JP4413863B2 - 糖尿病の治療又は予防のためのジペチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ−IVの阻害剤として有用なフェニルアラニン誘導体に関する。本発明の化合物は、構造式Iによって、又は医薬的に許容可能その塩として記載される。
m及びpは、各々独立して0又は1であり;
Xは、CH2、S、CHF又はCF2であり;
W及びZは、各々独立してCH2、CHF又はCF2であり;
R1は、水素又はシアノであり;
各R3は、水素、ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びヒドロキシからなる群から独立して選択され;
R4は、アリール、ヘテロアリール又は複素環(アリール、ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか又は1〜5個のR5置換基で置換されている。)であり;
R2は、
水素、
C1−10アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
C2−10アルケニル(アルケニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−アリール(アリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−複素環(複素環は、非置換であるか又は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、非置換であるか又は、ハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)nCOOH、
(CH2)nCOOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR6R7[R6及びR7は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)nフェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立して選択されるか、又は、
[R6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環、該複素環が非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1から3個の置換基で置換されている。)を形成する。]
からなる群から選択され、
[R2中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;
各R5は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
C1−6アルコキシ(アルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
(CH2)n−NR6R7、
(CH2)n−CONR6R7、
(CH2)n−OCONR6R7、
(CH2)n−SO2NR6R7、
(CH2)n−SO2R9、
(CH2)n−NR8SO2R9、
(CH2)n−NR8CONR6R7、
(CH2)n−NR8COR8、
(CH2)n−NR8CO2R9、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)n−アリール(アリールは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−ヘテロアリール(ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−複素環(複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換又は1から5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
からなる群から独立して選択され、R5中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;
各R9は、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立して選択され、R8中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び、非置換又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されており;
各R8は、水素又はR9である。]
C1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
C2−6アルケニル(アルケニルは、非置換であるか又は独立してハロゲンもしくはヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
(CH2)n−COOH、
(CH2)n−COOC1−6アルキル、
(CH2)nCONR6R7[R6及びR7は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)nフェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)からなる群から選択されるか、又は、
R6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環(該複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)を形成する。]
からなる群から選択され、
R2中のいずれのメチレン(CH2)炭素原子も、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ及び非置換又は1〜5個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルから独立して選択される1〜2個の基で置換されている。
C1−3アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
CH2−C3−6シクロアルキル、
COOH、
COOC1−6アルキル、
CONR6R7[R6及びR7は、水素、テトラゾリル、チアゾリル、(CH2)n−フェニル、(CH2)n−C3−6シクロアルキル及びC1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又はハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される1〜5個の置換基で置換されており、フェニル及びシクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)からなる群から独立して選択されるか、又は、
R6及びR7は、それらが結合する窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリンから選択される複素環(該複素環は、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)を形成する。]
からなる群から選択される。
Xは、CH2、S、CHF又はCF2であり;
W及びZは、各々独立してCH2、S、CHF又はCF2であり;
R4は、フェニル、ヘテロアリール又は複素環(フェニル、ヘテロアリール及び複素環は、非置換であるか又は1〜3個のR5置換基で置換されている。)であり;
R2は、
メチル、
エチル、
CH2−シクロプロピル、
COOH、
COOMe、
COOEt、
CONHMe、
CONMe2、
CONH2、
CONHEt、
CONMeCH2Ph、
ピロリジン−1−イルカルボニル、
アゼチジン−1−イルカルボニル、
3−フルオロアゼチジン−1−イルカルボニル、
モルホリン−4−イルカルボニル及び
[(テトラゾール−5−イル)アミノ]カルボニルからなる群から選択され;
各R5は、
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
C1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
C1−6アルコキシ(アルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
NR6R7、
CONR6R7、
OCONR6R7、
SO2NR6R7、
SO2R9、
NR8SO2R9、
NR8CONR6R7、
NR8COR8、
NR8CO2R9、
COOH、
COOC1−6アルキル、
アリール(アリールは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている。)、
ヘテロアリール(ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
複素環(複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)及び、
(CH2)n−C3−6シクロアルキル(シクロアルキルは、非置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)からなる群から独立して選択される。
ハロゲン、
シアノ、
オキソ、
C1−6アルキル(アルキルは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
C1−6アルコキシ(アルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)、
CONR6R7、
NR8COR8、
SO2R9、
NR8SO2R9、
COOH、
COOC1−6アルキル、
ヘテロアリール(ヘテロアリールは、非置換であるか又はヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、
複素環(複素環は、非置換であるか又はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、CO2H、C1−6アルキルオキシカルボニル、C1−6アルキル及びC1−6アルコキシ(アルキル及びアルコキシは、非置換であるか又は1〜5個のハロゲンで置換されている。)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている。)、からなる群から独立して選択される。
4−フルオロフェニル、
2,4−ジフルオロフェニル、
3,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロフェニル、
2−フルオロフェニル、
3−(メチルスルホニル)フェニル、
3−(エトキシカルボニル)フェニル、
3−カルボキシフェニル、
3−(アミノカルボニル)フェニル、
3−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(フェニルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(テトラゾール−5−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]フェニル、
3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
2−フルオロ−5−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル、3−(5−エトキシ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
ピリジン−3−イル、
6−フルオロ−ピリジン−3−イル、
6−メトキシピリジン−3−イル、
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル
3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
4−アミノキナゾリン−6−イル、
2−(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−カルボキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル、
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル及び
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルからなる群から選択される。
(式中、
R2は、
メチル、
エチル、
CH2−シクロプロピル、
COOH、
COOMe、
COOEt、
CONHMe、
CONMe2、
CONH2、
CONHEt、
CONMeCH2Ph、
ピロリジン−1−イルカルボニル、
アゼチジン−1−イルカルボニル、
3−フルオロアゼチジン−1−イルカルボニル、
モルホリン−4−イルカルボニル及び
[(テトラゾール−5−イル)アミノ]カルボニルからなる群から選択され;
R4は、
4−フルオロフェニル、
2,4−ジフルオロフェニル、
3,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロフェニル、
2−フルオロフェニル、
3−(メチルスルホニル)フェニル、
3−(エトキシカルボニル)フェニル、
3−カルボキシフェニル、
3−(アミノカルボニル)フェニル、
3−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(フェニルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(テトラゾール−5−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]フェニル、
3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
2−フルオロ−5−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル、3−(5−エトキシ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
ピリジン−3−イル、
6−フルオロ−ピリジン−3−イル、
6−メトキシピリジン−3−イル、
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
4−アミノキナゾリン−6−イル、
2−(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−カルボキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル、
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル及び
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イルからなる群から選択される。)
生来DP−IVが欠損しているラットは、不安を緩衝する表現型を有する(国際特許出願公開第02/34243号;Karlら、Physiol.Behav.2003)。ポーソルト及び明/暗モデルを使用した場合もDP−IV欠損マウスは不安緩衝表現型を示す。従って、DP−IV阻害剤が、不安及び関連疾患を治療するのに有用であることが分かる。
Duringら(Nature Med.9:1173−1179(2003))により示されたように、GLP−1アゴニストは、学習(受動的回避、Morrisの水迷路)及び神経損傷(カイニン酸誘発性ニューロンアポトーシス)のモデルにおいて活性がある。この結果から、学習及び神経保護におけるGLP−1に対する生理的役割が示唆される。DP−IVによるGLP−1の安定化により同様の効果が示されることが期待される。
(a)他のジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、
(b)(i)例えばKRP−297のようなPPARα/γ二重アゴニストを含む、グリタゾン(例:トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、MCC−555、ロシグリタゾン等)などのPPARγアゴニスト、及びフェノフィブリン酸誘導体(例:ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)のようなPPARαアゴニスト、(ii)メトホルミンやフェンホルミンのようなビグアナイド、及び(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤を含むインスリン増感剤、
(c)インスリン又はインスリン擬似物質、
(d)トルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド等のスルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進薬、レパグリニド等のメグリチニド類、
(e)(アカルボース及びミグリトール等の)α−グルコシダーゼ阻害剤、
(f)国際特許出願公開第98/04528号、同第99/01423号、同第00/39088号及び同第00/69810号に記載されているようなグルカゴン受容体アンタゴニスト、
