EA004865B1 - НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИХ СОДЕРЖАЩИЕ - Google Patents

НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИХ СОДЕРЖАЩИЕ Download PDF

Info

Publication number
EA004865B1
EA004865B1 EA200200446A EA200200446A EA004865B1 EA 004865 B1 EA004865 B1 EA 004865B1 EA 200200446 A EA200200446 A EA 200200446A EA 200200446 A EA200200446 A EA 200200446A EA 004865 B1 EA004865 B1 EA 004865B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
formula
compound
cyano
amino
Prior art date
Application number
EA200200446A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200446A1 (ru
Inventor
Гийом Де-Нантей
Бернар Портвен
Ален Бенуа
Нижель Левен
Оливье Ножан
Бернадетт Юссон-Роберт
Мишель Буланже
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200446A1 publication Critical patent/EA200200446A1/ru
Publication of EA004865B1 publication Critical patent/EA004865B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)в которойпредставляет собой 5-членный азотсодержащий гетероцикл,Ak представляет собой алкиленовую цепь,Х представляет собой одинарную связь или фениленовую группу,Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу,Rпредставляет собой алкил, нитро или цианогруппу,Y представляет собой NRили CH-NO,Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу,его таутомеры, если они существуют, оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой,за исключением соединений, в которых одновременнопредставляет собой незамещенный 5-членный азотосодержащий гетероцикл, Ak представляет собой группу -(СН)-, Х представляет собой одинарную связь, Y представляет собой NH и Rпредставляет собой нитрогруппу.Фармацевтические композиции.

Description

Данное изобретение относится к новым αаминокислотным соединениям, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, их содержащим, и к их применению в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ΏΡΡ IV).
Дипептидилпептидаза IV является мембранной серинпротеазой, присутствующей в различных человеческих тканях, и вовлечена в различные патологии.
В частности, оказалось, что ΏΡΡ IV ответственна за дезактивацию ΘΉΡ-Ι (глюкагонподобный пептид-1). ΟΉΡ-1 является важным стимулятором секреции инсулина в поджелудочной железе и, соответственно, имеет прямое положительное влияние на уровень глюкозы в крови.
Ингибирование ΏΡΡ IV, соответственно, представляет собой очень обещающий подход при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких как, например, инсулиннезависимый диабет (диабет II типа) или ожирение.
Ингибиторы ΏΡΡ ΡV были описаны в литературе, в частности амидные соединения в патентной заявке ЕР 0 490 379 и в журнале Αάν. Ехр. Меб. Βίοί. 1997, 421. 157-160, и карбаматные соединения в патентной заявке ΏΕ 19826972.
Более того, α-аминокислотные соединения, аналоги аргинина, были описаны в патентной заявке ШО 96/27593, как ингибиторы N0синтазы, для применения их в качестве таковых при лечении патологий центральной и периферийной нервных систем, патологий дисфункций желудочно-кишечной и мочевой систем, а также патологий, связанных с сердечно-сосудистой или бронхопульмональной системой.
Соединения по изобретению имеют свойства ингибиторов дипептидилпептидазы IV, что делает их особенно полезными при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией.
Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
Ό представляет собой 5-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный цианогруппой,
Ак представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
Х представляет собой одинарную связь или фениленовую группу,
Кд и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Υ представляет собой ΝΚ4 или СН-ΝΟ^
К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
К3 представляет собой группу, выбираемую из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, нитро и циано, если Υ представляет собой СН-ΝΟ^ или группу, выбираемую из нитро и циано, если Υ представляет собой ΝΚ4, к их таутомерам, если они существуют, их оптическим изомерам и к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой, за исключением соединений, в которых одновременно представляет собой незамещенный 5-членный азотосодержащий гетероцикл, Ак представляет собой группу -(СН2)3-, Х представляет собой одинарную связь, Υ представляет собой ΝΗ и К3 представляет собой нитрогруппу.
Среди фармацевтически приемлемых солей можно упомянуть, без внесения ограничений, соляную кислоту, бромоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифтороуксусную кислоту, молочную кислоту, пирувовую кислоту, малоновую кислоту, сукциновую кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, оксалиловую кислоту, др.
«5-членный азотосодержащий гетероцикл» понимают, как обозначающий насыщенную, моноциклическую, 5-членную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, один из этих гетероатомов представляет собой атом азота, и присутствующие дополнительные гетероатомы выбирают из атомов кислорода, азота и серы.
Предпочтительными 5-членными азотсодержащими гетероциклами являются пирролидинильная и тиазолидинильная группы.
Соединения формулы (I), в которой К2 представляет собой атом водорода, существуют в двух таутомерных формах, представленных
которые обе образуют общую часть изобретения.
Соединения формулы (I), в которой К3 представляет собой атом водорода, существуют в двух таутомерных формах, представленных формулами (1с) апб (16)
<1с) (И) которые обе образуют общую часть изобретения. Предпочтительными соединениями формулы (I) -νΤί „ являются те, в которых V-1 представляет собой 1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную цианогруппой, или 1,3-тиазолидин-3-ильную группу, необязательно замещенную цианогруппой.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те, в которых конфигурация α-амидной функции представляет собой (8).
Преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Ак представляет собой группу (СН2)4.
Другой преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой представляет собой 1-пирролидинильную группу, замещенную цианогруппой, или 1,3-тиазолидин-3-ильную группу, замещенную цианогруппой, а Ак представляет собой группу (СН2)3.
Еще один преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Х представляет собой одинарную связь.
Еще один преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Υ представляет собой группу ΝΚ4, в которой В4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)ал кильную группу.
Еще один преимущественный аспект изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К.3 представляет собой нитрогруппу.
Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть более конкретно №{(48)-4-амино-5-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5 -оксопентил (-Ν'-нитрогуанидин, его таутомеры, оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, №{(58)-5-амино-6-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-6-оксогексил}-№-нитрогуанидин, его таутомеры, оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, и №{(58)-5-амино-6-( 1,3-тиазолидин-3-ил)6-оксогексил}-№-нитрогуанидин, его таутомеры, оптические изомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Изобретение относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что соединение формулы (II)
Χ-ΝΗΡ, / 2 Ак
О в которой Ак и Х имеют значения, указанные для формулы (I), Р1 представляет собой защитную группу для аминофункции, и Р2 представляет собой защитную группу для аминофункции, отличную от группы Р1, подвергают реакции с соединением фор мулы (III)
„ -ν/αΊ в которой V-1 формулы (I), имеет значение, указанное для при обычных условиях пептидного связы вания, с получением после депротекции соединения формулы (IV) /-ΝΗ;
О в которой 4—4 ’ Р1, Ак и X имеют значения, указанные здесь ранее, которое затем переводят при помощи традиционных в органической химии реакций после депротекции, где это необходимо, в соединение формулы (I), которое очищают, при необходимости, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы Де), частный случай соединения формулы (I),
νΆ] в которой К1, Ак и Х имеют значения, указанные для формулы (I), также можно получать реакцией соединения формулы (V)
здесь ранее, в которой Р1, Ак и Х имеют значения, указанные которое подвергают реакции с соединением формулы (III) при традиционных условиях пептидного связывания, с получением после депротекции, где это необходимо, соединения формулы (1е), которое очищают, где это необходимо, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Кроме того, что они новы, соединения по настоящему изобретению имеют ценные фармакологические свойства. Они имеют дипептидилпептидазо ГУ-ингибирующие свойства, которые делают их полезными при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких как диабет типа II или ожирение.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) совместно с одним или более подходящими инертными, нетоксичными эксципиентами. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, инъекционные препараты, питьевые суспензии, пр.
Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от природы и сложности расстройства, графика приема, а также возраста и веса пациента и каких-либо связанных лечений. Дозировка варьируется от 0,5 мг до 2 г на 24 ч за один или более приемов.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом.
Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известным способам.
Структуры соединений, описанных в примерах, определяли согласно обычным спектрометрическим методикам (инфракрасный, ЯМР, масс-спектрометрия).
Выражение соединение конфигурации (2α) или (2β) понимают как обозначающие соединение, выбираемое из соединений абсолютных конфигураций (2К) и (28), что следует понимать, что если соединение (2α) представляет собой соединение абсолютной конфигурации (2К), то соединение (2β) представляет собой соединение (28).
Пример 1. Гидрохлорид Ы-{(48)-4-амино-5[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-оксопентил}-Ы'нитрогуанидина.
Стадия А. Ы-{(48)-4-[(терт-Бутилоксикарбонил)-амино] -5-[(28)-2-циано-1-пирролидинил] 5-оксопентил }-Ы'-нитрогуанидин.
ммоль (28)-2-цианопирролидина, 10 ммоль 1-гидроксибензотриазола и 10 ммоль дициклогексилкарбодиимида добавляют к 10 ммоль Ν2(терт-бутилоксикарбонил)-М5-[(имино)(нитроамино)метил] орнитина, растворенного в диметилформамиде. После перемешивания на протяжении ночи при комнатной температуре образовавшуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают и затем диметилформамид удаляют при помощи выпаривания. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: дихлорометан/этанол 95/5) с получением ожидаемого продукта.
Стадия В. Гидрохлорид №{(48)-4-амино-5[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-оксопентил}-№нитрогуанидина.
4Н раствор соляной кислоты в диоксане добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в диоксане. После перемешивания на протяжении 24 ч при комнатной температуре растворитель удаляют при помощи выпаривания, добавляют воду и раствор лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 39,58 6,04 29,37 10,62
Обнаруженный 40,35 6,00 29,00 10,90
Пример 2. Сесквигидрохлорид Ν-[(48)-4амино-5-(1-пирролидинил)-5-оксопентил]-Ы'-цианогуанидина.
Стадия А. 1-[(8)-№-(Бензилоксикарбонил)^-(терт-бутилоксикарбонил)орнитил]пирролидин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, исходя из (8)-Ы3-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и пирролидина.
Стадия В. 1-[(8)-Ы2-(терт-Бутилоксикарбонил)орнитил]пирро лидин.
ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в этаноле, гидргенируют в присутствии 10% палладия-науглероде при комнатной температуре и температуре окружающей среды на протяжении 6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и выпаривают и затем, после добавления воды, лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. №{(48)-4-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино]-5-(1-пирролидинил)-5-оксопентил}Ν'-цианогуанидин.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в 8у пШеМз 1975, 332, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и №Ν(ΓΝ)2.
Стадия Ό. Сесквигидрохлорид Ν-[(48)-4амино-5-(1-пирролидинил)-5-оксопентил] -Ν'-цианогуанидина.
Ί
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 43,03 7,06 27,37 17,32
Обнаруженный 43,26 7,23 26,82 16,85
Пример 3. Ы-[(48)-4-Амино-5-(1,3-тиазолидин-3-ил )-5-оксопентил |-Ν'-цианогуанидин.
Стадия А. 3-{(8)-№-(терт-Бутилоксикарбонил)-Л2-[(9Н-флуорен-9-ил-метокси)карбонил] орнитил}-1,3-тиазолидин.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному на стадии А примера 1, исходя из (8)-№-(терт-бутилоксикарбонил)-Л2[(9Н-флуорен-9-ил-метокси)карбонил]орнитин и 1,3-тиазолидина.
Стадия В. Гидрохлорид 3-{(8)-Ν2-[(9Ηфлуорен-9-ил-метокси)карбонил] орнитил}-1,3тиазолидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Стадия С. Ы-[(48)-4-Амино-5-(1,3-тиазолидин-3-ил )-5-оксопентил |-И-цианогуанидин.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в 8ун1йе515 1975, 332, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и ΝαΝ(ί.’Ν)2.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8%
Расчетный 44,43 6,71 31,08 11,86
Обнаруженный 44,41 6,68 30,18 10,52
Пример 4. Гидрохлорид Ы-[(58)-5-амино-6-(1пирролидинил)-6-оксогексил]-М'-цианогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 2, заменяя (8)№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитин на (8)-Ш-(бензилоксикарбонил)П2-(терт-бутилоксикарбонил)лизин.
Пример 5. Дигидрохлорид Ы'-[(48)-4-амино5-(1 -пирролидинил)-5-о ксо пентил']-Ы2-метил-2нитро-1,1 -этилендиамина.
Стадия А. 1-[(8)-№-(Бензилоксикарбонил)П2-(терт-бутилоксикарбонил)орнигил] пирролидин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, исходя из (8)-№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и пирролидина.
Стадия В. 1-[(8)-Л-(терт-Бутилоксикарбонил)орнитил]пирролидин.
ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в этаноле, гидрогенизируют в присутствии 10% палладия-науглероде при комнатной температуре и давлении окружающей среды на протяжении 6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и выпаривают и затем, после добавления воды, лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. Ы'-{(48)-4-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино]-5-(1-пирролидинил)-5-оксопентил}Ы2-метил-2 -нитро -1,1 -этилендиамин.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в Вюотд. Меб. Сйет. 1997, 7 (23), 3045-3048, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и Ы-метил-1метилтио-2-нитроэтиленамина.
Стадия Ό. Дигидрохлорид №-[(48)-4-амино5-(1 -пирролидинил )-5-оксопентил]-Ы2-метил-2нитро-1,1 -этилендиамина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν%
Расчетный 40,23 7,03 19,55
Обнаруженный 40,17 6,98 18,92
Пример 6. Гидрохлорид Ы-[(48)-4-амино-5(1 -пирролидинил)-5-оксопентил]-Н-циано-Л'метилгуанидина.
Стадия А. 1-[(8)-№-(Бензилоксикарбонил)П2-(терт-бутилоксикарбонил)орнигил]пирролидин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, исходя из (8)-№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и пирролидина.
Стадия В. 1-[(8)-Л2-(терт-Бутилоксикарбонил)орнитил]пирролидин.
ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в этаноле, гидрогенизируют в присутствии 10% палладия-науглероде при комнатной температуре и давлении окружающей среды на протяжении 6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и выпаривают и затем, после добавления воды, лиофилизируют с получением ожидаемого продукта.
Стадия С. Ы-{(48)-4-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино]-5-(1-пирролидинил)-5-оксопентил}П-циано-П'-метиллгуанидин.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в Сйет. Рйагт. Ви11. 1997, 45 (1), 53-61, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, Ы-цианоимидо-8,8диметилдитиокарбоната и метиламина.
Стадия Ό. Гидрохлорид Ы-[(48)-4-амино-5(1 -пирролидинил)-5-оксопентил]-Н-циано-Л'метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=267;
[М+С1]+=301; [М-Н]-=265.
Пример 7. Гидрохлорид Ы-{(48)-4-амино-5[(4К.)-4-ииано-1,3 -тиазолидин-3 -ил] -5 -оксопентил} Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя (28)-2цианопирролидин на (4К.)-4-ииано-1,3-тиазолидин.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% Б% С1%
Расчетный 34,14 5,16 27,87 9,11 10,08
Обнаруженный 34,32 5,11 27,70 9,23 10,44
Пример 8. Гидрохлорид Ы-{(4§)-4-амино5-[(2а)-2-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]-5-оксопентил}-Х'-нитрогуанидина.
