KR100457725B1 - α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 이들을 함유하는 약제 조성물이 제공된다:
상기 식에서,
-는 치환되거나 치환되지 않은 함질소 5원 헤테로사이클이고,
- R1은 수소 원자 또는 알킬, 아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
- Ak는 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 사슬이고,
- X는 단일 결합이거나, 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
- R2는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 함질소 헤테로사이클을 형성함)이고,
- Y는 하기 기를 나타내며:
상기 식에서,
◆ R3는 수소 원자이거나, 알킬기, (C3-C7)시클로알킬기, 및 아릴기로부터 선택된 기이고,
◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, R4및 R6, 또는 R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸린 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성한다.

Description

α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 포함하는 약제 조성물 {NEW α-AMINO ACID SULPHONYL COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM}
본 발명은 새로운 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
DPP IV-억제제는 문헌에 기재되어 있으며, 특히 문헌[특허 출원 EP 0 490 379 및 저널 Adv. Exp. Med. Biol. 1997, 421, 157-160]에 아미드 화합물, 및 문헌[특허 출원 DE 19826972]에 카르바메이트 화합물이 기재되어 있다.
디펩티딜-펩티다아제 IV는 사람의 많은 조직에 존재하는 막 세린 프로테아제로서, 많은 질병과 관련이 있다:
- DPP IV는 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1)의 불활성화를 관할하는 것으로 확인되었다. 췌장에서 인슐린 분비의 중요한 자극물질인 GLP-1은 혈중 글루코오스의 수준에 직접적으로 유익한 효과를 나타낸다. 따라서, DPP IV의 억제는 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 비인슐린 의존성 당뇨병(타입 II 당뇨병) 또는 비만증의 치료에서 매우 유망한 방법이다.
- DPP IV는 면역 반응에서 소정의 역할을 하는 것으로도 확인되었다. 항원 CD26과 동의어인 T-CD4+림프구에 의해 발현될 때, 이식 거부 반응의 메카니즘에서 중요한 역할을 한다[참조: Transplantation 1997, 63(10), 1495-500]. 따라서, DPP IV의 억제는 면역 반응을 보다 선택적으로 억제시킬 수 있음으로써, 이식 환자에게서의 이식 거부 반응의 예방에서 매우 유망한 방법이다.
- 폐의 내피 DPP IV는 암 세포의 피브로넥틴과 결합함으로써, 이들 세포의 전이를 촉진하는 것으로 확인되었다[참조: J. Biol. Chem. 1998, 273(37), 24207-24215]. 따라서, DPP IV 억제제는 암의 치료 및 암의 전이 예방에 유용하다.
- DPP IV는 또한 HIV-1 바이러스에 의한 T-CD4+림프구의 감염에서 중요한 역할을 한다[참조: Res. Virol. 1997, 148(4), 255-266]. 바이러스가 세포에 침투하는 것을 방해함으로써, DPP IV 억제제는 HIV-1 바이러스 전달의 예방에 특히 유망하다. 또한 DPP IV는 화학주성 및 항바이러스 활성에 대해 공지되어 있는 인자 SDF-1α 및 SDF-1β와 같은 케모카인의 불활성화를 관할하는 것으로 확인되었다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95(11), 6331-6336].
- 마찬가지로 DPP IV는 치주염의 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다[참조: Infect. Immun. 2000, 68(2), 716-724].
- 마지막으로, DPP IV는 대절제술(major resection) 후 장의 회복을 촉진하는 인자인 GLP-2의 불활성화를 관할하는 것으로 확인되었다[참조: J. Surg. Res. 1999, 87(1), 130-133]. 따라서, DPP IV 억제제는 장의 회복에 잠재적으로 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료, 및 절제술후 장의 회복에 유용하고, 신규한 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도를 제공하는 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
-는 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 함질소 5원 헤테로사이클이고,
- R1은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형(C1-C6)아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
- Ak는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬 또는 헤테로알킬렌 사슬이고,
- X는 단일 결합이거나, 할로겐 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
- R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기서, 알킬기는 아릴, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2 aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 함질소 헤테로사이클을 형성함)이고,
- Y는 하기 기를 나타내며:
상기 식에서,
◆ R3은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기 및 아릴기로부터 선택된 기이고,
◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R4및 R6, 또는 R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸린 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성한다.