(g)国際特許出願公開第00/42026号及び同第00/59887号に記載されているようなGLP−1、GLP−1擬似物質及びGLP−1受容体アゴニスト、
(h)国際特許出願公開第00/58360号に記載されているようなGIP及びGIP擬似物質、並びにGIP受容体アゴニスト、
(i)国際特許出願公開第01/23420号に記載されているようなPACAP、PACAP擬似物質及びPACAP受容体アゴニスト、
(j)(i)HMG−CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバタチン及び他のスタチン類)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)等のPPARαアゴニスト、(v)KRP−297等のPPARα/γ二重アゴニスト、(vi)β−シトステロール及びエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、(vii)アバシミブ等のアシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤及び(viii)プロブコール等の抗酸化剤などのコレステロール低下剤、
(k)国際特許出願公開第97/28149号に記載されているようなPPARδアゴニスト、
(l)フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドY1又はY5アンタゴニスト、CB1受容体逆アゴニスト及びアンタゴニスト、β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−4受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン(MCH)受容体アンタゴニストなどの抗肥満薬、
(m)回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤、
(n)炎症状態に使用する薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤及び
(o)ACE阻害剤等の抗高血圧剤(エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル)、A−II受容体ブロッカー(ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン)、βブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー、が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で記述しているように、本発明の医薬組成物及び方法にはさらに、通常上記の病的状態の治療で適用される治療目的の他の活性化合物が含まれ得る。
これらの中間体の調製について、次のスキームで説明する。
ステップA:ベンジル(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた22Lの3ネックの丸底フラスコに、3(R)−3−ヒドロキシピロリジン425g(4.88mol)、ジクロロメタン8L及びトリエチルアミン1L(7.17mol)を添加した。氷浴でその溶液を5〜10℃に冷却し、反応温度を<20℃に保ちながら約1.5時間にわたりクロロギ酸ベンジルを1000g(5.86mol)滴下添加した。反応混合物をさらに1時間、氷浴中で撹拌し、次にその氷浴を取り去り、一晩、反応混合物を室温に温めた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液が〜15L入った大型の抽出器にこの混合物を注いだ。ジクロロメタンを1回につき2L用いて、水相を2回逆抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して橙色の油状物質を得た。未精製物質をジクロロメタンに吸収させ、50%酢酸エチル/へキサン中で予めパックされたシリカゲル、5kgカラムに添加し、連続して、50%酢酸エチル/へキサン8L、75%酢酸エチル/へキサン16L、そして100%酢酸エチル/へキサンで溶出し、黄色の油状物質として表題化合物を得て、放置して結晶化させた。
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた5Lの3ネックの丸底フラスコに、(ジエチルアミノ)三フッ化イオウ375ml(2.84mol)及びジクロロメタン400mlを添加した。その溶液を−78℃まで冷却した。反応温度を<−70℃に保ちながら、添加用漏斗を用いてジクロロメタン400ml中のベンジル(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート304g(1.37mol)の溶液を、2時間にわたりこれに添加した。反応混合物を撹拌し、一晩、室温までゆっくりと温めた。氷、水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液が入った大型の抽出器にこの反応混合物を慎重に分割して添加した。その混合物を酢酸エチル8Lで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10〜30%酢酸エチル/へキサン勾配で溶出。)による精製により褐色の油状物質として表題化合物を得た。
ベンジル(3S)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシレート(249g、1.11mmol)をエタノール2.3Lに溶解し、次に水を115ml、続いて10%炭素担持パラジウムを30g添加した。40psi水素下で、約24時間、この混合物を振盪した。さらに触媒を10g、次に5g添加した。この混合物を反応が完全に進むまで40psi水素下で撹拌した。混合物をろ過し、濾過ケーキをエタノールで洗った。合わせた濾過液及び洗浄液を濃塩酸185mlで処理し、無色の油状物質が得られるまで濃縮した。残渣をトルエンと共沸させ、次にジエチルエーテル2Lを添加した。その油状物質が結晶化されるまでイソプロピルアルコールを添加した。この混合物を週末の間、室温にて熟成させた。結晶を回収し、ジエチルエーテルで洗い、真空中で乾燥させ、表題化合物を得た。[a]D=+8.64(c=4,メタノール)。
ステップA:ベンジル(3S)−3−アセトキシピロリジン−1−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた22Lの3ネックの丸底フラスコに、ベンジル(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(中間体1、ステップA)442g(1.91mol)、トルエン12L、トリフェニルホスフィン751g(2.86mol)及び氷酢酸164ml(2.86mol)を添加した。得られた混合物を室温にて撹拌し、次に添加用漏斗を用いて、約30分間にわたり、冷水浴で内部温度を<28℃に保ちながら、ジエチルアゾジカルボキシレート500g(2.87mol)を添加した。この反応物を室温にて一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル6Lで練和した。この固形物を濾取し、ジエチルエーテルでよく洗った。濾過物及びエーテル洗浄液を合わせ、固形物を伴う高粘度の黄色の油状物質になるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5%及び10−30%勾配の酢酸エチル/へキサン勾配で連続的に溶出。)を用いて精製を行い、黄白色の油状物質として表題化合物を得た。
ベンジル(3S)−3−アセトキシピロリジン−1−カルボキシレート427g(1.62mol)が入った、20Lの3ネックの丸底フラスコに、無水エタノール4Lと、それに続いて水約400ml中の水酸化カリウム101g(1.57mol)を添加した。約15分後、反応混合物を水8Lに注ぎ、酢酸エチル8Lで抽出した。次に水層をさらに4Lの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、高粘度の油状物質及び固体になるまで濃縮した。
基本的に中間体1、ステップBで概要を述べた方法に従い、ベンジル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートのうち366g(1.62mol)を表題化合物に変換した。
基本的に中間体1、ステップCで概要を述べた方法に従い、ベンジル(3R)−3−フルオロピロリジン−1−カルボキシレートのうち222g(1.0mol)を表題化合物に変換した。[α]D=−8.61(c=4,メタノール)。
ステップA:ベンジル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート
機械式撹拌装置、サーモカップル、コンデンサー、及び窒素バブラーを備えた12Lの3ネックの丸底フラスコに、ベンジル(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(中間体1、ステップA)351g(1.61mol)、ジクロロメタン6L、粉末状分子ふるい500g、及びN−メチルモルホリン−N−オキシド400g(3.41mol)を添加した。得られた懸濁液を室温にて撹拌し、これに対して、テトラプロピルアンモニウムパールテナート(tetrapropylammonium perruthenate)を12.9g(0.0367mol)添加した。冷水浴で反応温度を<30℃に維持した。この混合物を室温にて2時間撹拌した。この混合物をシリカゲルの5kgのプラグ上に注ぎ、10%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して橙色の油状物質として表題化合物を得た。
機械式撹拌装置、サーモカップル、添加用漏斗及び窒素バブラーを備えた12Lの3ネックの丸底フラスコに、ベンジル3−オキソピロリジン−1−カルボキシレート292g(1.33mol)及びジクロロメタン3Lを添加した。冷水浴を使用して内部温度を25℃未満に保ちながら、室温にて、約3時間にわたり、この撹拌溶液に(ジエチルアミノ)三フッ化イオウ530ml(4.0mol)を滴下添加した。この混合物を室温にて一晩撹拌した。氷及び固形の重炭酸ナトリウムが入った大型の抽出器にこの混合物を注いだ。次に、酢酸エチル8Lを添加し、重炭酸ナトリウムで混合物を塩基性化した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ褐色の油状物質309gになるまで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10−20%の酢酸エチル/へキサン勾配で溶出。)を用いて精製し、表題化合物を得た。
基本的に中間体1、ステップCで概要を述べた方法に従い、ベンジル3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレートのうち242g(1.00mol)を表題化合物に変換した。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ3.7(t,2H),3.6(t,2H),2.55(m,2H)。
ステップA:ベンジル4−フルオロ−1−ピペリジンカルボキシレート
1Lの丸底フラスコに、ベンジル4−オキソ−1−ピペリジンカルボキシレート12.64g(51.4mmol)及びジクロロメタンを300ml添加した。−78℃の撹拌溶液に、約1時間にわたり、添加用漏斗を用いて[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]三フッ化イオウ19ml(102.8mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと一晩室温まで温めた。その反応混合物を、水及び重炭酸ナトリウム
飽和水溶液の入った大型の抽出器に分割して慎重に添加した。混合物をジクロロメタン(3x300ml)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で1回、10%塩酸溶液で2回、及び飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage(R)システム(勾配、へキサンから65%酢酸エチル/へキサン)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望する生成物を得た。LC/MS 242.1(M+1)。
ベンジル4−フルオロ−1−ピペリジンカルボキシレート(5.5g、23.2mmol)をエタノール80mlに溶解し、炭素担持20%水酸化パラジウム(乾燥状態)1.0gをその混合物に添加した。混合物を40psi水素下で約12時間振盪し、次に、celiteパッドに通して濾過し、メタノール100mlで洗った。合わせた濾過液及び洗浄液をジエチルエーテル中の1M 塩酸60mlで処理し、白色のろう状の固体になるまで濃縮した。その固体を真空中で乾燥させ、固体として表題化合物を得た。この物質をさらに精製せずに使用した。1H NMR(CDCl3):δ4.95(d,J=47.4Hz,1H),3.70(br s,1H),3.34−3.27(m,4H),2.29(dt,J=37.1,12.3Hz,2H),2.16(br s,2H)。
ステップA:1−ベンズヒドリル−3−フルオロアゼチジン
250mlの丸底フラスコに、1−ベンズヒドリル−3−フルオロアゼチジン3.0g(12.5mmol)及びジクロロメタン80mlを添加した。−78℃の撹拌溶液に、約3時間にわたり、添加用漏斗を用いて[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]三フッ化イオウ4.6ml(25mmol)を添加した。反応混合物をゆっくりと一晩室温まで温めた。水及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液が入った大型抽出器に、反応混合物を分割して(慎重に)添加した。その混合物をジクロロメタン80mlで3回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。Biotage(R)システム(勾配、へキサンから80%酢酸エチル/へキサン)でフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、所望する生成物を得た。LC/MS 242.1(M+1)。
1−ベンズヒドリル−3−フルオロアゼチジン(1.7g、7.04mmol)をエタノール60ml及び炭素担持20%水酸化パラジウム(乾燥ベース)500mg中で溶解した。40psi水素下で、約12時間、この混合物を振盪した。混合物をceliteパッドに通して濾過し、濾過ケーキをメタノール100mlで洗った。合わせた洗浄液をトリフルオロ酢酸10mlで処理して濃縮し、2種類の油状物質を得たが、所望するフルオロアゼチジン塩は、より濃厚な物質の方である。この混合物をさらに精製しなかった。1H NMR(CDCl3)δ5.45−4.30(dm,J=56.7Hz,1H),4.46−4.38(m,2H),4.24−2.17(m,2H)。
ステップA:(4R)−3−[(2E)−3−(4−ブロモフェニル)プロプ−2−エノイル]−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
無水THF(250ml)中のブロモケイ皮酸(5.79g、22.5mmol)の撹拌溶液に、−78℃にてトリエチルアミン(4.60ml、34.6mmol)、続いてトリメチルアセチルクロライド(3.54ml、24.7mmol)を添加した。得られた懸濁液を−78℃にて15分間、0℃にて1時間、次に−78℃にて15分間撹拌した後、リチウム4(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノンのスラリー(n−ブチルリチウム(19.1ml、30.5mmol)を−78℃にて無水THF(150ml)中の4(R)−4−フェニル−2−オキサゾリジノン(5.0g、30.6mmol)溶液に添加して−78℃にて15分前に調製。)に、0℃にてカニューレを用いて該懸濁液を移した。−78℃にて1時間、室温にて12時間、得られたスラリーを撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液でこの反応を停止させた。有機相を分離し、真空中で濃縮して未精製生成物を直接次のステップで使用した。LC/MS 372.0(M+1)。
THF(60ml)及びジメチルスルフィド(30ml)中の臭化銅(II)ジメチルスルフィド複合体(8.78g、42.7mmol)撹拌溶液に、−40℃にて、臭化メチルマグネシウム(12.7ml、ジエチルエーテル中、3.0M、38.1mmol)を添加した。得られた混合物を−40℃にて30分間撹拌し、その後−20℃まで温めた。THF(30ml)中のステップA由来の生成物(3.53g、9.48mmol)を、−20℃にて1時間にわたり上記反応混合物に添加した。得られた混合物を−20℃にて2時間撹拌し、次にゆっくりと室温まで温め、室温にて12時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液をゆっくりと添加して反応を停止させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、83:17へキサン/酢酸エチル)により精製を行い所望する生成物を得た。
