JP2002522385A - インドールｓＰＬＡ２インヒビター - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
あるクラスの新規インドール、ならびにそのような化合物の、敗血性ショックのような炎症性疾患を治療するための脂肪酸のSPLA2介在性放出を阻害するための使用を開示する。
Description
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、炎症性疾患のための有用な新規インドール化合物に関する。 （発明の背景） ヒト非膵臓分泌性ホスホリパーゼA2 (以降、「sPLA2」と呼ぶ)の構造および物
理学的特徴は、２つの文献、すなわち、「Cloning and Recombinant Expression
of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」、Sei
lhamer、Jeffrey J.; Pruzanski、Waldemar; Vadas Peter; Plant、Shelley; Mi
ller、Judy A.; Kloss、Jean;およびJohnson、Lorin K.による、The Journal of
Biological Chemistry、Vol. 264、No. 10、Issue of April 5、pp. 5335-5338
、1989、および「Structure and Propertles of a Human Non-pancreatic Phosph
olipase A2」、Kramer、Ruth M.; Hession、Catherine; Johansen、Berit; Hayes
、Gretchen; McGray、Paula; Chow、E. Pingchang; Tizard、Richard;およびPep
insky、R. Blakeによる、The Journal of Biological Chemistry、Vol. 264、No
. 10、4月5日発行、pp. 5768-5775、1989（これらの内容は本明細書の一部を構
成する）に完全に記載されている。
理学的特徴は、２つの文献、すなわち、「Cloning and Recombinant Expression
of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid」、Sei
lhamer、Jeffrey J.; Pruzanski、Waldemar; Vadas Peter; Plant、Shelley; Mi
ller、Judy A.; Kloss、Jean;およびJohnson、Lorin K.による、The Journal of
Biological Chemistry、Vol. 264、No. 10、Issue of April 5、pp. 5335-5338
、1989、および「Structure and Propertles of a Human Non-pancreatic Phosph
olipase A2」、Kramer、Ruth M.; Hession、Catherine; Johansen、Berit; Hayes
、Gretchen; McGray、Paula; Chow、E. Pingchang; Tizard、Richard;およびPep
insky、R. Blakeによる、The Journal of Biological Chemistry、Vol. 264、No
. 10、4月5日発行、pp. 5768-5775、1989（これらの内容は本明細書の一部を構
成する）に完全に記載されている。
【０００２】 グリオキシルアミド（gyloxylamide）、アセトアミドおよびヒドラジド置換基
を有するインドールタイプのsPLA2インヒビターは、それぞれ米国特許第5,654,3
26号、第5,684,034号、および第5,578,634号に記載されている。 sPLA2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素で
あると考えられている。すなわち、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)のsPLA2介在
性放出を阻害する化合物を開発するのに重要である。そのような化合物は、敗血
症やリウマチ性関節炎のようなsPLA2の過剰産生を誘導および／または維持する
病状の全般的治療（処置）に価値があろう。 sPLA2によって引き起こされた疾病のための新規化合物および治療を開発する
ことが望ましい。
を有するインドールタイプのsPLA2インヒビターは、それぞれ米国特許第5,654,3
26号、第5,684,034号、および第5,578,634号に記載されている。 sPLA2は、膜リン脂質を加水分解するアラキドン酸カスケード中の律速酵素で
あると考えられている。すなわち、脂肪酸(例えば、アラキドン酸)のsPLA2介在
性放出を阻害する化合物を開発するのに重要である。そのような化合物は、敗血
症やリウマチ性関節炎のようなsPLA2の過剰産生を誘導および／または維持する
病状の全般的治療（処置）に価値があろう。 sPLA2によって引き起こされた疾病のための新規化合物および治療を開発する
ことが望ましい。
【０００３】 発明の要約 本発明は、哺乳類の脂肪酸のsPLA2介在性放出を阻害するための新規インドー
ル化合物である。 哺乳類sPLA2のインヒビターとして強力で選択的な有効性を有する新しい種類
のインドールも本発明である。 炎症性疾患の治療に用いるインドール化合物も本発明である。 本発明のインドールを含む医薬組成物も本発明である。 治療的有効量の、本発明のインドールを投与することにより哺乳動物の炎症性
疾患を予防および治療する方法も本発明である。 炎症性疾患の治療に医薬として用いる、本発明インドール化合物または活性成
分として本発明化合物を含む組成物も本発明である。
ル化合物である。 哺乳類sPLA2のインヒビターとして強力で選択的な有効性を有する新しい種類
のインドールも本発明である。 炎症性疾患の治療に用いるインドール化合物も本発明である。 本発明のインドールを含む医薬組成物も本発明である。 治療的有効量の、本発明のインドールを投与することにより哺乳動物の炎症性
疾患を予防および治療する方法も本発明である。 炎症性疾患の治療に医薬として用いる、本発明インドール化合物または活性成
分として本発明化合物を含む組成物も本発明である。
【０００４】 定義： 用語「炎症性疾患」は、炎症性腸疾患、敗血症、敗血性ショック、成人呼吸困
難症候群、膵炎、外傷性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウ
マチ性関節炎、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性気管
支拡張症、慢性気管支拡張症、変形性関節症、痛風、脊椎関節炎、強直性脊椎炎
、ライター症候群、乾癬性関節症、エンテラパトリック（enterapathric）脊椎
炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染
後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅
毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」関連性関節炎、結節性多発性関節炎、
過敏性血管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（polymyalgin rheumati
ca）、ジョイント細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節症（arthropathris）
、仮性（pseudo）痛風、非関節性リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎(テニ
ス肘)、手根管圧迫症候群、反復使用傷害(タイピング)、種々の形の関節炎、ニ
ューロパシー性関節疾患(チャルコ（charco）および関節（joint）)、関節血腫(
ヘマルトロシック(hemarthrosic))、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肥厚性
骨関節症、多中心性細網組織球増殖症、ある種の病気に関連した関節炎、サルコ
イローシス（surcoilosis）、ヘモクロマトーシス、鎌形細胞病および他の異常
ヘモグロビン症(hemoglobinopathries)、高リポタンパク血症、低ガンマグロブ
リン血症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病、全身
性エリテマトージス、または再発性胆汁過多症および関連疾患などの疾病を表す
（脂肪酸のsPLA2介在性放出を阻害するのに充分な量の、治療的有効量の式Iの化
合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与することによりアラキドン酸カス
ケードおよびその有害生成物を阻害または予防することを含む）。
難症候群、膵炎、外傷性ショック、喘息、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、リウ
マチ性関節炎、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性気管
支拡張症、慢性気管支拡張症、変形性関節症、痛風、脊椎関節炎、強直性脊椎炎
、ライター症候群、乾癬性関節症、エンテラパトリック（enterapathric）脊椎
炎、若年性関節症または若年性強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性または感染
後関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節炎、ウイルス性関節炎、真菌性関節炎、梅
毒性関節炎、ライム病、「血管炎症候群」関連性関節炎、結節性多発性関節炎、
過敏性血管炎、Luegenec肉芽腫症、リウマチ性多発筋痛（polymyalgin rheumati
ca）、ジョイント細胞動脈炎、カルシウム結晶沈着性関節症（arthropathris）
、仮性（pseudo）痛風、非関節性リウマチ、粘液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎(テニ
ス肘)、手根管圧迫症候群、反復使用傷害(タイピング)、種々の形の関節炎、ニ
ューロパシー性関節疾患(チャルコ（charco）および関節（joint）)、関節血腫(
ヘマルトロシック(hemarthrosic))、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肥厚性
骨関節症、多中心性細網組織球増殖症、ある種の病気に関連した関節炎、サルコ
イローシス（surcoilosis）、ヘモクロマトーシス、鎌形細胞病および他の異常
ヘモグロビン症(hemoglobinopathries)、高リポタンパク血症、低ガンマグロブ
リン血症、副甲状腺機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Behat病、全身
性エリテマトージス、または再発性胆汁過多症および関連疾患などの疾病を表す
（脂肪酸のsPLA2介在性放出を阻害するのに充分な量の、治療的有効量の式Iの化
合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与することによりアラキドン酸カス
ケードおよびその有害生成物を阻害または予防することを含む）。
【０００５】 用語「インドール核」は、構造式(X):
【化２０】 を有する核（位置に番号を付記）を表す。
【０００６】 本発明のインドール化合物は以下の特定の定義用語を用いる。 用語「アルキル」は特記しない限り、それ自身で、または別の置換基の部分と
して直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、第３ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、およ
びn-ヘキシルを意味する。
して直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、n-プ
ロピル、イソプロピル、n-ブチル、第３ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、およ
びn-ヘキシルを意味する。
【０００７】 用語「アルケニル」は、単独でかまたは他の用語と一緒に用いて、示した範囲
の数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味し、
ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性
体のような群に類型化される。 用語「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素および水素のみを含む有機
基を意味する。
の数の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の一価炭化水素ラジカルを意味し、
ビニル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、および種々のブテニル異性
体のような群に類型化される。 用語「ヒドロカルビル（hydrocarbyl）」は、炭素および水素のみを含む有機
基を意味する。
【０００８】 用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。用語
、ヘテロサイクリックラジカルは、5〜14個の環原子を有し、窒素、酸素、もし
くは硫黄から成る群から選ばれる異種原子を含む、単環もしくは多環、飽和もし
くは不飽和、置換もしくは非置換の複素環（ヘテロサイクリック）核から誘導さ
れたラジカルをいう。典型的なヘテロサイクリックラジカルは、ピロリル、ピロ
ロジニル、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザイ
ンドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダ
ゾリル、イミダゾ(1.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1
,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、
ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミ
ジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル
、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオキ
ソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル
、ペンタメチレンスルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオキ
サニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム
、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
、ヘテロサイクリックラジカルは、5〜14個の環原子を有し、窒素、酸素、もし
くは硫黄から成る群から選ばれる異種原子を含む、単環もしくは多環、飽和もし
くは不飽和、置換もしくは非置換の複素環（ヘテロサイクリック）核から誘導さ
れたラジカルをいう。典型的なヘテロサイクリックラジカルは、ピロリル、ピロ
ロジニル、ピペリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル
、フェニルイミダゾリル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザイ
ンドリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダ
ゾリル、イミダゾ(1.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1
,2-ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、
ピリジニル、ジピリジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミ
ジニル、フェニルピリミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル
、フタラジニル、キナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニ
ル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオキ
ソラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル
、ペンタメチレンスルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオキ
サニル、アゼチジニル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム
、ピペラジニルおよびキノキサリニルである。
【０００９】 用語「炭素環式ラジカル」は、環形成原子（水素以外）が炭素原子のみである
、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の5〜14員有機核から誘導される
ラジカルを表す。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、フェニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシ
クロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テル
フェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチ
レニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a):
、飽和もしくは不飽和の、置換もしくは非置換の5〜14員有機核から誘導される
ラジカルを表す。典型的な炭素環式ラジカルは、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、フェニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシ
クロヘプタジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テル
フェニリル、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチ
レニル、およびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a):
【化２１】 [ここで、ｎは1〜8の数である。] で示される関連ビベンジリル同族体である。
【００１０】 用語「非干渉置換基」は、インドール核の4,5,6および/または7位および他の
核の置換基(以降、本明細書では式Iについて示す)を置換するのに適したラジカ
ル、および先に定義したヘテロサイクリックラジカルおよび炭素環式ラジカルを
置換するのに適したラジカルを表す。非干渉ラジカルの実例は、C1-C8アルキル
、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール
、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレ
ニル、ビフェニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニルオキシ、C2-C8アルキニ
ルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12 アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシア
ミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C1-C12アルキルアミノ、C1-C6アル
キルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C8アルキルスルフィニル、C1-C8 アルキルスルホニル、C2-C8ハロアルコキシ、C1-C8ハロアルキルスルホニル、C2 -C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C8アルキル)、-(CH2)n -O-(C1-C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R
)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコ
キシ（carbalkoxy）、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フ
ルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカル
ボニル、およびカルボニル(ここで、RはC1-C8アルキルであり、ｎは1〜8である)
である。
核の置換基(以降、本明細書では式Iについて示す)を置換するのに適したラジカ
ル、および先に定義したヘテロサイクリックラジカルおよび炭素環式ラジカルを
置換するのに適したラジカルを表す。非干渉ラジカルの実例は、C1-C8アルキル
