JP2006510630A - 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 - Google Patents

糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、糖尿病、特に２型糖尿病などの、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する疾病の治療又は予防に有用であるフェニルアラニン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物、並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。

Description

糖尿病とは、複数の原因因子に由来し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験時のグルコースの投与後における血漿グルコースレベルの上昇、すなわち高血糖を特徴とする疾病過程を指す。持続的高血糖又は制御されない高血糖には、早期の罹病及び死亡並びに罹病率及び死亡率の増加が伴う。異常なグルコースホメオスタシスには、直接的及び間接的に、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変化並びに他の代謝性及び血行性疾患を伴うことが多い。従って、２型糖尿病患者は、冠状動脈性心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む、大血管及び微小血管の合併症を発症するリスクが極めて高くなる。従って、糖尿病の臨床管理及び治療では、グルコースホメオスタシス、脂質代謝及び高血圧を治療によって管理することが、非常に重要である。
糖尿病には、一般に認知されている２つの形態が存在する。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコースの利用を制御するホルモンであるインシュリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、非糖尿病の個体に比べて、患者の血漿インシュリンレベルが同じであることが多く、上昇している場合さえある。しかし、これらの患者には、主要なインシュリン感受性組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織中でのグルコース及び脂質代謝に対するインシュリンの刺激効果に対して耐性が生じており、血漿インシュリンレベルが上昇しているにもかかわらず、顕著なインシュリン抵抗性を乗り越えるには十分でない。
インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体数の減少が主たる原因ではなく、未だ理解されていないインシュリン受容体結合後の欠陥が原因である。インシュリン応答性に対するこのような抵抗性は、インシュリンによる筋肉中へのグルコースの取り込み、酸化及び保存の活性化を不十分なものとし、脂肪組織中での脂肪分解のインシュリンによる抑制及び肝臓中でのグルコース産生と分泌のインシュリンによる抑制を不十分なものとする。
２型糖尿病に対して実施できる治療は、多年にわたって実質的に変化しておらず、限界が認められている。身体的な運動及び食事によるカロリー摂取の減少は、糖尿病の症状を劇的に改善するものと思われるが、デスクワーク中心のライフスタイルと過度の食物消費（特に、飽和した脂肪を大量に含有する食物の消費）が確立されているために、この治療はほとんど遵守されない。スルホニル尿素（例えば、トルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチニド（膵臓のβ細胞を刺激して、より多くのインシュリンをβ細胞に分泌させる。）を投与することによって、及び／又はスルホニル尿素若しくはメグリチニドが有効でなくなったときにはインシュリンを注射することによって、インシュリンの血漿レベルを増加させると、インシュリン抵抗性が極めて強い組織を刺激するのに十分な濃度までインシュリン濃度を高くすることができる。しかしながら、インシュリン又はインシュリン分泌促進物質（スルホニル尿素又はメグリチニド）の投与によって、血漿グルコースレベルは危険なまでに低下する場合があり、血漿インシュリンレベルがさらに高まるためにインシュリン抵抗性のレベルの増大が起こり得る。ビグアニドは、インシュリン感受性を増加させ、高血糖を幾分是正する。しかしながら、２つのビグアニド、フェンホルミン及びメトホルミンは、乳酸アシドーシス及び悪心／下痢を引き起こし得る。メトホルミンは、フェンホルミンに比べて副作用が少なく、しばしば、２型糖尿病の治療のために処方される。
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、さらに最近になって報告された化合物のクラスであり、２型糖尿病の数多くの症候を軽減する可能性を秘めている。これらの薬剤は、幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織中のインシュリン感受性をかなり増加させ、低血糖を生じさせずに、血漿グルコースレベルの上昇を部分的に又は完全に是正する。現在市販されているグリタゾンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主にＰＰＡＲ−γサブタイプのアゴニストである。グリタゾンを用いた場合に観察されるインシュリン感作の向上は、ＰＰＡＲ−γのアゴニズムが原因であると一般に考えられている。ＩＩ型糖尿病の治療について試験されている、さらに新しいＰＰＡＲアゴニストは、α、γ若しくはδサブタイプ又はこれらの組み合わせのアゴニストであり、多くの場合、グリタゾンとは化学的に異なっている（すなわち、それらは、チアゾリジンジオンではない。）。トログリタゾンなど、グリタゾンの一部には、深刻な副作用（例えば、肝臓毒性）が生じるものがある。
本疾病を治療する別の方法が、なお調査中である。最近導入された、又は現在開発中である新しい生化学的アプローチには、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を用いた治療がある。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（「ＤＰ−ＩＶ」又は「ＤＰＰ−ＩＶ」）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬物として調査中である。例えば、ＷＯ ９７／４０８３２号、ＷＯ ９８／１９９９８号、米国特許第５，９３９，５６０号、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６：１１６３−１１６６（１９９６）；Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６：２７４５−２７４８（１９９６）を参照されたい。２型糖尿病の治療におけるＤＰ−ＩＶ阻害剤の有用性は、ＤＰ−ＩＶがインビボで即座にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１、ｇｌｕｃａｇｏｎ ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ、ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｐｅｐｔｉｄｅ）を不活化するという事実に基づいている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物を消費するときに産生される。インクレチンは、インシュリンの産生を刺激する。ＤＰ−ＩＶの阻害は、インクレチンの不活化を減少させ、次いで、この不活化の減少が、膵臓によるインシュリンの産生を刺激する上でのインクレチンの有効性の増大をもたらす。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害は、血清インシュリンのレベルを増加させる。インクレチンは、食物が消費されたときだけ身体によって産生されるので、有利には、ＤＰ−ＩＶの阻害は、食間などの不適切な時間にインシュリンのレベルを増加させる（これは、極度に低い血糖（低血糖）をもたらし得る。）ことはないと予想される。従って、ＤＰ−ＩＶの阻害は、インシュリン分泌促進物質の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを増加させずに、インシュリンを増加させるものと思われる。
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、本明細書に論述されているように、他の治療用途も有している。ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、現在まで、とりわけ糖尿病以外の用途については深く研究されていない。糖尿病の治療のために使用され、その他の疾病及び症状にも使用できる可能性がある改善されたＤＰ−ＩＶ阻害剤を発見できるように、新しい化合物が必要とされている。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害剤（「ＤＰ−ＩＶ阻害剤」）であり、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与する、糖尿病、特に２型糖尿病などの疾病の治療又は予防に有用であるフェニルアラニン誘導体に関する。本発明は、これらの化合物を含む薬学的組成物並びにジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素が関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶの阻害剤として有用なフェニルアラニン誘導体に関する。本発明の化合物は、
構造式
Figure 2006510630
 によって記述されるか又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
（式中、
各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
ｍ及びｐは、独立に、０又は１であり；
ｑは、１又は２であり；
Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ａｒは、置換されていないフェニル又は１ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素又はシアノであり；
Ｒ２は、
Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−１０アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は、
Ｒ４及びＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；
Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
各Ｒ３は、
ハロゲン、
シアノ、
ヒドロキシ、
フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｑ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されているか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
からなる群から独立に選択され、
Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
Ｒ６は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択され、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
各Ｒ７は、水素又はＲ６である。）
本発明の化合物の一実施形態において、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉａ
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示された立体化学配置を有する。
本発明の化合物の本実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子、Ｒ１に結合され且つ＊＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｂ
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｐ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示された立体化学配置を有する。
本発明の化合物の第二の実施形態において、式Ｉｃ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されているように、ｍは１であり、ｐは０である。
本発明の化合物の本実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子、Ｒ１に結合され且つ＊＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｄ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されている立体化学配置を有する。
本発明の化合物の第三の実施形態において、
式Ｉｅ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されているように、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨＦであり、ｍ及びｐは０である。
本発明の化合物の本実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｆ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されている立体化学配置を有する。
本発明の化合物の第四の実施形態において、式Ｉｇ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）に図示されているように、Ｒ１は水素であり、ＸはＣＨＦであり、ｍ及びｐは１である。
本発明の化合物の本実施形態のクラスにおいて、＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｈ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ及びＲ２は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示されている立体化学配置を有する。
本発明の化合物の第五の実施形態において、Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
Ｃ２−６アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は
Ｒ４及びＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され、
Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されている。
本発明の化合物の本実施形態のクラスにおいて、Ｒ２は、
Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は
Ｒ４とＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ２は、
メチル、
エチル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＭｅ、
ＣＯＮＨＥｔ、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
アゼチジン−１−イルカルボニル、及び
［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル
からなる群から選択される。
本発明の化合物の第六の実施形態において、＊の印が付された炭素原子、Ｒ１に結合され且つ＊＊の印が付された炭素原子、Ｒ２に結合され且つ＊＊＊の印が付された炭素原子は、式Ｉｉ：
Figure 2006510630
 （式中、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｐ及びＲ１は、本明細書に定義されているとおりである。）
に図示された立体化学配置を有し；
Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は
Ｒ４及びＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；
各Ｒ３は
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
からなる群から独立に選択される。
本実施形態のクラスにおいて、Ｒ２は、
メチル、
エチル、
ＣＨ２−シクロプロピル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＭｅ、
ＣＯＯＥｔ、
ＣＯＮＭｅ２、
ＣＯＮＨ２、
ＣＯＮＨＭｅ、
ＣＯＮＨＥｔ、
ピロリジン−１−イルカルボニル、
アゼチジン−１−イルカルボニル、及び
［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル、
からなる群から選択される。
このクラスのサブクラスにおいて、Ｒ３は、
フルオロ、
クロロ、
ブロモ、
トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、及び
メトキシ、
からなる群から選択される。
本発明の化合物の第七の実施形態は、式Ｉｊ：
Figure 2006510630
 （式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
Ａｒは、置換されていないフェニル又は１ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ１は、水素又はシアノであり；
Ｒ２は、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は
Ｒ４とＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
からなる群から選択され；
各Ｒ３は、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン及びシアノから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、及び
フェニル（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｍｅ）−（フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
からなる群から独立に選択される。）
の化合物を包含する。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤として有用である本発明の化合物の一例（但し、非限定的な例である。）は、以下のとおり、
Figure 2006510630
Figure 2006510630
Figure 2006510630
又は薬学的に許容されるそれらの塩である。
本明細書では、以下の定義が使用される。
「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖に別段の定義が与えられていなければ、線状又は分枝及びそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどである。炭素原子の指定された数が、例えば、Ｃ３−１０を許容する場合、アルキルという用語には、シクロアルキル基及びシクロアルキル構造と組み合わされた線状又は分枝アルキル鎖の組み合わせも含まれる。炭素原子の数が指定されていない場合には、Ｃ１−６を意味するものとする。