ジクロロメタン(40ml)中のステップB由来の生成物(2.87g、7.39mmol)の撹拌溶液に、−78℃にて、ジイソプロピルエチルアミン(1.93ml、11.1mmol)及びジブチルボロントリフラート(9.6ml、ジクロロメタン中、1M溶液、9.60mmol)を添加した。淡黄色の溶液を−78℃にて15分間、0℃にて1時間撹拌し、再び−78℃で15分間冷却した。予め冷却しておいたジクロロメタン(40ml)中のN−ブロモスクシニミド(3.93g、22.2mmol)懸濁液に、カニューレを用いて上記溶液を移した。得られた混合物を−78℃にて1時間、0℃にて3時間撹拌した。0.5N亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して反応を停止させた。有機相を分離して、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、83:17へキサン/酢酸エチル)により精製を行い所望する生成物を得た。
アセトニトリル(40ml)中のステップC由来の生成物(2.71g、6.39mmol)の撹拌溶液に、テトラメチルグアニジニジウムアジド(3.51g、22.2mmol)を添加した。室温にて12時間反応物を撹拌した。その固体を濾取し、濾過液を蒸発させた。未精製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(83:17へキサン/酢酸エチル)で精製し、所望する生成物を得た。
THF(60ml)中のステップD由来の生成物(2.77g、6.23mmol)の撹拌溶液に、水(20ml)を添加した。その溶液を0℃にて15分間撹拌し、次に30%過酸化水素(6.0ml、52.9mmol)を添加した後、水酸化リチウム(0.50g、21.2mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃にて4時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を添加して反応を停止させ、室温にて30分間撹拌した。水相を分離し、ジクロロメタンで3回洗浄した。次に、3N塩酸で水相をpH1まで酸性化し、酢酸エチルで3回に分けて抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させ、生成物を得て、直接次のステップで使用した。
無水DMF(10ml)に溶解した酸、1.20g(4.22mmol)に、EDC(2.29g、11.9mmol)、HOBT(1.62g、11.9mmol)、(3S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(1.50g、11.9mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(4.2ml、23.6mmol)を添加した。室温にて12時間撹拌した後、酢酸エチルで反応物を希釈した。有機相を飽和食塩水、1N塩酸及び1N水酸化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させて、黄色の泡状物質を回収した。この泡状物質に、ジオキサン40ml、水4ml及びトリフェニルホスフィン(4.70g、17.9mmol)を添加した。反応物を12時間、90℃にて加熱し、室温まで冷却した。真空中で溶媒を除去し、ジオキサン20ml及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液20mlで残渣を溶解した。得られた混合物に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(35.8mmol)7.8gを添加した。室温にて12時間、反応物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸でpH1まで酸性化した。層を分離し、酢酸エチルで2回に分けて水層を抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、66:34へキサン/酢酸エチル)で精製し、所望する生成物を得た。LC/MS 429.1(M+1)。
トルエン2ml及びエタノール2ml中のステップF由来の生成物(51.0mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(49.0mg、0.29mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(19.5mg、0.024mmol)及び炭酸ナトリウム水溶液(0.30ml、2M、0.60mmol)を添加した。反応物を12時間、90℃にて加熱し、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取TLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)により精製し、所望するカップリング生成物を得た。
ジクロロメタン(5ml)中のステップG由来のカップリング生成物61.0mgの撹拌溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(1ml)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFA含有水)で精製して、表題化合物を得た。LC/MS 345.0(M+1)。
ステップA:(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3’−ベンジルオキシカルボニル−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン
トルエン5ml及びエタノール5ml中の実施例1、ステップF由来の生成物(214.9mg、0.50mmol)の撹拌溶液に、3−ベンジルオキシカルボニルフェニルボロン酸(512.4mg、2.00mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(81.7mg、0.100mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1.25ml、2.50mmol)を添加した。反応物を90℃にて12時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取TLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
酢酸エチル3ml中のステップA由来の生成物の撹拌溶液に、10%Pd−Cを50mg添加した。その反応フラスコに対して、窒素をフラッシュし、次に水素雰囲気下(1atm)で12時間撹拌した。反応終了後、その溶液をCeliteのパッドに通した。真空中で溶媒を除去し、表題化合物を得た。
ステップB由来の生成物をジクロロメタン5ml及びトリフルオロ酢酸1mlに溶解した。反応物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 371.1(M+I)。
ステップA:(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3’−シアノ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン
トルエン4ml及びエタノール4ml中の実施例1、ステップFの生成物(210.0mg、0.49mmol)の撹拌溶液に、3−シアノフェニルボロン酸(275.6mg、1.87mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(76.0mg、93.1mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(1.2ml、24.0mmol)を添加した。反応物を90℃にて12時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取TLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
トルエン5ml中のステップA由来の生成物(101.0mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、トリメチルチンアジド(0.586mg、2.85mmol)を添加した。反応物を100℃にて12時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を分取TLC(シリカ、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、所望する生成物を得た。
ステップB由来の生成物(56.2mg)をジクロロメタン5ml及びトリフルオロ酢酸1mlに溶解し、室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 395.2(M+1)。
ステップA:(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[3’−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1,1’−ビフェニル−4−イル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン
エタノール3ml中の実施例3、ステップA由来の生成物(140mg、0.31mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50%)3mlを添加した。反応物を90℃にて12時間加熱し、その後室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、トルエンを用いて残渣を共沸により乾燥させた。ジクロロメタン5ml中の上記残渣の撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.31ml、2.22mmol)、次にクロロギ酸エチル(0.155ml、1.48mmol)を添加した。反応物を室温にて2時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液により反応を停止させた。その水溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン5mlに溶解し、120℃にて一晩加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取TLC(シリカ、25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、生成物を得た。LC/MS 511.0(M+1)。
ジクロロメタン5ml中のステップA由来の生成物の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 411.1(M+1)。
ステップA:(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン
トルエン2ml及びエタノール2ml中の実施例1、ステップF由来の生成物(51.0mg、0.12mmol)の撹拌溶液に、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(71.3mg、0.466mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(19.5mg、0.238mmol)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.30ml、0.60mmol)を添加した。反応物を90℃にて12時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣を分取TLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)で精製し、所望するカップリング生成物を得た。
濃塩酸(37%)3mlにステップA由来の生成物を溶解させた。反応混合物を100℃にて48時間加熱し、室温まで冷却した。トルエンとの共沸により水を除去した。HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%濃塩酸を含有する水)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 344.1(M+1)。
ステップA:(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン
実施例5、ステップA由来の(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン(0.65g、1.42mmol)をピリジン塩酸塩(2.25g、19.5mmol)(ニート)と混合し、予め加熱しておいた油浴(160℃)に置いた。160℃にて20分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液でpH7になるように中性化した。これに、1,4−ジオキサン15ml、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(2.14g、9.82mmol)を添加した。室温にて12時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和食塩水との間で反応物を分配した。有機層を分離し、酢酸エチルで2回に分けて水層を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発により溶媒を除去した。分取TLC(シリカ、50%酢酸エチル/へキサン)で精製し、所望する生成物を得た。
室温にて、DMF3ml中のステップAの生成物(430.0mg、0.97mmol)の撹拌溶液に、炭酸セシウム(0.57mg、1.74mmol)、続いてヨードメタン(0.4ml、6.4mmol)を添加した。30分後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗い、真空中で濃縮して、残渣を分取TLC(シリカ、ジクロロメタン中6%メタノール)で精製し、この生成物を得た。
ステップB由来の生成物をジクロロメタン5ml及びトリフルオロ酢酸1mlに溶解した。室温にて1時間後、真空中で溶媒を除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製して、所望する生成物を得た。LC/MS 358.2(M+1)。
ステップA:(4R)−3−[(3R)−3−(4−ブロモフェニル)へキス−5−エノイル]−4−フェニル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
臭化アリルマグネシウムを用いて、基本的に、実施例1、ステップBで概説した手順に従い、実施例1、ステップA由来の生成物のうち4.5gを表題化合物に変換した。
0℃にてジエチルエーテル20ml中の実施例1、ステップA由来の生成物(1.32g、3.18mmol)の撹拌溶液に、ジエチルエーテル中のジアゾメタン溶液を過剰量添加し、次に酢酸パラジウム(II)(0.215g、0.957mmol)を添加し、0℃にて2時間反応物を撹拌した。次に、酢酸を添加して過剰なジアゾメタンが反応しないようにした。反応混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。NMRから、所望生成物と出発物質との1:1混合物であることが分かった。同じ反応手順をもう1度繰り返し、所望生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中25%酢酸エチル)により単離した。LC/MS 430.0(M+1)。
基本的に、実施例1、ステップCで概説した手順に従い、ステップB由来の生成物のうち1.16gを表題化合物に変換した。
基本的に、実施例1、ステップDで概説した手順に従い、ステップC由来の生成物のうち0.61gを表題化合物に変換した。
基本的に、実施例1、ステップEで概説した手順に従い、ステップD由来の生成物のうち0.51gを表題化合物に変換した。
基本的に、実施例1、ステップFで概説した手順に従い、ステップE由来の生成物のうち0.267gを表題化合物に変換した。
基本的に、実施例1、ステップGで概説した手順に従い、ステップF由来の生成物のうち0.31gを表題化合物に変換した。
基本的に、実施例5、ステップAで概説した手順に従い、ステップG由来の生成物のうち0.17gを表題化合物に変換した。LC/MS 498.1(M+1)。
ステップH由来の生成物(0.18g、0.361mmol)をピリジン塩酸塩(0.83g、7.21mmol)(ニート)と混合し、予め加温しておいた油浴(160℃)に置いた。160℃にて20分間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液でpH7になるように中性化した。これに、1,4−ジオキサン10ml、続いてジ−tert−ブチルジカルボネート(0.473g、2.17mmol)を添加した。室温にて12時間撹拌した後、酢酸エチルと飽和食塩水との間で反応物を分配した。有機層を分離し、酢酸エチルで2回に分けて水層を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発により溶媒を除去した。分取TLC(シリカ、ヘキサン中50%酢酸エチル)で精製し、所望する生成物を得た。