약제학적으로 허용되는 산으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산 및 옥살산을 언급할 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
함질소 헤테로사이클은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화 모노시클릭기를 의미하며, 이들 헤테로 원자중 하나는 질소 원자이고, 임의적으로 존재하는 헤테로 원자는 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택된다.
바람직한 함질소 헤테로사이클은 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐 및 피라졸리디닐기이다.헤테로알킬렌 사슬은, -CH2-부분이 산소 또는 황 원자에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 의미한다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은,이 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-피롤리디닐기이거나, 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-티아졸리딘-3-일기인 화합물이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 X가 단일 결합인 화합물이다.
화학식(I)의 바람직한 화합물은,아미드 작용기에 대한 α배열이 (S)인 화합물이다.
본 발명의 유리한 양태는, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, Y가 하기 기인 화학식(I)의 화합물이다:
본 발명의 다른 유리한 양태는, R2가 (C3-C10)시클로알킬기이고 Y가 -NH-기인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물로서 하기 화합물들을 구체적으로 언급할 수 있다:
- (S)-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드, 이것의 광학 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (2S)-2-시아노-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- (2S)-2-시아노-1-[N6-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘, 이것의 광학 이성질체, 및 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 Y기를 탈보호시킨 다음 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득한 후, 이것을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, Ak, X, Y,및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
P2는 수소 원자, 또는 아미노 작용에 대한 보호기이고,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 화합물의 특정예인 하기 화학식(Ia)의 화합물은, 화학식(II)의 특정예인 하기 화학식(IIa)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 이것을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(Ia)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2, R4및 R6는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(Ib)의 화합물은, 하기 화학식(VIII)의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IX)의 화합물을 수득하고, 이것을 히드록실아민과 반응시켜 하기 화학식(X)의 화합물을 수득한 다음, 이것을 화학식(IV)의 특정예인 하기 화학식(IVa)의 화합물로 환원시킨 후, 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(Ic)의 화합물은, 화학식(IV)의 특정예인 하기 화학식(IVb)의 화합물을 하기 화학식(XI)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(Ic)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X, R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z2는 이탈기, 예를 들어 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이다.
화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(Id)의 화합물은, 화학식(IV)의 특정예인 하기 화학식(IVb)의 화합물을 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(XII)의 화합물을 수득하고, 이것을 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 존재하에 하기 화학식(XIII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XIV)의 화합물을 수득하고, 이것을 세슘 카보네이트의 존재하에 벤젠에티올과 반응시켜 하기 화학식(XV)의 화합물을 수득한 후 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(Id)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X 및 R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'3는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, (C3-C7)시클로알킬기 및 아릴기로부터 선택된 기이며,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자이다.
화학식(I)의 특정예인 하기 화학식(Ie)의 화합물은, 하기 화학식(XVI)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(XVII)의 화합물을 수득하고, 이것을 하기 화학식(IV)의 특정예인 화학식(IVb)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(Ie)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴으로써 제조될 수도 있다:
상기 식에서,
, R1, Ak, X 및 R2는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
Z3는 이탈기, 예를 들어 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬티오기이며,
R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
Z1은 이탈기, 예를 들어 수소 원자이다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실 이외에도, 중요한 약리학적 효과를 갖는다. 이들은 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 이것에 의해 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료, 및 절제술후 장의 회복에 유용하게 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 비활성 및 비독성의 적합한 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물중에서, 경구, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 경비 투여에 적합한 조성물, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡술, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사용 제제, 음용 헌탁액 등을 특히 언급할 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 성질 및 중증도, 투여 경로, 환자의 연령 및 체중, 및 임의의 관련 치료법에 따라 변화할 수 있다. 투여량은 1회 이상의 투여로 24시간당 0.5mg 내지 2g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 어떤 방식으로든 이를 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 공지된 제조 방법에 따라 제조된다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광측정 기법(IR, NMR, 질량 분광광도법)에 의해 측정되었다.