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、炭素原子の指定された数の飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどである。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は、一般的には、単環式である。特段の記載がなければ、シクロアルキル基は飽和している。
「アルコキシ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシド（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシド（すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど）を表す。
「アルキルチオ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルフィド（すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど）を表す。
「アルキルアミノ」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルアミン（すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど）を表す。
「アルキルスルホニル」という用語は、指定された炭素原子の数の直鎖若しくは分枝鎖アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）又はこの範囲に属する任意の数の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホン（すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど）を表す。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、指定された炭素原子の数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）又はこの範囲に属する任意の数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖若しくは分枝鎖エステル（すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニルなど）を表す。
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環又は多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は二環式の６ないし１０員環芳香族環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
「複素環」及び「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの複素原子を含有し、さらに硫黄の酸化型（すなわち、ＳＯ及びＳＯ２）を含む、飽和又は不飽和非芳香族環又は環系を意味する。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の複素原子を含有する芳香族又は部分的芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環などの他の種類の環に縮合したヘテロアリールも含まれる。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）−ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリルなどがある。ヘテロシクリル基及びヘテロアリール基の場合、３ないし１５個の原子を含有する環及び環系が含まれ、１ないし３個の環を形成する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。塩素及びフッ素が、一般に好ましい。アルキルまたはアルコキシ基に対してハロゲンが置換される場合には、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
本発明の化合物は、１又は複数の不斉中心を含有することができ、このため、ラセミ体及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物並びに個別のジアステレオマーとして存在することができる。本発明の化合物は、式Ｉａ中の＊印が付された炭素原子に１つの不斉中心を有する。分子上に存在する様々な置換基の性質に応じて、不斉中心がさらに存在することがあり得る。このような不斉中心のそれぞれが、独立に、２つの光学異性体を与え、混合物として及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、想定し得る全ての光学異性体及びジアステレオマーが本発明の範囲に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のかかる異性体形態を全て包含するものとする。
本明細書に記載されている化合物の中には、オレフィン二重結合を含有するものがあり、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
本明細書に記載されている化合物の中には、互変異性体として存在し得るものがあり、１又は複数の二重結合の移動に付随して水素の結合点に変化が生じる。例えば、ケトンとそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。各互変異性体及びそれらの混合物が、本発明の化合物とともに包含される。
式Ｉには、好ましい立体化学を表さずに、化合物のクラスの構造が示されている。式Ｉａは、これらの化合物の調製源であるαアミノ酸のアミノ基が結合された炭素原子における好ましい立体化学を示している。
これらのジアステレオマーの独立した合成又はクロマトグラフィーによるこれらのジアステレオマーの分離は、本明細書に開示されている方法を適切に改変することによって、本分野で知られているとおりに行うことができる。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、絶対配置が知られた不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析によって決定し得る。
所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、前記化合物のラセミ混合物は分離することができる。分離は、鏡像異性体として純粋な化合物に化合物のラセミ混合物を結合させてジアステレオマー混合物を形成させた後に、分別再結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって各ジアステレオマーを分離するような、本分野で周知の方法によって実施することができる。結合反応は、多くの場合、鏡像異性体として純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、付加されたキラル残基を切断することによって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換させることができる。前記化合物のラセミ混合物は、本分野で周知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって、直接分離することも可能である。
あるいは、化合物の任意の鏡像異性体は、立体配置が知られた光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いた立体選択的な合成により、本分野で周知の方法によって取得することもできる。
本明細書において、構造式Ｉの化合物と表記した場合には、薬学的に許容される塩も含まれること、遊離の化合物若しくは薬学的に許容されるそれらの塩への前駆体として使用した場合又はその他の合成操作において使用した場合には、薬学的に許容されない塩も含まれることが理解できるであろう。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を表す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に、遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩（ａｃｅｔａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、重炭酸塩（ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）、ホウ酸塩（ｂｏｒａｔｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、カンシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クラブラン酸塩（ ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、二塩酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、エデト酸塩（ｅｄｅｔａｔｅ）、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルセプトン酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩（ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、グルタミン酸塩（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、塩化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ヒドロキシナフトエ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈｏａｔｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸（ｌａｕｒａｔｅ）、リンゴ酸塩（ｍａｌａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マンデル酸塩（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メシル酸塩（ｍｅｓｙｌａｔｅ）、臭化メチル（ｍｅｔｈｙｌｂｒｏｍｉｄｅ）、硝酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒａｔｅ）、硫酸メチル塩（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、粘液酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓａｌｔ）、オレイン酸塩（ｏｌｅａｔｅ）、シュウ酸塩（ｏｘａｌａｔｅ）、パモン酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）（エンボナート）、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、パントテン酸塩（ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）、リン酸塩／二リン酸塩（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ／ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ポリガラクツロン酸塩（ｐｏｌｙｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，）、ステアリン酸塩（ｓｔｅａｒａｔｅ，）、硫酸塩（ｓｕｌｆａｔｅ）、塩基性酢酸塩（ｓｕｂａｃｅｔａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、タンニン酸塩（ｔａｎｎａｔｅ）、 酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、トリエチオダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩（ｖａｌｅｒａｔｅ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合には、薬学的に許容される適切なそれらの塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、亜マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から得られる塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される非毒性有機塩基から得られる塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
さらに、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基の場合には、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体又はアルコールのアシル誘導体（酢酸又はマレイン酸など）のような、薬学的に許容されるエステルも使用することができる。これらには徐放又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための、本分野において公知のエステル及びアシル基が含まれる。
溶媒和物、特に、構造式Ｉの化合物の水和物も、本発明に含まれる。
本発明の例は、実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
本発明の化合物は、該化合物の有効量を投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素の阻害を必要とする哺乳動物などの患者中のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する方法において有用である。本発明は、本明細書に開示されている化合物の、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての使用に関する。
ヒトなどの霊長類に加えて、本発明の方法に従って、他の様々な哺乳動物を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類若しくはマウスの種を含む哺乳動物を治療することができるが、これらに限定されない。しかしながら、前記方法は、鳥類種（例えば、ニワトリ）などの他の種に対して実施することもできる。
本発明は、さらに、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と混合することを含む、ヒト及び動物中のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害するための医薬を製造する方法に関する。
本方法で治療される患者は、一般的には、ジペプチジルペプチドーＩＶ酵素活性の阻害が所望される雄又は雌の哺乳動物であり、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医によって調べられている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を惹起させると予想される化合物の量を意味する。
本明細書において使用される「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接に得られる任意の生成物を包含するものとする。薬学的組成物に関連したこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分、並びに、任意の成分の２以上の化合、錯化若しくは凝集から又は１若しくは複数の成分の解離から又は１若しくは複数の成分の他の種類の反応又は相互作用から直接又は間接に得られる任意の生成物を含む生成物が包含されるものとする。従って、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物が包含される。「薬学的に許容される」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分に対して適合的であり且つそれらの受容者に対して有害でないことを意味する。
化合物「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解しなければならない。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤としての本発明に係る化合物の有用性は、本分野において公知の方法によって実証し得る。阻害定数は、以下のように決定される。ＤＰ−ＩＶによって切断されて蛍光性のＡＭＣ脱離基を放出する基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣを用いた連続的蛍光アッセイを利用する。この反応を記述する速度論パラメータは、以下のとおり：Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−１；ｋｃａｔ／Ｋｍ＝１．５ｘ１０６Ｍ−ｌｓ−ｌである。典型的な反応は、１００μＬの総反応容量中に、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及び緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）を含有する。３６０ｎｍの励起波長と４６０ｎｍの発光波長を使用し、９６ウェルのプレート蛍光光度計中で、ＡＭＣの遊離を連続的にモニターする。これらの条件下では、約０．８μＭのＡＭＣが、３０分の間に２５℃で生成される。これらの研究に使用される酵素は、バキュロウイルス発現系（Ｂａｃ−Ｔｏ−Ｂａｃ、Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）中で産生された可溶性の（膜貫通ドメインと細胞質伸長除く）ヒトタンパク質であった。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ及びＧＬＰ−１の加水分解に対する速度定数は、ネイティブ酵素についての文献値と一致することが明らかとなった。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質を含有する反応液（最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。）にＤＭＳＯ中の阻害剤の溶液を添加した。全ての実験は、上記の標準的な反応条件を用いて、室温で行った。解離定数（Ｋｉ）を求めるために、非線形回帰により、拮抗阻害に関するミカエリス−メンテンの式に対して反応速度のフィッティングを行った。解離定数を再現する際の誤差は、典型的には、２倍未満である。
特に、以下の実施例の化合物は、先述したアッセイにおいて、一般的には、約１μＭ未満のＩＣ５０で、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素を阻害する活性を有していた。このような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害剤として使用される活性が前記化合物に内在していることを示唆するものである。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素（ＤＰ−ＩＶ）は、多岐にわたる生物機能への関与が推定されている細胞表面タンパク質である。本酵素は、幅広い組織に分布しており（腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ球及び骨髄球、血清）、組織及び細胞の種類に応じて発現レベルが異なる。ＤＰ−ＩＶは、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロにおいて、多数の免疫制御、内分泌及び神経学的ペプチドを切断することができる。このことは、ヒト又はその他の種において、該ペプチダーゼが様々な疾病過程で役割を果たしている可能性があることを示唆する。