Стадия А. Гидрохлорид Ы-{(4§)-4-[(тертбутилоксикарбонил)амино] -5-[2-карбамоил-1,3тиазолидин-3-ил]-5-оксопентил}-М'-нитрогуанидина
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, заменяя (2Б)-2-цианопирролидин на (±)-1,3-тиазолидин-
2- карбоксамид.
Стадия В. Гидрохлорид Ы-{(4§)-4-[(тертбутилоксикарбонил)амино]-5-[(2 а)-2-карбамоил1,3-тиазолидин-3 -ил]-5-оксопентил [-Ν'-нитро гуанидина.
Смесь диастереоизомеров, полученную на предыдущей стадии А, разделяют при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: дихлорометан/метанол/NН4ΟН 90/10/0,5). Ожидаемый продукт является первым из изомеров, отделенных таким образом.
Стадия С. №{(4§)-4-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино]-5-[(2а)-2-циано-1,3-тиазолидин-
3- ил]-5-оксопентил [-Ν'-нитрогуанидин.
ммоль имидазола добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, растворенного в пиридине, и затем реакционную смесь охлаждают до -30°С и по каплям добавляют 40 ммоль РОС13. Температуру затем в течение часа доводят до -20°С. Затем удаляют пиридин при помощи выпаривания, а остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают, сушат и выпаривают и полученный остаток очищают при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: дихлорометан/мета-нол/NН4ΟН 95/5/0,5) с получением ожидаемого продукта.
Стадия Ό. Гидрохлорид №{(4Б)-4-амино5-[(2а)-2-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]-5-оксопентил}-№-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии С.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% Б% С1%
Расчетный 34,14 5,16 27,87 9,11 10,08
Обнаруженный 34,41 4,93 27,67 9,35 9,71
Пример 9. Гидрохлорид №{(4Б)-4-амино-5[(2 Б)-2-циано-1,3 -тиазолидин-3 -ил] -5 -оксопентил} Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадий С и Ό примера 8, исходя из второго из диастереоизомеров, выделенного на стадии В примера 8.
Масс-спектрометрия: БС/ЕБ1/НР и МБ/МБ: [М+Н]+=316.
Пример 10. Гидрохлорид №[(5Б)-5-амино-6-(1пирролидинил)-6-оксогексил]-№-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из Ν2терт-бутилоксикарбонилф^ЩиминоХнитроамино)метил]лизина и пирролидина.
Пример 11. Гидрохлорид №{(5Б)-5-амино6-[(2Б)-2-циано-1-пирролидинил] -6-оксогексил} Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из Ν2(терт-бутилоксикарбонил)-М<3-[(имино)(нитроамино)метил]лизина и (2Б)-2-цианопирролидина.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 41,44 6,38 28,19 10,19
Обнаруженный 41,66 6,31 27,78 10,18
Пример 12. Гидрохлорид Б-[(5Б)-5-амино6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-6-оксогексил]-Б'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из Ν2(терт-бутилоксикарбонил)-Б6-[(имино)(нитроамино)метил] лизина и 1,3-тиазолидина.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=305, [М-Н]-=303.
Пример 13. Гидрохлорид Б-{(5Б)-5-амино-6[(4В)-4-циано-1,3 -тиазолидин-3 -ил]-6-оксогексил}Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, исходя из Ν2(терт-бутилоксикарбонил)-М<3-[(имино)(нитроамино)метил]лизина и (4Кф4-циано-1,3-тиазолидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% Б% С1%
Расчетный 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Обнаруженный 36,36 5,49 26,68 8,81 10,04
Пример 14. Гидрохлорид №{(5Б)-5-амино6-[(2а)-2-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]-6-оксогексил [-Ν'-нитро гуа нидина.
Стадия А. Гидрохлорид N-{(5Б)-5-[(терт-бутилоксикарбонил)амино] -6-[2-карбамоил-1,3-тиазолидин-3-ил] -6-оксогексил [-Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, исходя из N2-(терт-бутилоксикарбонил)-N6-[(имино)(нитроамино)метил] лизина и (±)-1,3-тиазолидин-2-карбоксамида.
Стадия В. Гидрохлорид №{(5Б)-5-[(тертбутилоксикарбонил)амино]-6-[(2а)-2-карбамоил1,3-тиазолидин-3-ил |-6-оксогексил [-Ν'-нитрогуанидина.
Смесь диастереоизомеров, полученную на предыдущей стадии А, разделяют при помощи хроматографии на кремнеземе (элюант: дихлорометан/метанол/ΝΤΤίΘΗ 90/10/0,5). Ожидаемый продукт является первым из диастереоизомеров, выделенных таким образом.