、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール
、C3-C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレ
ニル、ビフェニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニルオキシ、C2-C8アルキニ
ルオキシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12 アルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシア
ミノ、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C1-C12アルキルアミノ、C1-C6アル
キルチオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C8アルキルスルフィニル、C1-C8 アルキルスルホニル、C2-C8ハロアルコキシ、C1-C8ハロアルキルスルホニル、C2 -C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C8アルキル)、-(CH2)n -O-(C1-C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R
)、-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコ
キシ（carbalkoxy）、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フ
ルオロ、グアニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアミノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカル
ボニル、およびカルボニル(ここで、RはC1-C8アルキルであり、ｎは1〜8である)
である。
【００１１】 用語「有機置換基」は、酸素、窒素、硫黄、ハロゲン、または他の元素を含む
かまたは含まない、炭素および水素からなる一価ラジカルを表す。有機置換基の
実例は、C1-C8アルキル、アリール、C7-C14アラルキル、C7-C14アルカリール、C3 -C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、-CF3、-OH
、C1-C8アルキル、アミノ、カルボニル、および-CNで置換されたこれらの基であ
る。
かまたは含まない、炭素および水素からなる一価ラジカルを表す。有機置換基の
実例は、C1-C8アルキル、アリール、C7-C14アラルキル、C7-C14アルカリール、C3 -C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシアルキル、ならびにハロゲン、-CF3、-OH
、C1-C8アルキル、アミノ、カルボニル、および-CNで置換されたこれらの基であ
る。
【００１２】 用語「アシルスルホンアミド基」は、式：
【化２２】 ［式中、R81は有機置換基またはラジカル -CF3である。］ で示される(酸性基)である。 用語「(酸性基)」は、安定なリンキング（連結）原子（以降、本明細書では「
酸リンカー」と定義する）によりインドール核と結合する時に、水素結合可能な
プロトンドナーとして作用する有機基を意味する。(酸性基)の例には以下のもの
がある: -5-テトラゾリル、 -SO3H、
酸リンカー」と定義する）によりインドール核と結合する時に、水素結合可能な
プロトンドナーとして作用する有機基を意味する。(酸性基)の例には以下のもの
がある: -5-テトラゾリル、 -SO3H、
【００１３】
【化２３】
【００１４】
【化２４】
【００１５】
【化２５】 ［式中、nは1〜8であり、R80は金属またはC1-C8であり、R81は有機置換基または
-CF3である。］
-CF3である。］
【００１６】 用語「酸リンカー」は、インドール核の4または5位と酸性基を一般的関係：
【化２６】 で連結する機能を有する、-(La)-と記号化した二価のリンキング基を表す。
【００１７】 用語「酸リンカー長」は、インドール核の４または５位を酸性基と結合するリ
ンキング基 -(La)-の最短鎖中の原子数（水素を除く）を表す。-(La)-中の炭素
環の存在は、炭素環の直径の理論値にほぼ等しい原子数として数える。すなわち
、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は、-(La)-の長さの計算にお
いて２原子と数える。酸リンカー基の例には、
ンキング基 -(La)-の最短鎖中の原子数（水素を除く）を表す。-(La)-中の炭素
環の存在は、炭素環の直径の理論値にほぼ等しい原子数として数える。すなわち
、酸リンカー中のベンゼンまたはシクロヘキサン環は、-(La)-の長さの計算にお
いて２原子と数える。酸リンカー基の例には、
【化２７】 ［式中、基(a)、(b)、および(c)はそれぞれ酸リンカー長5、7、および2を有する
。］がある。
。］がある。
【００１８】 用語「アミン」には第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。 用語「哺乳動物」および「哺乳類の」にはヒトが含まれる。 用語「炭素数１または２のアルキレン鎖」は、二価のラジカル、-CH2-CH2-お
よび-CH2-を表す。 用語「1〜4個の水素以外の原子（非水素原子）を含む基」は、非水素原子のみ
か、または非水素原子と、非水素原子の非置換原子価を満たすのに必要な水素原
子を含んでいてよい、インドール核の２位に置換基を形成する比較的小さな基、
例えば、(i)４個以下の非水素原子を含む水素を欠く基、例えば、-CF3、-Cl、-B
r、-NO2、-CN、-SO3、および(ii)４個以下の非水素原子を含む水素原子を有する
基、例えば-CH3、-C2H5、および-CH=CH2を表す。 用語「ウレイド」は、ラジカル、-NH-C(0)-NH2を表す。 用語「チオウレイド」はラジカル -NH-C(S)NH2を表す。
よび-CH2-を表す。 用語「1〜4個の水素以外の原子（非水素原子）を含む基」は、非水素原子のみ
か、または非水素原子と、非水素原子の非置換原子価を満たすのに必要な水素原
子を含んでいてよい、インドール核の２位に置換基を形成する比較的小さな基、
例えば、(i)４個以下の非水素原子を含む水素を欠く基、例えば、-CF3、-Cl、-B
r、-NO2、-CN、-SO3、および(ii)４個以下の非水素原子を含む水素原子を有する
基、例えば-CH3、-C2H5、および-CH=CH2を表す。 用語「ウレイド」は、ラジカル、-NH-C(0)-NH2を表す。 用語「チオウレイド」はラジカル -NH-C(S)NH2を表す。
【００１９】 用語「スピロ[5.5]ウンデカニル」は、式：
【化２８】 で示される基を表す。
【００２０】 本発明のインドール化合物: 本発明の化合物は、下記一般式(I)で表される化合物またはその医薬的に許容
される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
される塩、溶媒和物、またはプロドラッグである。
【化２９】 [式中、R1は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C7-C20アルキル、C7-C20ハロアルキル、C7-C20アルケニル、C7-C20アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、 (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L1)-Rllである。ここで、-(L1)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R2は、水素、または１〜４個の非水素原子と必要な水素原子を含む基である。 R3は、-(L3)-Zである。ここで、-(L3)-は、結合または
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、 (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L1)-Rllである。ここで、-(L1)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R2は、水素、または１〜４個の非水素原子と必要な水素原子を含む基である。 R3は、-(L3)-Zである。ここで、-(L3)-は、結合または
【化３０】 から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式：
【化３１】 で示される基から選ばれる。ここで、Xは酸素または硫黄であり、Yは-NH2、C1-C4 アルキル、-CF3、-CONH2、または-CH2Zであり、ZはF、Cl、Br、またはIである
。 R4およびR5は、独立して水素、非干渉置換基、または基 -(La)-(酸性基)から選
ばれる。ここで、-(La)-は、酸リンカー長1〜8の酸リンカーである（ただし、R4 およびR5の少なくとも１つは基、-(La)-(酸性基)でなければならない）。 R6およびR7は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換さ
れた炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で置
換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]
。 R4およびR5は、独立して水素、非干渉置換基、または基 -(La)-(酸性基)から選
ばれる。ここで、-(La)-は、酸リンカー長1〜8の酸リンカーである（ただし、R4 およびR5の少なくとも１つは基、-(La)-(酸性基)でなければならない）。 R6およびR7は、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非干渉置換基で置換さ
れた炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、および非干渉置換基で置
換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]
【００２１】 式(I)の化合物の好ましいサブグループ: I. 好ましいR1置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、R1の二価のリンキング基 -(L1)-が、
式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIld)、(VIIe)、および(VIIf):
式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIld)、(VIIe)、および(VIIf):
【化３２】 または
【化３３】 ［式中、Q1は、結合または二価の基(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)、
および(VIIf)のいずれかであり、各R10は、独立して水素、C1-8アルキル、C1-8
ハロアルキル、またはC1-8アルコキシである。］に対応するものである。
および(VIIf)のいずれかであり、各R10は、独立して水素、C1-8アルキル、C1-8
ハロアルキル、またはC1-8アルコキシである。］に対応するものである。
【００２２】 R1のリンキング基 -(L1)-として特に好ましいのは、炭素数1または2の二価の
アルキレン鎖、すなわち、-(CH2)-または-(CH2-CH2)-である。 R1lの好ましい基は、C5-C14シクロアルキル、C5-C14シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フ
ェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェ
ニル、ビベンジリル、および式(a)：
アルキレン鎖、すなわち、-(CH2)-または-(CH2-CH2)-である。 R1lの好ましい基は、C5-C14シクロアルキル、C5-C14シクロアルケニル、フェ
ニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタジエニル、トルリル、キシレ
ニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル、ジフェニルエチレニル、フ
ェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、およびアントラセニル、ビフェ
ニル、ビベンジリル、および式(a)：
【化３４】 ［ここで、ｎは1〜8の数である］ で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換されるかまたは
置換されていない基である。
置換されていない基である。
【００２３】 特に好ましいのは、R1の結合基 -(L1)-R11が、
【化３５】 ［式中、R12は、ハロ、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、-S-(C1-C8アルキル)
、-O-(C1-C8アルキル)およびC1-C8ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。］からなる群から選ばれる化
合物である。
、-O-(C1-C8アルキル)およびC1-C8ハロアルキルから独立して選ばれるラジカル
であり、tはO〜5の数であり、uは0〜4の数である。］からなる群から選ばれる化
合物である。
【００２４】 II. 好ましいR2置換基: R2は、水素、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、-O-(C1-C3アルキル)、-S-(C1 -C3アルキル)、-C3-C4シクロアルキル、-CF3、ハロ、-NO2、-CN、-SO3からなる
群から選ばれるのが好ましい。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F、-CF3、-Cl、-Br、または-O-CH3か
ら選ばれる。
群から選ばれるのが好ましい。特に好ましいR2基は、水素、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F、-CF3、-Cl、-Br、または-O-CH3か
ら選ばれる。
【００２５】 III. 好ましいR3置換基: 式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、Xが酸素であるものである。 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、Zがウレイド基であるものである
。
。
【化３６】 最も好ましいのは、R3がウレイド基である式(I)の化合物である。基 R3につい
ては、リンキング基 -(L3)-が結合であるのが好ましい。
ては、リンキング基 -(L3)-が結合であるのが好ましい。
【００２６】 IV. 好ましいR4置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R4が酸リンカー長2または3の酸
リンカーであり、R4の酸リンカー基、-(L4)-が式：
リンカーであり、R4の酸リンカー基、-(L4)-が式：
【化３７】 ［式中、Q2は、基 -(CH2)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-から選ばれ、各R40
は、水素、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルカリール、C1-C8アルコキシ、
アラルキル、およびハロから独立して選ばれる。］で示される基から選ばれるも
のである。最も好ましいのは、R4の酸リンカー、-(L4)-が、特定の基：
は、水素、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルカリール、C1-C8アルコキシ、
アラルキル、およびハロから独立して選ばれる。］で示される基から選ばれるも
のである。最も好ましいのは、R4の酸リンカー、-(L4)-が、特定の基：
【化３８】 ［式中、R40は水素またはC1-C8アルキルである。］ から選ばれる化合物である。
【００２７】 基 R4中の(酸性基)として好ましいのは、 -5-テトラゾリル、 -SO3H、
【化３９】
【００２８】
【化４０】
【００２９】
【化４１】 ［式中、R80は金属またはC1-C8であり、R81は有機置換基または-CF3である。］
から選ばれる酸性基である。(酸性基)の塩またはプロドラッグ誘導体も適切な置
換基である。
から選ばれる酸性基である。(酸性基)の塩またはプロドラッグ誘導体も適切な置
換基である。
【００３０】 特に好ましいのは、 −CO2H、 −SO3H、 −P(O)(OH)2 から選ばれる酸性基、またはその塩およびプロドラッグ (例えば、エステル、ア
ミド) 誘導体である。
ミド) 誘導体である。
【００３１】 V. 好ましいR5置換基: 本発明化合物中の最も好ましい酸性基は、カルボン酸基、-CO2Hである。R5の
好ましい酸リンカー、-(La)-は、
好ましい酸リンカー、-(La)-は、
【化４２】
【化４３】 ［式中、R54、R55、R56およびR57は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル
、C1-C8ハロアルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、またはハロである。］ から成る群から選ばれる。
、C1-C8ハロアルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、またはハロである。］ から成る群から選ばれる。
【００３２】 VI. R4および/またはR5置換基の好ましい(酸性基): R4およびR5の少なくとも１つが、基、-(La)-(酸性基)でなければならない。R4 またはR5の基-(La)-(酸性基)の好ましい(酸性基)は、-CO2H、-SO3H、または-P(O
)(OH)2から選ばれる。さらに、R4またはR5置換基の１つだけが基、-(La)-(酸性
基)であることが好ましい。R4置換基が基、-(La)-(酸性基)であることが最も好
ましい。最も好ましい(酸性基)はカルボキシルである。
)(OH)2から選ばれる。さらに、R4またはR5置換基の１つだけが基、-(La)-(酸性
基)であることが好ましい。R4置換基が基、-(La)-(酸性基)であることが最も好
ましい。最も好ましい(酸性基)はカルボキシルである。
【００３３】 V. 好ましいR6置換基: 式(I)の化合物の別の好ましいサブクラスは、R6の非干渉置換基が、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、-O-メチル、C4-C6アルキル、C2 -C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3 -C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル
、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオ
キシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12ア
ルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ
、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C1-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキル
チオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アル
キルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6
ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-
(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、
-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ
、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ
、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨー
ド、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアタール、チオカルボニル、およびカルボ
ニル（ここで、RはC1-C8アルキルであり、ｎは1〜8である）であるものである。
エチル、プロピル、イソプロピル、チオメチル、-O-メチル、C4-C6アルキル、C2 -C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3 -C8シクロアルキル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルリル、キシレニル
、ビフェニル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニルオキシ、C2-C6アルキニルオ
キシ、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12ア
ルキルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ
、C2-C12アルコキシアミノカルボニル、C1-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキル
チオ、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アル
キルスルホニル、C2-C6ハロアルコキシ、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C2-C6
ハロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C6アルキル)、-(CH2)n-O-
(C1-C6アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、
-CHO、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ
、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グアニジノ
、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、ヨー
ド、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアタール、チオカルボニル、およびカルボ
ニル（ここで、RはC1-C8アルキルであり、ｎは1〜8である）であるものである。
【００３４】 本発明の好ましい化合物は、下記一般式(II)を有する化合物、またはその医薬
的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体である。
的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体である。
【化４４】 ［式中、R22は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロ
ピル、-F、-CF3、-Cl、-Br、または-O-CH3から選ばれる。 -(L4)-は、
ピル、-F、-CF3、-Cl、-Br、または-O-CH3から選ばれる。 -(L4)-は、
【化４５】 （式中、R40、R41、R42、およびR43は、それぞれ独立して水素またはC1-C8アル
キルから選ばれる。）から選ばれる二価の基である。 R1６は、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8 ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれる。 R13は、水素およびC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、-S-(C1-C8アルキル)、C1 -C8ハロアルキル、C1-C8、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシアルキル、お
よびハロから選ばれ、ｔは0〜5の整数である。］
キルから選ばれる。）から選ばれる二価の基である。 R1６は、水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、C1-C8 ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれる。 R13は、水素およびC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、-S-(C1-C8アルキル)、C1 -C8ハロアルキル、C1-C8、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシアルキル、お
よびハロから選ばれ、ｔは0〜5の整数である。］
【００３５】 本発明化合物の実例となる好ましい化合物(およびそのすべての医薬的に許容
される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体)は以下のものである。 化合物Ｃ１
される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体)は以下のものである。 化合物Ｃ１
【化４６】
【００３６】 式(I)および(II)で示される上記インドール化合物の塩は本発明のさらなる目
的である。本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合は、親化合物よ
りもより水溶性で生物学的に適した種々の塩を形成することができよう。代表的
な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、アルカリ塩およびア
ルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、およびアルミニウムなどが含まれる。塩は、溶液中の酸を塩基で処理す
るか、または酸をイオン交換樹脂に曝露することにより遊離酸から好都合に製造
することができる。例えば、-CO2Hのような、式Iの置換基R4の(酸性基)が選ばれ
てよく、適切な塩基(例えば、NaOH、KOH)と反応させて塩を形成し、対応するナ
トリウム塩およびカリウム塩を得ることができよう。
的である。本発明化合物が酸性または塩基性官能基を有する場合は、親化合物よ
りもより水溶性で生物学的に適した種々の塩を形成することができよう。代表的
な医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、アルカリ塩およびア
ルカリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、およびアルミニウムなどが含まれる。塩は、溶液中の酸を塩基で処理す
るか、または酸をイオン交換樹脂に曝露することにより遊離酸から好都合に製造
することができる。例えば、-CO2Hのような、式Iの置換基R4の(酸性基)が選ばれ
てよく、適切な塩基(例えば、NaOH、KOH)と反応させて塩を形成し、対応するナ
トリウム塩およびカリウム塩を得ることができよう。
【００３７】 医薬的に許容される塩の定義には、本発明化合物の、比較的無毒性の無機およ
び有機塩基付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するのに十分塩基性の窒素
性塩基から誘導されたアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオ
ンが含まれる(例えば、S. M. Berge、et al.、「Pharmaceutical salts」 J. Ph
ar. Sci.、66: 1-19 (1977)参照)。さらに、本発明化合物の塩基を適切な有機酸
または無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭
酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エジシ
レート、エストレート、エシレート、フロリド、フマレート、グルセプテート、
グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネ
ート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マン
デル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(m
ucate)、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミテート、パント
テン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアリン酸塩、
スバセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオ
ロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、および吉草酸塩を形成させて
よい。
び有機塩基付加塩、例えば、本発明化合物と塩を形成するのに十分塩基性の窒素
性塩基から誘導されたアンモニウム、第４級アンモニウム、およびアミンカチオ
ンが含まれる(例えば、S. M. Berge、et al.、「Pharmaceutical salts」 J. Ph
ar. Sci.、66: 1-19 (1977)参照)。さらに、本発明化合物の塩基を適切な有機酸
または無機酸と反応させて塩、例えば酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸
塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、カムシレート、炭
酸塩、クロリド、クラブラネート、クエン酸塩、クロリド、エデテート、エジシ
レート、エストレート、エシレート、フロリド、フマレート、グルセプテート、
グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネ
ート、ブロミド、クロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨード、イソチオネート
、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マン
デル酸塩、メシレート、メチルブロミド、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート(m
ucate)、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パルミテート、パント
テン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリシレート、ステアリン酸塩、
スバセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオ
ロアセテート、トリフルオロメタンスルホネート、および吉草酸塩を形成させて
よい。
【００３８】 本発明のある種の化合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよいの
で、光学的に活性な形で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニ
ルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物はcis-およびtrans-異性体であ
る可能性がある。R-およびS-異性体ならびにラセミ混合物およびcis-およびtran
s-異性体混合物を含むその混合物は本発明により予期される。さらなる不斉炭素
原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。そのような異性体およびそ
の混合物はすべて本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場
合は、不斉中心を含み、すでに分割された出発物質を用いる立体特異的反応を用
いる当該分野でよく知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次い
で知られた方法により分割する方法により製造することができる。例えば、ラセ
ミ混合物をある他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これにより
ラセミ形をジアステレオマーの混合物に変化させ、ジアステレオマーは異なる融
点、異なる沸点、および異なる溶解性を持つため結晶のような通常の方法により
分離することができる。
で、光学的に活性な形で存在することができよう。同様に、該化合物がアルケニ
ルまたはアルケニレン基を含む場合は、該化合物はcis-およびtrans-異性体であ
る可能性がある。R-およびS-異性体ならびにラセミ混合物およびcis-およびtran
s-異性体混合物を含むその混合物は本発明により予期される。さらなる不斉炭素
原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。そのような異性体およびそ
の混合物はすべて本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体を所望する場
合は、不斉中心を含み、すでに分割された出発物質を用いる立体特異的反応を用
いる当該分野でよく知られた方法によるか、または立体異性体混合物を得、次い
で知られた方法により分割する方法により製造することができる。例えば、ラセ
ミ混合物をある他の化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これにより
ラセミ形をジアステレオマーの混合物に変化させ、ジアステレオマーは異なる融
点、異なる沸点、および異なる溶解性を持つため結晶のような通常の方法により
分離することができる。
【００３９】 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂し得る基を有する本発明化合物の
誘導体であり、加溶媒分解によるか、または生理学的条件下でin vivoで医薬的
に活性な本発明化合物になる。本発明の化合物の誘導体は、酸および塩基誘導体
の両方の形で活性を有するが、酸誘導体は哺乳類生物において溶解性、組織適合
性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い (Bundgard、H.、Design of Pr
odrugs、pp.7-9、21-24、Elsevier、Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには当
業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反
応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製
造されるアミドなどが含まれる。本発明の化合物上の酸性基から誘導された単純
な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合により、二
重エステル型のプロドラッグ、例えば (アシルオキシ)アルキルエステルまたは(
(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが好ましい。
プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、および N,
N-ジエチルグリコールアミドである。
誘導体であり、加溶媒分解によるか、または生理学的条件下でin vivoで医薬的
に活性な本発明化合物になる。本発明の化合物の誘導体は、酸および塩基誘導体
の両方の形で活性を有するが、酸誘導体は哺乳類生物において溶解性、組織適合
性、または遅延放出に利点をもたらすことが多い (Bundgard、H.、Design of Pr
odrugs、pp.7-9、21-24、Elsevier、Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには当
業者によく知られた酸誘導体、例えば、親酸性化合物と適切なアルコールとの反
応により製造されるエステルまたは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製
造されるアミドなどが含まれる。本発明の化合物上の酸性基から誘導された単純
な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグである。場合により、二
重エステル型のプロドラッグ、例えば (アシルオキシ)アルキルエステルまたは(
(アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルを製造することが好ましい。
プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、および N,
N-ジエチルグリコールアミドである。
【００４０】 N,N-ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナ
トリウム塩(ジメチルホルムアミドのような媒質中)と2-クロロ-N,N-ジエチルア
セトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能; I
tem No. 25,099-6)との反応により製造することができよう。 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩(
ジメチルホルムアミドのような媒質中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(
Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能、Item No. C4,
220-3)との反応により製造することができよう。
トリウム塩(ジメチルホルムアミドのような媒質中)と2-クロロ-N,N-ジエチルア
セトアミド(Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能; I
tem No. 25,099-6)との反応により製造することができよう。 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩(
ジメチルホルムアミドのような媒質中)と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(
Aldrich Chemical Co.、Milwaukee、Wisconsin USAから入手可能、Item No. C4,
220-3)との反応により製造することができよう。
【００４１】 本発明化合物の製造方法： 本発明インドール化合物(viz.、式IおよびIIの化合物)の合成は、化学文献に
記載のよく知られた方法により達成することができる。特に、インドール出発物
質は米国特許第5,654,326（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示の合
成反応式により製造することができよう。出発物質を合成するのに有用な方法を
下記反応式に示す。
記載のよく知られた方法により達成することができる。特に、インドール出発物
質は米国特許第5,654,326（この内容は本明細書の一部を構成する）に開示の合
成反応式により製造することができよう。出発物質を合成するのに有用な方法を
下記反応式に示す。
【００４２】
【化４７】
【００４３】 ４位が酸素原子を介して連結した(酸性基)で置換された3-ウレイド-1H-インド
ール化合物(および他の置換化合物)を得るには上記反応式に記載の反応を用いる
(1〜5の変換については、Robin D. Clark、Joseph M. Muchowski、Lawrence E.
Fisher、Lee A. Flippin、David B. Repke、Michel Souchet、Synthesis、1991
、871-878、（この内容は本明細書の一部を構成する）参照)。出発物質ortho-ニ
トロトルエン、1は、2-メチル,3-メトキシアニリン、2に容易に還元される。1の
還元は、パラジウム／炭素を触媒として用いる対応するニトロトルエンの触媒的
水素化による。該還元は低圧の水素を用いるエタノールもしくはテトラヒドロフ
ラン(THF)または両者の混合物中で行うことができる。得られたアニリン、2は、
THF中のジ-tert-ブチルジカーボネートを用いて還流温度で加熱すると、よい収
率でN-tert-ブチルオキシカルボニル誘導体、3に変換される。3のジアニオンの
ジリチウム塩を、-40〜-20℃で、THF中、sec-ブチルリチウムを用いて生成し、
適切な置換N-メトキシ-N-メチルアルカンアミドと反応させてケトン4を得る。こ
の生成物(4)を、ヘキサンから結晶して精製するか、または塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸と直接反応させて、1,3-非置換インドール5を得てよい。1,3-非
置換インドール5を、室温(20-25℃)で0.5-1.0時間、ジメチルホルムアミド中の
水素化ナトリウムと反応させる。得られた5のナトリウム塩を１当量のアリール
メチルハライドで処理し、次いで混合物を、O-100℃の温度範囲（通常、周囲温
度）で4〜36時間攪拌し、1-アリールメチルインドール、6を得る。このインドー
ル、6を、塩化メチレン中の三臭化ホウ素を用いて約5時間攪拌してO-脱メチル化
する (Tsung-Ying ShemおよびCharles A Winter、Adv. Drug Res.、1977、12、1
76参照（この内容は本明細書の一部を構成する）)。4-ヒドロキシインドール、7
を、5〜6の変換で記載したのと同様の反応条件で、水素化ナトリウムを塩基とし
て用い、ジメチルホルムアミド(DMF)中のαブロモアルカン酸エステルを用いて
アルキル化する。α-((インドール-4-イル)オキシ)アルカン酸エステル、8をジ
エチルエーテル中のビス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシレートと反
応させ、付加生成物9を得る。付加生成物9をテトラヒドロフランに溶解し、亜鉛
および氷酢酸と反応させ、次いで過剰のトリメチルシリルイソシアネートで処理
して尿素化合物10を得る。この生成物、10を、メタノール中の1N水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解する。最終3-ウレイド-インドール化合物、11を、遊離カル
ボン酸もしくはそのナトリウム塩、またはその両方の形として単離する。
ール化合物(および他の置換化合物)を得るには上記反応式に記載の反応を用いる
(1〜5の変換については、Robin D. Clark、Joseph M. Muchowski、Lawrence E.