従って、本化合物は、以下の疾病、疾患及び症状を予防又は治療する方法において有用である。
ＩＩ型糖尿病及び関連疾患：インクレチンであるＧＬＰ−１及びＧＩＰがインビボでＤＰ−ＩＶによって急速に不活化されることは、十分に確定されている。ＤＰ−ＩＶを阻害するとＧＬＰ−１及びＧＩＰの定常状態濃度が増加し、グルコース耐性が改善されることが、ＤＰ−ＩＶ（−／−）欠損マウスを用いた研究及び予備的な臨床試験によって示されている。ＧＬＰ−１及びＧＩＰへの類似により、グルコース制御に関わる他のグルカゴンファミリーペプチドもＤＰ−ＩＶによって不活化されるものと思われる（例えば、ＰＡＣＡＰ、グルカゴン）。ＤＰ−ＩＶによるこれらのペプチドの不活化は、グルコースのホメオスタシスにおいても役割を果たしている可能性がある。従って、本発明のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、ＩＩ型糖尿病の治療並びに代謝性シンドロームＸ、反応性低血糖及び糖尿病性異脂肪血症などのＩＩ型糖尿病を伴うことが多い多数の症状の治療及び予防に使用される。以下で考察されている肥満は、ＩＩ型糖尿病とともに観察されることが多く、本発明の化合物による治療に反応し得る別の症状である。
以下の疾病、疾患及び症状は、２型糖尿病に関連しており、従って、本発明の化合物を用いた治療によって治療し、抑制し、又は、幾つかの事例では、予防することができる。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン抵抗性を要素とする他の疾患。
肥満：ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、肥満の治療にも有用であり得る。これは、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２の食物摂取及び胃内容排出に対して阻害的効果を示すことが観察されたことに基づく。ＧＬＰ−１をヒトに外来投与すると、食物摂取が著しく減少し、胃内容排出が著しく遅くなる（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．， ２７７： Ｒ９１０−Ｒ９１６（１９９９））。ＧＬＰ−１のラット及びマウスへのＩＣＶ投与によっても、食物摂取に対して著しい効果が得られる（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２：１２５４−１２５８（１９９６））。かかる摂食の阻害は、ＧＬＰ−１Ｒ（−／−）マウスでは観察されないので、これらの効果は脳のＧＬＰ−１受容体を通じて媒介されることが示唆される。ＧＬＰ−１への類似により、ＧＬＰ−２もＤＰ−ＩＶによって調節されるものと思われる。ＧＬＰ−２のＩＣＶ投与も、ＧＬＰ−１について観察された効果と同様に、食物摂取を阻害する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６：８０２−８０７（２０００））。
成長ホルモン欠乏症：下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）が、ＤＰ−ＩＶ酵素によってインビボで切断されるという仮説に基づけば、ＤＰ−ＩＶ阻害は成長ホルモン欠乏症の治療に使用できる可能性がある（ＷＯ ００／５６２９７号）。以下のデータは、ＧＲＦが内因性基質であるという証拠を提供する。（１）ＧＲＦは、インビトロで効率的に切断されて、不活性産物ＧＲＦ［３−４４］を生成する（ＢＢＡ １１２２：１４７−１５３（１９９２））。（２）ＧＲＦは、血漿中で素早く分解されてＧＲＦ［３−４４］になり、これは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるジプロチンＡによって抑えられる。（３）ＧＲＦ［３−４４］は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見出される（Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．， ８３：１５３３−１５４０（１９８９））。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン分泌促進物質について考えられる適応症と同一の領域に対して有用であり得る。
腸の損傷：ＤＰ−ＩＶに対する同種の内因性基質であるグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）が、腸上皮に対して栄養性効果を示し得ることを示唆する研究結果によって、腸の損傷の治療にＤＰ−ＩＶ阻害剤を使用できる可能性があることが示唆されている（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ， ９０：２７−３２（２０００））。ＧＬＰ−２の投与は、げっ歯類において小腸重量を増加させ、大腸炎及び腸炎のげっ歯類モデルにおいて腸の損傷を和らげる。
免疫抑制：Ｔ細胞の活性化及びケモカインのプロセッシングにＤＰ−ＩＶ酵素が関与していること、及び疾病のインビボモデルにおいてＤＰ−ＩＶ阻害剤が有効であることを示唆する研究に基づくと、ＤＰ−ＩＶの阻害は、免疫反応の調節に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶは、活性化された免疫細胞の細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同一であることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって制御される。ＣＤ２６はＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて同時刺激分子として機能することが、一般に認められている。多数のケモカインは、おそらくは非特異的アミノペプチダーゼによる分解から保護するために、最後から２番目の位置にプロリンを含有している。これらの多くは、ＤＰ−ＩＶによってインビトロでプロセッシングを受けることが示されている。複数の事例で（ＲＡＮＴＥＳ、ＬＤ７８−β、ＭＤＣ、エオタキシン、ＳＤＦ−１α）、切断が化学走性及びシグナル伝達アッセイにおける活性を変化させる。幾つかの事例では（ＲＡＮＴＥＳ）、受容体の選択性も修正されるようである。ＤＰ−ＩＶ加水分解の予想産物を含む数多くのケモカインのＮ末端切断型が、インビトロ細胞培養系中に複数同定されている。
ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、移植及び関節炎の動物モデルにおいて、効果的な免疫抑制物質であることが示されている。ＤＰ−ＩＶの不可逆的阻害剤であるプロジピン（Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ジフェニル−ホスホネート）は、ラットにおける心臓同種移植の生存日数を７日から１４日まで倍増させることが示された（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６３：１４９５−１５００（１９９７））。コラーゲン及びアルキルジアミンでラットに誘発された関節炎においてＤＰ−ＩＶ阻害剤が試験され、このモデルでは、後肢の腫脹が統計的に有意に減弱されることが示された［Ｉｎｔ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １９：］１５−２４（１９９７） ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ４０：２１−２６（１９９８）］。ＤＰ−ＩＶは、関節リウマチ、多発性硬化症、バセドウ病及び橋本甲状腺炎（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ， ２０：３６７−３７５ （１９９９））を含む、数多くの自己免疫疾患において上方制御される。
ＨＩＶ感染：ＨＩＶ細胞の侵入を阻害する数多くのケモカインはＤＰ−ＩＶの基質となり得る可能性があるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用であり得る（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ ２０：３６７−３７５（１９９９））。ＳＤＦ−１αの場合には、切断は抗ウイルス活性を減少させる（ＰＮＡＳ，９５：６３３１−６（１９９８））。このため、ＤＰ−ＩＶの阻害を通じてＳＤＦ−１αを安定化させると、ＨＩＶ感染性が減少すると予想される。
造血：ＤＰ−ＩＶは造血に関与している可能性があるので、ＤＰ−ＩＶの阻害は、造血の治療又は予防に有用であり得る。ＤＰ−ＩＶ阻害剤であるＶａｌ−Ｂｏｒｏ−Ｐｒｏは、シクロホスファミドで誘導された好中球減少症のマウスモデルにおいて造血を刺激した（ＷＯ ９９／５６７５３号）。
神経細胞疾患：神経細胞の様々な過程に関与していることが示唆される多くのペプチドがＤＰ−ＩＶによってインビトロで切断されるので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、様々な神経細胞疾患又は精神疾患の治療又は予防に有用であり得る。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、神経細胞疾患の治療において、治療上の利点を有し得る。エンドモルフィン−２、β−カソモルフィン及びサブスタンスＰは全て、ＤＰ−ＩＶに対するインビトロ基質であることが示されている。何れの場合にも、インビトロ切断は極めて効率的であり、ｋｃａｔ／Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットにおける無痛覚症の電気ショックジャンプ試験モデルでは、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、外来性エンドモルフィン−２の存在とは無関係に顕著な効果を示した（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８１５：２７８−２８６（１９９９））。ＤＰ−ＩＶ阻害剤が、運動ニューロンを興奮毒性による細胞死から保護できること、ＭＰＴＰと同時に投与したときにドーパミン作動性神経細胞の線条体への神経支配を保護できること、ＭＰＴＰ処置後に治療的な様式で与えたときに線条体の神経支配密度の回復を促進できることによっても、ＤＰ−ＩＶ阻害剤の神経保護効果及び神経再生効果が裏付けられた［Ｙｏｎｇ−Ｑ． Ｗｕ， ｅｔ ａｌ．，］， “Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ｐｅｐｔｉｄａｓｅ−ＩＶ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，” Ｉｎｔ． Ｃｏｎｆ． Ｏｎ Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ： Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２６−２９，２００２（Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ）を参照。］。
腫瘍の侵襲及び転移：正常な細胞が悪性表現型へと変換する間に、ＤＰ−ＩＶを含む複数のエクトペプチダーゼの発現が増加又は減少することが観察されているので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、腫瘍の侵襲及び転移の治療又は予防に有用であり得る（Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９０：３０１−３０５（１９９９））。これらのタンパク質の上方制御又は下方制御は、組織及び細胞の種類に特異的であるものと思われる。例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌、及び乳癌に対して、ＣＤ２６／ＤＰ−ＩＶ発現の増加が観察されている。このため、ＤＰ−ＩＶ阻害剤は、このような癌の治療に利用し得る。
良性前立腺肥大症：ＢＰＨ患者から得た前立腺組織中でＤＰ−ＩＶ活性の増加が認められたので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、良性前立腺肥大症の治療に対して有用であり得る（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ３０：３３３−３３８（１９９２））。
精子の運動性／男性避妊：精液中では、プロステートソーム（精子の運動性にとって重要な前立腺由来の細胞小器官）が極めて高レベルのＤＰ−ＩＶ活性を有しているので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、精子の運動性の変更及び男性避妊に有用であり得る（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ． Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ３０：３３３−３３８（１９９２））。
歯肉炎：歯肉溝液中にＤＰ−ＩＶ活性が見出され、幾つかの研究では、歯周病の重篤度に相関していたので、ＤＶ−ＩＶ阻害は、歯肉炎の治療に有用であり得る（Ａｒｈｃ． Ｏｒａｌ Ｂｉｏｌ．， ３７： １６７−１７３（１９９２））。
骨粗鬆症：ＧＩＰ受容体が骨芽細胞中に存在するので、ＤＰ−ＩＶ阻害は、骨粗鬆症の治療又は予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、以下の症状又は疾病の１以上を治療又は抑制する上で利用できる。（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、（２５）ＩＩ型糖尿病、（２６）成長ホルモン欠乏症、（２７）好中球減少症、（２８）神経細胞障害、（２９）腫瘍の転移、（３０）良性前立腺肥大、（３２）歯肉炎、（３３）高血圧、（３４）骨粗鬆症並びにＤＰ−ＩＶの阻害によって治療又は予防し得る他の症状。
本化合物は、さらに、他の薬剤と組み合わせて、先述した疾病、障害及び症状を予防又は治療する方法においても有用である。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又はその他の薬物を使用し得る疾病又は症状の治療、予防、抑制又は軽減において、１又は複数の他の薬物と組み合わせ使用することができ、この場合、薬物を組み合わせると、それぞれの薬物単独に比べて安全性又は有効性がさらに高くなる。このような他の薬物は、かかる薬物に対して一般的に用いられている経路及び量で、化合物Ｉの化合物と同時に又は順次に投与することができる。式Ｉの化合物が、１又は複数の他の薬物と同時に使用される場合、このような他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の薬学的組成物が好ましい。しかしながら、式Ｉの化合物と１又は複数の他の薬物とが重複する様々なスケジュールで投与される療法も、併用療法に含まれ得る。１又は複数の他の活性成分とともに使用される場合、本発明の化合物と他の活性成分は、それぞれが単独で使用される場合に比べて少ない用量で使用し得ることも想定される。従って、本発明の薬学的組成物には、式Ｉの化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分を含有する薬学的組成物が含まれる。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、個別に又は同一の薬学的組成物中に投与し得る他の活性成分の例には、以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない。
（ａ）他のジペプチリルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＴＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などのＰＰＡＲγアゴニスト及びＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストなどの他のＰＰＡＲリガンド及びフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤などのインシュリン増感剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（レパグリニドなど）などの他のインシュリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトールなど）；
（ｆ）ＷＯ ９８／０４５２８号、ＷＯ ９９／０１４２３号、ＷＯ ００／３９０８８号、及びＷＯ ００／６９８１０号に開示されているものなどのグルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＷＯ ００／４２０２６号及びＷＯ ００／５９８８７号に開示されているものなどのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ及びＷＯ ００／５８３６０号に開示されているものなどのＧＬＰ模倣物、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト：
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物及びＷＯ ０１／２３４２０号に開示されているものなどのＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン、並びに他のスタチン）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレレート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＫＲＰ−２９７などのＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブなどのコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）などのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどの抗酸化剤などの、コレステロール降下剤；
（ｋ）ＷＯ ９７／２８１４９号に開示されているものなどの、ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害剤、ＣＢ−１アンタゴニスト、ＭＣ−４Ｒアゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの肥満抑制化合物；
（ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤などの炎症症状に使用するための薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、β遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬などの降圧剤。
上記組み合わせには、本発明の化合物を１つの他の活性化合物と組み合わせることのみならず、２以上の他の活性化合物と組み合わせることも含まれる。非限定的な例には、式Ｉを有する化合物を、ビグアニド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、他のＤＰ−ＩＶ阻害剤及び肥満抑制化合物から選択される２以上の活性化合物と組み合わせることが含まれる。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の治療／予防／抑制又は改善において使用される他の薬物と組み合わせて使用し得る。このような他の薬物は、かかる薬物に対して一般的に用いられている経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１又は複数の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物には、本発明の化合物に加えて、１又は複数の他の活性成分も含有する薬学的組成物が含まれる。