실시예 1: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
단계 A : (S)-N 2 -(벤질옥시카르보닐)-N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸 }- 오르니틴
아세톤/물의 80/20 혼합물중에 현탁시킨 (S)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌 10mmol에, 0℃에서 충분량의 4N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH가 11 내지 11.5가 되게 하였다. 2시간 교반한 후에, 아세톤중 메탄설포닐 클로라이드 용액을 가한 다음, 추가로 3시간 더 교반한 후에, 1N 염산 용액을 사용하여 혼합물을 중화시키고; 그 후 아세톤을 증발시키고, 수득한 잔류물을 에테르로 추출한 후, 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 연황색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 7/3)로 정제하여, 흰 머랭 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-[N 2 -(벤질옥시카르보닐)-N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸 }- 오르니틸 ]- 피롤리딘
디메틸포름아미드에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 0℃에서 N-메틸-모르폴린 10mmol을 첨가한 후, 10분에 걸쳐 이소부틸 클로로포르메이트 10mmol을 첨가하고, 마지막으로 10분 동안에 걸쳐 디메틸포름아미드에 용해시킨 피롤리딘 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 디메틸포름아미드를 증발시키고, 수득한 잔류물에 탄산수소나트륨 용액을 첨가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 그 후, 수집한 유기상을 세척하고, 먼저 10% 시트르산 용액으로, 그 다음으로 물로 세척하고; 건조, 여과 및 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 황색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)로 정제하여, 흰 머랭 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }- 오르니틸 ]- 피롤리딘
에탄올에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol을 10% 탄소상 팔라듐의 존재하에, 주변 온도 및 압력에서 6시간 동안 수소화시켰다. 그 후 반응 혼합물을 여과 및 증발시킨 다음, 물을 첨가하고 동결건조시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
단계 D: (S)-1-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }- 오르니틸 ]- 피롤리딘 디히드로클로라이드
디옥산에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 디옥산중의 4N 염산 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 2: (R)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌 대신 (R)-N2-(벤질옥시카르보닐)아르기닌을 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 3: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )- 펜틸 ]- 메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 1 -( 벤질옥시카르보닐 )-N 4 -(3차- 부틸옥시카르보닐 )-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )-1,4- 펜탄디아민
디메틸포름아미드에 용해시킨 (S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴 10mmol에, 피롤리딘 10mmol, 1-히드록시벤조트리아졸 10mmol, 및 디시클로헥실카르보디이미드 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 형성된 디시클로헥실우레아를 여과하고, 디메틸포름아미드를 증발시켰다. 이렇게 하여 수득한 밤색 오일을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)로 정제하여, 황색 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(3차-부틸옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-[4-(3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )- 펜틸 ]- 메탄설폰아미드
피리딘에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 디클로로메탄에 용해시킨 메탄설포닐 클로라이드 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후에, 용매를 증발시켰다. 그 후, 수득한 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 수득한 오일을 실리카상 크로마토그래피 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 95/5)로 정제하여, 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 4: (S)-1-[N 6 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }- 리실 ]- 피롤리딘 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 5 -(3차-부틸옥시카르보닐)-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-1,5-헥산디아민
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-{N 2 -(3차-부틸옥시카르보닐)-N 6 -[(아미노)-(3차-부틸옥시카르보닐 - 이미노 )- 메틸 ]- 리실 }- 피롤리딘
문헌[참조: Synthesis 1993, 579-582]에 기재된 방법에 따라, 전 단계에서 수득한 화합물을 1-[(3차-부틸옥시카르보닐아미노)-(3차-부틸옥시카르보닐이미노)-메틸]-1H-피라졸과 커플링시킨 후 아세트산으로 부분 탈보호시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 5: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1- 피롤리디닐 )- 헥실 ]- 메탄설폰아미드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 내지 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 6: (S)-N-{5-[(S)-페닐알라닐-(S)-프롤릴-아미노]-6-옥소-6-(1-피롤리디닐 )-헥실}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
[(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-페닐알라닐]-[(S)-프롤릴-]-(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 7: (S)-N-{5-[(S)-히스티딜-(S)-프롤릴-아미노]-6-옥소-6-(1-피롤리디닐 )-헥실}-메탄설폰아미드 디히드로클로라이드
[(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-히스티딜]-[(S)-프롤릴-]-(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 8: (S)-1-[4-{[(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸]-아미노}-페닐알라닐 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-N2-(벤질옥시카르보닐)-페닐알라닌을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 9: (S)-N-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]프로판산, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 10: (S)-N-{4-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필]-페닐}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-(메틸설포닐아미노)-N2-(벤질옥시카르보닐)-페닐알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 11: (S)-N-{[4-(2-아미노-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )-프로필)-페닐]-(이미노)-메틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-4-[2-(3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )-프로필]- 벤조니트릴