Fisher、Lee A. Flippin、David B. Repke、Michel Souchet、Synthesis、1991
、871-878、（この内容は本明細書の一部を構成する）参照)。出発物質ortho-ニ
トロトルエン、1は、2-メチル,3-メトキシアニリン、2に容易に還元される。1の
還元は、パラジウム／炭素を触媒として用いる対応するニトロトルエンの触媒的
水素化による。該還元は低圧の水素を用いるエタノールもしくはテトラヒドロフ
ラン(THF)または両者の混合物中で行うことができる。得られたアニリン、2は、
THF中のジ-tert-ブチルジカーボネートを用いて還流温度で加熱すると、よい収
率でN-tert-ブチルオキシカルボニル誘導体、3に変換される。3のジアニオンの
ジリチウム塩を、-40〜-20℃で、THF中、sec-ブチルリチウムを用いて生成し、
適切な置換N-メトキシ-N-メチルアルカンアミドと反応させてケトン4を得る。こ
の生成物(4)を、ヘキサンから結晶して精製するか、または塩化メチレン中のト
リフルオロ酢酸と直接反応させて、1,3-非置換インドール5を得てよい。1,3-非
置換インドール5を、室温(20-25℃)で0.5-1.0時間、ジメチルホルムアミド中の
水素化ナトリウムと反応させる。得られた5のナトリウム塩を１当量のアリール
メチルハライドで処理し、次いで混合物を、O-100℃の温度範囲（通常、周囲温
度）で4〜36時間攪拌し、1-アリールメチルインドール、6を得る。このインドー
ル、6を、塩化メチレン中の三臭化ホウ素を用いて約5時間攪拌してO-脱メチル化
する (Tsung-Ying ShemおよびCharles A Winter、Adv. Drug Res.、1977、12、1
76参照（この内容は本明細書の一部を構成する）)。4-ヒドロキシインドール、7
を、5〜6の変換で記載したのと同様の反応条件で、水素化ナトリウムを塩基とし
て用い、ジメチルホルムアミド(DMF)中のαブロモアルカン酸エステルを用いて
アルキル化する。α-((インドール-4-イル)オキシ)アルカン酸エステル、8をジ
エチルエーテル中のビス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシレートと反
応させ、付加生成物9を得る。付加生成物9をテトラヒドロフランに溶解し、亜鉛
および氷酢酸と反応させ、次いで過剰のトリメチルシリルイソシアネートで処理
して尿素化合物10を得る。この生成物、10を、メタノール中の1N水酸化ナトリウ
ムを用いて加水分解する。最終3-ウレイド-インドール化合物、11を、遊離カル
ボン酸もしくはそのナトリウム塩、またはその両方の形として単離する。
【００４４】 あるいはまた、トリメチルシリルイソシアネートを他の親電子で置換し、新規
インヒビターへの変換に有用な中間体を得てよい。これら他の親電子には、限定
されるものではないが、酸無水物、塩化エチルオキザリル、およびエトキシカル
ボニルイソチオシアネートが含まれる。これら物質は、上記のごとく亜鉛および
酢酸を用いる化合物9の還元から生じる3-アミノインドールと反応する。 インドール核の5位が(酸性基)で置換された化合物は、特許第5,654,326号（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）の反応式2および3に記載の方法および出発
物質により製造することができよう。 本発明化合物のチオウレイド類似体はトリメチルシリルイソシアネートをエト
キシカルボニルイソチオシアネートで置換して中間体化合物を得、これを加水分
解して化合物11のチオウレイド-インドール類似体を得ることにより製造するこ
とができができる。チオウレイド化合物は遊離酸またはそのナトリウム塩として
も単離することもできる。
インヒビターへの変換に有用な中間体を得てよい。これら他の親電子には、限定
されるものではないが、酸無水物、塩化エチルオキザリル、およびエトキシカル
ボニルイソチオシアネートが含まれる。これら物質は、上記のごとく亜鉛および
酢酸を用いる化合物9の還元から生じる3-アミノインドールと反応する。 インドール核の5位が(酸性基)で置換された化合物は、特許第5,654,326号（こ
の内容は本明細書の一部を構成する）の反応式2および3に記載の方法および出発
物質により製造することができよう。 本発明化合物のチオウレイド類似体はトリメチルシリルイソシアネートをエト
キシカルボニルイソチオシアネートで置換して中間体化合物を得、これを加水分
解して化合物11のチオウレイド-インドール類似体を得ることにより製造するこ
とができができる。チオウレイド化合物は遊離酸またはそのナトリウム塩として
も単離することもできる。
【００４５】 本発明化合物の使用方法： 本明細書に記載のインドール化合物は、アラキドン酸のアンタゴニストとして
や、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸の下方の他の活性物質、例えば、
5-リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどとして作用することによるので
はなく、原則として哺乳類(ヒトを含む)sPLA2を直接阻害することによりその有
用な治療的作用を達成すると考えられる。
や、アラキドン酸カスケード中のアラキドン酸の下方の他の活性物質、例えば、
5-リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼなどとして作用することによるので
はなく、原則として哺乳類(ヒトを含む)sPLA2を直接阻害することによりその有
用な治療的作用を達成すると考えられる。
【００４６】 脂肪酸のsPLA2介在性放出を阻害する本発明の方法には、哺乳類sPLA2を、治療
的有効量の、本明細書に記載の式(I)または(II)に対応するインドール化合物（
その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることが含まれる。 本発明の別の局面は、哺乳動物(ヒトを含む)に治療的有効量の、本発明のイン
ドール化合物(式IおよびII参照)を投与することを含む、炎症性疾患、例えば、
炎症性腸疾患、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、喘息、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および関連疾患
を治療（処置）する方法である。
的有効量の、本明細書に記載の式(I)または(II)に対応するインドール化合物（
その塩またはプロドラッグ誘導体を含む）と接触させることが含まれる。 本発明の別の局面は、哺乳動物(ヒトを含む)に治療的有効量の、本発明のイン
ドール化合物(式IおよびII参照)を投与することを含む、炎症性疾患、例えば、
炎症性腸疾患、敗血性ショック、成人呼吸困難症候群、膵炎、外傷、喘息、気管
支喘息、アレルギー性鼻炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および関連疾患
を治療（処置）する方法である。
【００４７】 先に示したように、本発明化合物は、アラキドン酸のような脂肪酸のsPLA2介
在性放出を阻害するのに有用である。用語「阻害する（inhibiting）」は、本発
明化合物により脂肪酸のsPLA2介在性放出を予防するか、または治療的に有意に
減少させることを意味する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエントに対して有害で
あってはならないことを意味する。 治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的
な量は、もちろん、例えば、投与する化合物、投与経路、および治療すべき病状
を含む症例を取り巻く特定の環境により決定されよう。典型的な１日の用量には
、無毒性用量レベルの、約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg体重の本発明化合物を含むで
あろう。
在性放出を阻害するのに有用である。用語「阻害する（inhibiting）」は、本発
明化合物により脂肪酸のsPLA2介在性放出を予防するか、または治療的に有意に
減少させることを意味する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、製剤のレシピエントに対して有害で
あってはならないことを意味する。 治療効果または予防効果を得るために本発明に従って投与する化合物の具体的
な量は、もちろん、例えば、投与する化合物、投与経路、および治療すべき病状
を含む症例を取り巻く特定の環境により決定されよう。典型的な１日の用量には
、無毒性用量レベルの、約0.01 mg/kg〜約50 mg/kg体重の本発明化合物を含むで
あろう。
【００４８】 本発明の好ましい化合物(式IまたはIIに示す)、またはこれら化合物を含む医
薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形である。単位用量剤形は、そ
れ自身カプセル剤または錠剤であるか、適切な数のこれらのいずれかであり得る
。組成物の単位用量中の活性成分量は、施す特定の治療に応じて約0.1〜約1000
mgまたはそれ以上に変化または調節してよい。患者の年齢および病状に応じて用
量を型どおり変化させる必要があることは十分理解されよう。用量は投与経路に
も依存するであろう。
薬製剤は、哺乳動物に投与するための単位用量剤形である。単位用量剤形は、そ
れ自身カプセル剤または錠剤であるか、適切な数のこれらのいずれかであり得る
。組成物の単位用量中の活性成分量は、施す特定の治療に応じて約0.1〜約1000
mgまたはそれ以上に変化または調節してよい。患者の年齢および病状に応じて用
量を型どおり変化させる必要があることは十分理解されよう。用量は投与経路に
も依存するであろう。
【００４９】 該化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻
内を含む種々の経路で投与することができる。 本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明のインドール化合物を医薬的に許
容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造
される。本発明医薬製剤は、よく知られた容易に利用可能な成分を用い、知られ
た方法により製造される。
内を含む種々の経路で投与することができる。 本発明の医薬製剤は、治療的有効量の本発明のインドール化合物を医薬的に許
容される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば、混合する）ことにより製造
される。本発明医薬製剤は、よく知られた容易に利用可能な成分を用い、知られ
た方法により製造される。
【００５０】 本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を、担体と混合するか、担体
で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であってよ
い担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合、担体は、ビークルとして
作用する固体、半固体、もしくは液体物質であってよく、また、例えば、10重量
％までの活性化合物を含む軟膏、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、もしくはエアロゾル剤
（固体として、または液体媒質中）の形になり得る。本発明化合物は投与前に製
剤化されることが好ましい。
で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙もしくは他の容器の形であってよ
い担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合、担体は、ビークルとして
作用する固体、半固体、もしくは液体物質であってよく、また、例えば、10重量
％までの活性化合物を含む軟膏、錠剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、もしくはエアロゾル剤
（固体として、または液体媒質中）の形になり得る。本発明化合物は投与前に製
剤化されることが好ましい。
【００５１】 該医薬製剤には、当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができ
る。そのような製剤において、担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物
であってよい。例えば、静脈内注射用の本発明化合物は、4%ブドウ糖/0.5%クエ
ン酸ナトリウム水性溶液に2 mg/mlの濃度で溶解させてよい。固体製剤には、粉
末剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶
化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル物質としても作用する１
またはそれ以上の物質であり得る。
る。そのような製剤において、担体は、固体、液体、または固体と液体の混合物
であってよい。例えば、静脈内注射用の本発明化合物は、4%ブドウ糖/0.5%クエ
ン酸ナトリウム水性溶液に2 mg/mlの濃度で溶解させてよい。固体製剤には、粉
末剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体担体は、香味剤、潤滑剤、可溶
化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル物質としても作用する１
またはそれ以上の物質であり得る。
【００５２】 経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、乳糖、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプン、もしくはア
ルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンもしくはアカシア、および潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクととも
に含んでいてよい。
ム、乳糖、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプン、もしくはア
ルギン酸、および／または結合剤、例えばゼラチンもしくはアカシア、および潤
滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクととも
に含んでいてよい。
【００５３】 粉末剤では、担体は微細に分離された固体であり、これを微細に分離された活
性成分と混合する。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と混合し
、所望の形状および大きさに成形する。粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合
物である活性成分を約１〜約99重量%含むことが好ましい。適切な固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖 乳糖、ペクチン
、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターであ
る。 無菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれる。
性成分と混合する。錠剤では、活性成分を必要な結合特性を有する担体と混合し
、所望の形状および大きさに成形する。粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合
物である活性成分を約１〜約99重量%含むことが好ましい。適切な固体担体は、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖 乳糖、ペクチン
、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターであ
る。 無菌液体製剤には、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、およびエリキシル
剤が含まれる。
【００５４】 活性成分は、医薬的に許容される担体、例えば、無菌水、無菌有機溶媒、また
はそれらの混合物に溶解もしくは懸濁させることができる。活性成分は、適切な
有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールに溶解できることが多い。他の組
成物は、微細に分離された活性成分を水性デンプンもしくはナトリウムカルボキ
シメチルセルロース溶液、または適切な油に分散させることにより製造すること
ができる。 以下の医薬製剤１〜８は、例示のみであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。「活性成分」は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその医薬的
に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。
はそれらの混合物に溶解もしくは懸濁させることができる。活性成分は、適切な
有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールに溶解できることが多い。他の組
成物は、微細に分離された活性成分を水性デンプンもしくはナトリウムカルボキ
シメチルセルロース溶液、または適切な油に分散させることにより製造すること
ができる。 以下の医薬製剤１〜８は、例示のみであって、本発明の範囲を何ら限定するも
のではない。「活性成分」は、式(I)もしくは(II)の化合物、またはその医薬的
に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを表す。
【００５５】 製剤例1 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 量 (mg/カプセル) 活性成分 250 デンプン（乾燥） 200 ステアリン酸マグネシウム 10 総量 460 mg