第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効用量が使用されるであろう。このように、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合には、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１ないし約１：１０００、好ましくは約２００：１ないし約１：２００の範囲にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせは、一般に、先述した範囲内に存在するであろうが、各事例において、各活性成分の有効量を使用すべきである。
このような組み合わせでは、本発明の化合物と他の活性な薬剤は、別個に又は同時に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後に行うことができる。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路によって投与することができ、投与の各経路に適切な非毒性の薬学的に許容される慣用担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に調合することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトへの使用についても有効である。
本発明の化合物を投与するための薬学的組成物は、投薬単位形態で便利に与えることができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法には、前記活性成分を、１又は複数の補助成分を成す担体と混合する工程が含まれる。一般に、前記薬学的組成物は、液体担体若しくは細かく分割された固体担体又は両担体に、前記活性成分を均一かつ緊密に混合させ、必要であればその後、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。前記薬学的組成物において、活性な対象化合物は、疾病の経過又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含められる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、一定の成分を一定の量で含む生成物の他、一定の成分を一定の量で組み合わせることによって、直接又は間接に得られる任意の生成物を包含するものとする。
前記活性成分を含有する薬学的組成物は、経口での使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、硬カプセル若しくは軟カプセル又はシロップ若しくはエリキシル剤とすることができる。経口で使用するための組成物は、薬学的組成物の製造の分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に上品かつ口当たりがよい調製物を与えるために、甘味料、香味料、着色料及び防腐剤からなる群から選択される１又は複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した薬学的に許容される非毒性の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。前記錠剤は素錠とすることができ、又は公知の技術によってコーティングを施して、胃腸管での崩壊及び吸収を遅延させることにより、長期にわたって持続的な作用を与えることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用してもよい。それらは、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってコーティングを施すこともできる。
経口用の製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合された軟ゼラチンカプセルとして与えることもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であり得る。水性懸濁液は、１又は複数の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１又は複数の着色料、１又は複数の香味料、及び１又は複数の甘味料（スクロース又はサッカリンなど）も含有し得る。
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりがよい経口調製物を与えるために、上記したものなどの甘味料、及び香味料を加えることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存し得る。
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１又は複数の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤の例は、既に上述したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、香味料及び着色料が存在してもよい。
本発明の薬学的組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）若しくは鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味料及び香味料も含有することができる。
シロップ及びエリキシル剤は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味料とともに調合することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤及び香味料及び着色料も含有することができる。
前記薬学的組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性懸濁液の形態とすることができる。該懸濁液は、上述されている適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、本分野で公知の方法で調合することができる。無菌の注射可能な調製物は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液とすることもできる。利用し得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル容液及び等張の塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、一般的に無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体となり、従って、直腸内で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とともに薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所に使用する場合には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（本願においては、局所投与には、洗口剤及びうがい薬が含まれるものとする。）
本発明の薬学的組成物及び方法は、上記の病態の治療に一般的に使用される、本明細書に記載されている治療的に活性な他の化合物をさらに含むことができる。
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする症状の治療又は予防においては、適切な投薬レベルは、一般に約０．０１ないし５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であり、これは単回又は複数回の投薬で与えることができる。好ましくは、前記投薬レベルは、約０．１ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投薬レベルは、約０．０１ないし２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ないし１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、前記投薬量は、０．０５ないし０．５、０．５ないし５又は５ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、治療すべき患者への投薬量を症状に応じて調節するために、前記組成物は、活性成分を１．０ないし１０００ｍｇ、特に活性成分を１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇ含有する錠剤の形態で与えることが好ましい。前記化合物は、１ないし４回／日、好ましくは１又は２回／日の投薬計画で投与することができる。
糖尿病及び／又は高血糖若しくは高トリグリセリド血症、又は本発明の化合物が適応症となる他の疾病を治療又は予防する場合、約０．１ｍｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投薬量で、好ましくは一日一回の投薬若しくは一日に２ないし６回に分割した投薬又は徐放形態で本発明の化合物を投与すると、一般に満足な結果が得られる。殆どの大きな哺乳動物では、総一日投薬量は、約１．０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合には、総一日投薬量は、一般に、約７ｍｇないし約３５０ｍｇであろう。この投薬計画は、最適な治療応答を与えるように調節することができる。
しかしながら、個々の患者に対する具体的な投薬レベルと投薬の頻度には変更を加えることができ、使用する具体的な化合物の活性、当該化合物の代謝的安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、症状の重篤度、並びに治療を受けている宿主など様々な要因に依存し得ることが理解されるであろう。
本発明の化合物を調製する幾つかの方法が、以下のスキーム及び実施例に例示されている。出発物質は、本分野において公知の手法又は本明細書に記されている手法に従って作製される。
本発明の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件を使用した後に脱保護を行うことによって、式ＩＩのようなαアミノ酸中間体及び式ＩＩＩのような置換された複素環中間体から調製することができる。これらの中間体の調製は、以下のスキームに記載されており、
Figure 2006510630
 式中、ｍ、ｐ、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、上記定義のとおりであり、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの適切な窒素保護基である。
Figure 2006510630
 式ＩＩの化合物は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって便利に調製することができる。文献（Ｘ． Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５１： １０３３−１０５４（１９９５）に記載されている１つの便利な経路が、スキーム１に記載されている。酸塩化物１（市販のものを入手するか、又は、例えば塩化チオニル若しくは塩化オキサリルを用いた処理により対応する酸から容易に調製することができる）などの活性化された酸誘導体をフェニルオキサゾリジノン２のリチウム陰イオンで処理すると、アシルオキサゾリジノン３が得られる。適切なアリールグリニャール試薬４をオキサゾリジノン３に共役付加すると、中間体５が得られる。α−アジド部分は、２つの適宜の方法のうち１つの方法で導入することができる。第一に、ホウ素トリフラート及びトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基での処理によってアシルオキサゾリジノン５から生成されたホウ素エノラートを、Ｎ−ブロモスクシンイミドによる反応によって臭素化する。例えばテトラメチルグアニジニウムアジドでの処理によって、得られた臭化物をアジドで置換し、アジド６を得る。あるいは、例えばヘキサメチルジシラジドカリウムを用いて生成されたアシルオキサゾリジノン５のカリウムエノラートを２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（トリシルアジド）と反応させて、アジド６を直接得ることもできる。接触水素化又はトリフェニルホスフィンを用いた処理によって、このアジドを還元し、例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートでの処理によって、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）誘導体として、得られたアミンを適切な基で保護する。リチウムヒドロペルオキシドで適宜に処理することにより、前記オキサゾリジノンを加水分解して、所望の酸中間体ＩＩを得る。当業者であれば自明であろうが、酸ＩＩの４つのジアステレオマーは全て、オキサゾリジノン２の（Ｒ）又は（Ｓ）鏡像異性体の何れかを適切に選択し、アシルオキサゾリジノン５をアジド６に変換するための適切な方法を利用することにより、この経路を介して鏡像異性体として純粋な形態で取得することができる。
Figure 2006510630
 中間体５のアリールとＲ２置換基は、スキーム２に記されている順序とは逆の順序で導入することもできる。酸８は、市販のものを入手できるか、又は当業者に公知の様々な方法によって容易に調製される。このような方法の１つでは、アクリル酸メチル（７）をＳｔｉｌｌｅカップリング条件下においてヨウ化アリールで処理し、エステルの加水分解後に酸８を得る。例えば、塩化オキサリルでの処理によって酸塩化物として又は塩化ピバロイルとの反応によって混合無水物として、酸を活性化した後、リチウムオキサゾリジノン２で処理し、アシルオキサゾリジノン９を得る。銅触媒で適切なグリニャール試薬１０を添加すると、所望の中間体５が得られる。中間体ＩＩへの変換は、スキーム１に記載されているように実施することができる。
Figure 2006510630
 Ｒ２が必要に応じて置換されたビニル基を含有し、Ｒ２及び保護されたアミンが互いにアンチである中間体ＩＩを調製する別の方法が、スキーム３に示されている。ＥＤＣを介したＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンに酸８をカップリングさせた後、適切なグリニャール１１で処理すると、ケトン１２を得ることができる。例えば、ＣＢＳ触媒の（Ｒ）異性体の存在下においてカテコールボランで処理することにより、非対称な様式で、アルコール１３へと還元することができる。このアルコールをＮ−Ｂｏｃグリシンに結合させて、エステル１４を得る。エステル１４のエノラートの［３，３］−シグマトロピー転移は、Ｕ． Ｋａｚｍａｉｅｒ ｉｎ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇ． ３３： ９９８−９９９（１９９４）の記載に従って行うことができ、中間体ＩＩａが得られる。
Figure 2006510630
 式ＩＩＩの化合物は、市販されており、文献に記載されており、又は当業者に周知の様々な方法によって適宜に調製することができる。ＸがＣＨＦである中間体ＩＩＩを調製するための便利な方法が、スキーム４に記載されている。適切に保護されたアルコール１６（それ自体、文献で知られているか、又は当業者に周知の様々な方法によって適宜に調製し得る。）を、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）又は［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄などのフッ素化試薬で処理し、脱保護を行うと、フルオロ中間体ＩＩＩａが得られる。
Figure 2006510630
 ＸがＣＦ２である中間体ＩＩＩを調製する方法が、スキーム５に示されている。当業者に公知の様々な方法によって適切に保護されたアルコール１６を対応するケトン１７に酸化する。ＤＡＳＴなどのフッ素化試薬でケトン１７を処理して、脱保護の後に、ジフルオロ中間体ＩＩＩｂを得る。
Figure 2006510630
 例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタンなどの溶媒中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＡＴＵ／ＨＯＡＴ）を用いて、室温で３ないし４８時間、標準的なペプチドカップリング条件下で中間体ＩＩ及びＩＩＩをカップリングさせると、スキーム６に示されているように中間体１８が得られる。幾つかのケースでは、中間体ＩＩＩは、塩化水素塩又はトリフルオロ酢酸塩などの塩とすることができ、これらのケースでは、カップリング反応に塩基（一般には、ジイソプロピルエチルアミン）を添加するのが便利である。次いで、例えば、Ｂｏｃの場合には、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素を用いて、保護基を除去すると、所望のアミンＩが得られる。必要であれば、再結晶、練和、調製用薄層クロマトグラフィー、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）装置を用いたものなど）又はＨＰＬＣによって、この生成物を不要な副産物から精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、対応する塩として単離することができる。中間体の精製は、同様に行われる。
幾つかの事例では、スキーム６に記載されているように調製された生成物Ｉは、例えば、Ａｒ又はＲ２上の置換基を操作することによって、さらに修飾することができる。これらの操作には、当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。
Figure 2006510630
 幾つかの事例では、上記スキームに記載されている中間体は、この一連の反応が終了する前に、例えば、Ａｒ又はＲ２上の置換基を操作することによって、さらに修飾を施すことができる。これらの操作には、当業者に周知である還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得るが、これらに限定されるものではない。このような例の１つが、スキーム７に記されている。Ｒ２が必要に応じて置換されたビニル基である中間体１８ａのオゾン分解後に酸化を行うと、酸１８ｂが得られる。この酸をアミドとカップリングすると、アミド１８ｃを得ることができる。１８ｂ及び１８ｃは何れも、スキーム６に記されているように式Ｉの化合物に変換することができる。
幾つかの事例では、反応を促進させるために又は不要な反応生成物を回避するために、先述した反応スキームを実施する順序を変更することができる。以下の実施例は、本発明をさらに完全に理解できるように与えられている。これらの実施例は例示にすぎず、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈してはならない。
中間体１
Figure 2006510630
 （３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ステップＡ：（３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