基本的に、実施例6、ステップB及びCで概説した手順に従い、ステップI由来の生成物のうち0.056gを表題化合物に変換した。LC/MS 398.3(M+1)。
ジクロロメタン3ml中の(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−[4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン(実施例6、ステップA、111.4mg、0.251mmol)の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム(0.098、0.306mmol)を添加した。室温にて2時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取TLC(シリカ、9%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、生成物47mgを得て、それをジクロロメタン5ml及びトリフルオロ酢酸1mlに溶解した。室温で1時間後、溶媒を真空中で除去し、残渣をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製して、表題化合物を得た。LC/MS 424.0(M+1)。
無水N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml)中の(3S)−1−[(2S,3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(3’−カルボキシ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン(実施例2、ステップB)(37.6mg、0.08mmol)の撹拌溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC、23mg、0.12mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT、16.2mg、0.12mmol)及びtert−ブチルアミン(0.32ml、0.16mmol)を添加した。室温にて16時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈した。有機相を0.5N塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させて、減圧下で濃縮して、未精製のカップリング生成物を得て、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン溶出液)により精製した。得られた生成物をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlで処理した。反応物を室温にて1時間撹拌し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。LC/MS 426.3(M+1)。
ステップA:3−ヨード−フェニル−トリフルオロメチルスルホンアミド
ジクロロメタン15ml中の3−ヨードアニリン(0.36ml、3.0mmol)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.00ml、6.0mmol)を滴下添加した。ピリジン(1.21ml、15.0mmol)を添加し、得られた透明な溶液を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(10ml)に溶解し、次に1N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を添加した。室温にて30分間撹拌した後、2つの層を分離した。有機相を飽和食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル−ヘキサン溶出液)で未精製生成物を精製し、無色の油状物質として所望する生成物を得た。
再封可能な厚手の試験管に、実施例1、ステップF由来の(3S)−1−[(2S,3S)−2−[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]−3−(4−ブロモフェニル)−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン(1.0g、2.33mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.78g、6.99mmol)、酢酸カリウム(1.14g、11.66mmol)及び1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(0.38g、0.466mmol)を入れた。ジメチルスルホキシド(15ml)を添加し、次にその試験管に窒素をフラッシュして密閉した。反応混合物を80℃にて一晩温め、室温に冷却して水と酢酸エチルとの間で分配した。さらに酢酸エチルで2回、混合物を抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ減圧下で濃縮して褐色の油状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5−25%酢酸エチル/へキサン勾配溶出液)で精製し、泡状物質として所望する生成物を得た。LC/MS 477.2(M+1)。
エチレングリコールジメチルエーテル0.75ml及び水0.75ml中のステップA由来の生成物(70.2 mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、ステップB由来の生成物、47.6mg(0.10mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンパラジウム(n)クロライド(16.4mg、0.02mmol)及びリン酸カリウム(63.6mg、0.3mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて16時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して未精製のカップリング生成物を回収し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル溶出液)で精製した。得られたカップリング生成物をさらにHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製した。精製した生成物をジクロロメタン0.5mlで溶解し、トリフルオロ酢酸0.5mlで処理した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 474.2(M+1)。
ステップA:5−ヨード−2−ヒドラジノピリジン
2−クロロ−5−ヨードピリジン(1.918g、8.01mmol)、無水ヒドラジン(1.26ml、40.05mmol)及びピリジン(30ml)の混合物を還流温度にて18時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンと1N水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで練和し、得られた沈殿物を回収して真空中で乾燥させ、灰白色の結晶として表題化合物を得た。LC/MS 235.8(M+1)。
オルトギ酸トリエチル(100ml)中の上記ステップA由来の生成物(2.0g、8.51mmol)の混合物を、還流温度で18時間温めた。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンン250mlに溶解し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。そのパッドを20%メタノール/ジクロロメタンで洗い、シリカゲルから化合物を溶出し、その濾過液を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解した。ヘキサンを添加して得られた沈殿物を回収した。半分量になるまで濾過液を濃縮し、次にさらにヘキサンを添加して希釈し、第2回目の生成物回収を行った。合わせた固体を真空中で乾燥させ、黄白色の固体として表題化合物を得た。LC/MS 246.0(M+1)。
エチレングリコールジメチルエーテル0.75ml及び水0.75ml中のステップB由来の生成物(48.0mg、0.195mmol)の撹拌溶液に、実施例10、ステップB由来の(3S)−1−[(2S,3S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1−オキソブタニル]−3−フルオロピロリジン62.0mg(0.13mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド(21.0mg、0.26mmol)及びリン酸カリウム(83mg、0.39mmol)を添加した。反応混合物を90℃にて16時間加熱し、室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で連続して洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、真空減圧下で濃縮して未精製のカップリング生成物を回収し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール/ジクロロメタン溶出液)で精製した。得られた生成物をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1mlで処理した。反応物を室温にて1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/1%水酸化アンモニウム/ジクロロメタン溶出液)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 368.2(M+1)。
ステップA:trans−4−(4−ブロモフェニル)−3−ブテン−2−オン
無水ジクロロメタン(500ml)中に溶解した4−ブロモケイ皮酸25.0g(110mmol)に、EDC(28.8g、150mmol)、HOBT(20.3g、150mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(14.6g、150mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(23ml、150mmol)を添加した。室温にて24時間撹拌した後、反応物を濃縮し、10%塩酸水溶液400mlで希釈した。次に、得られた混合物を1回あたり300mlのジエチルエーテルで3回に分けて溶出し、有機相を合わせ、10%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。次にその有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質としてWeinrebアミドを回収し、さらに精製せずに使用した。この油状物質に、無水テトラヒドロフラン300mlを添加し、得られた溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム(180mmol、ジエチルエーテル中に3N)60mlを添加した。撹拌混合液をゆっくりと1時間にわたり0℃まで戻した。その後、水及び5%塩酸水溶液(各100ml)で慎重にこの混合物の反応を停止させ、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた混合物をジエチルエーテル各300mlで3回に分けて抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。次に、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質を回収した。その未精製物質をBiotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−15%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、黄白色の結晶性固体として表題化合物を得た。LC/MS 225.0(M+1),227.0(M+3)。
トルエン100ml中のステップA由来のケトン5.55g(24.7mmol)に、(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン触媒3.7ml(3.7mmol、トルエン中1M)を添加し、得られた混合物を室温にて15分間撹拌した。その混合物を−78℃まで冷却し、トルエン30ml中のカテコールボラン4.0ml(37.1mmol)を30分間にわたり滴下添加した。添加後、そのスラリーを−78℃にて60分間撹拌し、ゆっくりと均一にした。TLCにより出発物質が完全に消えたことが分かるまで、その溶液を−78℃にてさらに4時間(反応時間は4〜24時間まで様々である。)撹拌した。次に、その反応混合物を水100mlで希釈し、得られた混合物をジエチルエーテル各100mlで3回抽出した。次に有機相を合わせ、1N NaOH水溶液各100mlで2回、5%塩酸溶液各100mlで2回、飽和食塩水100mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、未精製のろう状の固体を回収した。この未精製物質をBiotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、無色結晶固体としてアルコールを得た。この化合物をヘキサン中で再結晶化し、無色結晶としてアルコールを回収した(Mosherエステル分析によると96% ee)。LC/MS 209.0(M−H2O+1),211.0(M−H2O+3)。
無水ジクロロメタン(300m)に溶解させたステップB由来のアルコール12.6g(55mmol)に、EDC(23g、120mmol)、HOBT(16g、120mmol)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(21g、120mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(19ml、120mmol)を添加した。5時間後、混合物を濃縮し、10%塩酸水溶液200mlで希釈した。得られた混合物をジエチルエーテル各300mlで3回抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質をBiotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−20%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、無色結晶性固体として表題化合物を得た。LC/MS 328.1(M−tBu+1),330.1(M−tBu+3)。
無水テトラヒドロフラン(50ml)中のステップC由来のエステル(18.1g、47mmol)を、予め−78℃に冷却しておいたリチウムヘキサメチルジシルアジド溶液105ml(105mmol、テトラヒドロフラン中に1M)にカニューレを用いて添加した。その温度で10分間撹拌した後、塩化亜鉛溶液55ml(55mmol、ジエチルエーテル中に1M)を−78℃にて添加した。得られた混合物を−78℃にて5時間撹拌した後、3時間にわたりゆっくりと室温に戻した。さらに室温にて2時間撹拌した後、水及び5%塩酸(各100ml)によりこの混合物の反応を停止させた。次に、得られた混合物を酢酸エチル各300mlで3回抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各200ml)で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させて黄色の泡状物質として未精製物質を得た。LC/MS 384.1(M+1), 386.1(M+3)。この未精製物質を1:1のジエチルエーテル/メタノール500mlに溶解し、0℃に冷却した。黄色が持続するまで、トリメチルシリルジアゾメタン溶液(75ml、150mmol、ヘキサン中に2M)を数回に分けて添加した。室温まで温めた後、その溶液をさらに8時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。この未精製物質をBiotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−15%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、無色の油状物質として表題化合物を得た。LC/MS 298.0 (M−Boc+1),300.0(M−Boc+3)。