【００５６】 製剤例2 下記成分を用いて錠剤を製造する。 量 (mg/錠) 活性成分 250 セルロース、微晶質 400 二酸化ケイ素、発煙 10 ステアリン酸 5 総量 665 mg 成分を混合し、圧縮して各重量665 mgの錠剤を形成する。
【００５７】 製剤例3 下記成分を含むエアロゾル溶液を製造する。 重量 活性成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22 (クロロジフルオロメタン) 74.00 総量 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の部分に加え、-3
0℃に冷却し、充填容器に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。
0℃に冷却し、充填容器に移す。次に、所要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。
【００５８】 製剤例4 活性成分各60 mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分 60 mg デンプン 45 mg 微晶質セルロース 35 mg ポリビニルピロリドン (10%水溶液として) 4 mg ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4.5 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg タルク 1 mg 総量 150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、
完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られた粉末と混合し
、次いで、混合物をNo. 14メッシュU.S.シーブに通す。そのように製造した顆粒
を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次に、予めNo. 60メッシュU
.S.シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合し、次いで打錠器で圧縮して重量各
150 mgの錠剤を得る。
完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水性溶液を得られた粉末と混合し
、次いで、混合物をNo. 14メッシュU.S.シーブに通す。そのように製造した顆粒
を50℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。次に、予めNo. 60メッシュU
.S.シーブに通した、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合し、次いで打錠器で圧縮して重量各
150 mgの錠剤を得る。
【００５９】 製剤例5 活性成分各80 mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。 活性成分 80 mg デンプン 59 mg 微晶質セルロース 59 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg 総量 200 mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し
、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、200 mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する
。
、No. 45メッシュU.S.シーブに通し、200 mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する
。
【００６０】 製剤例6 活性成分各225 mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分 225 mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000 mg 総量 2,225 mg 活性成分をNo. 60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱で予め融解した
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2 gの坐剤鋳型に注
ぎ冷却する。
飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2 gの坐剤鋳型に注
ぎ冷却する。
【００６１】 製剤例7 5ml用量あたり活性成分各50 mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分 50 mg ナトリウムカルボキシメチル セルロース 50 mg シロップ 1.25 ml 安息香酸溶液 0.10 ml 香味剤 適量 着色剤 適量 精製を加えて全量5 mlとする。 活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香
味剤、および着色剤を、水の部分で希釈し、攪拌しながら加える。次に、充分な
水を加えて所要量とする。
ルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香
味剤、および着色剤を、水の部分で希釈し、攪拌しながら加える。次に、充分な
水を加えて所要量とする。
【００６２】 製剤例8 静脈内投与用製剤を以下のごとく製造する。 活性成分 100 mg 等張生理食塩水 1,000 ml 通常、上記成分の溶液を1 ml/分間の速度で対象に静脈内投与する。 下記の実施例記載のすべての生成物、および下記の方法に用いた中間体は、充
分なnmrおよびirスペクトルを示した。それらは正しいマススペクトル値も示し
た。
分なnmrおよびirスペクトルを示した。それらは正しいマススペクトル値も示し
た。
【００６３】 （実施例） 実施例1 式：
【化４８】 で示される化合物、[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール
-4-イル]オキシ]酢酸の製造 パートA. 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドールの製造 シクロヘキサン中の1.3M sec-ブチルリチウム140 mL (0.18 mol)の溶液を、ド
ライアイス-エタノール浴で-40℃以下の温度に保ちながらTHF 250mL中のN-tert-
ブトキシカルボニル-3-メトキシ-2-メチルアニリン(21.3g、0.09 mol)に徐々に
加えた。浴を除去し、温度を0℃に上昇させ、次いで浴を元に戻した。温度を-60
℃に下げた後、等容量のTHF中のN-メトキシ-N-メチルプロパンアミド18.5g (0.1
8 mol)を滴加した。反応混合物を5分間攪拌し、冷却浴を除去し、さらに18時間
攪拌し続けた。次いで、それをエーテル300 mLおよび0.5N HCl 400 mLの混合物
に注ぎ入れた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減
圧下で濃縮して粗1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-メトキシフェニル]
-2-ブタノン25.5gを得た。この物質を塩化メチレン250 mLおよびトリフルオロ酢
酸50 mLに溶解し、合計17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留油状物
に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)、次いで濃縮した。残留物を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカクロ
マトグラフィに３回かけ、2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール13.9gを得た。元
素分析：C11H13NO: 理論値: C、75.40; H、7.48; N、7.99 実測値: C、74.41; H、7.64; N、7.97.
-4-イル]オキシ]酢酸の製造 パートA. 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドールの製造 シクロヘキサン中の1.3M sec-ブチルリチウム140 mL (0.18 mol)の溶液を、ド
ライアイス-エタノール浴で-40℃以下の温度に保ちながらTHF 250mL中のN-tert-
ブトキシカルボニル-3-メトキシ-2-メチルアニリン(21.3g、0.09 mol)に徐々に
加えた。浴を除去し、温度を0℃に上昇させ、次いで浴を元に戻した。温度を-60
℃に下げた後、等容量のTHF中のN-メトキシ-N-メチルプロパンアミド18.5g (0.1
8 mol)を滴加した。反応混合物を5分間攪拌し、冷却浴を除去し、さらに18時間
攪拌し続けた。次いで、それをエーテル300 mLおよび0.5N HCl 400 mLの混合物
に注ぎ入れた。有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで減
圧下で濃縮して粗1-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-6-メトキシフェニル]
-2-ブタノン25.5gを得た。この物質を塩化メチレン250 mLおよびトリフルオロ酢
酸50 mLに溶解し、合計17時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留油状物
に酢酸エチルおよび水を加えた。酢酸エチルを分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(M
gSO4)、次いで濃縮した。残留物を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカクロ
マトグラフィに３回かけ、2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール13.9gを得た。元
素分析：C11H13NO: 理論値: C、75.40; H、7.48; N、7.99 実測値: C、74.41; H、7.64; N、7.97.
【００６４】 パートB. 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの製造 2-エチル-4-メトキシ-1H-インドール (4.2g、24 mmol)をDMF 30 mLに溶解し、
60% NaH/鉱油960mg(24 mmol)を加えた。1.5時間後、臭化ベンジル2.9 mL (24 mm
ol)を加えた。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。混合
酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物
を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチ
ル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.lg(収率49%)を得た。 パートC. 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの製造 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.1g (11.7 mmol)お
よび塩化メチレン50 mL中の1M BBr3/CH2Cl2 48.6 mLの溶液を室温で5時間攪拌し
、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥
した(MgSO4)。減圧下で濃縮し、次いで、残留物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメ
チル)-1H-インドール1.58g (収率54%)を得た。mp、86-90℃。 元素分析：C17H17NO: 理論値: C、81.24; H、6.82; N、5.57 実測値: C、81.08; H、6.92; N、5.41.
60% NaH/鉱油960mg(24 mmol)を加えた。1.5時間後、臭化ベンジル2.9 mL (24 mm
ol)を加えた。4時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。混合
酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残留物
を、20% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチ
ル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.lg(収率49%)を得た。 パートC. 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドールの製造 2-エチル-4-メトキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール3.1g (11.7 mmol)お
よび塩化メチレン50 mL中の1M BBr3/CH2Cl2 48.6 mLの溶液を室温で5時間攪拌し
、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥
した(MgSO4)。減圧下で濃縮し、次いで、残留物を20% EtOAc/ヘキサンで溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィにかけ、2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメ
チル)-1H-インドール1.58g (収率54%)を得た。mp、86-90℃。 元素分析：C17H17NO: 理論値: C、81.24; H、6.82; N、5.57 実測値: C、81.08; H、6.92; N、5.41.
【００６５】 パートD. [[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸 tert-ブチルエステルの製造 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール (5.82g、20 mmol
をDMF 25 mL中の炭酸セシウム7.82g (24 mmol)に加え、混合物を35℃で30分間攪
拌した。20℃に冷却した後、DMF 5 mL中のtert-ブチルブロモアセテート (4.65g
、23.8 mmol)の溶液を加え、TLC分析で反応が完了したと判断されるまで(数時間
)攪拌し続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下で濃縮して固体6.8gを得た。 マススペクトル: 365 元素分析： C23H27NO3 理論値: C、75.59; H、7.75; N、3.83 実測値: C、75.87; H、7.48; N、3.94.
酸 tert-ブチルエステルの製造 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(フェニルメチル)-1H-インドール (5.82g、20 mmol
をDMF 25 mL中の炭酸セシウム7.82g (24 mmol)に加え、混合物を35℃で30分間攪
拌した。20℃に冷却した後、DMF 5 mL中のtert-ブチルブロモアセテート (4.65g
、23.8 mmol)の溶液を加え、TLC分析で反応が完了したと判断されるまで(数時間
)攪拌し続けた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下で濃縮して固体6.8gを得た。 マススペクトル: 365 元素分析： C23H27NO3 理論値: C、75.59; H、7.75; N、3.83 実測値: C、75.87; H、7.48; N、3.94.
【００６６】 パートE. [[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 ジエチルエーテル中の[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステル2.3g (6.3 mmol)およびビス(2,2,2-トリクロ
ロエチル)アゾジカルボキシレート4.8g (12.6 mmol)の溶液を24時間室温で攪拌
した。得られた固体をろ過し、減圧乾燥した。この付加生成物(1g、1.3 mmol)を
THF 10 mLに溶解し、亜鉛(1g)および氷酢酸(0.5 mL)で処理した。30分間室温で
攪拌した後、THF 1 mL中の過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、室温
で18時間攪拌し続けた。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して乾燥し、標記物質0.385g (収率6
9%)を得た。 マススペクトル: 423. 元素分析：C24H29N3O4: 理論値: C、68.07; H、6.90; N、9.92 実測値: C、67.92; H、6.84; N、9.70.
]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 ジエチルエーテル中の[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステル2.3g (6.3 mmol)およびビス(2,2,2-トリクロ
ロエチル)アゾジカルボキシレート4.8g (12.6 mmol)の溶液を24時間室温で攪拌
した。得られた固体をろ過し、減圧乾燥した。この付加生成物(1g、1.3 mmol)を
THF 10 mLに溶解し、亜鉛(1g)および氷酢酸(0.5 mL)で処理した。30分間室温で
攪拌した後、THF 1 mL中の過剰のトリメチルシリルイソシアネートを加え、室温
で18時間攪拌し続けた。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して乾燥し、標記物質0.385g (収率6
9%)を得た。 マススペクトル: 423. 元素分析：C24H29N3O4: 理論値: C、68.07; H、6.90; N、9.92 実測値: C、67.92; H、6.84; N、9.70.