(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌, 메탄설포닐 클로라이드및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-4-[2-(3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )-프로필]-N- 히드록시벤젠카르복스이미드아미드
에탄올 및 물의 혼합물에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 히드록실아민 36mmol을 첨가한 후, 탄산칼륨 22mmol을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 7시간 동안 가열 환류시킨 다음, 주변 온도로 복귀시키고 나서, 용매를 증발시키고; 디클로로메탄 및 물을 첨가한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조, 여과 및 증발시켜 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 177 ℃
단계 C: (S)-4-[2-(3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )-프로필]-벤젠카르복스이미드아미드 아세테이트
아세트산에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 아세트산 무수물 15mmol을 첨가한 후, 10% Pd/C 375mg을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 주변 온도 및 압력에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후에 톨루엔을 첨가한 다음, 공비 증류로 아세트산을 제거하였다. 그 후, 수득한 잔류물을 에테르중에서 분쇄하여 백색 분말 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 182 ℃
단계 D: (S)-N-{[4-(2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-3-옥소-3-(1-피롤리디닐 )-프로필)-페닐]-( 이미노 )- 메틸 }- 메탄설폰아미드
아세테이트를 침전시킨 후에, 전 단계에서 수득한 화합물을 메틸 이소부틸 케톤에 용해시킨 후, 탄산 칼륨 30mmol 및 메탄설포닐 클로라이드 10mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 복귀시킨 후에 용매를 증발시키고; 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 세척, 건조, 여과 후 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 97/3)로 정제하여, 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E: (S)-N-{[4-(2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로필)-페닐]-(이미노 )-메틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
염화 수소 기체를 10분 동안 에틸 아세테이트중의 전 단계에서 수득한 화합물의 용액을 통해 버블링시킨 후, 용매를 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 린싱한 후 건조시켜, 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 12: (S)-1-[2-아미노-4-{[( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 ]-아미노}-부타노일]피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차)-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-부탄산을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 13: (S)-N-[3-아미노-4-옥소-4-(1- 피롤리디닐 )-부틸]- 메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-부탄산, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 14: (S)-3-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }- 오르니틸 ]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 15: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1,3-티아졸리딘-3-일)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 16: (S)-3-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 17: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 18: (S)-3-[2-아미노-3-{[( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 ]-아미노}-프로파노일]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-3-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-프로판산을, 피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 19: (S)-N-{4-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3- 티아졸리딘 -3-일)-프로필]-페닐}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-프로판산, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 20: (S)-3-[2-아미노-4-{[( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 ]-아미노}-부타노일]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-4-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-부탄산을, 피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 21: (S)-N-[3-아미노-4-옥소-4-(1,3-티아졸리딘-3-일)-부틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-4-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-2-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]부탄산, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 22: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(에틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 에탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 23: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-에탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 에탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 24: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(프로필설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 25: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 1-프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 26: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(부틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 27: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-부탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 28: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로프로필설포닐아미노)-메틸}-오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 29: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 30: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로부틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 