Стадия С. Гидрохлорид М-{(5§)-5-амино-6[(2а)-2-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]-6-оксогексил}Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадий С и Ό примера 8, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Обнаруженный 36,52 5,49 26,85 9,26 9,51
Пример 15. Гидрохлорид №{(58)-5-амино6-[(2в)-2-циано-1,3-тиазолидин-3-ил]-6-оксогексил}-Ы'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадий С и Ό примера 8, исходя из второго из диастереоизомеров, выделенных на стадии В примера 14.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 36,11 5,51 26,80 8,76 9,69
Обнаруженный 36,50 5,49 26,00 9,66 9,66
Пример 16. Сесквигидрохлорид Ν-{(48)-4амино-5-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-оксопеитил}-Ы'-цианогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 2, исходя из (8)№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и (28)-2-цианопирролидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 43,03 7,06 27,37 17,32
Обнаруженный 43,26 7,23 26,82 16,85
Пример 17. Гидрохлорид №{(58)-5-амино6-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-6-оксогексил}Ν'-цианогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 2, исходя из (8)^-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и (28)-2-цианопирролидина.
Масс-спектрометрия: [М+Н]+=292, [М-Н]-=290.
Пример 18. Гидрохлорид №[(58)-5-амино6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-6-оксогексил]-Ы'-цианогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 2, исходя из (8)^-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и 1,3-тиазолидина.
Пример 19. Дигидрохлорид №-[(48)-4-амино5-(1,3 -тиазолидин-3-ил)-5-оксопентил] -Ы2-метил2-нитро-1,1-этилендиамина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 5, исходя из (8)№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и 1,3-тиазолидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 35,11 6,16 18,61 8,52 18,84
Обнаруженный 35,54 5,99 18,04 8,61 19,51
Пример 20. Дигидрохлорид №-(58)-5-амино6-(1-пирролидинил)-6-оксогексил]-Ы2-метил-2нитро-1,1 -этилендиамина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 5, исходя из (8)^-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и пирролидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 41,94 7,31 18,81 19,05
Обнаруженный 41,87 7,26 18,34 19,75
Пример 21. Дигидрохлорид Ν1-{(58)-5амино-6-[(28)-2-цианопирролидинил]-6-оксогексил}-Ы2-метил-2-нитро-1,1-этилендиамина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в примере 5, исходя из (8)-Ы6-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил) лизина и (28)-2-цианопирролидина.
Масс-спектрометрия: Ε8Ι/ΕΙΑ/ΗΚ. и М8/М8: [М+Н]+=325; |М+№1|+=347.
Пример 22. Дигидрохлорид Ν1-[(58)-5амино-6-(1,3-тиазо лидин-3-ил)-6-оксогексил] -Ν2метил-2-нитро-1,1-этилендиамина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 5, исходя из (8)^-(бензилоксикарбонилХ^Дтерт-бутилоксикарбонил)лизина и 1,3-тиазолидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 36,93 6,46 17,94 8,22 18,17
Обнаруженный 37,08 6,49 17,17 8,11 18,63
Пример 23. Дигидрохлорид Ν-{(48)-4амино-5-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-оксопентил }-М-циано-Ы'-метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и (28)-2-цианопирролидина.
Пример 24. Гидрохлорид №[(48)-4-амино-
5- (1,3-тиазолидин-3-ил)-5-оксопентил]-Ы-цианоΝ'-метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)№-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)орнитина и 1,3-тиазолидина.
Пример 25. Гидрохлорид №[(58)-5-амино-
6- (1-пирролидинил)-6-оксогексил]-Ы''-циано-Ы'метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)Ν6-(бензилоксикарбонил)-Ы2-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и пирролидина.
Пример 26. Гидрохлорид №{(58)-5-амино6-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-6-оксогексил}№'-циано-Ы'-метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)М6-(бензилоксикарбонил)-№-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и (28)-2-цианопирролидина.
Пример 27. Гидрохлорид Ы-[(58)-5-амино6-(1,3 -тиазолидин-3-ил)-6-оксогексил] -Ν -циано Ν'-метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)Ю-(бензилоксикарбонил)-Ю-(терт-бутилоксикарбонил)лизина и 1,3-тиазолидина.
Пример 28. Гидрохлорид Ν-{4-[(28)-2амино-3-((28)-2-циано-1-пирролидинил)-3-оксопропил]фенил}-Ю'-циано-№-метилгуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 6, исходя из (8)4-[(бензилоксикарбонил)амино]-Л2-(терт-бутилоксикарбонил)фенилаланина и (28)-2-цианопирролидина.
Пример 29. Гидрохлорид Ν-{4-[(28)-2амино-3 -оксо-3 -(1 -пирролидинил)пропил] фенил}Ν'-нитрогуанидина.
Стадия А. 4-[(28)-2-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино] -3 -оксо-3-(1-пирролидинил)пропил] анилин.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии А примера 1, исходя из (2 8)-2-[(терт-бутилоксикарбонил)амино] -3 -(4-аминофенил)пропановой кислоты и пирролидина.
Стадия В. №{4-[(28)-2-[(терт-Бутилоксикарбонил)амино]-3-оксо-3-(1-пирролидинил)пропил] фенил ]-И-нитрогуанидин.
Ожидаемый продукт получают реакцией соединения, полученного на предыдущей стадии с №метил-Н'-2-диоксогидразинкарбоксимидогидразид-2-оксидом, согласно способу, описанному в 1. Ат. СЬет. 8ос. 1949, 71, 1968-1970.