トルエン40ml及び2M炭酸ナトリウム水溶液7ml(14mmol)中のステップD由来の生成物(5.5g、13.8mmol)の撹拌溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(2.52g、18mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2g、1.7mmol)を添加した。反応物を140℃にて20時間加熱し、その後室温まで冷却して、水100mlで希釈した。得られた混合物をジエチルエーテル各150mlで3回抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質を、Biotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−15%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、無色のろう状固体として表題化合物を得た。LC/MS 414.3(M+1)。
3:1:1のテトラヒドロフラン/メタノール/1N水酸化リチウム水溶液(50ml、50mmol)250ml中のステップE由来の生成物(3.55g、8.9mmol)の溶液を室温にて15時間撹拌し、次に濃縮して、10%塩酸水溶液200mlで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル各150mlで3回抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、無色の泡状固体として酸を回収し、さらに精製せずに使用した。LC/MS 385.2(M+1)。
無水ジクロロメタン(100ml)に溶解したステップF由来の酸2.11g(5.49mmol)に、EDC(1.34g、7.0mmol)、HOBT(0.95g、7.0mmol)、(3S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(880mg、7.0mmol)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(1.1ml、7.0mmol)を添加した。室温にて48時間撹拌した後、混合物を濃縮し、10%塩酸水溶液100mlで希釈した。得られた混合物を酢酸エチル各150mlで3回抽出し、有機相を合わせ、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水(各100ml)で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、粘性のある油状物質として未精製物質を回収した。その未精製物質を、Biotage(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−40%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、無色固体として表題化合物を得た。LC/MS 471.3(M+1)。
1:1のメタノール/ジクロロメタン(150ml)に溶解したステップG由来のオレフィン1.0g(2.12mmol)の溶液を、2分間、酸素でパージし、次に−78℃に冷却した。淡青色が持続するまでオゾンをその溶液に泡立てて通気し(約5分)、次に青色が再び消えるまで酸素を泡立てて通気した。硫化ジメチル(2ml、過剰量)を添加し、得られた混合物を室温に戻し、さらに20分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル200mlで希釈し、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水(各50ml)で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、未精製アルデヒドを回収した。その未精製アルデヒド、リン酸二水素ナトリウム(439mg、3.18mmol)、亜塩素酸ナトリウム(580mg、6.4mmol)及びイソブチレン(4.25ml、8.5mmol、THF中で2M)を室温にて8時間、4:1のtert−ブタノール/水、50ml中で撹拌し、濃縮した。その未精製混合物を5%塩酸水溶液50mlで希釈し、酢酸エチル各150mlで3回抽出した。有機相を合わせ、5%塩酸及び飽和食塩水(各50ml)で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、無色結晶性固体として未精製物質を回収した。その未精製物質をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、30−95% アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、無色結晶性固体として表題化合物を得た。LC/MS 475.2(M+1)。
ステップH由来の酸(55mg、0.12mmol)を1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン、20mlに溶解し、60分間撹拌し、濃縮した。その未精製物質を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90% アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、無色の結晶性固体として表題化合物を得た。LC/MS 375.2(M+1).
無水ジクロロメタン(10ml)に溶解した実施例12、ステップHの(3S)−1−[(2S,3S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−3−カルボキシ−3−(4’−フルオロ−1,1’−ビフェニル−4−イル)−1−オキソプロパニル]−3−フルオロピロリジン、200mg(0.42mmol)に、EDC(116mg、0.6mmol)、HOBT(81mg、0.6mmol)、ジメチルアミン(0.4ml、0.8mmol、テトラヒドロフラン中に2.0M)及びN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.091ml、0.6mmol)を添加した。室温にて48時間撹拌した後、酢酸エチル200mlで反応物を希釈し、5%塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、飽和食塩水(各50ml)で連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で蒸発させ、黄色の泡状物質としてアミドを回収した。1:1のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン、50mlにこの物質を溶解し、60分間撹拌し、その後濃縮した。未精製物質をHPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、黄白色の結晶性固体として表題化合物を得た。LC/MS 402.3(M+1)。
ステップA:1−[(2S,3S,4E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキス−4−エノイル]−3,3−ジフルオロピロリジン
テトラヒドロフラン(THF)600ml中のメチル(βS)−4−ブロモ−N−(tert−ブトキシカルボニル)−β−[(1E)−プロプ−1−エニル]−L−フェニルアラニナート(実施例12、ステップD)25g(62.8mmol)の溶液に、メタノール200ml及び1N水酸化ナトリウム水溶液200ml(200mmol)を続けて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次にメタノール及びTHFを減圧下で除去した。この水性混合物に、1N塩酸250mlを添加し、この混合物を酢酸エチル(3x300ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(300ml)で洗い、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、カルボン酸を得て、さらに精製せずに使用した。
丸底フラスコに水1.5Lを入れ、過ヨウ素酸ナトリウム80g(374mmol)を添加した。その混合物を均一になるまで撹拌し、次に過マンガン酸カリウム1.2g(7.5mmol)をその混合物に添加した。この濃紫色の溶液に、炭酸カリウム粉末5.7g(41.1mmol)(〜325メッシュ)及び500mlのtert−ブタノール溶液としてステップA由来の生成物17.7g(37.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて24時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液50mlで処理し、1N塩酸水溶液(400ml)で酸性化し、酢酸エチル(3x400ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(3x400ml)で洗い、得られた透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、真空中で濃縮し、未精製の酸を得て、さらに精製せずに使用した。
ステップB由来の臭化物11.5g(22.8mmol)に、ビス(ピナコラート)ジボロン11.5(45.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体(1:1))3.7g(4.6mmol)、酢酸カリウム11.2g(114mmol)及びジメチルスルホキシド(DMSO)70mlを添加した。その混合物に窒素を泡立てて3分間通気し、次にその混合物を80℃にて窒素下で4時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、シリカゲルパッドに通して濾過し、過剰量の酢酸エチルでリンスした。その溶液を食塩水で2回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。Biotage Horizon(R)システムを用いたフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40%酢酸エチル/ヘキサンから100%酢酸エチル、20%メタノール/酢酸エチル勾配)で精製し、表題化合物を得た。MS 496.3(M+1−tert−ブチル)。
エタノール/トルエン(1:1)200ml中のステップC由来の化合物9.27g(16.8mmol)に、6−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5a]ピリジン(中間体18)6.7g(33.6mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体、1:1)2.9g(3.6mmol)及び2N炭酸ナトリウム水溶液42ml(84mmol)を添加した。反応混合物を窒素下で90℃にて12時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル600mlをその混合物に添加し、有機相を0.5N重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で連続して洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。未精製物質を、Kiloprep(R)100Gシステムを用いた逆相HPLC(Kromasil C8 16ミクロン、定組成溶出、40%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)により精製しカップリング生成物を得た。
ジメトキシエタン1.2ml、エタノール0.30ml及び2M炭酸ナトリウム水溶液0.30ml中の実施例14、ステップC由来の中間体(48mg、0.090mmol)、中間体19(48mg、0.18mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg)の混合物を窒素雰囲気下で18時間、84℃にて温めた。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル12mlで希釈し、Celiteのプラグに通して濾過した。濾過液を減圧下で濃縮して、分取薄層クロマトグラフィー(1mmシリカ、12:1のジクロロメタン:メタノール中10%水酸化アンモニウム溶出液)で残渣を精製し、保護された中間体39mgを得て、これをジクロロメタン4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸2mlで処理した。室温で1時間置いた後、揮発物を窒素還流下で除去し、残渣を乾燥エーテルで練和し、白色粉末として表題化合物を得た。MS 443.2(M+1)。
実施例15の調製に対して記述したようにして、実施例14、ステップC由来の中間体(48mg、0.090mmol)と、中間体20(38mg、0.25mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の反応を行った。分取薄層クロマトグラフィー(1mmシリカ、ジクロロメタン中の6%メタノール溶出液)でこの中間体を精製し、実施例15で記述したようにしてトリフルオロ酢酸による脱保護を行い、白色固体として表題化合物を得た。MS 443.2(M+1)。
ステップA:1−[(2S,3R及び3S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−カルボキシ−1−オキソ−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]プロパニル]−3,3−ジフルオロピロリジン
水1.5Lを丸底フラスコに入れ、過ヨウ素酸ナトリウム80g(374mmol)を添加した。その混合物を均一になるまで撹拌し、過マンガン酸カリウム1.2g(7.5mmol)を混合物に添加した。この濃紫色の溶液に、炭酸カリウム粉末5.7g(41.1mmol)(〜325メッシュ)及び、500mlのtert−ブタノール溶液として実施例14、ステップA由来の1−[(2S,3S,4E)−3−(4−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキス−4−エノイル]−3,3−ジフルオロピロリジン17.7g(37.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温にて24時間撹拌し、亜硫酸ナトリウム飽和水溶液50mlで処理し、1N塩酸水溶液(400ml)で酸性化して、酢酸エチル(3x400ml)で溶出した。合わせた有機抽出物を食塩水(3x400ml)で洗い、得られた透明な溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して未精製酸を得て、これをさらに精製せずに使用した。
エタノール/トルエン(1:1)80ml中のステップA由来のボロン酸塩に対して、6−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(中間体18)6.0g(11.4mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの複合体、1:1)400mg(0.49mmol)及び2N炭酸ナトリウム水溶液37ml(74mmol)を添加した。反応混合物を100℃にて窒素下で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル600mlをその混合物に添加し、有機相を1N塩酸及び食塩水で続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で未精製物質を精製し、ベンジル位のジアステレオマーの混合物として精製カップリング生成物を得た。MS 516.4(M+1)。
ジクロロメタン20ml中のステップB由来の酸150mg(0.30mmol)及びN−ヒドロキシスクシニミド92mg(0.80mmol)に、EDC160mg(0.80mmol)を添加し、得られた溶液を室温にて窒素下で12時間撹拌した。反応混合物の反応を水で停止させ、次にクロロホルム/イソプロピルアルコール(IPA)の3:1溶液で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(50ml)及び食塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、N−ヒドロキシスクシニミドエステルを得た。この未精製物質をジオキサン10ml及びメチルアミン(THF中2N溶液、20mmol)で溶解し、混合物を室温にて3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLC(YMC Pro−C18カラム、勾配溶出、10−90%アセトニトリル/0.1%TFAを含有する水)で精製し、ジアステレオマーの混合物として純粋なメチルアミドを得た。MS 529.5(M+1)。
ステップA:2−アミノ−5−ヨードピリジン