【００６７】 パートF. [[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸の製造 塩化メチレン5 mL中の[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.2g)およびトリフルオロ酢酸(0
.3 mL)の溶液を室温で18時間攪拌した。濃縮して乾燥した後、得られた固体をエ
ーテル中でスラリーとし、ろ過し、次いで空気乾燥して標記化合物0.08gを得た
。 マススペクトル: 368. 精密マススペクトルデータ： C20H21N3O4: 理論値: 368.1610 実測値: 368.1613
]オキシ]酢酸の製造 塩化メチレン5 mL中の[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.2g)およびトリフルオロ酢酸(0
.3 mL)の溶液を室温で18時間攪拌した。濃縮して乾燥した後、得られた固体をエ
ーテル中でスラリーとし、ろ過し、次いで空気乾燥して標記化合物0.08gを得た
。 マススペクトル: 368. 精密マススペクトルデータ： C20H21N3O4: 理論値: 368.1610 実測値: 368.1613
【００６８】 実施例2 [[3-アセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3-アセトアミ
ド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチ
ルエステル(50 mg)を、7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物10 mLおよび2
N水酸化ナトリウム0.5 mL中、室温で一夜攪拌し、濃縮し、次いで1N塩酸で酸性
化した。得られた固体をろ過して単離し、減圧乾燥した。 精密マススペクトルデータ： C21H23N2O4: 理論値: 367.1658. 実測値: 367.1663
]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3-アセトアミ
ド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチ
ルエステル(50 mg)を、7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物10 mLおよび2
N水酸化ナトリウム0.5 mL中、室温で一夜攪拌し、濃縮し、次いで1N塩酸で酸性
化した。得られた固体をろ過して単離し、減圧乾燥した。 精密マススペクトルデータ： C21H23N2O4: 理論値: 367.1658. 実測値: 367.1663
【００６９】 実施例3 [[3-トリフルオロアセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4
-イル]オキシ]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
トリフルオロ酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3
-トリフルオロアセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イ
ル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(500 mg)を、室温にてジクロロメタン5 mL
中のトリフルオロ酢酸(0.5 mL)で処理した。数時間後、反応物を減圧下で濃縮し
、水で希釈し、ろ過し、次いで減圧乾燥した。 マススペクトル: 420 元素分析: 実測値: C 62.04 H 5.12 N 6.78 理論値: C 60.00 H 4.56 N 6.66
-イル]オキシ]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
トリフルオロ酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3
-トリフルオロアセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イ
ル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(500 mg)を、室温にてジクロロメタン5 mL
中のトリフルオロ酢酸(0.5 mL)で処理した。数時間後、反応物を減圧下で濃縮し
、水で希釈し、ろ過し、次いで減圧乾燥した。 マススペクトル: 420 元素分析: 実測値: C 62.04 H 5.12 N 6.78 理論値: C 60.00 H 4.56 N 6.66
【００７０】 実施例4 [[3-(ブロモ)アセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イ
ル]オキシ]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
ブロモ酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3-(ブロ
モ)アセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]
酢酸tert-ブチルエステル (400 mg)を、室温にてジクロロメタン10 mL中のトリ
フルオロ酢酸(1 mL)で処理した。数時間後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈
し、ろ過し、次いで減圧乾燥して固体150 mgを得た。 マススペクトル: 445 元素分析: 実測値: C 56,39 H 4.61 N 6.1 理論値: C 56.64 H 4.75 N 6.29
ル]オキシ]酢酸の製造 粗アミンをアシル化するのにトリメチルシリルイソシアネートの代わりに無水
ブロモ酢酸を用い、実施例１、パートEに記載の方法に従って得られた[[3-(ブロ
モ)アセトアミド-2-エチル-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]
酢酸tert-ブチルエステル (400 mg)を、室温にてジクロロメタン10 mL中のトリ
フルオロ酢酸(1 mL)で処理した。数時間後、反応物を減圧下で濃縮し、水で希釈
し、ろ過し、次いで減圧乾燥して固体150 mgを得た。 マススペクトル: 445 元素分析: 実測値: C 56,39 H 4.61 N 6.1 理論値: C 56.64 H 4.75 N 6.29
【００７１】 実施例5 [[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-チオウレイド-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸の製造 親電子としてエトキシカルボニルイソチオシアネートを用いる以外は実施例１
、パートEに記載の方法に従って得られた[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-チ
オウレイド-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(200 mg)を
、7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物8 mLおよび2N水酸化ナトリウム1 m
Lに溶解し、室温で一夜攪拌し、濃縮して乾燥し、次いで酸性化した。固体をろ
過し、減圧乾燥して固体90 mgを得た。 元素分析: 実測値: C 62.07 H 5.42 N 10.94 理論値: C 62.64 H 5.52 N 10.96
]酢酸の製造 親電子としてエトキシカルボニルイソチオシアネートを用いる以外は実施例１
、パートEに記載の方法に従って得られた[[2-エチル-1-(フェニルメチル)-3-チ
オウレイド-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(200 mg)を
、7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物8 mLおよび2N水酸化ナトリウム1 m
Lに溶解し、室温で一夜攪拌し、濃縮して乾燥し、次いで酸性化した。固体をろ
過し、減圧乾燥して固体90 mgを得た。 元素分析: 実測値: C 62.07 H 5.42 N 10.94 理論値: C 62.64 H 5.52 N 10.96
【００７２】 実施例6 [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]
酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 ピリジン存在下で親電子としてエチルオキザリルクロリドを用いる以外は実施
例１、パートEに記載のごとく[[2-エチル-3-(エチル)オキサメート-1-(フェニル
メチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルを製造した。
この中間体を7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物8 mLおよび2N水酸化ナ
トリウム1 mL中で加水分解し、対応する3-オキサミック酸誘導体を得た。このオ
キサミン酸誘導体をジクロロメタン中のカルボニルジイミダゾールと反応させ、
得られた生成物をアンモニア（ガス）で処理して標記化合物を得た。
酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 ピリジン存在下で親電子としてエチルオキザリルクロリドを用いる以外は実施
例１、パートEに記載のごとく[[2-エチル-3-(エチル)オキサメート-1-(フェニル
メチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルを製造した。
この中間体を7:1 メタノール/テトラヒドロフラン混合物8 mLおよび2N水酸化ナ
トリウム1 mL中で加水分解し、対応する3-オキサミック酸誘導体を得た。このオ
キサミン酸誘導体をジクロロメタン中のカルボニルジイミダゾールと反応させ、
得られた生成物をアンモニア（ガス）で処理して標記化合物を得た。
【００７３】 パートB. [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸tert-ブチルエステル(200 mg)を、室温で一夜7:1 メタノール/テトラヒド
ロフラン混合物8mLおよび2N水酸化ナトリウム1mLで加水分解した。濃縮して乾燥
した後、生成物を酸性化して[[2-エチル-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸120 mgを得た。 精密マススペクトルデータ： C21H22N3O5: 理論値: 396.1559 実測値: 396.1552
]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-3-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ
]酢酸tert-ブチルエステル(200 mg)を、室温で一夜7:1 メタノール/テトラヒド
ロフラン混合物8mLおよび2N水酸化ナトリウム1mLで加水分解した。濃縮して乾燥
した後、生成物を酸性化して[[2-エチル-オキサミド-1-(フェニルメチル)-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸120 mgを得た。 精密マススペクトルデータ： C21H22N3O5: 理論値: 396.1559 実測値: 396.1552
【００７４】 実施例7 [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸の製造 パートA. N-(2-フェニル-フェニルメチル)フタリミドの製造 (2-フェニル)-フェニルメチルブロミド(6g、0.0243 mol)およびカリウムフタ
リミド(5g、0.0270 mol)を室温でジメチルホルムアミド中で一緒に混合し、60時
間攪拌し、冷水で希釈し、ろ過して固体を単離した。水、イソプロピルアルコー
ルおよびヘキサンで洗浄した後、白色固体を減圧乾燥し、標記化合物6.9 gを得
た。 マススペクトル: 313
]オキシ]酢酸の製造 パートA. N-(2-フェニル-フェニルメチル)フタリミドの製造 (2-フェニル)-フェニルメチルブロミド(6g、0.0243 mol)およびカリウムフタ
リミド(5g、0.0270 mol)を室温でジメチルホルムアミド中で一緒に混合し、60時
間攪拌し、冷水で希釈し、ろ過して固体を単離した。水、イソプロピルアルコー
ルおよびヘキサンで洗浄した後、白色固体を減圧乾燥し、標記化合物6.9 gを得
た。 マススペクトル: 313
【００７５】 パートB. 2-フェニル-フェニルメチルアミンの製造 ヒドラジン水和物25cc中のN-(2-フェニル-フェニルメチル)-フタリミド(6.5g)
を室温で一夜攪拌した。氷水を加え、ろ過して固体を分離した。ろ液を塩水で塩
析し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して乾燥し、油状の標記生成物3gを得た。
を室温で一夜攪拌した。氷水を加え、ろ過して固体を分離した。ろ液を塩水で塩
析し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、次いで濃縮して乾燥し、油状の標記生成物3gを得た。
【００７６】 パートC. 2-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-4H-
インドール-4-オンの製造 2-フェニル-フェニルメチルアミン(3g、0.0164mol)および等量の2-(2-オキソ
ブチル)-1,3-シクロヘキシルジオンをトルエン30mLに溶解し、水分離器を用いて
還流温度に加熱した。数時間後、溶媒をストリップし、残留物を3:1 ヘキサン/
酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィにかけ、油状の標記化
合物4.5 gを得た。
インドール-4-オンの製造 2-フェニル-フェニルメチルアミン(3g、0.0164mol)および等量の2-(2-オキソ
ブチル)-1,3-シクロヘキシルジオンをトルエン30mLに溶解し、水分離器を用いて
還流温度に加熱した。数時間後、溶媒をストリップし、残留物を3:1 ヘキサン/
酢酸エチルで溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィにかけ、油状の標記化
合物4.5 gを得た。
【００７７】 パートD. 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドー
ルの製造。 テトラヒドロフラン10 mLに溶解した2-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-1-(2-フ
ェニル-フェニルメチル)-4H-インドール-4-オン(2.17g、0.0066 mol)を、テトラ
ヒドロフラン3 mL中の水素化ナトリウム(0.58g)のスラリーに加え、混合物を室
温で15分間攪拌した。メチルベンゼンスルフィネート(1.13g)を加え、溶液を一
夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、pHを酢酸で6に調整し、トルエンで抽
出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、次いでトルエン(80ml)に取り、1.5h還流温度に加熱した。冷却した後、混
合物を濃縮し、エーテル(lOOmL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いで10:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出す
るシリカフラッシュクロマトグラフィにかけ標記物質0.85gを得た。
ルの製造。 テトラヒドロフラン10 mLに溶解した2-エチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-1-(2-フ
ェニル-フェニルメチル)-4H-インドール-4-オン(2.17g、0.0066 mol)を、テトラ
ヒドロフラン3 mL中の水素化ナトリウム(0.58g)のスラリーに加え、混合物を室
温で15分間攪拌した。メチルベンゼンスルフィネート(1.13g)を加え、溶液を一
夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、pHを酢酸で6に調整し、トルエンで抽
出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮し、次いでトルエン(80ml)に取り、1.5h還流温度に加熱した。冷却した後、混
合物を濃縮し、エーテル(lOOmL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、次いで10:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出す
るシリカフラッシュクロマトグラフィにかけ標記物質0.85gを得た。
【００７８】 パートE. [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]
オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドール(0.8g
、0.00245mol)を、ジメチルホルムアミド15mL中の炭酸セシウム(0.98g、0.003mo
l)のスラリーに加え、室温で10分間攪拌し、次いで、t-ブチルブロモアセテート