Стадия С. Гидрохлорид №{4-[(28)-2-амино3-оксо-3 -(1-пирролидинил)пропил] фенил }-Ν'нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают по способу, описанному для стадии В примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии В.
Элементарный мик роанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 47,13 5,93 23,55 9,94
Обнаруженный 48,06 5,77 23,60 10,00
Пример 30. Дигидрохлорид Ν-[(68)-6амино-7-(1,3-тиазолидин-3-ил)-7-оксогептил] -Ν'нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 29, исходя из (28)-2-[(терт-бутилоксикарбонил)амино]-7-аминогептановой кислоты и 1,3-тиазолидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% 8% С1%
Расчетный 34,73 6,28 22,09 8,43 15,84
Обнаруженный 34,78 6,19 21,24 8,58 15,56
Пример 31. Гидрохлорид №[(68)-6-амино7-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-7-оксогептил]Ν'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 29, исходя из (28)-2-[терт-бутилоксикарбонил)амино]-7-аминогептановой кислоты и (28)-2-цианопирролидина.
Элементарный микроанализ:
С% Н% Ν% С1%
Расчетный 43,15 6,69 27,10 9,80
Обнаруженный 43,75 6,59 26,93 9,94
Пример 32. Гидрохлорид Ν-{4-[(28)-2амино-3-оксо-3-[(28)-2-циано-1-пирролидинил] пропил]фенил}-Н'-нитрогуанидина.
Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 29, исходя из (28)-2-[(терт-бутилоксикарбонил)амино]-3-(4-аминофенил)пропановой кислоты и (28)-2-цианопирролидина.
Фармакологическое изучение соединений по изобретению
Пример 33. Ингибирование дипептидилпептидазы IV ίη νίΐτο.
Влияние соединений на энзиматическую активность ΌΡΡ IV ίη νίΐτο оценивают, как описано ниже. Энзим, полученный из свиной почки, подвергают анализу при помощи хромогенного субстрата, 1,4 мМ глицилпролил-п-нитроанилида, который гидролизируют, чтобы высвободить п-нитроанилин, который поглощается при 405 нм. Активность энзима определяли по поглощению, в присутствии различных концентраций оцениваемого соединения (в основном, от 10-4 до 10-9 М). Полученные данные позволяют определить эффективную дозу для 50% ингибирования контрольной активности (1С50). Соединения по изобретению имеют 1С50 от 1 нМ до 10 рМ.
Пример 34. Фармацевтическая композиция.
Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит по 10 мг активного ингредиента:_____________________
Соединение по примеру 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в которой ф
    представляет собой 5-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный цианогруппой,
    Ак представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкиленовую цепь,
    Х представляет собой одинарную связь или фениленовую группу,
    Кд и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    Υ представляет собой ΝΚ4 или СИ-НО2,
    К4 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
    К3 представляет собой группу, выбираемую из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, нитро и циано, если Υ представляет собой ΟΗ-ΝΟ2, или группу, выбираемую из нитро и циано, если Υ представляет собой ΝΚ4, его таутомеры, если они существуют, оптические изомеры и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой, за исключением соединений, в которых одновременно представляет собой незамещенный 5-членный азотосодержащий гетероцикл, Ак представляет собой группу -(СН2)3-, Х представляет собой одинарную связь, Υ представляет собой ΝΗ и К3 представляет собой нитрогруппу, термин «5-членный азотосодержащий гетероцикл» понимают как обозначающий насыщенную, моноциклическую, 5-членную группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, один из этих гетероатомов представляет собой атом азота и присутствующие дополнительные гетероатомы выбирают из атомов кислорода, азота и серы.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в кото/Г| рой Х--^ представляет собой 1-пирролидинильную группу, необязательно замещенную цианогруппой, или 1,3-тиазолидин-3-ильную группу, необязательно замещенную цианогруппой.
  3. 3. Соединения формулы (I) либо по п.1, либо по п.2, в которой конфигурация α амидной функции представляет собой (8).
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп. с 1 до 3, в которой Ак представляет собой группу (СН2)4.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из /Е пп. с 1 по 3, в которой Х---^ представляет собой 1-пирролидинильную группу, замещенную цианогруппой, или 1,3-тиазолидин-3-ильную группу, замещенную цианогруппой, и Ак представляет собой группу (СН2)3.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп. с 1 по 5, в которой Х переставляет собой одинарную связь.
  7. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп. с 1 по 6, в которой Υ представляет собой группу ΝΚ4, в которой К4 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп. с 1 по 7, в которой К3 представляет собой нитрогруппу.