酢酸6.6ml、水2.5ml及び濃硫酸0.16ml中の2−アミノピリジン(941mg、10mmol)、ヨウ素(980mg、3.86mmol)及び過ヨウ素酸(547mg、2.4mmol)の混合物を、80℃にて2時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液に注いだ。その水溶液をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して未精製生成物を得て、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して所望する生成物を得た。LC−MC 220.8(M+1)。
エタノール(12ml)中のステップA由来の生成物(480mg、2.18mmol)の溶液に、クロロアセトアルデヒド(水中50wt.%、0.336ml)を添加し、その混合物を85℃にて3時間加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下で濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で残渣を分配した。有機相を分離し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、真空中で濃縮し、淡褐色の固体として生成物を得て、さらに精製せずに用いた。LC/MS 244.8(M+1)。
ステップA:3−ヨードベンズヒドラジド
オキサリルクロライド(0.70ml、7.5mmol)を滴下して、N,N−ジメチルホルムアミド1滴を含有するジクロロメタン15ml中の3−ヨード安息香酸(1.24g、5.0mmol)の懸濁液を処理した。室温にて2.5時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮して淡橙色の油状物質を得て、乾燥テトラヒドロフラン(THF)10mlに溶解し、乾燥THF15ml中のtert−ブチルカルバゼート(793mg、6.0mmol)及びトリエチルアミン(1.10ml)の氷冷懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を一晩、室温に温め、次に減圧下で濃縮した。酢酸エチルと水との間で残渣を分配し、5%塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で有機層を続けて洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して灰白色の固体を得た。ヘキサンで練和し、白色の粉末を得て、それをジクロロメタン60mlに懸濁し、氷水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸(25ml)を滴下添加し、その混合物を室温まで温めた。1時間後、その溶液を減圧下で濃縮して、残渣を水60mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.0に中和した。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、真空中で乾燥させ、白色粉末として3−ヨードベンズヒドラジドを得た。
乾燥THF12ml中のステップA由来の生成物(1.048g、4.0mmol)及びトリエチルアミン(0.60ml、4.0mmol)の氷冷溶液に、乾燥THF5ml中のN,N−カルボニルジイミダゾール(800mg、5.0mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温まで一晩温め、次に、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと水との間で分配し、5%塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水でエーテル層を続けて洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して白色粉末を得た。酢酸エチル−へキサンから再結晶化させ、綿毛上の白色固体として表題化合物を得た。LC/MS 289.2(M+1)。
ステップA:2−アミノ−5−(3−ヨードフェニル)−1,2,4−オキサジアゾール
メタノール20ml中の3−ヨードベンズヒドラジド(2.62g、10.0mmol、中間体7、ステップA)の氷冷懸濁液に、メタノール10ml中の臭化シアン(1.06g、10.0mmol)の溶液を滴下添加した。30分後、その混合物を室温まで温め、次に還流温度で1.5時間温めた。得られた溶液を0℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムでpH9.0に中和した。得られた沈殿物を回収し、メタノールで洗い、真空中で乾燥させ、灰白色の粉末として生成物を得た。LC/MS 288.0(M+1)。
無水エタノール30ml中の水酸化カリウム(1.0g)溶液に、ステップA由来の生成物(1.00g、3.48mmol)を添加した。その混合物を還流温度まで温め、5時間後、室温まで冷却した。その溶液を氷酢酸で酸性化し、減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチルに抽出し、水及び飽和食塩水で、合わせた酢酸エチル抽出物を続けて洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、濃縮して、橙色の半固体として未精製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、灰白色の粘着性のある泡状物質として生成物を得た。LC/MS 316.0(M+1)。
水中(10ml)の3−ブロモフェナシルブロミド(0.5g、1.8mmol)、尿素(0.32g、5.3mmol)及び酢酸アンモニウム(0.40g、5.4mmol)の混合物に、氷酢酸(0.32g、5.4mmol)を添加した。反応混合物を還流温度にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで3回に分けて混合物を抽出し、合わせた抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得て、ジエチルエーテルで練和し、所望する生成物を得た。LC/MS 238.9及び240.9(M+1)。
ステップA:エチル3−ヨードベンズイミデート塩酸塩
無水エタノール20ml中の3−ヨードベンゾニトリル(2.00g、8.73mmol)の溶液に、室温にて30分間、塩化水素ガスを泡立てて通気した。得られた溶液を室温に48時間維持し、次に減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで練和し、回収して真空中で乾燥させ、白色粉末として生成物を得た。
無水エタノール20ml中のステップA由来の生成物(1.00g、3.21mmol)の氷冷懸濁液に、20分間、アンモニアガスを泡立てて通気した。得られた透明な溶液を室温まで温め、48時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をジエチルエーテルで練和した。容器を傾けて上清を除去し、残ったゴム状生成物を真空中で乾燥させ、白色の泡状物質として表題化合物を得た。
乾燥テトラヒドロフラン4.0ml中のトリフルオロ酢酸エチル(0.12ml、1.00mmol)の溶液に、無水ヒドラジン(25ml、0.80mmol)を添加し、得られた溶液を還流温度まで加熱した。1時間後、その溶液を室温まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン3.0ml中のステップB由来のアミジン塩酸塩(283mg、1.00mmol)及び固形の水酸化ナトリウム(50mg)の混合物に、シリンジを用いて該溶液を添加した。反応混合物を還流温度にて3時間温め、次に一晩室温まで冷却した。沈殿した固体を濾過により除去し、濾過液を減圧下で濃縮して黄色の粘性物質を得て、それを酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して、未精製生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ステップ勾配、0−20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色の固体として生成物を得た。LC/MS 339.8(M+1)。
無水エタノール(80ml)中の2−アミノ−5−ヨード安息香酸(2.0g、7.6mmol)及びホルムアミジン酢酸塩(0.99g、9.5mmol)の混合物を還流温度にて2時間加熱した。この反応物を氷浴で冷却し、撹拌しながら水(10ml)を添加した。濾過により得られた沈殿物を回収し、色の薄い結晶として所望する生成物を得た。LC/MS 272.7(M+1)。
ステップA:2,2,2−トリフルオロ−N’−(5−ヨードピリジン−2−イル)アセトヒドラジド
壁の厚い再封可能な試験管に入ったトリフルオロ酢酸(1.5ml)中の5−ヨード−2−ヒドラジノピリジン(235mg、1mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.356ml、2.5mmol)を添加した。混合物を50℃まで温めた。18時間後、その混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、生成物を得た。LC/MS 331.8(M+1)。
ステップA由来の生成物(145mg、0.438mmol)を過リン酸(5ml)に懸濁し、その混合物を140℃にて6時間加熱した。混合物を室温まで冷まし、氷に注ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液で中和した。その混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカ、8%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 313.8(M+1)。
ジクロロメタン(30ml)中の5−ヨード−2−ヒドラジノピリジン(470mg、2mmol)の溶液に、ジクロロメタン20ml中のN,N−カルボニルジイミダゾール(389mg、2.4mmol)の溶液を添加した。室温にて2時間撹拌した後、水、0.5N塩酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で混合物を続けて洗浄した。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して生成物を回収した。一晩静置して水相から沈殿させて得られた黄色結晶を回収し、真空中で乾燥させ、さらに生成物を得た。LC/MS 261.8(M+1)。
無水ジメチルホルムアミド(DMF、4ml)中の6−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3(2H)−オン(中間体13、360mg、1.379mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.35g、4.14mmol)及びヨードメタン(0.52ml)を続けて添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、沈殿した固形物を濾過により除去した。濾過物を飽和食塩水で洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、表題化合物を得た。LC/MS 257.8(M+1)。
ステップA:4−クロロ−6−ヨードキナゾリン
6−ヨードキナゾリン−4(3H)−オン(中間体11、100mg、0.37mmol)及びフェニルホスホン酸ジクロライド(1.5ml)の混合物を150℃にて1時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却した後、イソプロピルエーテルを添加した。得られた結晶沈殿物を濾過により回収し、次に重炭酸ナトリウム飽和水溶液とともに撹拌した。その溶液を酢酸エチルで3回に分けて抽出し、合わせた抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮して未精製の生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、5%及び10%酢酸エチル/へキサン)により精製し、所望する生成物を回収した。LC/MS 291(M+1)。
ステップA由来の生成物(73.8mg)に、エタノール(7ml)中の2Mアンモニアの溶液を添加し、得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルで練和して白色粉末として所望する生成物を得た。LC/MS 271.8(M+1)。
ステップA:5−ヨード−2−p−トルエンスルホンアミドピリジン
ピリジン6ml中の5−ヨード−2−アミノピリジン(2.50g、11.4mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルクロライド(2.00g、10.4mmol)を添加し、得られた溶液を90℃にて18時間温めた。室温まで冷却した後、氷冷水75mlにその溶液を撹拌しながら分割して添加した。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、真空中で乾燥させ黄白色粉末を得て、数分間、メタノール20mlとともに撹拌した。固体生成物を回収し、メタノールで洗い、真空中で乾燥させ、灰白色の粉末として表題化合物を得た。LC/MS 374.8(M+1)。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド8.0ml中のステップA由来の生成物(1.60g、4.27mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(ミネラルオイル中の60重量%の分散液、188mg)を添加した。15分後、溶液を60℃まで10分間温め、その後室温まで冷却した。クロロアセトアミド(420mg)を1度に添加し、溶液を100℃まで温めた。2.5時間後、その溶液を室温まで冷却し、氷冷水70mlに注いだ。得られた沈殿物を回収し、水で洗い、一晩風乾した。続いて、未精製生成物をメタノール20mlとともに数分間撹拌し、濾過により生成物を回収し、白色粉末として表題化合物を得た。LC/MS 414.9(M+1−H2O)。
ステップB由来の生成物(300mg、0.70mmol)及び無水酢酸1.0mlの混合物を還流温度にて2.5時間温めた。その溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び飽和食塩水で酢酸エチル層を続けて洗い、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、減圧下で濃縮した。未精製残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、7%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、黄白色粉末として表題化合物を得た。LC/MS 301.9(M+1)。
15℃にて、濃硫酸(1.8ml)中の6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリジン(中間体6、6,448mg、1.84mmol)の溶液に、濃硝酸(0.54ml)を滴下添加した。添加終了後、反応混合物を室温にて1時間撹拌し、氷10gの上に注いだ。水酸化カリウム水溶液で混合物のpHを4に調整し、生成した固体を濾過により回収し、水で洗い、乾燥させた。未精製生成物をジクロロメタン/ヘキサンから再結晶化させ、表題化合物を得た。LC/MS 289.8(M+1)。
ステップA:N’−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N,N−ジメチルイミドホルムアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6ml)中の5−ブロモ−2−アミノピリジン(3.0g、17.3mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5.37g、45.0mmol)を添加した。反応混合物を130℃に一晩加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発物を除去し、褐色の油状物質として所望する生成物を得た。LC/MS 227.8(M+1)。
メタノール(30ml)中のステップA由来の未精製生成物(3.94g、17.3mmol)の氷冷撹拌溶液及びピリジン(2.73g、35.6mmol)に、ヒドロキシアミン−O−スルホン酸(2.54g、22.5mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で残渣を分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、水(100ml)及び飽和食塩水(100ml)で合わせた有機層を続けて洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ真空中で濃縮し、褐色の固体を回収し、それをジクロロメタンから再結晶化させて、橙色の固体として表題化合物を得た。LC/MS 197.9及び199.9(M+1)。