機械的攪拌器、熱電対、添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）及び窒素気泡器を備えた２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン４２５ｇ（４．８８ｍｏｌ）、ジクロロメタン８Ｌ、トリエチルアミン１Ｌ（７．１７ｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴で５ないし１０℃まで冷やした後、反応温度を２０℃未満に保ちながら、約１．５時間にわたって、クロロギ酸ベンジル１０００ｇ（５．８６ｍｏｌ）を滴下して添加した。この反応混合物を氷浴中でさらに１時間攪拌した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで一晩暖めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液約１５Ｌを含有する巨大な抽出機の中にこの混合物を注いだ。２つに分けた２Ｌのジクロロメタンを用いて、水相を逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、オレンジ色の油を得た。この粗精製物をジクロロメタン中に取り込み、５０％酢酸エチル／ヘキサン中の予め充填されたシリカゲルの５ｋｇカラムに適用し、８Ｌの５０％酢酸エチル／ヘキサン、１６Ｌの７５％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１００％酢酸エチル／ヘキサンで順次溶出し、静置したときに結晶化する黄色の油として表題化合物を得た。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
機械的攪拌器、熱電対、添加漏斗及び窒素気泡器を備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄３７５ｍＬ（２．８４ｍｏｌ）及びジクロロメタン４００ｍＬを加えた。この溶液を−７８℃まで冷却した。反応温度を−７０℃未満に保ちながら、ジクロロメタン４００ｍＬ中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル３０４ｇ（１．３７ｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたり、添加漏斗を介して、この溶液に添加した。この反応混合物を攪拌し、室温まで一晩ゆっくりと暖めた。氷、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含有する巨大な抽出機に、少しずつ、注意しながらこの混合物を加えた。この混合物を酢酸エチル８Ｌで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、茶色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から３０％への酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出）による精製によって、表題化合物が茶色の油として得られた。
ステップＣ：（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（２４９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をエタノール２．３Ｌ中に溶かし、次いで、水１１５ｍＬを加えた後、１０％の炭素担持パラジウム３０ｇを加えた。この混合物を、４０ｐｓｉの水素下で、約２４時間揺動させた。さらに１０ｇ、次いで５ｇの触媒を加えた。４０ｐｓｉの水素下で、この混合物を反応が完結するまで攪拌した。この混合物をろ過し、ろ塊をエタノールで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせたものを、濃塩酸１８５ｍＬで処理し、濃縮して無色の油を得た。残留物にトルエンを加えて共沸混合物とした後、ジエチルエーテル２Ｌを加えた。この油が結晶化するまで、イソプロピルアルコールを加えた。この混合物を、週末まで、室温で寝かした。結晶を集めて、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を得た。母液と洗浄液を合わせて、濃縮し、トルエンを加えて共沸混合物とし、ジエチルエーテル／イソプロピルアルコールで練和した。この第二集団を集めて、真空中で乾燥させて、さらなる表題化合物を得た。［α］Ｄ＝＋８．６４°（ｃ＝４、メタノール）。
中間体２
Figure 2006510630
 （３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
機械的攪拌器、熱電対、添加漏斗及び窒素気泡器を備えた２２Ｌの三つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１、ステップＡ）４２２ｇ（１．９１ｍｏｌ）、トルエン１２Ｌ、トリフェニルホスフィン７５１ｇ（２．８６ｍｏｌ）、氷酢酸１６４ｍＬ（２．８６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で攪拌した後、冷たい水浴で内部温度を２８℃未満に保ちながら、約３０分の期間にわたって、添加漏斗を介して、アゾジカルボン酸ジエチル５００ｇ（２．８７ｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、ジエチルエーテル６Ｌを用いて残留物を練和した。固体をろ過して除去し、ジエチルエーテルでよく洗浄した。ろ液とエーテル洗浄液を合わせて、濃縮すると、濃黄色の油が固体とともに得られた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％の酢酸エチル／ヘキサン及び１０％から３０％への酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで順次溶出）による精製によって、表題化合物を淡黄色の油として得た。
ステップＢ：（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ）−３−アセトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル４２７ｇ（１．６２ｍｏｌ）を含有する２０Ｌの三ツ口丸底フラスコに、無水エタノール４Ｌを加えた後、約４００ｍＬの水中の水酸化カリウム１０１ｇ（１．５７ｍｏｌ）を加えた。約１５分後、この反応混合物を水８Ｌ中に注ぎ、酢酸エチル８Ｌで抽出した。次いで、さらに４Ｌの酢酸エチルで水層を抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、濃い油及び固体を得た。
ステップＣ：（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体１、ステップＢに概説した操作に実質的に従って、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの３６６ｇ（１．６２ｍｏｌ）部を表題化合物に変換した。
ステップＤ：（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩
中間体１、ステップＣに概説した操作に実質的に従って、（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの２２２ｇ（１．０ｍｏｌ）部を表題化合物に変換した。［α］Ｄ＝−８．６１（ｃ＝４、メタノール）。
中間体３
Figure 2006510630
 ３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
ステップＡ：３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
機械的攪拌器、熱電対、コンデンサー及び窒素気泡器を備えた１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体１、ステップＡ）３５１ｇ（１．６１ｍｏｌ）、ジクロロメタン６Ｌ、粉末化された分子篩５００ｇ及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド４００ｇ（３．４１ｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で攪拌し、これに、テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩１２．９ｇ（０．０３６７ｍｏｌ）を添加した。冷たい水浴を用いて、反応温度を３０℃以下に保った。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混合物を、５ｋｇのシリカゲルのプラグ上に注いで、１０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出し、オレンジ色の油として表題化合物を得た。
ステップＢ：３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
機械的攪拌器、熱電対、添加漏斗及び窒素気泡器を備えた１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ベンジル２９２ｇ（１．３３ｍｏｌ）及びジクロロメタン３Ｌを加えた。室温で攪拌している前記溶液に、冷たい水浴を用いて内部温度を２５℃未満に保ちながら、約３時間にわたって、（ジエチルアミノ）三フッ化硫黄５３０ｍＬ（４．０ｍｏｌ）を滴下しながら添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。氷及び固体炭酸水素ナトリウムを含有する巨大な抽出機の中にこの混合物を注いだ。次いで、酢酸エチル８Ｌを加え、炭酸水素ナトリウムを用いてこの混合物を塩基性にした。層を分離した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、茶色の油３０９ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンへのグラジエント）による精製によって、表題化合物を得た。
ステップＣ：３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩
中間体１、ステップＣに概説した操作に実質的に従って、３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの２４２ｇ（１．００ｍｏｌ）部を表題化合物に変換した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７（ｔ，２Ｈ）、３．６（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）。
中間体４
Figure 2006510630
 ４−フルオロピペリジン塩酸塩
ステップＡ：４−フルオロ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル
１Ｌの丸底フラスコに、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル１２．６４ｇ（５１．４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン３００ｍＬを加えた。−７８℃で攪拌している前記溶液に、約１時間にわたり、添加漏斗を介して、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄１９ｍＬ（１０２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温になるまで、ゆっくりと一晩暖めた。水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含有する巨大な抽出機の中に、少しずつ、注意しながらこの混合物を注いだ。この混合物をジクロロメタン（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で１度、１０％塩酸水溶液及び塩水で２度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２４２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：４−フルオロピペリジン塩酸塩
エタノール８０ｍＬ中に、４−フルオロ−１−ピペリジンカルボン酸ベンジル（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を溶かし、２０％の炭素担持水酸化パラジウム（無水ベース）１．０ｇを前記混合物に添加した。４０ｐｓｉの水素下で約１２時間、混合物を揺動させた後、セライトパッドを通してろ過し、メタノール１００ｍＬで洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせたものを、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩酸６０ｍＬで処理し、濃縮して白色の蝋状固体を得た。この固体を真空中で乾燥させて、正体不明の微少な不純物とともに、表題化合物を固体として得た。さらなる精製を行わずに、この物質を用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．９５（ｄ，Ｊ＝４７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝３７．１，１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
中間体５
Figure 2006510630
 ３−フルオロアゼジチントリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼチジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンズヒドリル−３−ヒドロキシアゼチジン３．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン８０ｍＬを加えた。−７８℃で攪拌している前記溶液に、約３時間にわたり、添加漏斗を介して、［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化硫黄４．６ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温になるまで、ゆっくりと一晩暖めた。水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含有する巨大な抽出機の中に、少しずつ、（注意しながら）この反応混合物を添加した。この混合物をジクロロメタン８０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント、ヘキサンから８０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２４２．１（Ｍ＋１）。
ステップＢ：３−フルオロアゼチジントリフルオロ酢酸塩
エタノール６０ｍＬ及び２０％の炭素担持水酸化パラジウム（無水ベース）５００ｍｇ中に、１−ベンズヒドリル−３−フルオロアゼジチン（１．７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を溶かした。４０ｐｓｉの水素気体下で約１２時間、混合物を揺動させた。セライトパッドを通してこの混合物をろ過し、メタノール１００ｍＬでろ塊を洗浄した。合わせた洗浄液をトリフルオロ酢酸１０ｍＬで処理し、濃縮して２つの油を得、このうち密度が高いものが所望のフルオロアゼチジン塩である。この混合物は、さらに精製しなかった。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ５．４５−４．３０（ｄｍ，Ｊ＝５６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２４−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2006510630
 ３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］チアゾリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（４Ｓ）−３−［（２Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１００ｍＬ）中の攪拌された４（Ｓ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（９７．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（３０．０ｍＬ、１．６Ｍ ヘキサン中、４８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌した後、塩化クロトニル（５．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間、室温で１．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって、反応を停止させた。得られた水性スラリーを水で希釈し、３部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８３：１７のヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物を得た。
ステップＢ：（４Ｓ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）ブタノイル−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びジメチルスルフィド（３０ｍＬ）中の攪拌された臭化銅（ＩＩ）ジメチルスルフィド錯体（６．８５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（３０．０ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ中、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−４０℃で３０分間攪拌した後、−１０℃まで加温した。 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップＡから得られた生成物（１．１８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって、−１０℃で、上記反応混合物に添加した。得られた混合物を−１０℃で２時間攪拌した後、室温までゆっくり加温し、室温で１２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり添加することによって、反応を停止させた。有機相を分離させ、２部の酢酸エチルを用いて水相を抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物を得た。
ステップＣ：（４Ｓ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のステップＢで得た生成物（１．１８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、−７８℃でヘキサメチルジシラジドカリウム（８．７ｍＬ、０．５Ｍ トルエン中、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。予め冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリシルアジド（１．５６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューラを通じて加えた。１．５分後に、氷酢酸（０．９５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）で反応を停止させた。冷却槽を取り除き、この反応物を室温で１２時間攪拌した。この溶液を、酢酸エチル及び塩水間に分配した。水相を３部の酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／酢酸エチル）による精製によって、所望の生成物を得た。