を一度にすべて加えた。室温で一夜攪拌した後、溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次い
で濃縮して室温に放置すると結晶する油状物を得た。この物質をヘキサン中でス
ラリーとし、次いでろ過して黄褐色固体の標記化合物0.93gを得た。
オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 2-エチル-4-ヒドロキシ-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドール(0.8g
、0.00245mol)を、ジメチルホルムアミド15mL中の炭酸セシウム(0.98g、0.003mo
l)のスラリーに加え、室温で10分間攪拌し、次いで、t-ブチルブロモアセテート
を一度にすべて加えた。室温で一夜攪拌した後、溶液を水に注ぎ入れ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次い
で濃縮して室温に放置すると結晶する油状物を得た。この物質をヘキサン中でス
ラリーとし、次いでろ過して黄褐色固体の標記化合物0.93gを得た。
【００７９】 パートF. [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]
酢酸tert-ブチルエステル(0.9g、0.0021mol)を室温で一夜、エーテル50mL中のビ
ス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート2.4g(0.0063mol)とともに
攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ヘキサンを加えた。一夜室温に放置後
、沈殿した固体をろ過して単離した(0.9g)。この付加生成物(0.5g)をテトラヒド
ロフラン5mLに溶解し、亜鉛(0.5g)および氷酢酸(5mL)で処理した。室温で2時間
後、過剰の亜鉛をろ過して分離し、テトラヒドロフランで洗浄し、混合有機層を
濃縮して乾燥した。得られた油状物をテトラヒドロフランに溶解し、わずかに過
剰のトリメチルシリルイソシアネートで処理し、一夜攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮
して油状の標記化合物を得た。
ル-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]
酢酸tert-ブチルエステル(0.9g、0.0021mol)を室温で一夜、エーテル50mL中のビ
ス(2,2,2-トリクロロエチル)アゾジカルボキシレート2.4g(0.0063mol)とともに
攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、ヘキサンを加えた。一夜室温に放置後
、沈殿した固体をろ過して単離した(0.9g)。この付加生成物(0.5g)をテトラヒド
ロフラン5mLに溶解し、亜鉛(0.5g)および氷酢酸(5mL)で処理した。室温で2時間
後、過剰の亜鉛をろ過して分離し、テトラヒドロフランで洗浄し、混合有機層を
濃縮して乾燥した。得られた油状物をテトラヒドロフランに溶解し、わずかに過
剰のトリメチルシリルイソシアネートで処理し、一夜攪拌した。反応混合物を水
に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、次いで濃縮
して油状の標記化合物を得た。
【００８０】 パートG. [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドー
ル-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イ
ル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.206g)を室温で一夜メタノール/テトラヒ
ドロフランの7:1 混合物5mLで処理した。濃縮して乾燥した後、1N HCl 1 mLを加
え、室温で1時間攪拌し続けた。得られた固体をろ過して除去し、次いで減圧乾
燥して[[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-
4-イル]オキシ]酢酸0.098gを得た。 精密マススペクトルデータ： C26H26N3O4: 理論値: 444.1923 実測値: 444.1911
ル-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イ
ル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.206g)を室温で一夜メタノール/テトラヒ
ドロフランの7:1 混合物5mLで処理した。濃縮して乾燥した後、1N HCl 1 mLを加
え、室温で1時間攪拌し続けた。得られた固体をろ過して除去し、次いで減圧乾
燥して[[2-エチル-1-(2-フェニル-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-
4-イル]オキシ]酢酸0.098gを得た。 精密マススペクトルデータ： C26H26N3O4: 理論値: 444.1923 実測値: 444.1911
【００８１】 実施例8 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル]
オキシ]酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オ
キシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 2-ブロモベンジルアミンを用い、実施例7、パートCに従って得られた2-エチル
-1,5,6,7-テトラヒドロ-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-4H-インドール-4-オン(6
.64g)を、トルエン20mLに溶解し、カリウムメトキシド(5.75g)で処理し、トルエ
ン3mL中のメチルベンゼンスルフィネートの溶液を加えた。溶液を30分間、30〜4
0度に温めた後、室温に冷却し、2時間維持した。溶液を10度に冷却し、トルエン
で希釈し、水を加え、トルエン相を分離した。トルエン相を80-85度に3時間加熱
した。トルエンをフラッシュ蒸発させ、残留物を4/1 クロロホルム/酢酸エチル
で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィにかけてフェノール性中間体4.5g
を得た。この物質をジメチルホルムアミド25mLに溶解し、炭酸セシウム5gを加え
た。混合物を30分間40度に温め、次いで室温に冷却し、同じ溶媒中のtert-ブチ
ルブロモアセテートを加えた。室温で3時間攪拌した後、水を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。
標記物質(4g)をヘキサンから沈殿させた。 マススペクトル: 444
オキシ]酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オ
キシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 2-ブロモベンジルアミンを用い、実施例7、パートCに従って得られた2-エチル
-1,5,6,7-テトラヒドロ-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-4H-インドール-4-オン(6
.64g)を、トルエン20mLに溶解し、カリウムメトキシド(5.75g)で処理し、トルエ
ン3mL中のメチルベンゼンスルフィネートの溶液を加えた。溶液を30分間、30〜4
0度に温めた後、室温に冷却し、2時間維持した。溶液を10度に冷却し、トルエン
で希釈し、水を加え、トルエン相を分離した。トルエン相を80-85度に3時間加熱
した。トルエンをフラッシュ蒸発させ、残留物を4/1 クロロホルム/酢酸エチル
で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィにかけてフェノール性中間体4.5g
を得た。この物質をジメチルホルムアミド25mLに溶解し、炭酸セシウム5gを加え
た。混合物を30分間40度に温め、次いで室温に冷却し、同じ溶媒中のtert-ブチ
ルブロモアセテートを加えた。室温で3時間攪拌した後、水を加え、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、次いで濃縮した。
標記物質(4g)をヘキサンから沈殿させた。 マススペクトル: 444
【００８２】 パートB. [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール
-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸tert-ブチルエステル(1g)を、実施例7、パートF記載の方法に従って標記化合
物(0.7g)に変換した。 マススペクトル: 501
-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸tert-ブチルエステル(1g)を、実施例7、パートF記載の方法に従って標記化合
物(0.7g)に変換した。 マススペクトル: 501
【００８３】 パートC. [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール
-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.7g)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸1mLを加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥し、残留
物を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウムで抽出した。この溶液を酸性化し
、酢酸エチルで抽出し、溶媒をフラッシュ蒸発により除去し、次いで、残留物を
1N塩酸中でスラリーとした。得られた帯緑色の固体をろ過して単離し、減圧乾燥
した。この物質を2.5%酢酸を含む19:1 酢酸エチル/メタノールで溶出するシリカ
フラッシュクロマトグラフィにかけ、[[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)
-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸を得た。 精密マススペクトルデータ： C20H21BrN3O4: 理論値: 446.0715 実測値: 446.0688
-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル
]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.7g)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸1mLを加えた。4時間攪拌した後、反応混合物を濃縮して乾燥し、残留
物を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウムで抽出した。この溶液を酸性化し
、酢酸エチルで抽出し、溶媒をフラッシュ蒸発により除去し、次いで、残留物を
1N塩酸中でスラリーとした。得られた帯緑色の固体をろ過して単離し、減圧乾燥
した。この物質を2.5%酢酸を含む19:1 酢酸エチル/メタノールで溶出するシリカ
フラッシュクロマトグラフィにかけ、[[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)
-3-ウレイド-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸を得た。 精密マススペクトルデータ： C20H21BrN3O4: 理論値: 446.0715 実測値: 446.0688
【００８４】 実施例9 [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸 tert-ブチルエステル(1.3g)を、室温でn-プロパノール20mL中の4-フルオロ-
フェニルホウ酸（boronic acid）と混合した。30分間後、スラリーを、酢酸パラ
ジウム、トリフェニルホスフィンおよび2M炭酸ナトリウム溶液2mLで処理した。
混合物を１時間還流温度に加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。1時間攪拌し
た後、混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでこれを洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃
縮して生成物1.1gを得た。
ール-4-イル]オキシ]酢酸の製造 パートA. [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-1H-インド
ール-4-イル]オキシ]酢酸 tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-ブロモ-フェニルメチル)-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢
酸 tert-ブチルエステル(1.3g)を、室温でn-プロパノール20mL中の4-フルオロ-
フェニルホウ酸（boronic acid）と混合した。30分間後、スラリーを、酢酸パラ
ジウム、トリフェニルホスフィンおよび2M炭酸ナトリウム溶液2mLで処理した。
混合物を１時間還流温度に加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。1時間攪拌し
た後、混合物を酢酸エチルで抽出し、次いでこれを洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃
縮して生成物1.1gを得た。
【００８５】 パートB. [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド
-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-1H-インドール-4-
イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルを実施例１、パートEに記載の方法に従っ
て標記化合物に変換した。
-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルの製造 [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-1H-インドール-4-
イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステルを実施例１、パートEに記載の方法に従っ
て標記化合物に変換した。
【００８６】 パートC. [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド
-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.4g)を、室温でトリフルオ
ロ酢酸2mLで処理した。2時間後、過剰の酸を減圧下で除去し、1N塩酸5mLを加え
、混合物を酢酸エチルで抽出し、これを洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残留
物を1N塩酸2mLで処理し、数時間攪拌した。得られた黄褐色固体をろ過して単離
し、[[2-エチル-1-(2-(4フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸0.20gを得た。 マススペクトル: 461
-1H-インドール-4-イル]オキシ]酢酸の製造 [[2-エチル-1-(2-(4-フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸tert-ブチルエステル(0.4g)を、室温でトリフルオ
ロ酢酸2mLで処理した。2時間後、過剰の酸を減圧下で除去し、1N塩酸5mLを加え
、混合物を酢酸エチルで抽出し、これを洗浄し、乾燥し、次いで濃縮した。残留
物を1N塩酸2mLで処理し、数時間攪拌した。得られた黄褐色固体をろ過して単離
し、[[2-エチル-1-(2-(4フルオロフェニル)-フェニルメチル)-3-ウレイド-1H-イ
ンドール-4-イル]オキシ]酢酸0.20gを得た。 マススペクトル: 461
【００８７】 アッセイ 以下の色素生成アッセイ法を用い、組換えヒト分泌性ホスホリパーゼA2のイン
ヒビターの同定と評価を行った。本明細書に記載のアッセイ法は96ウェルマイク
ロタイタープレートを用いる大容量スクリーニングに適合している。本アッセイ
法の一般的説明は、論文「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Sp
ectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.
Reynolds、Lori L. Hughes、およびEdward A Dennisによる、Analytical Bioch
emistry、204、pp. 190-197、1992(この内容は本明細書の一部を構成する)に記
載されている。
ヒビターの同定と評価を行った。本明細書に記載のアッセイ法は96ウェルマイク
ロタイタープレートを用いる大容量スクリーニングに適合している。本アッセイ
法の一般的説明は、論文「Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Sp
ectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader」、Laure J.