31: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로부탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로부탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 32: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로펜틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로펜탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 33: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로펜탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로펜탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 34: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸}-오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 35: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 36: (S)-1-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에톡시 }-알라닐]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에톡시)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 37 : (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )- 프로폭시 ]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-1-{3-[2-((벤질옥시카르보닐)-아미노)-에톡시]-N-(3차-부틸옥시카르보닐 )- 알라닐 }- 피롤리딘
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에톡시)-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-{3-[2-(아미노)- 에톡시 ]-N-(3차- 부틸옥시카르보닐 )- 알라닐 }- 피롤리딘
전 단계에서 수득한 화합물 10mmol을 에탄올중 암모늄 포르메이트 5g 및 10% Pd/C 0.7g으로 4시간 30분 동안 환류 처리하고; 그 후 반응 혼합물을 주변 온도가 되게 하여 여과하였다. 여액을 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 = 90/10/1)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1-피롤리디닐)-프로폭시]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 38: (S)-1-[3-{2-[(( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 )-아미노]-에틸티오}-알라닐]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에틸티오)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 39: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1- 피롤리디닐 )-프로필티오]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에틸티오)-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 40: (S)-3-[3-{2-[((이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸)-아미노]-에톡시 }-알라닐]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에톡시)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 36에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 41 : (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3-티아졸리딘-3-일)-프로폭시 ]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에톡시)-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 42: (S)-3-[3-{2-[(( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 )-아미노]-에틸티오}-알라닐]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[아미노-(이미노)-메틸]-아미노}-에틸티오)-N-(벤질옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 36에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 43: (S)-N-{2-[2-아미노-3-옥소-3-(1,3- 티아졸리딘 -3-일)-프로필티오]-에틸}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-3-(2-{[벤질옥시카르보닐]-아미노}-에틸티오)-N-(3차-부틸옥시카르보닐)-알라닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 37에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 44: (2S)-2- 시아노 -1-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-(S)-오르니틸]-피롤리딘 디히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 45: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸 ]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 메탄설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 46: (4R)-4- 시아노 -3-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-(S)-오르니틸]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌, 메탄설포닐 클로라이드 및 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 47: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((4R)-4- 시아노 -1,3- 티아졸리딘 -3-일)-펜틸]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 메탄설포닐 클로라이드 및 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 48: (S)-N-({[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-아미노}-메틸리덴 )-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N 4 -( 벤질옥시카르보닐 )-N 1 -(3차- 부틸옥시카르보닐 )-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )-1,4- 펜탄디아민
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-N5-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(벤질옥시카르보닐)-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N-{[4-[( 벤질옥시카르보닐 )-아미노]-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )- 펜틸 ]-아미노}- 메틸리덴 - 메탄설폰아미드
메탄올에 용해시킨 전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에, 메탄올에 용해시킨 수산화칼륨 10mmol을 첨가하였다. 주변 온도에서 30분간 교반한 후에, 형성된 침전물을 여과한 후, N-(에톡시-메틸리덴)-메탄설폰아미드 10mmol을 여액에 첨가하였다. 주변 온도에서 15시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올/수산화나트륨 = 97/3/0.3)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-({[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-아미노}-메틸리덴 )-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 49: (S)-1-[N 5 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-N 2 -메틸-오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