ステップＤ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップＣで得た生成物（０．８８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、水（１０ｍＬ）を加えた。０℃で１５分間、この溶液を攪拌し、次いで３０％の過酸化水素（１．６０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した後、水酸化リチウム（０．１７ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で４時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加して、反応を停止させ、３０分間室温で攪拌した。水相を分離し、３部のジクロロメタンで抽出した。次いで、３Ｎの塩酸で水相をｐＨ１の酸性にし、３部の酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて生成物を得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ／ＭＳ ２２４．１（Ｍ＋１）。
ステップＥ：（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニン
１０：８：１のメタノール／テトラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸１５ｍＬ中に溶かしたステップＤで得たアジド５００ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）に、１０％の炭素担持パラジウム５０ｍｇを添加した。反応フラスコに窒素を流した後、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１２時間攪拌した。この反応物をセライトのパッドに通した。次いで、メタノールでろ塊を洗浄し、真空中で溶媒を除去して、黄色の泡状物質を得た。この泡状物質に、ジオキサン５ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍＬを添加した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１．４７ｇ（６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間攪拌した。酢酸エチルで反応混合物を希釈し、１Ｎの塩酸水溶液を用いてｐＨ１の酸性にした。相を分離させ、２部の酢酸エチルで水層を抽出した。有機抽出液を合わせて、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、９５：５のジクロロメタン／メタノール）によって、残留物を精製し、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２９８．０（Ｍ＋１）。
ステップＦ：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］チアゾリジン
無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中のステップＤで得られた生成物（０．１９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、０．１９ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、チアゾリジン（０．２６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後に、この反応液を酢酸エチルで希釈した。塩水、１Ｎ塩酸及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で、有機相を順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、未精製の結合された生成物を得、次のステップで直接使用した。
ステップＧ：３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］チアゾリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステップＥ由来の生成物の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、グラジエント溶出、１０−９０％ アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２６９．１（Ｍ＋１）。
Figure 2006510630
 （２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］−２−シアノピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１．５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（実施例１、ステップＤ、９１．８ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＨＡＴＵ、１４１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ、５０．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンアミド（３８．８ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．７７３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で有機相を順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル溶出液）で残留物を精製し、表題化合物を得た。
ステップＢ：１−［（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニル］−２−シアノピロリジン
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のステップＡ由来の生成物（９１．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化シアヌル（８６ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１６時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で有機相を順次洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。分取用薄層クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル溶出液）で精製し、表題化合物を得た。
ステップＣ：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］−２−シアノピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のステップＢ由来の生成物７５．０ｍｇの撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２７５．１（Ｍ＋１）。
Figure 2006510630
 （３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ］３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（実施例１、ステップＥ、０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（０．１８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。塩水、１Ｎ 塩酸及び１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で有機相を順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、未精製のカップリング生成物を得て、次のステップで直接用いた。
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステップＡ由来の生成物の撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、グラジエント溶出、１０−９０％ アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２６９．０（Ｍ＋１）。
Figure 2006510630
 （３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃にて、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−ブロモケイ皮酸（５．７９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．６０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて塩化トリメチルアセチル（３．５４ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を−７８℃にて１５分間、０℃にて１時間、続いて−７８℃にて１５分間撹拌し、その後、０℃にて、４（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノンリチウムのスラリー（−７８℃で無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１９．１ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加することにより、−７８℃にて１５分前に調製した。）の中に、カニューレを用いて移した。得られたスラリーを−７８℃で１時間、室温にて１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止させた。有機相を分離し、真空中で濃縮し、次のステップでこの未精製生成物を直接用いた。ＬＣ／ＭＳ ３７２．０（Ｍ＋１）。
ステップＢ：（４Ｒ）−３−［（３Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びジメチルスルフィド（３０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）ジメチルスルフィド錯体（８．７８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−４０℃で臭化メチルマグネシウム（１２．７ｍＬ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、その後、−２０℃まで温めた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のステップＡ由来の生成物（３．５３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を、上記反応混合物に対して、−２０℃で１時間にわたり添加した。得られた混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次に、室温までゆっくりと温め、室温で１２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと添加してその反応を停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い（シリカゲル、８３：１７ ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。
ステップＣ：（４Ｒ）−３−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−ブロモフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のステップＢ由来の生成物（２．８７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にて、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及びジブチルボロントリフレート（９．６ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ溶液、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。その淡黄色の溶液を−７８℃で１５分間、０℃で１時間撹拌し、１５分間、−７８℃に再冷却した。予め冷却しておいたジクロロメタン（４０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（３．９３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、上記溶液を、カニューレを用いて移した。得られた混合物を−７８℃で１時間、０℃で３時間撹拌した。０．５Ｎ 亜硫酸水素ナトリウム水溶液によりその反応を停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い（シリカゲル、８３：１７ ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。
ステップＤ：（４Ｒ）−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）ブタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のステップＣ由来の生成物（２．７１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジニウムアジド（３．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。固形物を濾取し、ろ液を蒸発させた。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し（８３：１７ ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。
ステップＥ：（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−ブロモフェニル）ブタン酸
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のステップＤ由来の生成物（２．７７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃で１５分間撹拌し、次に３０％過酸化水素（６．０ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水酸化リチウム（０．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加して反応を停止させ、室温で３０分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで３回洗浄した。次に、水相を３Ｎ 塩酸でｐＨ１まで酸性化して、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物を得て、次のステップで直接用いた。
ステップＦ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた酸１．２０ｇ（４．２２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２．２９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１２時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。塩水、１Ｎ 塩酸及び１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の泡状物質を回収した。この泡状物質に、ジオキサン４０ｍＬ、水４ｍＬ及びトリフェニルホスフィン（４．７０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、ジオキサン２０ｍＬ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬ中に残留物を溶解した。得られた混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート７．８ｇ（３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ 塩酸でｐＨ１に酸性化した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い（シリカゲル、６６：３４ ヘキサン／酢酸エチル）、所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ ４２９．１（Ｍ＋１）。
ステップＧ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−オキソブタニル］−３−フルオロピロリジン、トリフルオロ酢酸塩
室温にて、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のステップＦ由来の生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、真空中で溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８カラム、グラジエント溶出、１０−９０％ アセトニトリル／０．１％ＴＦＡを含有する水）で精製し、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ３２９．０（Ｍ＋１）。
Figure 2006510630
 Ｎ−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゾアミド、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：トランス−４−（４−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オン
無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中に溶解させた４−ブロモケイ皮酸２５．０ｇ（１１０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２８．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、次いで、１０％塩酸水溶液４００ｍＬで希釈した。次に、得られた混合物を３００ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせ、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、粘性のある油状物質としてＷｅｉｎｒｅｂアミドを得、さらに精製せずに使用した。この油状物質に対して、無水テトラヒドロフラン３００ｍＬを添加し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に対して、臭化メチルマグネシウム６０ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｎ）を添加した。この撹拌混合物を１時間にわたり、ゆっくりと０℃まで温めた。次に、水及び５％ 塩酸水溶液（各１００ｍＬ）を用いて、慎重にこの混合物を停止させ、次に、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた混合物を、３００ｍＬのジエチルエーテルで３回に分けて抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、粘性のある油を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、０−１５％酢酸エチル／ヘキサングラジエント）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってこの未精製物質を精製し、淡黄色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２２５．０（Ｍ＋１），２２７．０（Ｍ＋３）。