ステップA:2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−ヨードピリジン
tert−ブタノール140ml、トルエン130ml及びトリエチルアミン35ml中の4−ヨードピコリン酸ヘミ−ヨウ化水素酸水和物(Lohse,O.Synth.Commun.1996,26,2017;24.5g,78.3mmol)の撹拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(27ml、125mmol)を30分間にわたり滴下添加した。得られた溶液を65℃に温め、1.5時間後、浴槽の温度を100℃に上げた。4時間後、溶液を冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(600ml)及び水(300ml)の間で分配した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液(200ml)及び飽和食塩水(200ml)で酢酸エチル層を続けて洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して褐色の固体を回収した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;5%酢酸エチル−ヘキサン溶出液)で精製し、黄白色の固体を回収し、それをヘキサンで練和し、白色固体として表題化合物を得た。MS 265.1(M+l−tBu)。
ジクロロメタン25ml中の上記ステップA由来の生成物(3.84g、12.0mmol)の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸(12ml)を滴下添加した。得られた溶液を室温まで温め、1時間後、減圧下で揮発物を除去した。残渣を水(120ml)に溶解し、重炭酸ナトリウムを分割して添加してその溶液を中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、灰白色の固体を回収し、それをヘキサンで練和し、白色粉末として表題化合物を得た。MS 221.1(M+1)。
N,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の上記ステップB由来の生成物(220mg、1.00mmol)の撹拌溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.37ml、2.60mmol)を添加した。その反応混合物を130℃にて一晩加熱した。室温まで冷却した後、減圧下で揮発物を除去し、赤色の油状物質を得て、それをメタノール2.0ml及びピリジン0.162mlに溶解した。氷浴中で溶液を冷却し、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(147mg、1.30mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。減圧下で揮発物を除去し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルとの間で分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(100ml)で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、橙色の固体として表題化合物を得た。MS 246.1(M+1)。
ステップA:5−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
1,4−ジオキサン65ml中の3−アミノピラゾール(11.5g、0.138mol)に、エチルプロピオラート(14.7g、15.2ml、0.150mol)を滴下添加し、得られた淡黄色の溶液を還流温度に温めた。4時間後、真紅の溶液を室温まで冷却し、撹拌しながらトルエン100mlを添加した。得られた沈殿物を回収し、トルエンで洗い、風乾し、黄褐色の固体として表題化合物を得た。MS 136.0(M+1)。
ステップA由来の生成物(1.35g、10.0mmol)及びオキシ塩化リン7.5mlの混合物を還流温度にて4時間温めた。混合物を冷却し、減圧下で揮発物を除去した。黒っぽい残渣を氷水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ジクロロメタン中0.5%メタノール溶出液)で精製し、白色の固体として表題化合物を得た。MS 153.8及び155.8(M+1)。
経口用医薬組成物の具体的な実施形態として、100mgの力価の錠剤は、本発明のいずれかの化合物100mg、微結晶性セルロース268mg、クロスカメロースナトリウム20mg及びステアリン酸マグネシウム4mgから構成される。活性物質、微結晶性セルロース及びクロスカメロースをまず混合する。次に、その混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑化し、錠剤に押圧する。
Claims (10)
- 構造式Ijの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩。
m及びpは、ともに1であり、
XはCHF又はCF2であり、
R2は、
メチル、
エチル、
CH2−シクロプロピル、
COOH、
COOMe、
COOEt、
CONHMe、
CONMe2、
CONH2、
CONHEt、
CONMeCH2Ph、
ピロリジン−1−イルカルボニル、
アゼチジン−1−イルカルボニル、
3−フルオロアゼチジン−1−イルカルボニル、
モルホリン−4−イルカルボニル及び
[(テトラゾール−5−イル)アミノ]カルボニル、
からなる群から選択され;
R4は、
4−フルオロフェニル、
2,4−ジフルオロフェニル、
3,4−ジフルオロフェニル、
2−クロロフェニル、
2−フルオロフェニル、
3−(メチルスルホニル)フェニル、
3−(エトキシカルボニル)フェニル、
3−カルボキシフェニル、
3−(アミノカルボニル)フェニル、
3−[(tert−ブチルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(フェニルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(チアゾール−2−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[(テトラゾール−5−イルアミノ)カルボニル]フェニル、
3−[[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ]フェニル、
3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
2−フルオロ−5−(テトラゾール−5−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
4−フルオロ−3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル、
3−(1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
3−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾール−3−イル]フェニル、
3−(5−エトキシ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル、
ピリジン−3−イル、
6−フルオロ−ピリジン−3−イル、
6−メトキシピリジン−3−イル、
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
5−ブロモ−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
3−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル、
4−アミノキナゾリン−6−イル、
2−(アセチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、
3−カルボキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル、
5−ブロモ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル、
[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル及び、
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−イル、
からなる群から選択される。)
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006510630A (ja) * | 2002-12-04 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフェニルアラニン誘導体 |
Families Citing this family (116)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7208498B2 (en) | 2002-07-15 | 2007-04-24 | Merck & Co., Inc. | Piperidino pyrimidine dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
ES2291680T3 (es) | 2002-10-07 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Antidiabeticos beta-amino heterociclicos inhibidores de la dipeptidil peptidasa. |
MXPA05005171A (es) * | 2002-11-19 | 2005-10-26 | Galderma Res & Dev | Compuestos bi-aromaticos activadores de los receptores de tipo ppar-gama y su uso en composiciones cosmeticas o farmaceuticas. |
US7265128B2 (en) | 2003-01-17 | 2007-09-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP2006516573A (ja) | 2003-01-31 | 2006-07-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療および予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としての3−アミノ−4−フェニルブタン酸誘導体 |
US20070270408A1 (en) * | 2003-04-11 | 2007-11-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
EP1624874B1 (en) | 2003-05-14 | 2009-11-04 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004110436A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Fused indoles as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
CA2527806A1 (en) | 2003-06-17 | 2004-12-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclohexylglycine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
EP1651623B1 (en) | 2003-07-31 | 2008-12-17 | Merck & Co., Inc. | Hexahydrodiazepinones as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US7238683B2 (en) * | 2003-11-04 | 2007-07-03 | Merck & Co., Inc. | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
KR100844593B1 (ko) | 2004-03-09 | 2008-07-07 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 피롤리딘 화합물 |
JP2007536234A (ja) | 2004-05-04 | 2007-12-13 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としての1,2,4−オキサジアゾール誘導体 |
GEP20084421B (en) | 2004-05-12 | 2008-07-10 | Pfizer Prod Inc | Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
JP2007538079A (ja) * | 2004-05-18 | 2007-12-27 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤としてのシクロヘキシルアラニン誘導体 |
FR2870538B1 (fr) * | 2004-05-19 | 2006-07-14 | Servier Lab | Nouveaux derives de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP1604989A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
CA2574418A1 (en) | 2004-07-23 | 2006-02-02 | Susan Marie Royalty | Peptidase inhibitors |
WO2006023750A2 (en) | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Merck & Co., Inc. | Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
JP4797021B2 (ja) | 2004-10-01 | 2011-10-19 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダ−ゼ−iv阻害剤としてのアミノピペリジン |
EP1802623A1 (en) * | 2004-10-12 | 2007-07-04 | Novo Nordisk A/S | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
WO2006098342A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Astellas Pharma Inc. | Piperazinyl compounds |
EP1702916A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-20 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | DPP-IV inhibitors |
ZA200708179B (en) | 2005-04-22 | 2009-12-30 | Alantos Pharmaceuticals Holding Inc | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors |
PL1942898T5 (pl) | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8053431B2 (en) * | 2005-11-01 | 2011-11-08 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical use of substituted amides |
US20090124598A1 (en) * | 2005-11-01 | 2009-05-14 | Henrik Sune Andersen | Pharmaceutical use of substituted amides |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
CA2646588A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20090014347A (ko) | 2006-04-07 | 2009-02-10 | 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 | 11β-히드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 활성 화합물 |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