단계 A: (S)-1-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-N 2 - 메틸 - 오르니틸 ]- 피롤리딘
(S)-N2-(벤질옥시카르보닐)-아르기닌 대신 (S)-N2-메틸-아르기닌을 사용하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-1-[N 5 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-N 2 - 메틸 - 오르니틸 ]-피롤리딘 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 50: (S)-N-[5-아미노-1-이미노-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-4-시아노페닐알라닌 대신 (S)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-5-시아노노르발린을 사용하여, 실시예 11에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 51: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2-프로판설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 2-프로판설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 52: (S)-1-[2-아미노-3-{[( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 ]-아미노}-프로파노일]-피롤리딘 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신 대신 (S)-3-[(3차-부틸옥시카르보닐)-아미노]-2-[(벤질옥시카르보닐)-아미노]-프로판산을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 53: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2-(시클로헥실 )-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, (시클로헥실)-메탄설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 54: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐}-헥실 ]-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 55: (2S)-2- 시아노 -1-[N 6 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-(S)-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 56: (S)-1-[N 6 -{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-리실]-피라졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1-(벤질옥시카르보닐)-피라졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 57: (4R)-4- 시아노 -3-[N 6 -{( 이미노 )-( 메틸설포닐아미노 )- 메틸 }-(S)-리실]-1,3-티아졸리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 58: N-{(5S)-5-아미노-6-옥소-6-[(4R)-4- 시아노 -1,3- 티아졸리딘 -3-일]-헥실}-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 메탄설포닐 클로라이드 및 (4R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 59: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 60: (S)-3-[N 6 -{( 이미노 )-( 시클로헥실설포닐아미노 )- 메틸 }- 리실 ]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘과, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 61: (2S)-2-시아노-1-[N 6 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸 }-(S)-리실]-피롤리딘 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드를, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 62: N-{(5S)-5-아미노-6-옥소-6-[(4R)-4- 시아노 -1,3- 티아졸리딘 -3-일]-헥실}-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 63: (4R)-4-시아노-3-[N 6 -{(이미노)-(시클로헥실설포닐아미노)-메틸 }-(S)-리실]-1,3-티아졸리딘 디히드로클로라이드
피롤리딘 대신 (R)-4-시아노-1,3-티아졸리딘을, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 64: N-[(5S)-5-아미노-6-옥소-6-{(2S)-2-시아노-1-피롤리디닐}-헥실 ]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 65: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1-피롤리디닐)-헥실]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 66: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1,3-티아졸리딘-3-일)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
피롤리딘 대신 1,3-티아졸리딘을, 메탄설포닐 클로라이드 대신 시클로헥산설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 67: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-4-모르폴린설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 4-모르폴린설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 68 : (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-N-메틸 -메탄설폰아미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N-[5-3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-6-옥소-6-(1,3- 티아졸리딘 -3-일)- 헥실 ]-2- 니트로벤젠설폰아미드
(S)-N6-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-리신, 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 및 1,3-티아졸리딘으로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 A 내지 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N-[5-3차- 부틸옥시카르보닐아미노 )-6-옥소-6-(1,3- 티아졸리딘 -3-일)- 헥실 ]-N- 메틸 -2- 니트로벤젠설폰아미드
테트라히드로푸란에 용해시킨 상기 단계 A에서 수득한 화합물 10mmol에, 트리페닐포스핀 11.5mmol 및 메탄올 16.5mmol을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 11.5mmol을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 주변 온도가 되게 하였다. 20시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 가수분해시키고 추출하였다. 수득한 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 = 80/20)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N 1 - 메틸 -N 5 -3차- 부틸옥시카르보닐 )-6-옥소-6-(1,3- 티아졸리딘 -3-일)-1,5- 헥산디아민
문헌[참조: Tet. Lett. 1997, 38(33), 5831-5834]에 기재된 방법에 따라, 상기 단계 B에서 수득한 설폰아미드를 탄산세슘의 존재하에 벤젠에티올과 반응시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (S)-N-[5-아미노-6-옥소-6-(1,3-티아졸리딘-3-일)-헥실]-N-메틸-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 69 : (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )- 펜틸 ]-( 메틸설포닐 )-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 (메틸설포닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 70: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-(페닐)-메탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 (페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 71: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-2,2,2-트리플루오로 -에탄설폰아미드 히드로클로라이드