Reynolds、Lori L. Hughes、およびEdward A Dennisによる、Analytical Bioch
emistry、204、pp. 190-197、1992(この内容は本明細書の一部を構成する)に記
載されている。
【００８８】 試薬: 反応緩衝液 − CaCl2.2H20 (1.47 g/L) KCl (7.455 g/L) ウシ血清アルブミン (脂肪酸、遊離) (1g/L) (Sigma A-7030、Sigma Chemical Co.、St. Louis MO、USA、の製品、) TRIS HCl (3.94g/L) pH 7.5 (NaOHで調整) 酵素緩衝液 − 0.05 NaOAc.3H20、pH 4.5 0.2 NaCl 酢酸でpH 4.5に調整 DTNB - 5,5'-ジチオビス-2-ニトロ安息香酸 ラセミックジヘプタノイルチオ - PC ラセミック 1,2-ビス(ヘプタノイルチオ)-1,2-ジデオキシ-sn-グリセロ-3-ホス
ホリルコリン TRITON X-100TM 反応緩衝液で6.249 mg/mlに調製（10uMに等しい） 反応混合物 - 濃度100 mg/mlでクロロホルムに加えたラセミックジヘプタノイルチオPCの測
定した容量を乾燥し、10mM TRITON X-100TM非イオン性界面活性剤水性溶液に再
溶解する。反応緩衝液を該溶液に加え、次いで、DTNBを加え、反応混合物を得る
。 このようにして得られた反応混合物は、緩衝水性溶液（pH 7.5）中に1mMジヘ
プタノイルチオ-PC基質、0.29mm Triton X-100TM界面活性剤、および0.12mm DTM
Bを含む。
ホリルコリン TRITON X-100TM 反応緩衝液で6.249 mg/mlに調製（10uMに等しい） 反応混合物 - 濃度100 mg/mlでクロロホルムに加えたラセミックジヘプタノイルチオPCの測
定した容量を乾燥し、10mM TRITON X-100TM非イオン性界面活性剤水性溶液に再
溶解する。反応緩衝液を該溶液に加え、次いで、DTNBを加え、反応混合物を得る
。 このようにして得られた反応混合物は、緩衝水性溶液（pH 7.5）中に1mMジヘ
プタノイルチオ-PC基質、0.29mm Triton X-100TM界面活性剤、および0.12mm DTM
Bを含む。
【００８９】 アッセイ手順: 1. 全てのウェルに反応混合物0.2mlを加える。 2. 適切なウェルに被検化合物(または溶媒ブランク) 10ulを加え、20秒間混合す
る。 3. 適切なウェルにsPLA2 50 ng(10 μL)を加える。 4. プレートを40℃で30分間インキュベートする。 5. 自動プレートリーダーを用い405ナノメーターでウェルの吸光度を読む。
る。 3. 適切なウェルにsPLA2 50 ng(10 μL)を加える。 4. プレートを40℃で30分間インキュベートする。 5. 自動プレートリーダーを用い405ナノメーターでウェルの吸光度を読む。
【００９０】 化合物はすべてトリプリケートで試験した。典型的には、化合物を最終濃度5u
g/mlで試験した。405ナノメーターで測定した際に非阻害コントロール反応物に
比べて40%またはそれ以上の阻害を示すとき、その化合物は活性であると考えた
。405ナノメーターで発色がみられなければ阻害とわかった。最初に活性がある
とわかった化合物は、その活性を確認するために再度アッセイし、もし充分に活
性であればIC50値を決定した。典型的には、IC50値(下記、表I参照)は、反応液
中の最終濃度が45ug/mL〜0.35ug/mlの範囲となるように被検化合物を連続的に2
倍希釈することにより決定した。より強力なインヒビターははるかに高希釈にす
る必要があった。すべての場合において、インヒビター含有酵素反応液により生
じる405ナノメーターで測定した非阻害コントロール反応液に対する阻害%を求め
た。各試料はトリプリケートで試験し、得られた値を平均し、プロッティングお
よびIC50値の計算に用いた。IC50は、10-90%阻害の範囲のlog濃度対阻害値をプ
ロッティングすることにより決定した。
g/mlで試験した。405ナノメーターで測定した際に非阻害コントロール反応物に
比べて40%またはそれ以上の阻害を示すとき、その化合物は活性であると考えた
。405ナノメーターで発色がみられなければ阻害とわかった。最初に活性がある
とわかった化合物は、その活性を確認するために再度アッセイし、もし充分に活
性であればIC50値を決定した。典型的には、IC50値(下記、表I参照)は、反応液
中の最終濃度が45ug/mL〜0.35ug/mlの範囲となるように被検化合物を連続的に2
倍希釈することにより決定した。より強力なインヒビターははるかに高希釈にす
る必要があった。すべての場合において、インヒビター含有酵素反応液により生
じる405ナノメーターで測定した非阻害コントロール反応液に対する阻害%を求め
た。各試料はトリプリケートで試験し、得られた値を平均し、プロッティングお
よびIC50値の計算に用いた。IC50は、10-90%阻害の範囲のlog濃度対阻害値をプ
ロッティングすることにより決定した。
【００９１】 ヒト分泌性ホスホリパーゼA2阻害試験の結果
【表１】 実施例の化合物はsPLA2を阻害するのに有用である。 本発明はある特定の態様により上記に例示されているが、これら特定の実施例
は添付の請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
は添付の請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ロバート・ディレーン・ディラード アメリカ合衆国46077インディアナ州ザイ オンズビル、ウエスト・ナインティセカン ド・ストリート7243番 (72)発明者 スーザン・エリザベス・ドラハイム アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、バーリントン・アベニュ ー6125番 (72)発明者 エドワード・デイビッド・ミヘリッチ アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、スプリング・ミル・レイン10998番 (72)発明者 トゥリオ・スアレス アメリカ合衆国46143インディアナ州グリ ーンウッド、オールド・ステイト・ロード 37、1750番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA34 ZA36 ZA61 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC06 ZC20 4C204 CB03 DB29 DB31 EB03 FB08 GB25
Claims (26)
- 【請求項１】 式(I)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に許
容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体： 【化１】 [式中、R1は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C7-C20アルキル、C7-C20ハロアルキル、C7-C20アルケニル、C7-C20アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、また
は (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L1)-Rllである。ここで、-(L1)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R2は、水素または１〜４個の水素以外の原子を含む基である。 R3は、-(L3)-Zである。ここで、-(L3)-は、結合または 【化２】 から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式： 【化３】 で示される基から選ばれる。ここで、Xは酸素または硫黄であり、Yは-NH2、C1-C4 アルキル、-CF3、-CONH2、または-CH2Zであり、ZはF、Cl、Br、またはIである
。 R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、非干渉置換基、または基 -(La)-(酸
性基)から選ばれる。ここで、-(La)-は、酸リンカー長1〜8の二価の酸リンカー
である（ただし、R4およびR5の少なくとも１つは基、-(La)-(酸性基)でなければ
ならない）。 R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、
非干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、お
よび非干渉置換基で置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。] - 【請求項２】 R2が水素、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、-O-(C1-C3ア
ルキル)、-S-(C1-C3アルキル)、-C3-C4シクロアルキル、-CF3、ハロ、-NO2、-CN
、または-SO3である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 R4の酸リンカー基、-(La)-が式： 【化４】 [式中、Q2は、基 -(CH2)-、-O-、-NH-、-C(O)-、および-S-からなる群から選ば
れ、各R40は、独立して水素、C1-C8アルキル、アリール、C1-C8アルカリール、C1 -C8アルコキシ、アラルキル、およびハロから選ばれる。] で示される基から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 R5の酸リンカー、-(La)-が 【化５】 【化６】 [式中、R54、R55、R56およびR57は、それぞれ独立して水素、C1-C8アルキル、C1 -C8ハロアルキル、アリール、C1-C8アルコキシ、またはハロである。] からなる式で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 R4およびR5の１つだけが基、-(La)-(酸性基)であり、(酸性
基)が基： -5-テトラゾリル、 −ＳＯ３Ｈ、 【化７】 【化８】 ［式中、R80は金属またはC1-C8アルキルであり、R81は有機置換基または-CF3で
ある］ から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 (酸性基)が-CO2Hである請求項5記載の化合物。
- 【請求項７】 R3のZが式： 【化９】 で示される基であり、リンキング基 -(L3)-が結合である請求項１記載の化合物
。 - 【請求項８】 R6の非干渉置換基が水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル
、C2-C8アルキニル、C7-C12アラルキル、C7-C12アルカリール、C3-C8シクロアル
キル、C3-C8シクロアルケニル、フェニル、トルリル(tolulyl)、キシレニル、ビ
フェニル、C1-C8アルコキシ、C2-C8アルケニルオキシ、C2-C8アルキニルオキシ
、C2-C12アルコキシアルキル、C2-C12アルコキシアルキルオキシ、C2-C12アルキ
ルカルボニル、C2-C12アルキルカルボニルアミノ、C2-C12アルコキシアミノ、C2 -C12アルコキシアミノカルボニル、C1-C12アルキルアミノ、C1-C6アルキルチオ
、C2-C12アルキルチオカルボニル、C1-C8アルキルスルフィニル、C1-C8アルキル
スルホニル、C2-C8ハロアルコキシ、C1-C8ハロアルキルスルホニル、C2-C8ハロ
アルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、-C(O)O(C1-C8アルキル)、-(CH2)n-O-(C1-
C8アルキル)、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニルチオ、-(CONHSO2R)、-CHO
、アミノ、アミジノ、ブロモ、カルバミル、カルボキシル、カルバルコキシ(car
balkoxy)、-(CH2)n-CO2H、クロロ、シアノ、シアノグアニジニル、フルオロ、グ
アニジノ、ヒドラジド、ヒドラジノ、ヒドラジド、ヒドロキシ、ヒドロキシアミ
ノ、ヨード、ニトロ、ホスホノ、-SO3H、チオアセタール、チオカルボニル、ま
たはカルボニルであり、RがC1-C8アルキルであり、ｎが1〜8である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項９】 R1の二価のリンキング基 -(L1)-が、式(VIIa)、(VIIb)、(VI
Ic)、(VIId)、(VIIe)、および (VIIf): 【化１０】 ［式中、Q1は結合または二価の基 VIIa、VIIb、VIIc、VIId、およびVIIeのいず
れかであり、R10は独立して-H、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、またはC1-8
アルコキシである。］で示される群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 R1のリンキング基 -(L1)-が-(CH2)-または-(CH2-CH2)-で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 R1の基R1lが、シクロアルキル、シクロアルケニル、フェ
ニル、スピロ[5.5]ウンデカニル、ナフチル、ノルボルナニル、ビシクロヘプタ
ジエニル、トルリル、キシレニル、インデニル、スチルベニル、テルフェニリル
、ジフェニルエチレニル、フェニル-シクロヘキセニル、アセナフチレニル、お
よびアントラセニル、ビフェニル、ビベンジリル、および式(a): 【化１１】 ［ここで、ｎは1〜8の数である。］ で示される関連ビベンジリル同族体からなる群から選ばれる置換または非置換の
炭素環式ラジカルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】R1の結合基 -(L1)-R11が基： 【化１２】 ［式中、R12は、独立してハロ、C1-C10アルキル、C1-C10アルコキシ、-S-(C1-C1 0 アルキル)、およびC1-C10ハロアルキル、C1-C10ヒドロキシアルキルから選ばれ
るラジカルであり、ｔは0〜5の数であり、uは0〜4の数である。］ から選ばれる請求項１１記載の化合物。 - 【請求項１３】 R1のラジカルR1lが、ピロリル、ピロロジニル、ピペリジ
ニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニルイミダゾ
リル、トリアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾ
リル、インドリル、カルバゾリル、ノルハルマニル、アザインドリル、ベンゾフ
ラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、インダゾリル、イミダゾ(1
.2-A)ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、アントラニリル、1,2-ベンズイソキサ
ゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ピリジニル、ジピリ
ジリル、フェニルピリジニル、ベンジルピリジニル、ピリミジニル、フェニルピ
リミジニル、ピラジニル、1,3,5-トリアジニル、キノリニル、フタラジニル、キ
ナゾリニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、オキサカニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジオ
キサニル、1,4-ジオキサニル、テトラヒドロチオフェネイル、ペンタメチレンス
ルファジル、1,3-ジチアニル、1,4-ジチアニル、1,4-チオキサニル、アゼチジニ
ル、ヘキサメチレンイミニウム、ヘプタメチレンイミニウム、ピペラジニル、ま
たはキノキサリニルから選ばれる置換または非置換のヘテロサイクリックラジカ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 ナトリウム塩の形である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１５】 エステルプロドラッグの形である請求項１記載の化合物。
- 【請求項１６】 式(II)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体： 【化１３】 ［式中、R16は水素およびC1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ
、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、およびハロから選ばれ、 -(L4)-は、 【化１４】 【化１５】 から選ばれる二価の基であり、 R40、R41、R42、およびR43は、それぞれ独立して水素、C1-C8アルキルから選ば
れ、 R22は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、-F
、-CF3、-Cl、-Br、または-O-CH3から選ばれ、 R13は、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、-S-(C1-C8 アルキル)、C1-C8ハロアルキル、C1-C8ヒドロキシアルキル、およびハロであり
、ｔは0〜5の整数である。］。 - 【請求項１７】 式(C1)： 【化１６】 で示されるインドール化合物。
- 【請求項１８】 請求項１記載のインドール化合物と医薬的に許容される担
体もしくは希釈剤を含む医薬製剤。 - 【請求項１９】 sPLA2を治療的有効量の、請求項１記載のインドール化合
物と接触させることを含む脂肪酸のsPLA2介在性放出の阻害方法。 - 【請求項２０】 炎症性疾患の病理学的影響を軽減するために、医薬的有効
量の、少なくとも１種類の請求項１記載のインドール化合物をヒトを含む哺乳動
物に投与することを含む該哺乳動物の治療方法。 - 【請求項２１】 炎症性疾患を治療するための、請求項１記載の化合物およ
び有効量の該化合物を含む医薬製剤。 - 【請求項２２】 脂肪酸のsPLA2介在性放出を阻害するインヒビターとして
用いる、請求項１記載の化合物または有効量の請求項１記載の化合物を含む医薬
製剤。 - 【請求項２３】 炎症性疾患を治療するのに用いる請求項１記載の式Iの化
合物。 - 【請求項２４】 医薬として用いる請求項１記載の式Iの化合物。
- 【請求項２５】 実施例のいずれかを参照して本明細書に実質的に記載の式
Iの化合物。 - 【請求項２６】 式(I)で示されるインドール化合物、またはその医薬的に
許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ誘導体： 【化１７】 [式中、R1は、(a)、(b)および(c)群から選ばれる。ここで、 (a)は、C7-C20アルキル、C7-C20ハロアルキル、C7-C20アルケニル、C7-C20アル
キニル、炭素環式ラジカル、またはヘテロサイクリックラジカルであるか、また
は (b)は、１またはそれ以上の独立して選ばれる非干渉置換基で置換された(a)のメ
ンバーであるか、または (c)は、基 -(L1)-Rllである。ここで、-(L1)-は原子数１〜８の二価のリンキン
グ基であり、R1lは(a)または(b)から選ばれる基である。 R2は、水素または１〜４個の水素以外の原子を含む基である。 R3は、-(L3)-Zである。ここで、-(L3)-は、結合または 【化１８】 から選ばれる二価の基から選ばれる二価のリンカー基であり、 Zは、式： 【化１９】 で示されるウレイドまたはチオウレイド基であり、Xは酸素または硫黄である。
R4およびR5は、それぞれ独立して水素、非干渉置換基、または基 -(La)-(酸性基
)から選ばれる。ここで、-(La)-は、酸リンカー長1〜8の二価の酸リンカーであ
る（ただし、R4およびR5の少なくとも１つは基、(La)-(酸性基)でなければなら
ない）。 R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、非干渉置換基、炭素環式ラジカル、非
干渉置換基で置換された炭素環式ラジカル、ヘテロサイクリックラジカル、およ
び非干渉置換基で置換されたヘテロサイクリックラジカルから選ばれる。]。
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