004-03-29 | 2005-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diaryltriazoles as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP2008501714A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2005267093B2 (en) | 2004-07-23 | 2009-10-01 | Nuada Llc | Peptidase inhibitors |
US7915252B2 (en) | 2004-08-06 | 2011-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
EP1799639B1 (en) | 2004-10-12 | 2013-09-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation |
JP2008524331A (ja) * | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
BRPI0608581A2 (pt) * | 2005-03-14 | 2010-01-19 | Transtech Pharma Inc | derivados de benzazol, composiÇÕes e mÉtodos de uso como inibidores de b-secretase |
CN101277949A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-10-01 | 阿兰托斯制药控股公司 | 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂 |
RU2417985C2 (ru) | 2005-05-30 | 2011-05-10 | Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новые производные пиперидина |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
JPWO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-19 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン化合物 |
CN101232873A (zh) * | 2005-08-11 | 2008-07-30 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有dpp-iv抑制剂的药物组合物 |
JPWO2007024004A1 (ja) | 2005-08-24 | 2009-03-05 | 萬有製薬株式会社 | フェニルピリドン誘導体 |
EP1939194A4 (en) | 2005-09-07 | 2010-12-08 | Banyu Pharma Co Ltd | AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE |
CA2622472C (en) * | 2005-09-14 | 2013-11-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
US20070060528A1 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-15 | Christopher Ronald J | Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN101360723A (zh) * | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
CA2624030A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Tianying Jian | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
JOP20180109A1 (ar) * | 2005-09-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | تركيبة جديدة |
EP1944301A4 (en) | 2005-10-27 | 2012-01-04 | Msd Kk | NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES |
US8158791B2 (en) | 2005-11-10 | 2012-04-17 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivatives |
EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
WO2007112368A1 (en) * | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
DK1971862T3 (da) | 2006-04-11 | 2011-02-14 | Arena Pharm Inc | Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
EA200802054A1 (ru) | 2006-04-12 | 2009-04-28 | Пробиодруг Аг | Ингибиторы фермента |
AU2007296556B2 (en) * | 2006-09-13 | 2013-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
EP2946778A1 (en) | 2006-09-22 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
CA2664358A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylketimine derivative |
WO2008055945A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Probiodrug Ag | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
TW200838536A (en) * | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
SI2091948T1 (sl) | 2006-11-30 | 2012-07-31 | Probiodrug Ag | Novi inhibitorji glutaminil ciklaze |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
KR100848491B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
EP2142514B1 (en) | 2007-04-18 | 2014-12-24 | Probiodrug AG | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2008137105A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Msd株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
AU2009229860A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-01 | Msd K.K. | Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor |
EP2108960A1 (en) | 2008-04-07 | 2009-10-14 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY |
EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Msd株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
AU2009277736A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
CN102838589B (zh) * | 2008-09-23 | 2014-03-26 | 成都地奥制药集团有限公司 | 经甲磺酰化的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法 |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
CA2741644C (en) | 2008-10-30 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
CA2743489A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
ES2548913T3 (es) | 2009-09-11 | 2015-10-21 | Probiodrug Ag | Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa |
JP2013510834A (ja) | 2009-11-16 | 2013-03-28 | メリテク | [1,5]‐ジアゾシン誘導体 |
CN102791701B (zh) | 2009-12-30 | 2014-02-12 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物 |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
JP5688745B2 (ja) | 2010-03-10 | 2015-03-25 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ(qc、ec2.3.2.5)の複素環阻害剤 |
JP2013523819A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Gpr119レセプターのモジュレーターおよびそれに関連する障害の処置 |
WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Gpr119 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
ES2664873T3 (es) | 2011-03-01 | 2018-04-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C |
WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012145361A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
JP2016516004A (ja) | 2013-02-22 | 2016-06-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病二環式化合物 |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
DK3186242T3 (da) | 2014-08-29 | 2021-12-20 | Tes Pharma S R L | Alfa-amino-beta-carboxymuconsyre-semialdehyd-decarboxylasehæmmere |
CA2977062A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Idexx Laboratories, Inc. | Homogenous immunoassay with compensation for background signal |
CA2979033A1 (en) | 2015-03-09 | 2016-09-15 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy |
EP3526199B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-04-13 | Tes Pharma S.r.l. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
US11253508B2 (en) | 2017-04-03 | 2022-02-22 | Coherus Biosciences, Inc. | PPARy agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
TWI831753B (zh) | 2017-10-19 | 2024-02-11 | 美商英代斯實驗公司 | 對稱性二甲基精胺酸之檢測 |
AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
TW202045476A (zh) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑 |
US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
CA3189908A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Stephane L. Bogen | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
EP0764151A2 (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-26 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof |
GB9504350D0 (en) * | 1995-03-04 | 1995-04-26 | Sod Conseils Rech Applic | Arginine derivatives |
-
2001
- 2001-05-15 FR FR0106375A patent/FR2824825B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-08 JP JP2002132484A patent/JP3798337B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-09 MX MXPA02004642A patent/MXPA02004642A/es active IP Right Grant
- 2002-05-10 CA CA002383298A patent/CA2383298C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-14 NO NO20022285A patent/NO322569B1/no unknown
- 2002-05-14 NZ NZ518948A patent/NZ518948A/en unknown
- 2002-05-14 SI SI200230350T patent/SI1258476T1/sl unknown
- 2002-05-14 DK DK02291192T patent/DK1258476T3/da active
- 2002-05-14 EA EA200200446A patent/EA004865B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 EP EP02291192A patent/EP1258476B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-14 AR ARP020101750A patent/AR033735A1/es unknown
- 2002-05-14 PT PT02291192T patent/PT1258476E/pt unknown
- 2002-05-14 BR BR0201697-4A patent/BR0201697A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 HU HU0201646A patent/HUP0201646A3/hu unknown
- 2002-05-14 AT AT02291192T patent/ATE331705T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 ES ES02291192T patent/ES2266422T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-14 DE DE60212759T patent/DE60212759T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 ZA ZA200203867A patent/ZA200203867B/xx unknown
- 2002-05-15 US US10/146,272 patent/US6706742B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-15 KR KR10-2002-0026768A patent/KR100460782B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 PL PL02353910A patent/PL353910A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-15 AU AU40654/02A patent/AU780480B2/en not_active Ceased
- 2002-05-15 CN CNB021199027A patent/CN1164573C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-10 HK HK03102618A patent/HK1050526A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 CY CY20061101393T patent/CY1105385T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO322569B1 (no) | Nye <alfa>-aminosyreforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
ES2256421T3 (es) | Sulfonil derivados de aminoacidos y su utilizacion como inhibidores de deipeptidil-peptidasa iv (dpp iv). | |
AU784007B2 (en) | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
US20030216450A1 (en) | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
US20040235752A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
JP2010508322A (ja) | システインプロテアーゼ阻害薬としての新規置換ピリジン誘導体 | |
NZ243418A (en) | Aromatic imine vanadium complexes, their preparation and pharmaceutical formulations | |
EP0541798B1 (en) | New diamine compound and brain protecting agent containing the same | |
KR100747967B1 (ko) | 피롤리딘 및 티아졸리딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
CN102453001B (zh) | 硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途 | |
US20220380320A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating or preventing middle east respiratory syndrome | |
SK9842001A3 (en) | ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy | |
EP3778577B1 (en) | Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity | |
HU211531A9 (en) | N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives | |
EP1157997A1 (en) | Novel dipeptide compound and medicinal use thereof |