메탄설포닐 클로라이드 대신 2,2,2-트리플루오로에탄설포닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 3의 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 72: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-설파미드 히드로클로라이드
단계 A: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-N'-(벤질옥시카르보닐 )- 설파미드
0℃에서 디클로로메탄에 용해시킨 클로로설포닐 이소시아네이트 10mmol에, 디클로로메탄에 용해시킨 벤질 알코올 10mmol을 0℃에서 적가한 다음, 0℃에서 1시간 30분 동안 교반한 후에, 디클로로메탄 및 트리에틸아민의 96/4 혼합물에 용해시킨 실시예 3의 단계 B에서 수득한 화합물 10mmol을 적가하였다. 주변 온도로 복귀시킨 후에, 반응 혼합물을 밤새 교반하고 분리시켰다. 유기상을 세척, 건조 및 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-설파미드 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 C 및 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량분석:
실시예 73 : (S)-N 1 -[1-( 메틸설포닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
단계 A: [1-( 메틸설포닐 )-2-( 메틸티오 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸
2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 메탄설포닐 클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3의 단계 C에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (S)-N 4 -(3차- 부틸옥시카르보닐 )-N 1 -[1-( 메틸설포닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-5-옥소-5-(1- 피롤리디닐 )-1,4- 펜탄디아민
이소프로판올에 용해시킨 실시예 3의 단계 B에서 수득한 화합물 10mmol에, 상기 단계 A에서 수득한 화합물 14.6mmol을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 주변 온도로 복귀시키고, 가수분해 및 추출한 후에, 수득한 생성물을 실리카상 크로마토그래피(용리액: 데클로로메탄/메탄올 = 92.5/7.5)로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (S)-N 1 -[1-( 메틸설포닐 )-4,5- 디히드로 -1H- 이미다졸 -2-일]-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-1,4-펜탄디아민 히드로클로라이드
전 단계에서 수득한 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 D에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
질량 분광분석:
실시예 74: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸 ]-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 3에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 75: (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-N-메틸-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 피롤리딘으로부터 출발하여, 실시예 68에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 76: N-[(4S)-4-아미노-5-옥소-5-((2S)-2-시아노-1-피롤리디닐)-펜틸 ]-N-메틸-시클로헥산설폰아미드 히드로클로라이드
(S)-N5-(벤질옥시카르보닐)-N2-(3차-부틸옥시카르보닐)-오르니틴, 시클로헥산설포닐 클로라이드 및 (S)-2-시아노-피롤리딘 히드로클로라이드로부터 출발하여, 실시예 68에 기재된 방법에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 77: 시험관내에서 디펩티딜 - 펩티다아제 IV 의 억제
시험관내에서 DPP IV의 효소 활성에 대한 화합물의 효과를 하기와 같이 평가하였다. 돼지 신장으로부터 얻은 효소를, 가수분해되어 405nm에서 흡수되는 p-니트로아닐린을 방출하는 색소원성 기질인 글리실-프로필-p-니트로아닐리드 1.4mM의 보조하에 분석하였다. 효소의 활성을, 상이한 농도(대개 10-4내지 10-7M)의 평가하려는 화합물의 존재하에 흡광도로 측정하였다. 수득한 데이터로부터, 조절 활성을 50% 억제하는데 유효한 용량(IC50)을 측정하였다. 본 발명의 화합물은 1nM 내지 20μM의 IC50을 갖는다.
실시예 78: 약제 조성물
각 정제당 활성 성분 10mg을 함유하는 정제 1000개용의 제조 포뮬러
실시예 1의 화합물 ----------------------------------------- 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 --------------------------------- 2g
밀 전분 --------------------------------------------------- 10g
락토오스 -------------------------------------------------- 100g
스테아르산 마그네슘 --------------------------------------- 3g
탈크 ------------------------------------------------------ 3g
본 발명에 따르면, 디펩티딜-펩티다아제 IV-억제 성질을 가지며, 글루코오스 불내성의 치료 및 고혈당증과 관련된 질환, 예를 들어 타입 II 당뇨병 또는 비만증의 치료, 이식후 이식 거부 반응의 예방, 암의 치료 및 암 전이의 예방, AIDS 및 치주염의 치료, 및 절제술후 장의 회복에 유용하고, 신규한 α-아미노산 설포닐 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 디펩티딜-펩티다아제 IV(DPP IV)의 억제제로서의 이들의 용도가 제공된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:
    상기 식에서,
    -는 피롤리딘, 티아졸리딘 또는 피라졸리딘 고리이고, 이들 고리 각각은 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    - R1은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실, 프롤릴, 알라닐, 히스티딜프롤릴 또는 페닐알라닐프롤릴기이며,
    - Ak는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬이며, 여기서 -CH2- 부분은 산소 또는 황 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며,
    - X는 단일 결합이거나, 할로겐 원자, 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌기이며,
    - R2는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기서, 알킬기는 페닐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬설포닐, (C3-C7)시클로알킬기, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C10)시클로알킬기, 또는 -NR2 aR2b(여기서, R2a및 R2b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, 이들을 보유하는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성함)이고,
    - Y는 하기 기를 나타내며:
    상기 식에서,
    ◆ R3은 수소 원자이거나, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 및 (C3-C7)시클로알킬기로부터 선택된 기이고,
    ◆ R4, R5, 및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이거나, R5및 R6는 이들을 보유하는 원자와 함께 이미다졸린 또는 디히드로벤즈이미다졸 고리를 형성한다.