ステップＢ：（２Ｓ，３Ｅ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−ブテン−２−オール
トルエン１００ｍＬに溶解させたステップＡ由来のケトン、５．５５ｇ（２４．７ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン触媒３．７ｍＬ（３．７ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を添加し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。この混合物を−７８℃まで冷却し、トルエン３０ｍＬ中のカテコールボラン４．０ｍＬ（３７．１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり滴下添加した。添加後、そのスラリーを−７８℃で６０分間撹拌し、ゆっくりと均一化した。次に、この溶液を−７８℃でさらに４時間（反応時間は４ないし２４時間と異なる。）、ＴＬＣで出発物質が完全に消失したことが分かるまで撹拌した。次に、反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、各１００ｍＬのジエチルエーテルで３回に分けて、得られた混合物を抽出した。次に、有機相を合わせ、各１００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で２回、各１００ｍＬの５％塩酸溶液で２回、飽和塩水１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、未精製のろう状固体を得た。次に、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってこの未精製物質を精製して、無色の結晶性固体としてアルコールを得た。この化合物をヘキサン中で再結晶化させ、無色結晶としてアルコールを得た（Ｍｏｓｈｅｒのエステル分析により、９６％ ｅｅ）。ＬＣ／ＭＳ ２０９．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋１），２１１．０（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋３）。
ステップＣ：（１Ｓ，２Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルプロパ−２−エニルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシナート
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させたステップＢ由来のアルコール１２．６ｇ（５５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（２３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この混合物を濃縮し、１０％塩酸水溶液２００ｍＬで希釈した。次に、得られた混合物を各３００ｍＬのジエチルエーテルで３回に分けて抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各１００ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、０−２０％ 酢酸エチル／ヘキサングラジエント）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってこの未精製物質を精製して、無色の結晶性固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ３２８．１（Ｍ−ｔＢｕ＋１），３３０．１（Ｍ−ｔＢｕ＋３）。
ステップＤ：メチル（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−Ｌ−フェニルアラニナート
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のステップＣ由来のエステル（１８．１ｇ、４７ｍｍｏｌ）を、−７８℃に予め冷却しておいたリチウムヘキサメチルジシラジド溶液１０５ｍＬ（１０５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）に、カニューレを用いて添加した。その温度で１０分間撹拌した後、−７８℃にて、塩化亜鉛溶液５５ｍＬ（５５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を−７８℃で５時間撹拌し、室温までゆっくりと３時間にわたり温めた。室温でさらに２時間撹拌した後、水及び５％塩酸（各１００ｍＬ）でこの混合物の反応を停止させた。次に、得られた混合物を各３００ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を合わせ、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩水（各２００ｍＬ）で順次洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて、黄色の泡状物質として未精製物質を得た。ＬＣ／ＭＳ ３８４．１（Ｍ＋１），３８６．１（Ｍ＋３）。１：１ ジエチルエーテル／メタノール５００ｍＬ中に、この未精製物質を溶解し、０℃に冷却した。黄色が持続するようになるまで、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（７５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２Ｍ）を分割して添加した。室温に温めた後、この溶液をさらに８時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｒ）システム（シリカゲル、０−１５％ 酢酸エチル／ヘキサン勾配）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによってこの未精製物質を精製して、無色の油として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ２９８．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１），３００．０（Ｍ−Ｂｏｃ＋３）。
ステップＥ：（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−Ｌ−フェニルアラニン
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６００ｍＬ中のメチル（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−［（１Ｅ）−プロパ−１−エニル］−Ｌ−フェニルアラニナート（ステップＤ）２５ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール２００ｍＬ及び１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬ（２００ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に、メタノール及びＴＨＦを減圧下で除去した。その水性混合物に、１Ｎ 塩酸 ２５０ｍＬを添加し、この混合物を酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、カルボン酸を得て、さらに精製せずに用いた。
ステップＦ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−４−エノイル］−３−フルオロピロリジン
ＤＭＦ５０ｍＬ中の、ステップＥで得た（βＳ）−４−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−[（１Ｅ）−プロパ−１−エニル]−Ｌ−フェニルアラニン２．００ｇ（５．２１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（中間体１）０．７８１ｇ（６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン２．７１ｍＬ（１５．６ｍｍｏｌ）、０．７７４ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び１．１０ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。室温で１６時間後に、０．５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを添加して反応を停止させた。この混合物を各３００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。各２００ｍＬの０．５Ｍ 炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で２回さらに有機層を洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、透明な油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（20％から５０％酢酸エチル／ヘキサンへのグラジエント）による精製によって、無色の油として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ３５５．３（Ｍ＋１）及び３５７．３（Ｍ＋３）。
ステップＧ：（３Ｓ）−ｌ−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソプロパニル］−３−ジフルオロピロリジン
水３０ｍＬ中の、過ヨウ素酸ナトリウム２．３７ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３０６ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム０．０８７ｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール７０ｍＬを添加した。ｔｅｒｔ−ブタノール２０ｍＬ中の、ステップＦで得た（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ−４−エノイル］−３−フルオロピロリジン２．２１ｇ（１．０１ｍｏｌ）の溶液に、得られた懸濁液を添加した。次いで、得られた混合物を４０℃まで９時間温めた。次いで、この混合物を室温まで冷却し、１Ｍの亜硫酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬ上に注いだ。得られた混合物を各２５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮し、黄色の固体を得た。この物質を２６ｍＬのＤＭＦ中に溶かした。この溶液に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２．０Ｍ溶液１．３３ｍＬ（２．６５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン１．１５ｍＬ（６．６３ｍｍｏｌ）、０．３２８ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のＨＯＢＴ及び０．４６６ｇ（２．４３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加した。室温で１６時間攪拌した後に、０．５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬでこの反応物を希釈した。この混合物を各２５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。各１００ｍＬの０．５Ｍ 炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で有機層を２回さらに洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルへのグラジエント）による精製によって、黄色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ３８５．８（Ｍ＋１）及び３８７．８（Ｍ＋３）。
ステップＨ：Ｎ−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゾアミド
密封可能なチューブ中のトルエン１ｍＬ中の、ステップＧで得た（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソプロパニル］−３−ジフルオロピロリジン５６．９ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチル−４−メトキシベンゾアミド４８．５ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）、固体の炭酸カリウム４８．５ｍｇ（０．３５１ｍｍｏｌ）及び固体のヨウ化銅（Ｉ）２２．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、トルエン１ｍＬ中のＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．０３７８ｍＬの溶液を添加した。１０分間窒素を通気させて、この混合物を脱気した後、密封し、４８時間１１０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、１：１：１の酢酸エチル／ジクロロメタン／メタノールの溶液で、この固体を練和し、ろ過した。この溶液を真空中で濃縮し、分取用薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）によって、得られた残留物を精製して、白色の固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ５０９．２（Ｍ＋１）。
ステップＩ：Ｎ−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゾアミド、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン１ｍＬ中の、ステップＨで得たＮ−（４−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−３−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ−メチル−４−メトキシベンゾアミド１７．６ｍｇ（０．０３４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。室温で１時間後に、この溶液を真空中で濃縮した。逆相分取用ＨＰＬＣ（１０％から８０％へのアセトニトリル水溶液）による精製によって、泡状の白色固体として表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ ４７１．２（Ｍ＋１）。
Figure 2006510630
 （２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩
ステップＡ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパニル］−３−フルオロピロリジン
実施例５のステップＧで得られた化合物５．４８ｇ（１１．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（５．７２ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８４ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．３２ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を吹き込んだ。次いで、メチルスルホキシド（６０ｍＬ）を添加し、この溶液を脱気し、窒素を再度充填した後、この反応混合物を９０℃で一晩温めた。得られた黒色混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルでろ塊を洗浄した。合わせたろ液を、さらに酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩水で順次洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１メタノール／酢酸エチル溶出液）によって、粘性のある暗色の残留物を精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ５３４．３（Ｍ＋１）。
ステップＢ：（３Ｓ）−１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ジメチルアミノカルボニル）−１−オキソ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパニル］−３−フルオロピロリジン
０℃のテトラヒドロフラン７５ｍＬ中の、上記ステップＡで得られた物質４．０ｇ（７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％過酸化水素の水溶液１．２５ｍＬを添加した。１時間後に、この溶液を室温まで温め、攪拌を２時間継続した。この反応混合物を１Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化した。さらに水を添加し、酢酸エチルで水層を抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢酸エチル）によって、得られた油を精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ４２４．２（Ｍ＋１）。
ステップＣ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミド
８ｍＬのジクロロメタン中の、ステップＢで得られた化合物３２４ｍｇ（０．７６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−シアノフェニルホウ酸（２２５ｍｇ、１．５３２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（１３９ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８３０ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩を添加した。室温で、空気のバルーン下にて、この混合物を４０時間攪拌した後、セライトのパッドを通して濾過した。減圧下でろ液を濃縮して油を得、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン溶出液）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ５２５．３（Ｍ＋１）。
ステップＤ．（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−シアノフェノキシ）フェニル］−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソブタンアミド、トリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の、上記ステップＣで得られた化合物（４．０ｍｇ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。１時間後に、減圧下で溶液を濃縮し、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ ４２５．３（Ｍ＋１）。