MX2008013130A (es) | 2006-04-12 | 2008-11-19 | Probiodrug Ag | Inhibidores de enzima. |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
KR101541791B1 (ko) | 2006-05-04 | 2015-08-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 다형태 |
CA2657078A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
EP1878721A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors |
WO2008053131A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Chroma Therapeutics Ltd. | Hydroxamates as inhibitors of histone deacetylase |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
US9126987B2 (en) | 2006-11-30 | 2015-09-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
KR100848491B1 (ko) * | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
WO2008101914A2 (en) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
EP2146952A1 (en) * | 2007-02-23 | 2010-01-27 | High Point Pharmaceuticals, LLC | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
US8334305B2 (en) * | 2007-02-23 | 2012-12-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase |
EP2125704A1 (en) * | 2007-02-23 | 2009-12-02 | High Point Pharmaceuticals, LLC | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
EA200970841A1 (ru) * | 2007-03-09 | 2010-04-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Фармацевтическое применение замещенных амидов |
JP2010522766A (ja) * | 2007-03-28 | 2010-07-08 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 11ベータ−hsd1活性化合物 |
ES2399912T3 (es) * | 2007-04-11 | 2013-04-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Nuevos compuestos |
DK2142514T3 (da) | 2007-04-18 | 2015-03-23 | Probiodrug Ag | Thioureaderivater som glutaminylcyclase-inhibitorer |
JP2010526777A (ja) * | 2007-04-24 | 2010-08-05 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換アミドの医薬用途 |
US8338458B2 (en) | 2007-05-07 | 2012-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
US8431608B2 (en) | 2007-08-17 | 2013-04-30 | Icagen Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
EP2178373B1 (en) * | 2007-08-17 | 2013-01-23 | Icagen, Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
EP2252582B1 (en) * | 2008-03-05 | 2014-07-23 | National Health Research Institutes | Pyrrolidine derivatives |
AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
CA2743489A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
GB0904284D0 (en) * | 2009-03-12 | 2009-04-22 | Prosidion Ltd | Compounds for the treatment of metabolic disorders |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
EP2464645B1 (en) | 2009-07-27 | 2017-07-05 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
CA2772488C (en) | 2009-09-11 | 2018-04-17 | Probiodrug Ag | Heterocyclic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
KR20210033559A (ko) | 2009-11-27 | 2021-03-26 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 dpp-iv 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
US8269019B2 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
EP2556056A1 (en) | 2010-04-06 | 2013-02-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
US9186392B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-11-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
US8980929B2 (en) | 2010-05-21 | 2015-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes |
MX2012015096A (es) * | 2010-07-02 | 2013-05-28 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterociclicos fusionados como moduladores del canal ion. |
CN101962350A (zh) * | 2010-08-13 | 2011-02-02 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种具有光学活性的β-芳基高烯丙基胺类化合物、合成方法和应用 |
WO2012035549A2 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Panacea Biotec Ltd | An improved process for the synthesis of beta amino acid derivatives |
SG188548A1 (en) | 2010-09-22 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
WO2012078448A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Schering Corporation | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140051714A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145603A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
NZ716420A (en) | 2011-05-10 | 2017-05-26 | Gilead Sciences Inc | Fused heterocyclic compounds as sodium channel modulators |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US8895603B2 (en) | 2011-06-29 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
NO3175985T3 (ja) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
UY34171A (es) | 2011-07-01 | 2013-01-31 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico |
WO2013006526A2 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013122920A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
WO2014018355A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
EP2874622A4 (en) | 2012-07-23 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme | TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS |
TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
EP2818471A1 (en) * | 2013-06-27 | 2014-12-31 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Nitrogen bicyclic compounds as inhibitors for Scyl1 and Grk5 |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
JP6574474B2 (ja) | 2014-07-21 | 2019-09-11 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | キラルジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の製造方法 |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
KR20180006881A (ko) | 2015-03-09 | 2018-01-19 | 인테크린 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 비알코올성 지방간 질환 및/또는 지방이영양증의 치료 방법 |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
JP7174700B2 (ja) * | 2016-12-09 | 2022-11-17 | セルタクシー、エルエルシー | ロイコトリエンa4ヒドロラーゼの阻害剤としてのモノアミン及びモノアミン誘導体 |
WO2018187350A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Coherus Biosciences Inc. | PPARγ AGONIST FOR TREATMENT OF PROGRESSIVE SUPRANUCLEAR PALSY |
WO2019043635A1 (en) | 2017-09-01 | 2019-03-07 | Richter Gedeon Nyrt. | COMPOUNDS INHIBITING THE ACTIVITY OF D-AMINO ACID OXIDASE |
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Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4386090A (en) * | 1980-12-22 | 1983-05-31 | Delalande S.A. | Nitrogen containing 2,3-dihydro naphthalenes, compositions and use |
DE4206858A1 (de) * | 1992-03-05 | 1993-09-09 | Behringwerke Ag | Glycopeptid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel |
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
FR2743562B1 (fr) * | 1996-01-11 | 1998-04-03 | Sanofi Sa | Derives de n-(arylsulfonyl) aminoacides, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
DE122010000020I1 (de) | 1996-04-25 | 2010-07-08 | Prosidion Ltd | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
CA2390231A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Paul Jackson | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
TWI289566B (en) | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
EP1301187B1 (en) | 2000-07-04 | 2005-07-06 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
JP2004525929A (ja) | 2001-03-27 | 2004-08-26 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ阻害薬 |
FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US7098239B2 (en) * | 2001-06-20 | 2006-08-29 | Merck & Co., Inc | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
WO2003000181A2 (en) | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
AU2003225916A1 (en) | 2002-03-25 | 2003-10-13 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004026293A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Wyeth Holdings Corporation | Hemiasterlin derivatives for treating resistant tumors |
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Cited By (1)
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