  9. 9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №{(48)-4-амино-5-[(28)-2циано-1 -пирролидинил]-5-оксопентил} -Ν'-нитрогуанидин, и его оптические изомеры, его таутомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №{(58)-5-амино-6[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-6-оксогексил}Ν'-нитрогуанидин, и его оптические изомеры, его таутомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  11. 11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой №{(58)-5-амино-6-(1,3тиазолидин-3-ил)-6-оксогексил}-Н'-нитрогуанидин, и его оптические изомеры, его таутомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  12. 12. Способ синтеза соединений формулы (I) по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (II)
    X—ΝΉΡ, / 2
    О в которой Ак и Х имеют значения, указанные для формулы (I), Р1 представляет собой защитную группу для аминофункции и Р2 представляет собой защитную группу для аминофункции, отличную от группы Р1, подвергают реакции с соединением формулы (III) в которой Х> имеет значение, указанное для формулы (I), при обычных условиях пептидного связывания, с получением после депротекции соединения формулы (IV) /Х-ΝΗ, о
    в которой 4—’ > Ρ1, Ак и Х имеют значения, указанные здесь ранее, которое затем переводят при помощи традиционных в органической химии реакций после депротекции, где это необходимо, в соединение формулы (I), которое очищают, при необходимости, по традиционной методике очистки, которое разделяют при желании на оптические изомеры по традиционной методике разделения и которое переводят при желании в его аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, включающая как активный ингредиент соединение по любому из пп. с 1 по 11, в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными и фармацевтически приемлемыми носителями.
  14. 14. Фармацевтическая композиция по п.13 для применения в качестве лекарственного препарата как ингибитора дипептидилпептидазы IV для применения при лечении непереносимости глюкозы и расстройств, связанных с гипергликемией, таких как диабет типа II или ожирение.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14 для применения в качестве противодиабетного лекарственного препарата.
EA200200446A 2001-05-15 2002-05-14 НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИХ СОДЕРЖАЩИЕ EA004865B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106375A FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2001-05-15 Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200446A1 EA200200446A1 (ru) 2002-12-26
EA004865B1 true EA004865B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=8863284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200446A EA004865B1 (ru) 2001-05-15 2002-05-14 НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИХ СОДЕРЖАЩИЕ

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6706742B2 (ru)
EP (1) EP1258476B1 (ru)
JP (1) JP3798337B2 (ru)
KR (1) KR100460782B1 (ru)
CN (1) CN1164573C (ru)
AR (1) AR033735A1 (ru)
AT (1) ATE331705T1 (ru)
AU (1) AU780480B2 (ru)
BR (1) BR0201697A (ru)
CA (1) CA2383298C (ru)
CY (1) CY1105385T1 (ru)
DE (1) DE60212759T2 (ru)
DK (1) DK1258476T3 (ru)
EA (1) EA004865B1 (ru)
ES (1) ES2266422T3 (ru)
FR (1) FR2824825B1 (ru)
HK (1) HK1050526A1 (ru)
HU (1) HUP0201646A3 (ru)
MX (1) MXPA02004642A (ru)
NO (1) NO322569B1 (ru)
NZ (1) NZ518948A (ru)
PL (1) PL353910A1 (ru)
PT (1) PT1258476E (ru)
SI (1) SI1258476T1 (ru)
ZA (1) ZA200203867B (ru)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
DE60329316D1 (de) * 2002-11-12 2009-10-29 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
CA2508487A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1894234A (zh) * 2003-03-25 2007-01-10 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
WO2004098591A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
MXPA06001601A (es) * 2003-08-13 2006-08-25 Takeda Pharmaceutical Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa.
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
KR20140089408A (ko) 2003-11-17 2014-07-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
WO2005058849A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
CN101618216B (zh) * 2004-01-20 2012-01-04 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
PT1715893E (pt) * 2004-01-20 2009-10-20 Novartis Pharma Ag Formulação para compressão directa e processos
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2007530690A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
FR2870538B1 (fr) * 2004-05-19 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2005118555A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
WO2006017542A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EA013463B1 (ru) 2004-10-12 2010-04-30 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv, содержащие их фармацевтические композиции, способ их получения и способ лечения с их применением
WO2006068978A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
CN101142194B (zh) * 2005-03-14 2012-10-10 顶点制药有限责任公司 吲哚衍生物，组合物及用作β-分泌酶抑制剂的方法
AU2006239929B2 (en) * 2005-04-22 2011-11-03 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
MX2008001799A (es) * 2005-08-11 2008-04-16 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv.