実施例１−６で概説した操作に実質的に従って、表１に列記されている実施例７−２６を調製した。
Figure 2006510630
Figure 2006510630
薬学的製剤の例
経口用薬学的組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇの効力錠剤は、本発明の何れかの化合物１００ｍｇ、微結晶性セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム４ｍｇから構成される。まず、活性な、微結晶性セルロースとクロスカルメロースを混合する。次いで、ステアリン酸マグネシウムによってこの混合物を潤滑化し、圧縮して錠剤にする。
本発明の幾つかの実施形態を参照しながら、本発明を記載し、説明してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、操作及びプロトコールに対して様々な改変、変更、修飾、置換、削除又は付加を施し得ることが、当業者には自明であろう。例えば、上述されている本発明の化合物を用いて何らかの適応症の治療を受けている哺乳動物の反応性における変動の結果、本明細書に具体的に記載されている投薬量以外の有効投薬量を適用できる場合がある。観察される具体的な薬理学的応答は、選択した具体的な活性化合物又は薬学的担体の存否、並びに製剤の種類及び使用される投与の様式に従い、これらに依存して変動する場合があり、本発明の目的及び実施に応じて、結果にこのような予想される変動又は差異が生じることが想定される。従って、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるものであり、かかる特許請求の範囲は、合理的な限度で最も広く解釈されるものとする。

Claims (28)

  1. 構造式Ｉの化合物：
    Figure 2006510630
     又は薬学的に許容されるそれらの塩。
    （式中、
    各ｎは、独立に、０、１又は２であり；
    ｍ及びｐは、独立に、０又は１であり；
    ｑは、１又は２であり；
    Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ又はＣＦ２であり；
    Ａｒは、置換されていないフェニル又は１ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ１は、水素又はシアノであり；
    Ｒ２は、
    Ｃ１−１０アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    Ｃ２−１０アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は、
    Ｒ４及びＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
    からなる群から選択され；
    Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
    各Ｒ３は、
    ハロゲン、
    シアノ、
    ヒドロキシ、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＯＣＯＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＮＲ４Ｒ５、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯＲ７、
    （ＣＨ２）ｎ−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ６、
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＣ１−６アルキル、
    （ＣＨ２）ｑ−アリール（アリールは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール（ヘテロアリールは、置換されているか、又はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｑ−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、置換されていないか、又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    からなる群から独立に選択され、
    Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
    Ｒ６は、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択され、Ｒ６中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、及びＣ１−４アルキル（置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されており；
    各Ｒ７は、水素又はＲ６である。）
  2. ＊の印が付された炭素原子が、式Ｉａ：
    Figure 2006510630
     に図示された立体化学配置を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１に結合されている＊＊の印が付された炭素原子が、式Ｉｂ：
    Figure 2006510630
     に図示された立体化学配置を有する、請求項２に記載の化合物。
  4. 構造式Ｉｃ：
    Figure 2006510630
     を有する請求項１に記載の化合物。
  5. ＊の印が付された炭素原子及び＊＊の印が付された炭素原子が、式Ｉｄ：
    Figure 2006510630
     に図示された立体化学配置を有する、請求項４に記載の化合物。
  6. 構造式Ｉｅ
    Figure 2006510630
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  7. ＊の印が付された炭素原子が、式Ｉｆ：
    Figure 2006510630
     に図示された立体化学配置を有する、請求項６に記載の化合物。
  8. 構造式Ｉｇ
    Figure 2006510630
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  9. ＊の印が付された炭素原子が、式Ｉｈ：
    Figure 2006510630
     に図示された立体化学配置を有する、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    Ｃ２−６アルケニル（アルケニルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、
    （ＣＨ２）ｎＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
    （ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキルからなる群から独立に選択されるか（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、又は
    Ｒ４及びＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
    からなる群から選択され、
    Ｒ２中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、
    Ｃ１−３アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯＣ１−６アルキル、
    ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（式中、アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択されるか、又は
    Ｒ４とＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
    からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    メチル、
    エチル、
    ＣＨ２−シクロプロピル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯＭｅ、
    ＣＯＯＥｔ、
    ＣＯＮＭｅ２、
    ＣＯＮＨ２、
    ＣＯＮＨＭｅ、
    ＣＯＮＨＥｔ、
    ピロリジン−１−イルカルボニル、
    アゼチジン−１−イルカルボニル、及び
    ［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル
    からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
  13. ＊の印が付された炭素原子、Ｒ１に結合されている＊＊の印が付された炭素原子、及びＲ２に結合されている＊＊＊の印が付された炭素原子が、式Ｉｉ：
    Figure 2006510630
     に図示されている立体化学配置を有し、
    Ｒ２が、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
    ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択されるか、又は、
    Ｒ４とＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、該複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
    からなる群から選択され；
    各Ｒ３が、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル（シクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、
    メチル、
    エチル、
    ＣＨ２−シクロプロピル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯＭｅ、
    ＣＯＯＥｔ、
    ＣＯＮＭｅ２、
    ＣＯＮＨ２、
    ＣＯＮＨＭｅ、
    ＣＯＮＨＥｔ、
    ピロリジン−１−イルカルボニル、
    アゼチジン−１−イルカルボニル、及び
    ［（テトラゾール−５−イル）アミノ］カルボニル
    からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、
    フルオロ、
    クロロ、
    ブロモ、
    トリフルオロメチル、
    トリフルオロメトキシ、及び
    メトキシ
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. 構造式Ｉｊを有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2006510630
     （式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｓ、ＣＨＦ、又はＣＦ２であり；
    Ａｒは、置換されていないフェニル又は１ないし５個のＲ３置換基で置換されたフェニルであり；
    Ｒ１は、水素又はシアノであり；
    Ｒ２は、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか又はハロゲン若しくはヒドロキシから独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている）、
    （ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    ＣＯＯＨ、
    ＣＯＯＣ１−６アルキル、及び
    ＣＯＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル及びＣ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）からなる群から独立に選択されるか、又は、
    Ｒ４とＲ５は、両者で、それらが結合している窒素原子とともに、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環を形成しており、前記複素環は、置換されていないか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びＣ１−６アルコキシ（アルキル及びアルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）から独立に選択される１ないし５個の置換基で置換されている。）
    からなる群から選択され；
    各Ｒ３は、
    ハロゲン、
    ヒドロキシ、
    Ｃ１−６アルキル（アルキルは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    Ｃ１−６アルコキシ（アルコキシは、置換されていないか、又は１ないし５個のハロゲンで置換されている。）、
    フェニルオキシ（置換されていないか、又はハロゲン及びシアノから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、及び
    フェニル（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｍｅ）−（フェニルは、置換されていないか、又はハロゲン、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルキルから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されている。）、
    からなる群から独立に選択される。）
  17. Figure 2006510630
    Figure 2006510630
    Figure 2006510630
    からなる群から選択される構造式を有する請求項１６の化合物又は薬学的に許容されるそれらの塩。
  18. 請求項１に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
  19. 請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性の阻害を必要とする哺乳動物においてジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ酵素活性を阻害する方法。
  20. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要とする哺乳動物において糖尿病を治療する方法。
  21. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、非インシュリン依存性（２型）糖尿病の治療を必要としている哺乳動物において非インシュリン依存性（２型）糖尿病を治療する方法。
  22. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、高血糖の治療を必要としている哺乳動物において高血糖を治療する方法。
  23. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、肥満の治療を必要としている哺乳動物において肥満を治療する方法。
  24. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬの群から選択される一又は複数の脂質障害の治療を必要とする哺乳動物において前記脂質障害を治療する方法。
  25. 請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、（１）高血糖、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）異脂肪血症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）過敏性腸症候群、（１５）クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、（１６）その他の炎症性症状、（１７）膵炎、（１８）腹部肥満、（１９）神経変性疾患、（２０）網膜症、（２１）腎症、（２２）神経障害、（２３）シンドロームＸ、（２４）卵巣アンドロゲン過剰症（多嚢胞性卵巣症候群）、並びにインシュリン抵抗性を要素とする他の疾患、からなる群から選択される一又は複数の症状の治療を必要としている哺乳動物を治療する方法。
  26. （ａ）第二のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；
    （ｂ）ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニスト、ビグアニド、及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤からなる群から選択されるインシュリン増感剤；
    （ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣物；
    （ｄ）スルホニル尿素又はその他のインシュリン分泌促進物質；
    （ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
    （ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
    （ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣物又はＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
    （ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣物又はＧＩＰ受容体アゴニスト；
    （ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、又はＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
    （ｊ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤などの、コレステロール降下剤；
    （ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
    （１）肥満抑制化合物；
    （ｍ）回腸の胆汁酸輸送体阻害剤；
    （ｎ）抗炎症剤；並びに
    （ｏ）降圧剤、
    からなる群から選択される一又は複数の活性成分がさらに追加された、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  27. ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストがＫＲＰ−２９７である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
  28. ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストＫＲＰ−２９７とともに、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含む、糖尿病の治療を必要としている哺乳動物において糖尿病を治療する方法。
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