  2. 제 1항에 있어서,이 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-피롤리디닐기이거나, 시아노기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1,3-티아졸리딘-3-일기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X가 단일 결합임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,아미드 작용기에 대한 α배열이 (S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, Y가 하기 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
  6. 제 1항에 있어서, R2가 (C3-C7)시클로알킬기이고, Y가 -NH-기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, (S)-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-오르니틸]-피롤리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, (S)-N-[4-아미노-5-옥소-5-(1-피롤리디닐)-펜틸]-시클로헥산설폰아미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, (2S)-2-시아노-1-[N5-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-오르니틸]-피롤리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, (2S)-2-시아노-1-[N6-{(이미노)-(메틸설포닐아미노)-메틸}-(S)-리실]-피롤리딘임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학 이성질체 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  11. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 통상적인 펩티드 커플링 조건하에서 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 Y기를 탈보호시킨 다음 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득한 후, 이것을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 탈보호시킨 후 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 이것을 필요에 따라 통상적인 정제 기법에 의해 정제하고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 의해 이것의 광학 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 이것의 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서, Ak, X, Y,및 R2는 화학식(I)에 대해 정의한 바와 같고,
    R'1는 아미노 작용에 대한 보호기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 프롤릴기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 알라닐기, 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 히스티딜프롤릴기, 또는 아미노 작용 보호기에 의해 보호되거나 보호되지 않은 페닐알라닐프롤릴기이며,
    P2는 수소 원자, 또는 아미노 작용에 대한 보호기이고,
    Z1은 할로겐 원자이다.
  12. 삭제
  13. 삭제
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6946481B1 (en) * 1994-08-19 2005-09-20 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
GB0010183D0 (en) * 2000-04-26 2000-06-14 Ferring Bv Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV
EP1399433B1 (en) 2001-06-27 2007-08-22 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2002316437A1 (en) 2001-06-27 2003-03-03 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
WO2003024942A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Derive thiazolidine et son utilisation medicamenteuse
KR20050072481A (ko) * 2002-11-07 2005-07-11 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제억제제로서의 페닐알라닌 유도체
JP2006510630A (ja) * 2002-12-04 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体
US20040242566A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1625122A1 (en) 2003-05-14 2006-02-15 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7579357B2 (en) * 2003-08-13 2009-08-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20050065144A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005026148A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-24 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
KR20180050427A (ko) 2003-11-17 2018-05-14 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
CN101618216B (zh) * 2004-01-20 2012-01-04 诺瓦提斯公司 直接压片配方和方法
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0418639B8 (pt) * 2004-03-15 2021-05-25 Takeda Pharmaceutical compostos inibidores de dipeptidil peptidase, assim como composição farmacêutica contendo os mesmos
US7687638B2 (en) * 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2008507541A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ロイヤルティ，スーザン・マリー ペプチダーゼ阻害剤
EP1828192B1 (en) * 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
MX2007011453A (es) * 2005-04-22 2008-02-12 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv.
AU2006278039B2 (en) * 2005-08-11 2010-10-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a DPP-lV inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN101374523B (zh) * 2005-09-14 2012-04-11 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
JP5122462B2 (ja) * 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DK1971862T3 (da) 2006-04-11 2011-02-14 Arena Pharm Inc Fremgangsmåder til anvendelse af GPR119-receptor til identificering af forbindelser anvendelige til øgning af knoglemasse hos en person
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
SI2073810T1 (sl) * 2006-09-13 2011-12-30 Takeda Pharmaceutical Uporaba 2-6(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-pirimidin -1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrila za zdravljenje diabetesa, raka, avtoimunskih motenj in infekcije s HIV
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2108960A1 (en) 2008-04-07 2009-10-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditons modulated by PYY
CN101684088B (zh) * 2008-09-22 2011-05-11 天津药物研究院 氰甲基吡咯衍生物、其制备方法和用途
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
BR112012025592A2 (pt) 2010-04-06 2019-09-24 Arena Pharm Inc moduladores do receptor de gpr119 e o tratamento de distúrbios relacionados com os mesmos
PE20131371A1 (es) 2010-09-22 2013-11-25 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con este
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145361A1 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
WO2016144862A1 (en) 2015-03-09 2016-09-15 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A2 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
WO1998019998A2 (en) * 1996-11-07 1998-05-14 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidines
US5939560A (en) * 1993-12-03 1999-08-17 Ferring B.V. Inhibitors of DP-mediated processes, compositions and therapeutic methods thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110949A (en) * 1999-06-24 2000-08-29 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-4-cyanothiazolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A2 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
US5939560A (en) * 1993-12-03 1999-08-17 Ferring B.V. Inhibitors of DP-mediated processes, compositions and therapeutic methods thereof
WO1998019998A2 (en) * 1996-11-07 1998-05-14 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidines

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