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
PL1931350T5 (pl) * 2005-09-14 2021-11-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Podanie inhibitorów dipeptydylo-peptydazy
WO2007033350A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
EP1924567B1 (en) * 2005-09-16 2012-08-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JOP20180109A1 (ar) * 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
US8293900B2 (en) 2005-09-29 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
JP4371164B2 (ja) 2005-11-10 2009-11-25 萬有製薬株式会社 アザ置換スピロ誘導体
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
AR060406A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Arena Pharm Inc Metodos para usar el receptor gpr119 en la identificacion de compuestos utiles para aumentar la masa osea en un individuo
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
CA2663279C (en) * 2006-09-13 2016-05-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2h-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile for treating diabetes, cancer, autoimmune disorders and hiv infection
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
WO2008047544A1 (fr) 2006-09-28 2008-04-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé diarylcétimine
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
SI2091948T1 (sl) 2006-11-30 2012-07-31 Probiodrug Ag Novi inhibitorji glutaminil ciklaze
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR100848491B1 (ko) * 2007-01-16 2008-07-28 영진약품공업주식회사 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
DK2142514T3 (da) 2007-04-18 2015-03-23 Probiodrug Ag Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer
US8338458B2 (en) 2007-05-07 2012-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity
CA2688161C (en) 2007-06-04 2020-10-20 Kunwar Shailubhai Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
EP2301936A1 (en) 2008-06-19 2011-03-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
CN102838589B (zh) * 2008-09-23 2014-03-26 成都地奥制药集团有限公司 经甲磺酰化的制备n取代的吡咯烷衍生物的方法
WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
CA2768577A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
AU2010294214B2 (en) 2009-09-11 2015-05-07 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2501685A1 (en) 2009-11-16 2012-09-26 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
US8648073B2 (en) 2009-12-30 2014-02-11 Fochon Pharma, Inc. Certain dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JP6026284B2 (ja) 2010-03-03 2016-11-16 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
CN102918027A (zh) 2010-04-06 2013-02-06 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与所述受体有关的障碍的治疗
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
EA025380B1 (ru) 2011-02-25 2016-12-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов
CN108676076A (zh) 2011-03-01 2018-10-19 辛纳吉制药公司 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法
JP6050264B2 (ja) 2011-03-16 2016-12-21 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
KR20150036245A (ko) 2012-08-02 2015-04-07 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 트리시클릭 화합물
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN113121450A (zh) 2014-08-29 2021-07-16 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂
KR20230018536A (ko) 2015-02-20 2023-02-07 아이덱스 래보러토리즈, 인코포레이티드 배경 신호에 대한 보상에 의한 균질 면역검정
CA2979033A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
BR112019007543A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Tes Pharma S R L inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
CN110996951A (zh) 2017-04-03 2020-04-10 科赫罗斯生物科学股份有限公司 治疗进行性核上性麻痹的PPARγ激动剂
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN111246918A (zh) 2017-10-19 2020-06-05 艾德克斯实验室公司 对称二甲基精氨酸的检测
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
AU2021329805B2 (en) 2020-08-18 2024-02-29 Merck Sharp & Dohme Llc Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
AU2790895A (en) * 1994-06-10 1996-01-05 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine protease and synthetic inhibitors thereof
GB9504350D0 (en) * 1995-03-04 1995-04-26 Sod Conseils Rech Applic Arginine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02004642A (es) 2004-07-16
US20030078247A1 (en) 2003-04-24
HUP0201646A2 (hu) 2003-02-28
HU0201646D0 (ru) 2002-07-29
FR2824825A1 (fr) 2002-11-22
AU4065402A (en) 2002-11-21
JP2002363157A (ja) 2002-12-18
DK1258476T3 (da) 2006-10-30
EP1258476A1 (fr) 2002-11-20
DE60212759T2 (de) 2007-08-02
AU780480B2 (en) 2005-03-24
CN1385421A (zh) 2002-12-18
HUP0201646A3 (en) 2004-03-01
PT1258476E (pt) 2006-10-31
FR2824825B1 (fr) 2005-05-06
NO20022285D0 (no) 2002-05-14
HK1050526A1 (en) 2003-06-27
CN1164573C (zh) 2004-09-01
NO20022285L (no) 2002-11-18
EP1258476B1 (fr) 2006-06-28
CA2383298A1 (fr) 2002-11-15
SI1258476T1 (sl) 2006-10-31
PL353910A1 (en) 2002-11-18
NO322569B1 (no) 2006-10-30
CA2383298C (fr) 2008-01-29
EA200200446A1 (ru) 2002-12-26
AR033735A1 (es) 2004-01-07
CY1105385T1 (el) 2010-04-28
BR0201697A (pt) 2003-05-06
ZA200203867B (en) 2003-01-02
ES2266422T3 (es) 2007-03-01
NZ518948A (en) 2003-10-31
KR100460782B1 (ko) 2004-12-09
US6706742B2 (en) 2004-03-16
KR20020087379A (ko) 2002-11-22
DE60212759D1 (de) 2006-08-10
JP3798337B2 (ja) 2006-07-19
ATE331705T1 (de) 2006-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004865B1 (ru) НОВЫЕ α-АМИНОКИСЛОТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИХ СОДЕРЖАЩИЕ
EP1245568B1 (fr) Dérives sulfonyles d&#39;-aminoacides et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV ( DPP IV)
US7169806B2 (en) Antidiabetic agents
RU2283303C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
US20080255126A1 (en) Inhibitors of post-proline cleaving proteases
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
ARAI et al. Synthesis of prolyl endopeptidase inhibitors and evaluation of their structure-activity relationships: in vitro inhibition of prolyl endopeptidase from canine brain
RU2008130876A (ru) Новые производные пиррола с ингибирующей гистондеацетилазу активностью
WO2005033106A1 (en) Azolidinecarbonitriles and their use as dpp-iv inhibitors
DE4215874A1 (de) Dithiolanylglycinhaltige HIV-Proteaseinhibitoren vom Hydroxyethylenisostertyp
HU211531A9 (en) N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives
EP3778577A1 (en) Novel compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU