JP2003155274A - 置換されたインドールアルカノール酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】糖尿病合併症の治療のための新規で、有効でか
つ安全な薬剤の提供。 【解決手段】アルドース還元酵素と相互作用し，それを
抑制する新規な置換されたインドールアルカノール酸
（一般式Ｉの化合物）を含有する製薬的組成物。 （式中、Ａは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ているか、若しくはハロゲンでモノ又はジ置換されてい
る，Ｃ_１−Ｃ_４のアルキレン基である； Ｚは結合； Ｒ_１は，水素，炭素原子を１〜６有するアルキル，若し
くはハロゲン； Ｒ_２，Ｒ_３，Ｒ_４及びＲ_５は，それぞれ独立に，水素，
ハロゲン，ニトロ，又は炭素原子１〜６のアルキル基，
置換されてもよいベンジル基など； Ｒ_６は，水素，又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル；を表わ
す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）糖尿病合併症の治療にアル
ドース還元酵素抑制剤（ＡＲＩｓ）を使用することは、
公知である。合併症は、ポリオール経路に入り、アルド
ース還元酵素によってソルビトールに転換される、神
経、腎臓、網膜、水晶体等の組織のグルコースのレベル
が高くなることから生じる。ソルビトールは細胞膜を容
易には越えないので、それは或る細胞内に蓄積され、そ
の結果浸透圧に変化が生じ、ピリジンヌクレオチドの還
元状態が変わり（即ち、ＮＡＤＨ／ＮＡＤ^＋比が高くな
る）、ミオイノシトールの細胞内レベルが減少すること
となる。糖尿病合併症に結びつく、これらの生物化学的
変化は、アルドース還元酵素を抑制することによって制
御され得る。

【０００２】糖尿病合併症の治療にアルドース還元酵素
抑制剤を使用することは、多数再検討されている。参
照：（ａ）糖尿病の教本（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ）、第２版；Ｐｉｃｋｕｐ， Ｊ．
Ｃ．及びＷｉｌｌｉａｍｓ， Ｇ編集；Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、マサチューセッツ州、ボスト
ン、１９９７年；（ｂ）Ｌａｒｓｏｎ， Ｅ． Ｒ．
；Ｌｉｐｉｎｓｋｉ， Ｃ．Ａ． 及びＳａｒｇｅ
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ｅｖｉｅｗ、１９８８年第８巻（２）、１５９−１９８
頁；（ｃ）Ｄｖｏｒｎｉｋ， Ｄ．著、アルドース還元
酵素抑制（Ａｌｄｏｓｅ ＲｅｄｕｃｔａｓｅＩｎｈｉ
ｂｉｔｉｏｎ）、Ｐｏｒｔｅ， Ｄ．編集、Ｂｉｏｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｏｒｐ．、ニ
ューヨーク州、ニューヨーク、Ｍｃ Ｇｒａｗ Ｈｉｌ
ｌ、１９８７年；（ｄ）Ｐｅｔｒａｓｈ， Ｊ． Ｍ．
、Ｔａｒｌｅ， Ｉ．、Ｗｉｌｓｏｎ， Ｄ．
Ｋ．、Ｑｕｉｏｃｈｏ． Ｆ． Ａ．著、糖尿病におけ
る展望、アルドース還元酵素触媒及び結晶学：酵素の構
造及び機能における近年の発展からの洞察、糖尿病（Ｐ
ｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎＤｉａｂｅｔｅｓ， Ａ
ｌｄｏｓｅ Ｒｅｄｕｓｃｔａｓｅ Ｃａｔａｌｙｓｉ
ｓ ａｎｄ Ｃｒｙｓｔａｌｏｇｒａｐｈｙ： Ｉｎｓ
ｉｇｈｔｓ ＦｒｏｍＲｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ
ｉｎ Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄ Ｆ
ｕｎｃｔｉｏｎ， Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、１９９４年、
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Ａｂｅ， Ｎ．； Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ， Ｋ； Ａｓ
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ｉｏｏｒｇ． ＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅ
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Ｔ．、Ｎａｇａｋｉ、Ｙ．；Ｉｓｈｉ， Ａ．； Ｋｏ
ｎｉｓｈｉ， Ｙ．； Ｙａｇｏ， Ｈ．； Ｓｅｉｓ
ｈｉ， Ｓ．； Ｏｋｕｋａｄｏ， Ｎ．； Ｏｋａｍ
ｏｔｏ， Ｋ．著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９
９７年、第４０巻、６８４頁；（ｇ）Ａｓｈｉｚａｗ
ａ， Ｎ．； Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｍ．； Ｓｕｇｉｙ
ａｍａ， Ｙ； Ａｋａｉｋｅ， Ｎ．； Ｏｈｂａｙ
ａｓｈｉ， Ｓ．； Ａｏｔｕｓｋａ， Ｔ．； Ａｂ
ｅ， Ｎ．；Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ， Ｋ； Ｍａｔｓｕ
ｕｒａ， Ａ．著、Ｊｐｎ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
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ｏｒ，Ｐ． Ｆ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｎ．
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ｙ、１９８３年、第２４巻、５２１頁；（Ｉ）Ｋａｄｏ
ｒ， Ｐ． Ｆ．； Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ， Ｊ．
Ｈ．； Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ， Ｎ． Ｅ．著、Ｊ．
Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、第２８巻（７）、
８４１頁；（ｊ）Ｈｏｔｔａ， Ｎ．著、Ｂｉｏｍｅ
ｄ． ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、１９９５年、
第５巻、２３２頁；（ｋ）Ｍｙｌａｒ， Ｂ．； Ｌａ
ｒｓｏｎ， Ｅ． Ｒ． ；Ｂｅｙｅｒ， Ｔ．
Ａ．； Ｚｅｍｂｒｏｗｓｋｉ， Ｗ． Ｊ．； Ａｌ
ｄｉｎｇｅｒ， Ｃ． Ｅ．； Ｄｅｅ，Ｆ． Ｄ．；
Ｓｉｅｇｅｌ， Ｔ． Ｗ．； Ｓｉｎｇｌｅｔｏ
ｎ， Ｄ．Ｈ．著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９
９１年、第３４巻、１０８頁；（ｌ）Ｄｖｏｒｎｉｋ，
Ｄ．著、Ｃｒｏａｔｉｃａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ａｃｔ
ａ、１９９６年、第６９巻（２）、６１３頁。

【０００３】本発明に最も密接に関連しているこれまで
に記載されているアルドース還元酵素抑制としては、以
下に見つけられるもの等が挙げられる。：（ａ）米国特
許第５，７００，８１９号明細書：糖尿病合併症の治療
に有用な２−置換されたベンゾチアゾール誘導体、
（ｂ）米国特許第４，８６８，３０１号明細書：ベンゾ
チアゾール又は他のヘテロ環側鎖を有するオキソフタル
アジニル酢酸の調製方法又はそのための中間体、（ｃ）
米国特許第５，３３０，９９７号明細書：アルドース還
元酵素抑制剤としての１Ｈ−インダゾール−３−酢酸、
及び、（ｄ）米国特許第５，２３６，９４５号明細書：
アルドース還元酵素抑制剤としての１Ｈ−インダゾール
−３−酢酸。多くのアルドース還元酵素抑制剤が広範囲
に渡って開発されているが、どれも、重大な望ましくな
い副作用なく、人体の臨床試験で充分な有効性を示すも
のではない。従って、アルドース還元酵素抑制剤は、米
国では認められた治療薬として現在入手可能ではない。
その結果として、糖尿病合併症の治療のために、新規
で、有効でかつ安全な薬剤が依然として非常に必要とさ
れている。

【０００４】（発明の要約）本発明は、アルドース還元
酵素と相互作用し、それを抑制する化合物を提供するも
のである。従って、広い態様では、本発明は、下記一般
式Ｉの化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な塩を
提供する。：

【化４】 （式中、Ａは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ているか、若しくは、ハロゲンでモノ又はジ置換されて
いる、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキレン基である；Ｚは、任意に
Ｃ_１−Ｃ_２のアルキルで置換されている、結合、Ｏ、
Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又は、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキレン基で
ある；Ｒ_１は、水素、炭素原子を１−６有するアルキ
ル、ハロゲン、２−、３−又は４−ピリジル、若しく
は、フェニルであり、尚フェニル又はピリジルは、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ
_６のアルキル、ニトロ、アミノ、若しくは、１又はジ
（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される、３つま
での基で任意に置換されている；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及び
Ｒ_５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、又
は炭素原子１−６のアルキル基（１又はそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい。）、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ
（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
_７）_２又はＮ（Ｒ_７）_２（式中、それぞれＲ_７は独立
に、水素、炭素原子１−６のアルキル基（１又はそれ以
上のハロゲンで置換されていてもよい。）又はベンジル
であり、フェニル部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−
Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及
び、１又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択さ
れる、３つまでの基で任意に置換されている。）；２
−、３−又は４−イミダゾリル、若しくは、２−、３−
又は４−ピリジル等のフェニル又はヘテロアリール
（尚、それぞれのフェニル又はヘテロアリールは、ハロ
ゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキ
シ、アミノ、及び、１又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルア
ミノから独立して選択される、３つまでの基で任意に置
換されている。）；フェノキシ（尚、フェニル部分は、
ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ _６のアルコ
キシ、アミノ、及び、１又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
アミノから独立して選択される、３つまでの基で任意に
置換されている。）；若しくは、下記一般式からなる基
である。

【０００５】

【化５】 （式中、Ｊは、結合、ＣＨ_２、酸素又は窒素である；及
び、それぞれのｒは、独立に２又は３である。；Ｒ
_６は、ヒドロキシ又はプロドラッグ基である。；Ｒ
_ａは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、フルオロ、又は、
トリフルオロメチルである。；及びＡｒは、アリール又
はヘテロアリールを表わし、そのそれぞれは、５つまで
の基で任意に置換されている。

【０００６】他の態様では、本発明はこの様な化合物の
調製法を提供する。

【０００７】本発明の化合物は、アルドース還元酵素を
抑制する。アルドース還元酵素は、糖尿病の患者におい
て、高いレベルのソルビトールを生成するのに重要であ
るので、アルドース還元酵素の抑制剤は、糖尿病に関連
する様々な合併症を予防及び／又は治療するのに有用で
ある。それ故に、本発明の化合物は、アルドース還元酵
素を抑制するというそれらの能力の結果として、糖尿病
合併症の治療に効果的である。

【０００８】従って、他の態様においては、本発明は、
例えば糖尿病性白内障、網膜症、腎症、及び、末梢神経
障害等の糖尿病に関連する慢性的な合併症を治療及び／
又は予防するための方法を提供する。

【０００９】更に他の態様においては、本発明は一般式
Ｉの化合物を含有する製薬的組成物を提供する。

【００１０】（発明の詳細な説明）一般式Ｉの化合物に
対する符号付けの方法は、以下の通りである。：

【化６】 上記に注目される通り、本発明は、糖尿病を患っている
患者のグルコースが高いレベルであることに関連する、
又は、それから生じる合併症の治療及び／又は予防に有
用な、新規な置換されたインドールアルカノール酸を提
供する。これらの化合物は、上記一般式Ｉによって表わ
される。

【００１１】一般式Ｉの化合物において、Ａｒによって
表わされる、アリール及びヘテロアリール基として
は、：ハロゲン、炭素原子１−６のアルキル基（１又は
それ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）、ニト
ロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７又
はＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ_７は、水素、炭素原子１−６
のアルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで置換されて
いてもよい）又はフェニル部分が、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ
_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及
び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立
して選択される３つまでの基で任意に置換されているベ
ンジル基）から独立して選択される５つまでの基で任意
に置換されているフェニル基、若しくは、べンゾと縮合
してもよい該フェニル基（該ベンゾは、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル、パーフルオロエチ
ル、トリフルオロアセチル、又は、（Ｃ_１−Ｃ_６）のア
ルカノイル、ヒドロキシ、（Ｃ _１−Ｃ_６）のアルキル、
（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキ
ルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルスルフィニル、（Ｃ_１−
Ｃ_６）のアルキルスルフォニルの１又は２つで任意に置
換されいる。）；１つの窒素、酸素又は硫黄、２つの窒
素（尚その内の１つは、酸素又は硫黄で置換されていて
もよい。）、又は、３つの窒素（尚その内の１つは、酸
素又は硫黄で置換されていてもよい。）を有するヘテロ
環状５員環（該ヘテロ環状５員環は、１又は２つのフル
オロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキル又はフェニル
で置換されているか、若しくは、ベンゾと縮合している
か、若しくは、ピリジル、フリル又はチエニルの１つで
置換されており、該フェニル又はベンゾは、ヨード、シ
アノ、ニトロ、パーフルオロエチル、トリフルオロアセ
チル、又は、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルカノイルの１つで、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、（Ｃ _１−
Ｃ_６）のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキシ、（Ｃ
_１−Ｃ_６）のアルキルチオ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルスル
フィニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルスルフォニル又は
トリフルオロメチルの１又は２つで、若しくは、２つの
フルオロ又は１つのヒドロキシ又は１つの（Ｃ_１−
Ｃ_６）のアルコキシを有する２つのトリフルオロメチル
で、若しくは、１つ又は好ましくは２つのフルオロ及び
１つのトリフルオロメチルで、若しくは、３つのフルオ
ロで任意に置換されており、該ピリジル、フリル又はチ
エニルは、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）
のアルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキシで３位が任
意に置換されている。）；１−３つの窒素原子、若しく
は、１又は２つの窒素原子、及び、１つの酸素又は硫黄
を有するヘテロ環状６員環（該ヘテロ環状６員環は、１
又は２つの（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキル又はフェニルで置
換されているか、若しくは、ベンゾと縮合しているか、
若しくは、ピリジル、フリル又はチエニルの１つで置換
されており、該フェニル又はベンゾは、ヨード又はトリ
フルオロメチルチオの１つで、若しくは、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ
_６）のアルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルチオ、
（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルスルフィニル、（Ｃ_１−
Ｃ_６）のアルキルスルフォニル、又は、トリフルオロメ
チルの１又は２で置換されており、該ピリジル、フリル
又はチエニルは、フルオロ、クロロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）の
アルキル又は（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキシで３位が任意
に置換されている。）；フルオロ、クロロ、ブロモ、メ
トキシ、又は、トリフルオロメチルの１つで、ヘテロ環
状５員環又は６員環中任意に置換されている該ベンゾ縮
合したヘテロ環状５員環又は６員環；１又は２つの窒素
原子を含有する６員の芳香族基と、チオフェンと又はフ
ランと縮合しており、それぞれフルオロ、クロロ、ブロ
モ、トリフルオロメチル、メチルチオ又はメチルスルフ
ィニルの１つで任意に置換されているオキサゾール又は
チアゾール；トリフルオロメチル、トリフルオロメチル
チオ、ブロモ、又は、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキシの１
つで、若しくは、フルオロ又はクロロの２つで任意に置
換されているイミダゾロピリジン又はトリアゾロピリジ
ン；フルオロ、クロロ又はトリフルオロメチルの１つで
任意に置換されているチエノチオフェン又はチエノフラ
ン；クロロ又はトリフルオロメチルの１つで任意に置換
されているチエノトリアゾール；ナフトチアゾール；ナ
フトキサゾール；又はチエノイソチアゾール、が挙げら
れる。

【００１２】本発明のより特定の化合物は、Ａｒが、任
意に置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、
イソキノリル、ベンゾチオフェン−イル、ベンゾフラン
−イル、又は、ベンズイミダゾリルであるか、若しく
は、置換されたオキサジアゾリル又はインドリルであ
る、一般式Ｉの化合物である。他のより詳細な化合物
は、Ｒ_ａがトリフルオロメチルであり、Ｚが共役結合又
はＣＨ_２であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ｒ_２−Ｒ_５
のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、より好まし
くはブロモ又はクロロ、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキル、フェノ
キシ、ベンジロキシ、又は、Ｃ_１−Ｃ_２のアルコキシで
あり、かつ、Ｒ_１が水素又はメチルである、一般式Ｉの
化合物である。

【００１３】本発明の好ましい化合物は、Ｚが共役結合
であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ａｒが、任意に置換
されたベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール
−５−イル、ベンゾチアゾール−３−イル、ベンゾキサ
ゾール−２−イル、２−キノリル、２−キノキサリル、
オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、ベンゾ
チオフェン−２−イル、ベンゾフラン−２−イル、又
は、チアゾロ［４，５−ピリジン−２−イル、チエノ
［２，３−ｂ］ピリジン２−イル、イミダゾ［１，５−
ａ］ピリジン−２−イル、又は、インドール−２−イル
であるか、若しくは、置換された１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル、イソチアゾール−５−イル、イソチアゾール
−４−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、オキサゾ
ール−２−イル、チアゾール−２−イル、又は、チアゾ
ール−４−イルであり、Ｒ_２−Ｒ_５が、独立して、水
素、ハロゲン、より好ましくはブロモ又はクロロ、Ｃ_１
−Ｃ_２のアルキル、フェノキシ、ベンジロキシ、又は、
フェニルであり（式中、それぞれのフェニル部分は、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルキル、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキ
シ、ヒドロキシ、アミノ、若しくは、モノ又はジ（Ｃ _１
−Ｃ_６）アルキルアミノで任意に置換されている。）、
Ｒ_ａが、水素、フルオロ又はＣ_１−Ｃ_２のアルキルであ
り、かつ、Ｒ_１が水素又はメチルである、化合物であ
る。

【００１４】他の好ましい化合物は、Ａｒとインドリル
基を結合するメチレン架橋が、Ａｒの窒素原子に対して
アルファ位に置かれている、例えばＡｒが、上記に述べ
たベンゾキサゾリル−２−イル、又は、１，２，４−ｌ
キサジアゾール−３−イルである、化合物である。

【００１５】本発明の他のより特定の化合物は、Ｚが共
役結合であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ｒ_ａが水素で
あり、かつ、Ａｒが、任意に４，５，６、又は７ベンゾ
−置換されたベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニ
ル、又は、インドリルであるか、又は、Ａｒが、１つの
トリフルオロアセチル又はトリフルオロメチルチオで、
若しくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メ
チル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチルチオの１又は２つ、若しく
は、１つ又は好ましくは２つのフルオロ及び１つのトリ
フルオロメチルで、若しくは、１つのメトキシを有する
２つのフルオロ又は２つのトリフルオロメチルで、若し
くは、３つのフルオロで、若しくは、６，７−ベンゾ
で、ベンゾ上に置換された２−ベンゾチアゾリルである
化合物、及び、Ｒ_２及びＲ_３の１つが、水素、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ又はメチルであり、Ｒ_４及びＲ_５の
１つが、水素、又はクロロ、ブロモ、メチル、イソプロ
ピル、メトキシ、ニトロ、又はトリフルオロメチルであ
るか、若しくはＲ_３及びＲ_４が、５，６−ジフルオロで
あり、Ｒ_ａが水素である化合物、並びに、Ａｒが、任意
に置換されたベンゾチアゾール−２−イル又はキノキサ
リルであり、Ｒ_３及びＲ_４が、それぞれクロロであり、
かつ、Ｒ_１が、水素又はメチルである化合物である。

【００１６】更により特定の化合物は、Ｚが共役結合で
あり、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ａｒが、任意に置換さ
れたベンゾチアゾール−２−イルであり、Ｒ_３及びＲ_４
が水素であり、かつ、Ｒ_５がメチルである化合物；Ｚが
共役結合であり、Ｒ_６がヒドロキシであり、Ｒ_３、Ｒ_４
及びＲ_５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、又は、
Ｃ_１−Ｃ_２のアルキルであり、Ｒ_ａが水素であり、か
つ、Ａｒが、任意に４，５，６、又は７ベンゾ置換され
たベンゾチアゾリル−２−トリフルオロメチル、ベンゾ
キサゾリル−２−トリフルオロメチル、ベンズイミダゾ
リル−２−トリフルオロメチル、ベンゾフラン−２−ト
リフルオロメチル、ベンゾフラン−３−トリフルオロメ
チル、ベンゾチオフェン−２−トリフルオロメチル、ベ
ンゾチオフェン−３−トリフルオロメチル、インドリル
−２−トリフルオロメチル又はインドリル−３−トリフ
ルオロメチルである化合物；並びに、ＺがＣＨ_２であ
り、Ｒ _６がヒドロキシであり、Ａｒが、任意に置換され
たベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−５
−イル、ベンゾチアゾール−３−イル、ベンゾキサゾー
ル−２−イル、２−キノリル、２−キノキシアリル、オ
キサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、又は、チ
アゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルであるか、若
しくは、置換された１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イ
ソチアゾール−５−イル、イソチアゾール−４−イル、
１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５
−チアジアゾール−３−イル、オキサゾール−２−イ
ル、チアゾール−２−イル、又は、チアゾール−４−イ
ルであり、かつ、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５が、独立して、水
素、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ_１−Ｃ_２のアルキ
ル、又は、トリフルオロメチルであり、かつ、Ｒ_ａが水
素である化合物である。

【００１７】一般的に、上記に記載される特定の化合物
においてＲ_１は、水素、ハロゲン、より好ましくはクロ
ロ又はフルオロ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、若しくは、ハ
ロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキ
シ、アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル
アミノから独立して選択される３つまでの基で任意に置
換されているフェニルである。好ましくは、Ｒ_１基は、
水素及びメチルである。

【００１８】本発明の好ましい化合物としては、一般式
ＩのＡｒが置換されたフェニル、即ち下記一般式ＩＩの
化合物である化合物が挙げられる。：

【化７】 （式中、Ａは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ている、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキレン基である；Ｚは、結
合、若しくは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ている、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキレン基である；Ｒ_ａは、水
素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、又は、トリフルオロメチルである；Ｒ_１は、水素、
Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、フルオロ、若しくは、ハロゲ
ン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、
アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルア
ミノから独立して選択される、３つまでの基で任意に置
換されているフェニルである；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ
_５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、炭素原子１−
６のアルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい。）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）
Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _７）_２
又はＮ（Ｒ_７）_２（式中、それぞれＲ_７は独立に、水
素、炭素原子１−６のアルキル基（１又はそれ以上のハ
ロゲンで置換されていてもよい。）又はベンジルであ
り、フェニル部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６
のアルキル、Ｃ _１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及び、
モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択され
る、３つまでの基で任意に置換されている。）、；２
−、３−又は４−イミダゾリル、若しくは、２−、３−
又は４−ピリジル等のフェニル又はヘテロアリール
（尚、フェニル又はヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ_１
−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、
及び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独
立して選択される、３つまでの基で任意に置換されてい
る。）；フェノキシ（尚、フェニル部分は、ハロゲン、
Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−Ｃ _６のアルコキシ、アミ
ノ、及び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノか
ら独立して選択される、３つまでの基で任意に置換され
ている。）；若しくは、下記一般式からなる基である。

【００１９】

【化８】 （式中、Ｊは、結合、ＣＨ_２、酸素又は窒素である；及
び、それぞれのｒは、独立に２又は３である。）；Ｒ_６
は、ヒドロキシ、炭素原子１−６のアルコキシ基、若し
くは、−Ｏ⁻Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、陽イオンを形成する
製薬的に許容可能な塩である。）である；及び、Ｒ_８、
Ｒ_９及びＲ_１０は、独立して、水素、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチル又はニトロである。） 本発明の他の好ましい化合物は、Ａｒが置換されたベン
ゾチアゾール、即ち下記一般式ＩＩＩの化合物である化
合物である。：

【化９】 （式中、Ａは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ている、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキレン基である；Ｚは、結
合、若しくは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
ている、Ｃ_１−Ｃ_３のアルキレン基である；Ｒ_ａは、水
素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、又は、トリフルオロメチルである；Ｒ_１は、水素、
Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、ハロゲン、好ましくはクロロ又
はフルオロ、若しくは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又は
ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルアミノから独立して選択さ
れる３つまでの基で任意に置換されているフェニルであ
る；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立に、水
素、ハロゲン、炭素原子１−６のアルキル基（１又はそ
れ以上のハロゲンで置換されていてもよい。）、ニト
ロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ
_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ _７）_２又はＮ（Ｒ_７）_２（式
中、それぞれＲ_７は独立に、水素、炭素原子１−６のア
ルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで置換されていて
もよい。）又はベンジルであり、フェニル部分は、独立
して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ _１−Ｃ_６の
アルコキシ、アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキルアミノから選択される、３つまでの基で任意に
置換されている。）、；２−、３−又は４−イミダゾリ
ル、若しくは、２−、３−又は４−ピリジル等のフェニ
ル又はヘテロアリール（尚、それぞれのフェニル又はヘ
テロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ
_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立して選択される、３
つまでの基で任意に置換されている。）；フェノキシ
（尚、フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ _６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又は
ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立して選択され
る、３つまでの基で任意に置換されている。）；若しく
は、下記一般式からなる基である。

【００２０】

【化１０】 （式中、Ｊは、結合、ＣＨ_２、酸素又は窒素である；及
び、それぞれのｒは、独立に２又は３である。）；Ｒ_６
は、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、若しくは、
−Ｏ⁻Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、陽イオンを形成する製薬的
に許容可能な塩である。）である；及び、Ｒ _１１、Ｒ
_１２、Ｒ_１３及びＲ_１４は、独立して、水素、ハロゲ
ン、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１
−Ｃ_６のアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキルチオ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_６の
アルキルスルフィニル、又は、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキルス
ルフォニルである。） 一般式ＩＩＩの好ましい化合物において、Ｒ_２、Ｒ_３、
Ｒ_４及びＲ_５置換基が、組み合わせで、ブロモ、シアノ
又はニトロの１つを、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、
（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキ
シ、又は、トリフルオロメチルの１又は２つを、若しく
は、１つのヒドロキシ又は１つの（Ｃ_１−Ｃ_６）のアル
コキシを有する２つのフルオロ又は２つのメチルを、若
しくは、１つ又は好ましくは２つのフルオロ及び１つの
メチルを、若しくは３つのフルオロ基を表わす。特に好
ましい、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５置換基は、独立し
て、フッ素、塩素、ニトロ及びトリフルオロメチルであ
る。

【００２１】一般式ＩＩ及びＩＩＩの好ましい化合物に
おいて、Ａは、メチレン、メチル基で置換されたメチレ
ン、又は、エチレンであるのが好ましい。

【００２２】上記一般式ＩＩによる好ましい化合物とし
ては、Ｒ_８がフッ素であり、Ｒ_９が水素であり、かつ、
Ｒ_１０が臭素である化合物、又は、Ｒ_８及びＲ_１０が水
素であり、かつ、Ｒ_９がニトロである化合物等が挙げら
れる。

【００２３】上記一般式ＩＩＩの好ましい化合物は、ベ
ンゾトリアゾール部位が、ニトロ、１、２又は３つのフ
ルオロ、１又は２つのクロロ、若しくは、少なくとも１
つのトリフルオロメチル基で置換されている化合物であ
る。一般式ＩＩのより好ましい化合物は、Ａがメチレン
であり、Ｒ_１が水素又はメチルであり、Ｚが結合であ
り、かつ、Ｒ_６がヒドロキシ又はＣ_１−Ｃ_６のアルコキ
シである化合物である。

【００２４】一般式ＩＩの更により好ましい化合物は、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４がフッ素であり、Ｒ_１３が水
素である化合物である。一般式ＩＩの他のより好ましい
化合物は、Ｒ_ａがメチル又は水素であり、Ｚがメチレン
又は、より好ましくは結合であり、ＡがＣＨＦ、若しく
は、Ｃ_１又はＣ_２のアルキレン、好ましくはメチレンで
あり、Ｒ_１がメチル又は水素であり、かつ、Ｒ_１１、Ｒ
_１２及びＲ_１４がハロゲン又はＣ_１−Ｃ_３のアルキルで
ある化合物である。一般式ＩＩＩの更に他のより好まし
い化合物は、Ｒ_ａがメチル又は水素であり、Ｚがメチレ
ン又は、より好ましくは結合であり、ＡがＣＨＦ、若し
くは、Ｃ_１又はＣ_２のアルキレンであり、Ｒ_１がメチル
又は水素であり、かつ、Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４がフ
ッ素又は塩素である化合物である。

【００２５】一般式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ_３及
びＲ_４が、独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ
_１−Ｃ_６のアルコキシ、又は、ハロゲンであり、Ｒ
_ａが、メチル又は水素であり、Ｚが結合であり、Ａがメ
チレン、メチル基で置換されたメチレン、又は、エチレ
ンであり、Ｒ_１がメチル又は水素であり、かつ、
Ｒ_１１、Ｒ_１２及びＲ_１４がフッ素又は塩素である化合
物である。

【００２６】用語「プロドラッグ基」は、Ｒ_６がヒドロ
キシである、一般式Ｉの活性な化合物の、生体内で転換
される部位を表わす。この様な基は、当該技術分野にお
いて一般的に知られており、ベンジロキシ、ジ（Ｃ_１−
Ｃ_６）のアルキルアミノエチロキシ、アセトキシメチ
ル、ピバロイロキシメチル、フタリドイル、エトキシカ
ルボニルオキシエチル、５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イルメチル、及び、Ｎ−モルホ
リノで任意に置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルコキ
シ等の、エステルプロドラッグを形成させるための、エ
ステル形成基、及び、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）のアルキルアミ
ノ等のアミド−形成基等が挙げられる。好ましいプロド
ラッグ基としては、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキ
シ、及び、Ｏ⁻Ｍ^＋（式中、Ｍ^＋は、陽イオンを表わ
す。）等が挙げられる。好ましい陽イオンとしては、ナ
トリウム、カリウム、及び、アンモニウム等が挙げられ
る。他の陽イオンとしては、マグネシウム及びカルシウ
ム等が挙げられる。更に好ましいプロドラッグ基として
は、Ｏ^＝Ｍ^＋＋（式中、Ｍ^＋＋は、マグネシウム又はカ
ルシウム等の２価の陽イオンである。）等が挙げられ
る。

【００２７】或る状況においては、一般式Ｉの化合物
は、１又はそれ以上の不斉炭素原子を含有していてもよ
く、従ってその化合物は異なる立体異性体形状で存在し
得る。これらの化合物は、例えばラセミ体又は光学的に
活性な形体であり得る。これらの状況において、単一の
鏡像異性体、即ち光学的に活性な形体は、不斉合成によ
って、又は、ラセミ体の分割によって得られ得る。ラセ
ミ体の分割は、例えば分解剤の存在下での結晶化、又
は、例えばキラルなＨＰＬＣカラムを使用するクロマト
グラフィー等の従来の方法によって、成し遂げられ得
る。

【００２８】本発明の代表的な化合物としては、Ｒ_６が
塩基性窒素原子を含有する、即ちアルキルアミノ又はモ
ルホリノ基である、製薬的に許容可能な酸付加塩等が挙
げられる。加えて、本発明の化合物又はプロドラッグ
が、酸付加塩として得られる場合は、遊離の塩基が、酸
塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆
に、生成物が遊離の塩基である場合、付加塩、特には製
薬的に許容可能な付加塩は、適する有機溶媒中に遊離の
塩基を溶解させ、塩基性化合物から酸付加塩を調製する
ための従来の手順に従って、酸でその溶液を処理するこ
とによって、製造され得る。

【００２９】非毒性の製薬的な塩としては、塩酸、リン
酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ぎ酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエ
ン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等のア
ルカノール酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）ｎ−ＡＣＯＯＨ
（式中、ｎは０−４である。）等の酸の塩が挙げられ
る。非毒性の製薬的な塩基性付加塩としては、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アンモニウム等の塩基の塩
が挙げられる。当業者であれば、非常に様々な非毒性の
製薬的に許容可能な付加塩を認識するであろう。

【００３０】本明細書中で使用される通り、用語２−ベ
ンゾチアゾリル及びベンゾチアゾール−２−イルは、同
じ物を意味する。

【００３１】下記一般式の代表的な基としては、

【化１１】 Ｊが酸素であり、それぞれのｒが２である基（モルホリ
ニル）、Ｊが窒素であり、それぞれのｒが２である基
（ピペラジニル）、又は、ＪがＣＨ_２であり、それぞれ
のｒが２である基（ピペリジニル）、又は、１つのｒが
２であり、他方が３である基（ホモピペリジニル）等が
挙げられる。この一般式の好ましい基は、モルホリニル
及びピペラジニルである。

【００３２】１−３つの窒素原子を有し、その内の１つ
は、酸素又は硫黄で置換されていてもよい、ヘテロ環状
５員環としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、及び、トリアゾリル等が挙げられる。

【００３３】１−３つの窒素原子を有するか、若しく
は、１又は２つの窒素原子及び１つの酸素又は硫黄を有
する、ヘテロ環状６員環としては、トリアジニル、ピリ
ミジル、ピリダジニル、オキサジニル及びトリアジニル
等が挙げられる。

【００３４】ヘテロ環状環は、ベンゾと縮合されてもよ
く、従ってその環は、２つの近隣の炭素原子で結合し
て、フェニル基を形成している。この様なベンゾヘテロ
環状環は、ヘテロ環状基によって又はベンゾヘテロ環状
環のベンゾ基によってのいずれか一方で、Ｚに結合して
いてもよい。ヘテロ環状環がベンゾと縮合している特別
な基としては、ベンゾキサゾリル、キナゾリン−２−イ
ル、２−ベンズイミダゾリル、キナゾリン−４−イル、
及び、ベンゾチアゾリル等が挙げられる。１又は２つの
窒素原子を含有する６−員の芳香族基と縮合したオキサ
ゾール又はチアゾールとしては、オキサゾロ［４，５−
ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジン−２−イル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−
２−イル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イ
ル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チ
アゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、オキサゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、及び、チアゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル等の位置異性体等が
挙げられる。

【００３５】本発明の下記化合物は、本発明によって包
含される化合物の理解を、読む人に与えるために、提供
されるものである。

【００３６】３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−ベンジルオキシ−３−（４，５，７−トリフルオロ
ベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸 ６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ３−メチル（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−２プロピオン
酸 ３−メチル（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾー
ル−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−３プロピオン
酸 ３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−
イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸 実施例に更に記載される上記化合物、及び、本発
明の以下の他の記載は、例示であり、本発明によって企
図される化合物の概念をいかなる方法でも制限されるこ
とを意味するものではない。

【００３７】一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性の製薬
的に許容可能な担体、補佐的薬剤、及び、ビヒクルを含
有する投薬単位配合で、経口的、局所的、非経口的、吸
入又はスプレーによって、若しくは、直腸から投与され
得る。本明細書中で使用される用語の非経口としては、
皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は、注入技
術等が挙げられる。加えて、一般式Ｉの化合物及び製薬
的に許容可能な担体からなる製薬的配合が提供される。
一般式Ｉの１又はそれ以上の化合物は、１又はそれ以上
の非毒性の製薬的に許容可能な担体、及び／又は、希釈
剤、及び／又は、補佐的薬剤、及び、望む場合には多の
活性成分と共に存在し得る。一般式Ｉの化合物を含有す
る製薬的組成物は、経口使用に適する形体、例えばタブ
レット、トローチ、錠剤、水性又は油性の懸濁液、分散
可能な粉末又は顆粒、エマルジョン、硬質又は軟質カプ
セル、若しくは、シロップ又はエリキシルであり得る。

【００３８】経口使用を意図した組成物は、製薬的組成
物の製造の技術に知られているいかなる方法に従って調
製されてもよく、この様な組成物は、製薬的に上品で口
に合う調製物を与えるために、甘味剤、香味剤、着色剤
及び保存剤からなる群から選択される１又はそれ以上の
剤を含有していてもよい。タブレットは、タブレットを
製造するのに適する、非毒性の製薬的に許容可能な賦形
剤との混合物中に、活性成分を含有する。これらの賦形
剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラク
トース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不
活性な希釈剤であり得り、粒状化剤及び粉末化剤として
は、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸等が挙げら
れ、結合剤としては、例えばスターチ、ゼラチン、又
は、アカシア等が挙げられ、潤滑剤としては、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等が
挙げられる。タブレットは、コーティングされていなく
てもよいし、胃腸での分解及び吸収を遅らせ、それによ
って長期間に渡って持続した作用を与えるために、公知
の技術によってコーティングされていてもよい。例え
ば、モノステアリン酸グリセリル、又は、ジステアリン
酸グリセリル等の時間を遅らせる物質を使用し得る。

【００３９】経口使用用の配合はまた、活性成分が不活
性の固体状希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム又はカオリンと混合されている、硬質ゼラチンカ
プセルとして与えられてもよいし、活性成分が水又は油
性媒体、例えばピーナッツ油、液状パラフィン又はオリ
ーブ油等と混合されている、軟質ゼラチンカプセルとし
て与えられてもよい。

【００４０】水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する
賦形剤との混合物中に、活性な物質を含有する。その様
な賦形剤は、懸濁剤であり、例えばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、メチルセルロース、ハイドロプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム、及び、アカシアゴ
ムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生じるホスファ
チドであり得り、例えばレシチン、又は、例えばステア
リン酸ポリオキシエチレン等の、脂肪酸とアルキレンオ
キサイドの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレ
ンオキシセタノール等の、長鎖脂肪族アルコールとエチ
レンオキサイドの縮合生成物、又は、ポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレート等の、脂肪酸とヘキシトー
ルから誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの
縮合生成物、又は、例えばポリエチレンソルビタンモノ
オレート等の、脂肪酸とヘキシトールの無水物から誘導
される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物
である。水性懸濁液はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息
香酸エチル又はｎ−プロピル等の１又はそれ以上の保存
剤、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味
剤、及び、蔗糖又はサッカリン等の１又はそれ以上の甘
味剤を含有していてもよい。

【００４１】油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ
油、ごま油又はココナッツ油等の植物油中に、又は、液
状パラフィン等の鉱油中に、活性成分を分散させること
によって調合され得る。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬
質パラフィン又はセチルアルコール等の増粘剤を含有し
ていてもよい。上記に記載される物質等の甘味剤及び香
味剤は、口に合う経口調製物を与えるために添加されて
もよい。これらの組成物は、アスコルビン酸等の酸化予
防剤を添加することによって保存され得る。

【００４２】水を添加することによる水性懸濁液の調製
に適する、分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤
剤、懸濁剤、及び、１又はそれ以上の保存剤との混合物
中に活性成分を与える。適する分散剤又は湿潤剤及び懸
濁剤は、上記に既に述べられている物質によって例示さ
れる。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の更なる賦形
剤もまた、存在していてもよい。

【００４３】本発明の製薬的組成物はまた、水中油型エ
マルジョンの形体であってもよい。油相は、例えばオリ
ーブ油又は落花生油等の植物油であってもよいし、例え
ば液状パラフィン等の鉱油であってもよいし、それらの
混合物であってもよい。適する乳化剤は、例えばアカシ
アゴム又はトラガカントゴム等の天然に生じるゴム、例
えば大豆、レシチン、及び、例えばソルビタンモノオレ
エート等の脂肪酸とヘキシトールの無水物から誘導され
るエステル又は部分エステル等の天然に生じるホスファ
チド、並びに、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレート等の、エチレンオキサイドと前記部分エステ
ルの縮合生成物であり得る。エマルジョンはまた、甘味
剤及び香味剤を含有していてもよい。

【００４４】シロップ及びエリキシルは、例えばグリセ
ロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖
等の甘味剤と共に配合され得る。この様な配合物はま
た、粘滑剤、保存剤、並びに、香味及び着色剤を含有し
ていてもよい。製薬的組成物は、滅菌された注射可能な
水性又は油性の懸濁液の形体であってもよい。この懸濁
液は、上記に述べられている、これらの適する分散又は
湿潤剤及び懸濁剤を使用して、公知の技術に従って配合
され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた、非毒性
の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の、滅菌され
た注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジ
オール中の溶液等であり得る。使用され得る許容可能な
ビヒクル及び溶媒には、水、リンガーの溶液及び等浸透
圧の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された固
定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されてい
る。この目的のためには、合成モノ又はジグリセリドを
含む、いかなるブランドの固定油を使用してもよい。加
えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能物質の調製に
使用することを見出す。

【００４５】一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与
用の座薬の形体で投与されてもよい。これらの組成物
は、常温で固体であるが直腸温度では液体である、適す
る非刺激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調
製され得り、従って直腸で溶解して、薬剤を放出するで
あろう。この様な物質は、ココアバター及びポリエチレ
ングリコールである。

【００４６】一般式Ｉの化合物は、滅菌された媒体中で
非経口的に投与されてもよい。使用されるビヒクル及び
濃度に依存するが、薬剤は、ビヒクル中に懸濁又は溶解
させられ得る。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝
剤等の補佐的薬剤を、ビヒクル中に溶解させてもよい。

【００４７】一日当り体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ−約
１４０ｍｇのオーダーの投薬量が、上記に示されている
状態の治療に有用である（一日当り患者当り約０．５ｍ
ｇ−約７ｇ）。単一の投薬形体を生じさせるために担体
物質と混合され得る活性成分の量は、治療される患者及
び投薬の特定の方法に依存して変わるであろう。投薬単
位の形体は、活性成分を約１ｍｇ−約１０００ｍｇ含有
するのが一般的であろう。

【００４８】しかしながら、特定の患者に対する特異的
な投薬量は、使用される特異的な化合物の活性、年齢、
体重、一般的な健康、性別、飲食物、投薬時間、投薬経
路、排出速度、薬剤の組み合わせ、及び、治療を行なう
特定の疾患の重症度等の様々な因子に依存するであろう
ことが、理解されるであろう。

【００４９】本発明の化合物は、公知の化学反応及び手
順を使用することによって調製され得る。化合物を合成
するための一般的な方法を、下記に示す。所望の目標の
化合物に必要とされる置換基の性質は、好ましい合成方
法を決めることが多いことが理解される。これらの方法
の全ての変わり得る基は、それらが下記で特別に定義さ
れない場合には、一般的な説明に記載される通りであ
る。特定の実施例のためのより詳細な手順は、下記の実
験のセクションに示される。

【００５０】調製方法 Ａｒがベンゾチアゾリルである、本発明の化合物は、下
記に記載される一般的な機構Ａを使用して、置換された
インドール部位から都合よく調製され得る。

【００５１】

【機構Ａ】

アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒中で、例えば
水素化ナトリウム、ブチルリチウム、又はｔｅｒｔ−ブ
トキシドナトリウム等の強塩基で、ニトリルインドール
ＩＶを処理し、次いで例えばエチル又はｔｅｒｔ−ブチ
ルブロモ酢酸等のアルキル化剤で処理することによっ
て、所望のＮ−アルキル化された生成物Ｖが生じる。そ
の代わりに、相転位触媒を、二相溶媒系で使用すること
もできる。この様なアルキル化の一般的な再検討は、Ｓ
ｕｎｄｂｅｒｇ， Ｒ． Ｊ． 著、Ｉｎｄｏｌｅｓ；
第１１章、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、カリフォ
ルニア州、サンディエゴ、１９９６年に、見出され得
る。適する２−アミノチオフェノール塩酸塩ＶＩとの縮
合によって、ベンゾチアゾール中間体ＶＩＩが生じる。
これらの反応は、昇温下で、アルコール溶媒中で行なわ
れることが非常に多い；しかしながら、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド及びＮ−メチルピロリドン等の他の溶媒
を使用してもよいし、又は、反応を全く溶媒を使用せず
に行ってよい。この転位に有用な反応条件の概念は、こ
れまでに（米国特許第５，７００，８１９号明細書）に
記載されている。様々な置換された２−アミノチオフェ
ノールの調製のための一般的な方法もまた、公知である
（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９１年、第３４
巻、１０８頁、及び、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕ
ｌｌ．、１９９４年、第４２巻、１２６４頁）。一般的
に、合成の最もよい方法は、出発物質の入手性及び合成
の容易さ等の因子によって決定される。アルカノール酸
部位ＶＩＩの脱保護は、当業者に一般的な方法によって
行なわれて、一般式ＩＩＩの化合物が生じ得る。脱保護
に使用される方法は、保護基のタイプに依存する。この
様な保護基の説明、及び、それらの脱保護方法は、下記
に見出され得る。：有機合成における保護基（Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ
及びＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ
ｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１
年。）メチル又はエチルエステルを使用する場合、エタ
ノール又はジメトキシエタン中の水性水酸化ナトリウム
溶液は、その除去のために都合よく、使用される。

【００５２】商業的に入手可能でない場合には、ニトリ
ルＩＶは、Ｚが結合である一般式ＩＶの３−アセトニト
リルで置換されたインドールの形成を示す、下記の機構
Ｂに記載される通り、実質的に調製され得る。従って、
弱酸性溶液中のインドール部位、例えばエタノール中の
酢酸は、アルコール溶媒中の水性ホルムアルデヒド及び
ジメチルアミンで処理される。次いで、３−（ジメチル
アミノ）メチルインドール生成物を、昇温下でＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド中のシアン化ナトリウム又はシア
ン化カリウムで処理されて、３−アセトニトリルで置換
されたインドール中間体が生じ得る。その代わりに、塩
化Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンアンモニウム等のイミニウ
ム塩を、３−（ジメチルアミノ）メチルインドール中間
体を調製するのに使用してもよい。

【００５３】

【機構Ｂ】

３−（ジメチルアミノ）メチルインドール中間体もま
た、トリメチルアンモニウム塩によって、３−アセトニ
トリルで置換されたインドール中間体に転換され得る。
塩は、メチルインドール等のアルキル化剤でグラミン中
間体を処理することによって、調製され得る。次いで、
トリメチルアンモニウム塩中間体は、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の溶媒中で、シアン化ナトリウム又はシ
アン化カリウムで処理することによって、ニトリルに転
換され得る。一般的に、アセトニトリルへの置換は、ト
リメチルアンモニウム塩を使用する場合は、より温和な
条件下で生じる。

【００５４】その代わりに、Ｚ−Ａｒが非常に様々な置
換されたヘテロ環を表わす化合物等の他の化合物は、機
構Ｃに概説される一般的な方法を使用して調製され得
る。ここで、Ｘが、ヒドロキシル、ハロゲン、ジアルキ
ルアミノ、トリアルキルアンモニウム又はベンゾトリア
ゾール等の活性化基である、置換されたインドール中間
体は、インドールの化学で充分に確立されている方法を
使用して、Ｑ−Ｚ−Ａｒ基と結合させられる。ＱがＮａ
又はＨであり、Ｚが硫黄、酸素、窒素、炭素又は結合で
ある、これらの方法の例は、下記に記載されている。：
（Ａ）Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｊ． Ｈ．； Ｐｅａｔ，
Ａ． Ｊ．； Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ．Ｌ．著、Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第５９巻、７１
６４頁；（Ｂ）Ｂｒｕｎｅａｕ， Ｐ．； Ｄｅｌｖａ
ｒｅ， Ｃ．； Ｅｄｗａｒｄｓ， Ｍ． Ｐ．； Ｍ
ｃＭｉｌｌａｎ， Ｒ． Ｍ．著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃ
ｈｅｍ．、１９９１年、第３４巻、１０２８頁；（Ｃ）
Ｇａｎ， Ｔ．； Ｃｏｏｋ， Ｊ． Ｍ．著、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９７年、第３８
巻、１３０１頁；（Ｄ）Ｃｅｒｒｅｔｏ， Ｆ．； Ｖ
ｉｌｌａ， Ａ．；Ｒｅｔｉｃｏ， Ａ．； Ｓｃａｌ
ｚｏ， Ｍ．著、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、１９９２年、第２７巻、７０１頁；（Ｅ）Ｍａｊ
ｃｈｒａｚａｋ，Ｍ． Ｗ．； Ｚｏｂｅｌ， Ｊ．
Ｎ．； Ｏｂｒａｄｏｖｉｃｈ， Ｄ．Ｊ．著、Ｓｙｎ
ｔｈ． Ｃｏｍｕｎ．、１９９７年、第２７巻、３２０
１頁；（Ｆ）ＤｅＬｅｏｎ， Ｃ． Ｙ．； Ｇａｎｅ
ｍ， Ｂ．著、Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６
年、第６１巻、８７３０頁；（Ｇ）Ｋａｔｒｉｔｚｋ
ｙ， Ａ． Ｒ．； Ｔｏａｄｅｒ， Ｄ； Ｘｉｅ，
Ｌ．著、Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第
６１巻、７５７１頁。

【００５５】使用される特定の化学に依存するが、保護
基Ｐが、必要とされ得ることが、理解される。一般的
に、Ｐは、アシロキシ、アルキル、スルホニル、又は、
Ａ−ＣＯＯＲ等の基を表わす。これらの一般的な方法の
使用は、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、第２版、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎ及びＰ．
Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａ
ｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１年に説明され
ている。

【００５６】

【機構Ｃ】

一般的に、Ｒ_２−６がアリール又はヘテロアリールであ
る中間体化合物は、下記反応機構Ｄに説明される化学に
よって合成され得る。例えば、任意に置換されているブ
ロモインドールのカリウム塩を、エーテル又はテトラヒ
ドロフラン等のエーテル性溶媒中、低温でｔｅｒｔ−ブ
チルリチウムで処理し、次いで求核物質を添加すること
が、Ｒａｐｏｐｏｒｔ， Ｈ（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．、１９８６年、第５１巻、５１０６頁）によって記
載される通りの、置換されたインドールを得るための一
般的な方法を表わしている。Ｒがアシルである、合成の
検討には、Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅ
ｔｔ．、１９９９年、第９巻、３３３頁参照；Ｒがチオ
メチルである場合には、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１
９９２年、第３４巻、１１６９頁参照；及び、Ｒがシク
ロアルキルである場合には、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．、１９９９年、第４２巻、５２６頁参照。

【００５７】より詳細には、ホウ酸トリアルキルを添加
し、次いで酸性を生じさせる物質を添加することによっ
て、所望のインドールホウ酸が生じる（Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ、１９９２年、第３４巻、１１６９頁）。イ
ンドールホウ酸は、鈴木の反応等の充分に確立されてい
る遷移金属で触媒作用を及ぼされるカップリング反応で
使用されて、アリール及びヘテロアリールインドールが
生じ得る。これらの反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔ．、１９９８年、第３９巻、４４６７頁、Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９９年、第６４巻、１３
７２頁、及び、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９２
年、第３４巻、１３９５頁に記載される通り、Ｐｄ（Ｏ
Ａｃ）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ｗ／ＰＰｈ_３、又は、Ｐｄ
（ＰＰｈ_３）_４等のパラジウム触媒の存在下で、水性の
塩基とエーテル性溶媒又はアルコール溶媒の混合物中で
行なわれることが非常に多い。

【００５８】その代わりに、任意に置換されているブロ
モインドールを、アリールホウ酸及びパラジウム触媒で
処理して、多量のアリールインドールを生じさせてもよ
い（Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９４年、第９３巻）。ホウ酸
とアリールハライドとの間の鈴木の交差カップリングの
一般的な再検討が、Ｍｉｙａｕｒａ， Ｎ．； Ｓｕｚ
ｕｋｉ， Ａ．著、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．、１９９５
年、第９５巻、２４５７年に見出され得る。

【００５９】

【機構Ｄ】

例えば、Ｐｄで媒介されるカップリング条件を使用し
て、アリール又はヘテロアリールホウ酸で進歩した中間
のインドールＸを処理することによって、機構（Ｅ）に
示される通り、所望のアリール及びヘテロアリールイン
ドール生成物ＸＩが生じる。一般的に、この方法の有用
性は、Ｘ型の進歩した中間体の合成のし易すさ、並び
に、アリール及びヘテロアリールホウ酸の商業的な入手
性によって決められる。

【００６０】

【機構Ｅ】

加えて、或る有機金属反応によって、インドールの原子
核を新たに構築する必要を省略できる。例えば、Ｆａｒ
ｉｎａ， Ｖ．； Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，
Ｖ．； Ｓｃｏｔｔ， Ｗ．著、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ、１９９８年、第５０巻、１−６５２頁
に記載される通り、インドール中間体の部位が制御され
た置換の合成の一般的な方法として、Ｓｔｉｌｌｅ反応
が役に立つ。下記の機構に示される通り、インドール
は、有機スズ種又はアリールハライドとして役に立ち得
る。Ｐが、［２−（トリメチル）エトキシ］メチル（Ｓ
ＥＭ）又はアルキル置換基等の適当な保護基である、ス
タニルインドール（ＸＩＩ）は、Ｐｄ（０）Ｌ_ｎ触媒の
存在下で、様々なパートーナー（即ち、ビニル／アクリ
ル酸ハライド、ビニルトリフレート、アリール／ヘテロ
アリールハライド及びアシルハライド）で処理されて、
所望のインドール（ＸＩＩ）が生じる（Ｓｙｎｎｌｅｔ
ｔ、１９９３年、７７１頁、Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ、１９９３年、第７６巻、２３５６頁、及び、
Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９４年、第５９巻、
４２５０頁）。逆に、ハロインドール（ＸＩＶ）は、Ｓ
ｔｉｌｌｅ条件下で様々なスズ反応試薬で処理されて、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９８８年、第２７巻、１
５８５頁及びＳｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．、１９９２年、
第２２巻、１６２７頁に記載される通り、所望の置換さ
れたインドール（ＸＶ）が生じる。

【００６１】

【化１２】 一般式ＮＲ_ＸＲ_Ｘ２（下記機構中のＲ_１Ｒ_２）のアミン
を使用する、中間体化合物の合成のための一般的な手順
は、下記機構Ｆに与えられる。機構Ｆにおいて、Ｒ_Ｘ及
びＲ_Ｘ２は、同じであっても異なっていてもよく、水
素、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキルを表わすか、又は、Ｒ_Ｘ及び
Ｒ_Ｘ２は共に、下記一般式の基を表わす。：

【化１３】 （式中、Ｊ及びそれぞれのｒは、一般式Ｉに対して上記
に定義される通りである。） 機構Ｆに示される通り、芳香族系におけるＸ（Ｘは、ハ
ロゲン、好ましくはフッ素である。）の求核置換は、ア
ミン及びエーテル官能基で芳香族環を置換するのによく
使用される方法である。４−及び５−フルオロ−２−ニ
トロトルエンの両方は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、
１９９３年、第３６巻、２７１６頁に記載される通り、
例えばＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３
の存在下で、アミンと置換を行うのに充分に活性化され
ている。ＬｅｉｍｇｒｕｂｅｒＢａｔｃｈｏの２段階の
方法が、適当なｏ−ニトロトルエンからインドール環系
を構築するのための一般的な方法である。この反応は、
Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ． Ｊ．著、Ｉｎｄｏｌｅｓ；第
２章、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社、カリフォルニ
ア州、サンディエゴ、１９９６年に記載される通り、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとｏ
−ニトロトルエンが縮合し、次いでパラジウム触媒又は
Ｚｎ／ＨＯＡｃ上、水素等の適当な条件下で、還元性環
化を行う必要がある。この方法の代表的な記載はまた、
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４年、第
６３巻、２１４頁に見出され得る。

【００６２】

【機構Ｆ】 Ｒが芳香族、ヘテロ芳香族又はアルキル基である中間体
化合物の合成のための一般的な手順は、下記機構Ｇに示
されている。これまでに記載される通り、芳香族環のハ
ロゲン、好ましくはフッ素の求核置換は、アミン及びエ
ーテル官能基で芳香族環を置換するのによく使用される
方法である。４−及び５−フルオロ−２−ニトロトルエ
ンの両方は、ＤＭＳＯ等の極性非プロトン溶媒中、Ｋ_２
ＣＯ_３の存在下でアルコール又はフェノールで置換を行
うのに充分に活性化されている。ＫＯＨ及びフェノール
を使用する同様の系は、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、
１９９４年、第３７巻、１９５５頁に記載されている。
その代わりに、固−液相転位触媒（ＰＴＣ）法は、Ｓｙ
ｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．、１９９０年、第２０巻、２８５
５頁に記載される通り、このタイプの中間体のエーテル
を調製するために使用されている。次いで、適当に置換
されているｏ−ニトロトルエンは、これまでに記載され
るＬｅｉｍｇｒｕｂｅｒ Ｂａｔｃｈｏ方法によっ
て、適当なインドールに転換され得る。

【００６３】

【機構Ｇ】

ＲがＣ_１−Ｃ_６のアルキルである、中間体のアルコキシ
インドール化合物の調製は、下記機構Ｈに概説されてい
る。商業的に入手可能なニトロフェノールを、様々な適
するアルキルハライドを用いて、例えばＣＨ_３ＣＮ等の
極性非プロトン溶媒中、例えばＫ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２Ｃ
Ｏ_３等の塩基を用いる、温和な条件下でアルキル化され
得る。Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍ．、１９９５年、第２５
巻、１３６７頁参照。次いで、アルコキシｏ−ニトロト
ルエンは、上記に記載される通り、所望のインドールに
転換され得る。

【００６４】

【機構Ｈ】

その代わりに、Ｚが結合であり、Ａｒがチアゾール等の
置換されたヘテロ環であるか、又は、Ｚがアミドであ
り、Ａｒが置換されたフェニルである、本発明の幾つか
の例は、機構Ｉに説明される通り、インドール３−酢酸
誘導体から都合よく調製され得る。この方法を使用する
と、カルボン酸部位は、アリールアミンで活性化され結
合させられる。当業者に公知である活性化方法の幾つか
の例は、酸塩化物、混合された無水物、及び、１，３−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカップ
リング試薬の形成を含有する。この様な方法の再検討
は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ， Ｍ．著、Ｐｒｉｎｃｉｐｌ
ｅｓ ｏｆ ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ− Ｖｅｒｌａｇ：ニューヨーク、１９８
４年に見出され得る。Ｚが結合で、Ａｒが置換されたベ
ンゾチアゾール又はベンゾキサゾールである例として、
中間体のアミド又はチオアミドを芳香族環に環化し得
る。ヘテロ環を形成する反応のこれらのタイプの例は、
Ｍｙｌａｒ， Ｂ． Ｌ．ら著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ．、１９９１年、第３４巻、１０８頁に記載されて
いる。加えて、カルボン酸を、クロロメチルケトン及び
ブロモメチルケトンに転換し、チオアミド又は２−アミ
ノチオフェノール等の求核物質と縮合させて、チアゾー
ル又はベンゾチアジン誘導体を生じさせることができ
る。クロロメチルケトン又はブロモメチルケトンを調製
するための方法の例は、Ｒｏｔｅｌｌａ， Ｄ． Ｐ．
著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５
年、第３６巻、５４５３頁、及び、Ａｌｂｅｃｋ，
Ａ．； Ｐｅｒｓｋｙ， Ｒ．著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９４年、第５０巻、６３３３頁
に説明されている。与えられた合成経路の反応条件に依
存するが、保護基が必要とされ得る。合成で使用される
工程の特定の順序は、調製される特定の実施例に依存す
ることも理解される。Ｐは、Ｈ、Ａ−ＣＯＯＨ、Ａ−Ｃ
ＯＯ−低級アルキル又は合成の後期の段階で除去され得
る単純な保護基を表し得る。この様な保護基が使用され
る場合、Ａ−ＣＯ２Ｒ６基が、Ｚ−Ａｒ基が集められた
後に、合成の終盤近くで導入され得る。Ｚ−Ａｒ基の導
入方法は、既に記載されている方法と同様である。

【００６５】

【機構Ｉ】

他の戦略では、機構Ｊに示される通り、置換されたアル
キン上のアニリン窒素の分子内環化によって、置換され
たインドールを合成することが必要である。典型的な研
究方法は、商業的に入手可能なｏ−インドアニリン誘導
体を利用する。これらの中間体が入手不可能である場合
は、芳香族アミンの部位選択性オルトヨウ素化が、必要
とされる中間体を生じさせるために使用される（Ｊ．
Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第６１巻、５８０
４頁）。例えば、ヨードフェニル中間体は、Ｐｄ触媒及
びヨウ化銅等のＣｕ（Ｉ）源の存在下、トリメチルシリ
ルアセチレンで処理されて、ｏ−アルキニルアニリンが
生じる。Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９６年、第４
３巻、２４７１頁、及び、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅ
ｍ．、１９９７年、第６２巻、６５０７頁参照。所望の
インドールへのｏ−アルキニルアニリンの更なる精巧な
合成は、銅で媒介される環化又はアルキン官能基上の塩
基で誘導されたアミン環閉鎖によって行なわれ得る
（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻、
８９２頁）。これに代わる変形は、アセチレン誘導体中
でなされて、Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．、１
９９１年、第１１３巻、６６８９頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９３年、第２４巻、２８２３
頁及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９３
年、第３４巻、６４７１頁に記載される通り、より精巧
なインドール構造を生じさせる。

【００６６】

【機構Ｊ】

当業者であれば、下記実施例によって説明される通り、
出発物質は、変えられ得り、本発明によって包含される
化合物を製造するために、更なる工程を使用し得ること
を認識するであろう。或る場合においては、或る反応性
官能基の保護が、幾つかの上記転位を達成するために必
要であり得る。一般的に、この様な保護基の必要性、並
びに、この様な基の結合及び除去に必要な条件は、有機
合成の分野の当業者には明らかであろう。

【００６７】全ての物品及び特許を含む参考文献の、本
出願における開示は、言及することによって本明細書中
に組み入れられる。

【００６８】本発明の化合物の調製は更に、下記実施例
によって説明されるが、それらに記載される特定の手順
及び化合物に、概念又は精神内の本発明を限定するもの
と解釈されるべきではない。

【００６９】実施例１：２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製

【化１４】 ２−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、２−メチ
ルインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：１７８−１８０℃；^１
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．７
５−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９
（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２
Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭ
Ｓ：３９０．０；実測３９１．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９
Ｈ_１３Ｆ _３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算された分析：Ｃ，５
８．４６；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．１８；Ｓ，８．２
１。実測：Ｃ，５８．４７；Ｈ，３．２９；Ｎ，７．１
２；Ｓ，８．１８。

【００７０】実施例２：５−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製

【化１５】 ５−クロロインドール−３−アセトニトリル：２０ｍｌ
のＥｔＯＨ中の水性ホルムアルデヒド（３７％、２．９
５ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４０
％、５．３０ｍｌ、６６．０ｍｍｏｌ）からなる溶液
を、０℃まで冷却した。５−クロロインドール（４．０
ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物
（１：１、４０ｍｌ）中に溶解させて、反応混合物に滴
下添加した。２時間この温度下で攪拌した後、混合物を
室温まで温めて、一晩攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ
_３からなる飽和溶液に添加した。１ＮのＮａＯＨをｐＨ
が９−１０になるまで添加した。得られた混合物をＣＨ
_２Ｃｌ_２（３Ｘ）を用いて抽出した。有機物を混合し、
飽和した水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮したところ、黄色粉末
状の５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］イ
ンドール４．６５ｇ（８５％）が与えられた。更に精製
せずに、５−クロロ−３−［（ジメチルアミノ）メチ
ル］インドール（４．６５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、
攪拌しながら室温で、ジメチルホルムアミド（８０ｍ
ｌ）中に溶解させた。これに、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）中の
ＫＣＮ（２．１８ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を１４０℃まで温めて、１４時間攪拌した。Ｈ_２
Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｘ）を用いて抽出
した。有機物を混合して、飽和した塩水を用いて洗浄
し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。残さを、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー
（３：２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製したと
ころ、５−クロロインドール−３−アセトニトリル２．
６５ｇ（６３％）が与えられた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．３０（ｂｒｓ，１
Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３８
（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１
Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）。

【００７１】５−クロロ−３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸：５−クロロ−３−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール
−Ｎ−酢酸を、工程５の３−インドリルアセトニトリル
の代わりに、５−クロロインドール−３−アセトニトリ
ルを使用した以外は、実施例３（工程１−７）に記載の
方法と同様の方法で調製した。：融点１８８−１８９
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４５
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ_１
＝９．０，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，
２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_{１ ０}Ｆ_３Ｎ_２
Ｏ_２ＳＣｌに対して計算されたＬＲＭＳ：４１０．０；
実測４１１．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ
_２ＳＣｌに対して計算された分析：Ｃ，５２．６３；
Ｈ，２．４５；Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８１。実測：
Ｃ，５２．５６；Ｈ，２．４０；Ｎ，６．７１；Ｓ，
７．７２。

【００７２】実施例３：３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の調製

【化１６】 ２，３，５，６−テトラフルオロアセトアニリド：無水
ピリジン（１０３ｍｌ、１．２７ｍｏｌ）中の２，３，
５，６−テトラフルオロアニリン（２００ｇ、１．２１
ｍｏｌ）からなる溶液を、無水酢酸（１２０ｍｌ、１．
２７ｍｏｌ）で処理し、２時間１２０℃まで加熱した。
室温まで冷却した後、溶液を氷冷水（５００ｍｌ）に注
いだ。得られた沈殿物を濾過し、酢酸エチルに溶解さ
せ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体
物質を、ヘプタン（２００ｍｌ）を用いて洗浄し、乾燥
させたところ、白色結晶固体状の２，３，５，６−テト
ラフルオロアセトアニリドが与えられた（２０６ｇ、８
２％）。：融点１３６−１３７℃；Ｒ_ｆ０．４８（ヘプ
タン中の５０％の酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１０．１０（ｓ，１Ｈ）、
７．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３
Ｈ）；Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_４ＮＯに対して計算された分析：Ｃ，
４６．３９；Ｈ，２．４３；Ｎ，６．６７。実測：Ｃ，
４６．３５；Ｈ，２．３９；Ｎ，６．６８。

【００７３】２，３，５，６−テトラフルオロチオアセ
トアニリド：火炎乾燥された、４つ首の５０００ｍｌの
丸底フラスコに、５硫化リン（１９８ｇ、０．４５ｍｏ
ｌ）を装填し、無水ベンゼン（３０００ｍｌ、０．３４
Ｍ）を用いて希釈した。２，３，５，６−テトラフルオ
ロアセトアニリド（１８５ｇ、０．８９ｍｏｌ）を１回
で添加し、透明な黄色懸濁液を、穏やかに還流するまで
３時間加熱した。溶液を０℃まで冷却し、濾過した。不
溶性物質を、エーテル（２×２５０ｍｌ）を用いて洗浄
し、混合された濾液を、１０％の水性ＮａＯＨ（７５０
ｍｌ、５００ｍｌ）を用いて抽出した。水相を０℃まで
冷却した後、濃ＨＣｌ（ｐＨ２−３）を用いて注意深く
酸性化させた。沈殿した生成物を濾過によって収集し、
水（５００ｍｌ）を用いて洗浄した。黄色−橙色物質
を、酢酸エチル（１０００ｍｌ）中に溶解させ、ＭｇＳ
Ｏ_４及び活性化された木炭（３ｇ）上で乾燥させ、シリ
カ（５０ｇ）からなる短いパッドを通して濾過し、濃縮
した。得られた固体を、ヘプタン（５００ｍｌ）と共に
粉砕し、濾過したところ、２，３，５，６−テトラフル
オロチオアセトアニリドが与えられた（１７４．９ｇ、
８８％）。：融点１０３−１０４℃；Ｒ_ｆ０．６７（ヘ
プタン中の５０％の酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．２０（ｓ，１
Ｈ）、８．００−７．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６
（ｓ，３Ｈ）。Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_４ＮＳに対して計算された分
析：Ｃ，４３．０５；Ｈ，２．２６；Ｎ，６．２８。実
測：Ｃ，４３．１０；Ｈ，２．２３；Ｎ，６．１９。

【００７４】４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベ
ンゾチアゾール：上に攪拌装置を装備した、火炎乾燥さ
れた、５０００ｍｌの丸底フラスコに、水素化ナトリウ
ム（１５．９ｇ、０．６６ｍｏｌ）を装填し、無水トル
エン（３０００ｍｌ、０．２Ｍ）を用いて希釈した。懸
濁液を０℃まで冷却して、１回で２，３，５，６−テト
ラフルオロチオアセトアニリド（１３４ｇ、０．６０ｍ
ｏｌ）を用いて処理した。溶液を室温まで１時間かけて
温めて、次いで穏やかに還流するまで加熱した。３０分
後、ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）を注意深く添
加し、混合物を更に２時間攪拌した。溶液を０℃まで冷
却し、氷水（２０００ｍｌ）に添加した。溶液を、酢酸
エチル（１５００ｍｌ）を用いて抽出し、飽和した水性
ＮａＣｌ（１０００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を
乾燥するまで濃縮し、ヘプタンを用いて希釈し、連続し
て水（３００ｍｌ）及び飽和した水性ＮａＣｌ（１００
０ｍｌ）を用いて洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮したところ、明るい褐色固体状
の４，５，７−トリフルオロ−２−メチルベンゾチアゾ
ール（１１６．８ｇ、９６％）が与えられた。：融点９
１−９２℃；Ｒ_ｆ０．５６（ヘプタン中の５０％の酢酸
エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ７．７６−７．６７（ｍ，１Ｈ）、２．８７
（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_８Ｈ_４Ｆ_３ＮＳに対して計算された分
析：Ｃ，４７．２９；Ｈ，１．９８；Ｎ，６．８２；
Ｓ，１５．７８。実測：Ｃ，４７．５６；Ｈ，２．０
７；Ｎ，６．８２；Ｓ，１５．５９。

【００７５】２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチ
オフェノール塩酸塩：エチレングリコール（３１０ｍ
ｌ、０．４Ｍ）及び３０％水性ＮａＯＨ（３１０ｍｌ、
０．４Ｍ）中の４，５，７−トリフルオロ−２−メチル
ベンゾチアゾール（２５．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）から
なる溶液を、窒素流を使用して脱ガスし、次いで穏やか
に還流（１２５℃）するまで３時間加熱した。溶液を０
℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（約２００ｍｌ）を用いて、ｐ
Ｈ３−４になるまで酸性化した。溶液を、エーテル（７
５０ｍｌ）を用いて抽出し、水（２００ｍｌ）を用いて
洗浄した。有機相を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、２，２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノ
ール（０．１３５ｇ、０．５ｍｏｌ％）で処理した。乾
燥するまで濃縮した後、粗生成物を無水メタノール（２
００ｍｌ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン（３７ｍ
ｌ、４Ｎ、１４８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を用いて処
理した。得られた混合物を、乾燥するまで濃縮し、イソ
プロピルエーテル（１００ｍｌ）と共に粉砕して、濾過
したところ、更に精製することなく、明るい褐色固体状
の２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノー
ル塩酸塩（１９．３ｇ、７３％）が与えられた。：融点
１２１−１２４℃；Ｒ_ｆ０．４３（ヘプタン中の３０％
の酢酸エチル）；Ｃ_６Ｈ_５ＣｌＦ_３ＮＳに対して計算さ
れた分析：Ｃ，３３．４２；Ｈ，２．３４；Ｎ，６．５
０；Ｓ，１４．８７。実測：Ｃ，３３．４５；Ｈ，２．
２７；Ｎ，６．４８；Ｓ，１４．９６。

【００７６】３−シアノメチル−インドール−Ｎ−酢
酸、エチルエステル：窒素の雰囲気下で、乾燥アセトニ
トリル（５３０ｍｌ、０．３Ｍ）中の３−インドリルア
セトニトリル（２５．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）からなる
溶液を、水素化ナトリウム（９５％、４．２ｇ、１６８
ｍｍｏｌ）を用いて処理し、３０分間攪拌した。ブロモ
酢酸エチル（２１．３ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）を１０分
間かけて滴下方法で添加し、溶液を１６時間室温で攪拌
した。減圧下で濃縮した後、得られた残さを、酢酸エチ
ル中に溶解させ、飽和した水性ＮａＣｌを用いて洗浄し
た。有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、
濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及び酢酸エチルから再
結晶させたところ、白色結晶固体状の表題の化合物（１
９ｇ、４９％）が与えられた。：融点９８−９９℃；Ｒ
_ｆ０．２９（ヘプタン中の３０％の酢酸エチル）；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．５９
（ｄｄ，Ｊ_１＝７．８Ｈｚ，Ｊ_２＝０．６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．１Ｈｚ，Ｊ_２＝０．
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂ
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｂｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．１４
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，２
Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１４
Ｈ_１４Ｎ _２Ｏ_２に対して計算されたＬＲＭＳ：２４２．
３；実測２４３．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ
_２に対して計算された分析：Ｃ，６９．４９；Ｈ，５．
８２；Ｎ，１１．５６。実測：Ｃ，６９．３９；Ｈ，
５．８９；Ｎ，１１．５９。

【００７７】３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、
エチルエステル：窒素雰囲気下で、無水エタノール（９
０ｍｌ、０．５Ｍ）中の３−アセトニトリル−インドー
ル−Ｎ−酢酸、エチルエステル（１１．０ｇ、４５．４
ｍｍｏｌ）からなる溶液を、２−アミノ−３，４，６−
トリフルオロチオフェノール塩酸塩（１２．７ｇ、５
９．０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、穏やかに還流するま
で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液を減圧
下で濃縮し、酢酸エチルを用いて希釈し、２ＮのＨＣｌ
及び飽和した水性ＮａＣｌを用いて洗浄した。有機相
を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＰ
ＬＣ（ヘプタン中の１０−５０％の酢酸エチル、２３ｍ
ｌ／分、１５０分）によって精製したところ、白色結晶
固体状の３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ
ール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチ
ルエステル（６．０ｇ、３６％）が与えられた。：融点
１１０−１１１℃；Ｒ_ｆ０．４１（ヘプタン中の３０％
の酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３０
０ＭＨｚ）δ７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５
４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１
Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｂ
ｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２
Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_２０Ｈ _１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して
計算されたＬＲＭＳ：４０４．４；実測４０５．０（Ｍ
＋１）^＋。Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算さ
れた分析：Ｃ，５９．４０；Ｈ，３．７４；Ｎ，６．９
３；Ｓ，７．９３。実測：Ｃ，５９．５２；Ｈ，３．７
２；Ｎ，６．９２；Ｓ，８．０４。

【００７８】３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸：
１，２−ジメトキシエタン（７３ｍｌ、０．２Ｍ）中の
３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステ
ル（５．９１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）からなる溶液を、
０℃まで冷却し、１５分かけて滴下方法で、水性ＮａＯ
Ｈ（１．２５Ｎ、５８ｍｌ、７３．１ｍｍｏｌ）を用い
て処理した。添加が完了した後、溶液を更に３０分間攪
拌し、ｐＨが３になるまで２ＮのＨＣｌを用いて酸性化
させ、減圧下で濃縮した。残さを、酢酸エチル（２００
ｍｌ）中に溶解させ、飽和した水性ＮａＣｌ（３０ｍ
ｌ）を用いて洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、ヘプタ
ン中の懸濁液として攪拌し、濾過し、乾燥させたとこ
ろ、淡い黄色固体状の３−（４，５，７−トリフルオロ
ベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ
−酢酸（５．３８ｇ、９８％）が与えられた。：融点１
７７−１７８℃；Ｒ_ｆ０．４４（ジクロロメタン中の２
０％のメタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、
３００ＭＨｚ）δ７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ）、
７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６
（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１５（ｂ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、
７．０３（ｂ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３
（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ
_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：３７６．
４；実測３７５．０（Ｍ−１）⁻。Ｃ_１８Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ
_２Ｏ_２Ｓに対して計算された分析：Ｃ，５７．４４；
Ｈ，２．９５；Ｎ，７．４４；Ｓ，８．５２。実測：
Ｃ，５７．５８；Ｈ，２．９９；Ｎ，７．３８；Ｓ，
８．５１。

【００７９】実施例４：５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製

【化１７】 ５−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、５−メチ
ルインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点１３１−１３３
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１
Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，
Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、
４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１９
Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：３
９０．０；実測３９１．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３
Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算された分析：Ｃ，５８．４
６；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．１８；Ｓ，８．２１。実
測：Ｃ，５８．３６；Ｈ，３．３０；Ｎ，７．１０；
Ｓ，８．２０。

【００８０】実施例５：７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製 ７−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、７−メチ
ルインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点２１６−２１８
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３２
（ｍ，２Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ）、５．
１７（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５５
（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計
算されたＬＲＭＳ：３９０．０；実測３９１．０（Ｍ＋
１）^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ _２Ｓに対して計算され
た分析：Ｃ，５８．４６；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．１
８；Ｓ，８．２１。実測：Ｃ，５８．３７；Ｈ，３．３
７；Ｎ，７．１１；Ｓ，８．１３。

【００８１】実施例６：６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製 ６−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、６−クロ
ロインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点１９４−１９５
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２
Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．
１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．６２
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌに対し
て計算されたＬＲＭＳ：４１０．０；実測４１１．０
（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌに対し
て計算された分析：Ｃ，５２．６３；Ｈ，２．４５；
Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８１。実測：Ｃ，５２．５０；
Ｈ，２．４４；Ｎ，６．７４；Ｓ，７．６９。

【００８２】実施例７：５−ベンジロキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸の調製

【化１８】 ５−ベンジロキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベ
ンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸を、工程１の５−クロロインドールに代えて、５−
ベンジロキシインドールを使用した以外は、実施例２に
記載される方法と類似の方法で調製した。：融点１６５
−１６８℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００Ｍ
Ｈｚ）δ７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０−
７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ，４
Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８
７−６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、
４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２５
Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４
８２．０；実測４８３．０（Ｍ＋１）^＋。

【００８３】実施例８：６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製 ６−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、６−フル
オロインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点２００−２０３
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ
_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４
（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ_１＝１０．５Ｈｚ，
Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３−６．６８（ｍ，
１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，２
Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ _２Ｓに対して計算された
ＬＲＭＳ：３９４．０；実測３９５（Ｍ＋１）。

【００８４】実施例９：５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製

【化１９】 ５−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、５−フル
オロインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点１９３−１９５
℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ
７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４
２（ｂｒｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ_１＝９．９Ｈｚ，Ｊ
_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，１
Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）；
Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ _２Ｓに対して計算されたＬＲＭ
Ｓ：３９４．０；実測３９５（Ｍ＋１）。

【００８５】実施例１０：６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製 ６−メチル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、６−メチ
ルインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点２１１−２１３
℃；Ｒ_ｆ０．５０（ジクロロメタン中の１０％のメタノ
ール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ） ７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３７
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１
Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．６０
（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。

【００８６】実施例１１：３−（５−トリフルオロメチルベンゾチアゾール−２−
イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の調製 ３−（５−トリフルオロベンゾチアゾール−２−イル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸を、工程６の２−アミノ
−３，４，６−トリフルオロチオフェノール塩酸塩に代
えて、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ベン
ゼンチオール塩酸塩を使用した以外は、実施例３（工程
５−７）に記載される方法と類似の方法で調製した。：
融点２３３−２３４℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１
９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｂ
ｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、
７．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｂ
ｒｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２
Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）。

【００８７】実施例１２：５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の調
製 ５−メチル−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸を、
工程１の５−クロロインドールに代えて、５−メチルイ
ンドールを使用し、かつ、工程２（実施例３、工程６）
の２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオフェノー
ル塩酸塩に代えて、２−アミノ−４−（トリフルオロメ
チル）−ベンゼンチオール塩酸塩を使用した以外は、実
施例２に記載される方法と類似の方法で調製した。：融
点２４８−２４９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、
３００ＭＨｚ）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．２０
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２７
（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９
６（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、２．３１
（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計
算されたＬＲＭＳ：；実測４０５（Ｍ＋Ｈ）。

【００８８】実施例１３：３−（３−ニトロフェニル）メチル−インドール−Ｎ−
酢酸の調製

【化２０】 インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステルの調製 窒素の雰囲気下で、乾燥アセトニトリル（３００ｍｌ、
０．４Ｍ）中のインドール（１５．０ｇ、１２８ｍｍｏ
ｌ）からなる溶液を、水素化ナトリウム（９５％、３．
６９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を用いて処理し、３０分間攪
拌した。ブロモ酢酸エチル（１７．０ｍｌ、１５３ｍｍ
ｏｌ）を１０分間かけて滴下方法で添加し、溶液を１６
時間室温で攪拌した。減圧下で濃縮した後、得られた残
さを、酢酸エチル中に溶解させ、飽和した水性ＮａＣｌ
を用いて洗浄した。有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０％の酢酸エチ
ル）によって精製した。：Ｒ_ｆ０．２５（ヘプタン中の
４０％の酢酸エチル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１
１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｂ
ｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５−６．４３
（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。

【００８９】３−（３−ニトロフェニル）メチル−イン
ドール−Ｎ−酢酸、エチルエステルの調製：インドール
−Ｎ−酢酸、エチルエステル（０．５００ｇ、２．５０
ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら室温で１，４−ジオキサン
（５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液にＡｇ_２ＣＯ_３／
セライト（５０重量％、０．５００ｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を９０℃まで温めて、一晩維持
した。Ｈ_２Ｏを反応混合物に添加して、次いでＥｔＯＡ
ｃ（２Ｘ）を用いて抽出した。有機物を混合し、飽和し
た塩水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、
濾過し、真空下で濃縮した。残さをＳｉＯ_２フラッシュ
クロマトグラフィー（３：２、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）
によって精製したところ、淡い黄色油状１８０ｍｇ（２
２％）が与えられた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、
３００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ，１
Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３３
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１
Ｈ）、７．１３−６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．０６
（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）。

【００９０】３−（３−ニトロフェニル）メチル−イン
ドール−Ｎ−酢酸の調製：３−（３−ニトロフェニル）
メチル−インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステル（０．
１７５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら室温でＴ
ＨＦ：ＥｔＯＨ（１：４、５ｍｌ）中に溶解させた。混
合物を０℃まで冷却し、１ＮのＨａＯＨ（１．５５ｍ
ｌ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を２時
間この温度で攪拌させた。１ＮのＨＣｌを添加し、混合
物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）を用いて抽出した。有機物を
混合し、飽和した塩水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４
上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残さを、ヘ
プタンと共に粉砕して、ヘプタンで数回洗浄しながら真
空濾過したところ、オフホワイト色の粉末状の所望の化
合物１１０ｍｇ（６９％）が与えられた。融点１６３−
１６５℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４
５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１１
（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２Ｈ）、４．１８
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_４Ｓに対して計算さ
れたＬＲＭＳ：３１０．０；実測３１１（Ｍ＋１）^＋。

【００９１】実施例１４：２−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製

【化２１】 ２−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、２−フェ
ニルインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点２３８−２３９
℃；Ｒ_ｆ０．６０（クロロホルム中の１０％のメタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．５
８（ｍ，７Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、
７．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２
Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ
_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４５２．０；実測４
５３．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに
対して計算された分析：Ｃ，６３．７１；Ｈ，３．３
４；Ｎ，６．１９；Ｓ，７．０９。実測：Ｃ，６３．４
６；Ｈ，３．３２；Ｎ，６．１１；Ｓ，６．９６。

【００９２】実施例１５：５−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製 ３−シアノメチル−５−フェニル−インドール−Ｎ−酢
酸、エチルエステル ５−ブロモ−３−シアノメチル−インドール−Ｎ−酢
酸、エチルエステル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び
フェニルホウ酸（０．４１８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、
窒素雰囲気下、室温で、無水ＤＭＥ中に溶解させ、Ｐｄ
（ＯＡｃ）_２（２．１ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）及
びＰＰｈ_３（７．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を用い
て処理した。この混合物を、還流するまで加熱し、２Ｍ
のＮａ_２ＣＯ_３（３．１１ｍｌ、６．２ｍｍｏｌ）をシ
リンジによって添加した。１２時間後、混合物を、室温
まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）に添加した。得られた
混合物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ、１００ｍｌ）を用いて抽
出し、有機物を混合し、飽和した水性ＮａＣｌ溶液を用
いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下
で濃縮した。残さを、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラ
フィー（１：１のヘプタン：ＥｔＯＡｃまでのヘプタ
ン）によって精製したところ、白色固体状の所望の物質
が与えられた（４４５ｍｇ、４５％）；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６４−７．７
４（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ，４Ｈ）、
７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２
Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０
８（ｓ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ）。

【００９３】５−フェニル−３−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドー
ル−Ｎ−酢酸 ５−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、５−フェ
ニルインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点１５６−１５９
℃；Ｒ_ｆ０．５５（クロロホルム中の１０％のメタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６６−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．６
０（ｍ，１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、
７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ、２
Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ
_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４５２．０；実測４
５３．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに
対して計算された分析：Ｃ，６３．７１；Ｈ，３．３
４；Ｎ，６．１９；Ｓ，７．０９。実測：Ｃ，６３．５
４；Ｈ，３．３２；Ｎ，６．１３；Ｓ，７．０１。

【００９４】実施例１６：６−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製 工程１：６−フェニルインドール 窒素雰囲気下、無水トルエン（２０ｍｌ）中の６−ブロ
モインドール（２．０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）からな
る溶液を、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ_３）］_４（１０％ｍｏｌ）を
用いて処理した。混合物を３０分間攪拌した後、無水Ｅ
ｔＯＨ（１０ｍｌ）中のフェニルホウ酸（１．８７ｇ、
１５．３０ｍｍｏｌ）を、添加し、次いで飽和したＮａ
ＨＣＯ_３（６ｍｌ）を添加した。２相の混合物を、還流
するまで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合
物を、飽和した塩水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（２Ｘ）
を用いて抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥さ
せ、濾過し、真空下で濃縮した。残さを、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘプ
タン）によって精製したところ、白色粉末状の所望の物
質が与えられた（９００ｍｇ、４５％）；^１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，４Ｈ）、７．
４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、
７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｍ，１
Ｈ）。

【００９５】６−フェニル−３−（４，５，７−トリフ
ルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インドー
ル−Ｎ−酢酸の調製 ６−フェニル−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、６−フェ
ニルインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点１５６−１５９
℃；Ｒ_ｆ０．５０（クロロホルム中の１０％のメタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６５−７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．６
２（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ）、
７．２６−７．３８（ｍ，２Ｈ）、５．１２（ｓ、２
Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ
_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４５２．０；実測４
５３．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに
対して計算された分析：Ｃ，６３．７１；Ｈ，３．３
４；Ｎ，６．１９；Ｓ，７．０９。実測：Ｃ，６３．４
６；Ｈ，３．３３；Ｎ，６．１０；Ｓ，６．９６。

【００９６】実施例１７：５−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸の調製

【化２２】 ５−モルホリノ−２−ニトロトルエン ５−フルオロ−２−ニトロトルエン（５．１１ｇ、３
２．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（４．３１ｍｌ、４９．
４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．８３ｇ、４９．４ｍ
ｍｏｌ）からなる混合物を、攪拌しながら室温で無水Ｄ
ＭＳＯ（８０ｍｌ）を用いて希釈した。混合物を、８０
℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ
を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ、５０ｍ
ｌ）を用いて抽出した。有機相を、飽和した水性ＮａＣ
ｌ（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥
させ、濾過し、真空下で濃縮した。残った固体を、ヘプ
タン（２００ｍｌ）中で粉砕し、濾過したところ、黄色
粉末状の所望の物質（７．１０ｇ、９７％）が与えられ
た。：Ｒ_ｆ０．４０（７５％ヘプタン／２５％酢酸エチ
ル）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５−
８．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈ
ｚ，４Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、
２．５３（ｓ，３Ｈ）。

【００９７】５−モルホリノインドールの調製 窒素の雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−モルホ
リニル−２−ニトロトルエン（７．０ｇ、３１．５ｍｍ
ｏｌ）からなる溶液を、ジメチルホルムアミドジメチル
アセタール（４．８１ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）及びピ
ロリジン（２．６２ｍｌ、３１．５ｍｌ）を用いて処理
した。混合物を１００℃まで加熱して、１２時間維持し
た。冷却後、混合物を、真空下で濃縮したところ、赤煉
瓦色固体状の所望の中間体が与えられた。

【００９８】中間体のエナミンを、ＥｔＯＡｃ（２００
ｍｌ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）中の１０
％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を有する、予め装填されてい
るＰａｒｒボトルに添加した。混合物を、５５ｐｓｉで
２．５時間Ｐａｒｒ−シェーカー上で水素添加した。触
媒を、ＥｔＯＡｃを用いて数回洗浄しながら、セライト
のプラグを通して濾過し、残っている濾液を真空下で濃
縮した。残さを、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィ
ー（１：１、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した
ところ、クリーム色の粉末状の所望のインドール２．０
ｇ（２工程に対して３１％）が与えられた。：Ｒ_ｆ０．
３０（クロロホルム中の１０％のメタノール）；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１０．７７
（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１８−
７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２
＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝３．０
Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｔ，Ｊ＝
４．５０Ｈｚ，４Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈ
ｚ，４Ｈ）。

【００９９】５−モルホリノ−３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸の調製 ５−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸を、５−クロロインドールに代えて、５−モルホリノ
インドールを使用した以外は、実施例２に記載される方
法と類似の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ７．６４−７．７２（ｍ，１
Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．
４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．６０
（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．
９７−３．００（ｍ，４Ｈ）；Ｃ_{２ ２}Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ
_３Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４６１．０；実測４
６２（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ・１Ｈ
_２Ｏに対して計算された分析：Ｃ，５５．１１；Ｈ，
４．２０；Ｎ，８．７６；Ｓ，６．６９。実測：Ｃ，５
５．１１；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．５７；Ｓ，６．５
０。

【０１００】実施例１８：６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸の調製 ４−モルホリノ−２−ニトロトルエンの調製 ４−フルオロ−２−ニトロトルエン（１５．３４ｇ、９
８．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１２．９４ｍｌ、４
９．４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６．８３ｇ、１４
８．３ｍｍｏｌ）からなる混合物を、攪拌しながら室温
で無水ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）を用いて希釈した。混合
物を、１２０℃まで２４時間加熱した。室温まで冷却し
た後、Ｈ_２Ｏを添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ
（３Ｘ、７５ｍｌ）を用いて抽出した。有機相を、飽和
した塩水（１００ｍｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残った固体
を、ヘプタン（２００ｍｌ）中で粉砕し、濾過したとこ
ろ、黄色粉末状の所望の物質（８．００ｇ、３６．４
％）が与えられた。：Ｒ_ｆ０．４０（ヘプタン中の２５
％酢酸エチル）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３０
０ＭＨｚ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ
ｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、
３．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．３５
（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３
Ｈ）。

【０１０１】６−モルホリノインドールの調製 窒素の雰囲気下、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−モルホ
リノ−２−ニトロトルエン（７．１ｇ、３１．９ｍｍｏ
ｌ）からなる溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルア
セタール（４．９２ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）及びピロ
リジン（２．６７ｍｌ、３１．９ｍｌ）を用いて処理し
た。混合物を１００℃まで加熱して、１２時間維持し
た。冷却後、混合物を、真空下で濃縮したところ、赤煉
瓦色固体状の所望の中間体が与えられた。粗中間体を、
氷ＨＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に溶解させ、８５℃まで温
めた。Ｚｎ（１８．１７ｇ、０．２７８ｍｏｌ）を３０
分かけて溶液に少しづつ添加した。混合物を４時間加熱
した。室温まで冷却した後、混合物を、飽和したＮａＨ
ＣＯ_３を用いて中和させ、Ｅｔ_２Ｏ（３Ｘ、３００ｍ
ｌ）を用いて抽出した。混合された有機物を、飽和した
塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過
し、真空下で濃縮した。残さを、ＳｉＯ_２フラッシュク
ロマトグラフィー（２：１、ヘプタン：ＥｔＯＡｃまで
のヘプタン）によって精製したところ、白色結晶性粉末
状の所望の物質（１．０ｇ、２工程に対して１１％）が
与えられた。：Ｒ_ｆ０．５０（２：１ ヘプタン／Ｅｔ
ＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ１０．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，
Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２
５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，
１Ｈ）。

【０１０２】６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸の調製 ６−モルホリノ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸を、工程１の５−クロロインドールに代えて、６−モ
ルホリノインドールを使用した以外は、実施例２に記載
される方法と類似の方法で調製した。：融点１７８−１
８０℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１
Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８
４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，２
Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．７５
（ｍ，４Ｈ）、３．０９−３．１３（ｍ，４Ｈ）；Ｃ
_２２Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓに対して計算されたＬＲＭ
Ｓ：４６１．０；実測４６２（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_２２Ｈ
_１８Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３ＳＣＨ_２Ｃｌ_２ ０．５０Ｈ_２Ｏに対
して計算された分析：Ｃ，４９．７４；Ｈ，３．７２；
Ｎ，７．５７；Ｓ，５．７７。実測：Ｃ，４９．７３；
Ｈ，３．３６；Ｎ，７．６９；Ｓ，５．５８。

【０１０３】実施例１９：５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸の調製

【化２３】 ５−フェノキシ−２−ニトロトルエン 無水ＤＭＳＯ中のフェノール（１２．１６ｇ、０．１２
９ｍｏｌ）からなる溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．８８
ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１５分間室
温で攪拌した。５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１
３．３８ｇ、０．０８６ｍｏｌ）を、シリンジによって
溶液に添加した。得られた混合物を、８０℃まで１２時
間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、Ｈ_２Ｏ
（１００ｍｌ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（２Ｘ、１００ｍ
ｌ）を用いて抽出した後、有機相を、混合し、飽和した
塩水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮した。残さを、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（８：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃまで
のヘプタン）によって精製したところ、黄色結晶性固体
状の所望の物質が与えられた（１２．５０ｇ、６３
％）。：Ｒ_ｆ０．６０（８５％ヘプタン／１５％酢酸エ
チル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４
４−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ，
１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．０４
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ_１
＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１
（ｓ，３Ｈ）。

【０１０４】５−フェノキシインドール 無水ＤＭＦ中の５−フェノキシ−２−ニトロトルエン
（１０．０３ｇ、０．０４２８ｍｏｌ）からなる溶液
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルジアセター
ル（６．７３ｍｌ、０．０５０８ｍｏｌ）及びピロリジ
ン（３．６３ｍｌ、０．０４３８ｍｏｌ）を用いて処理
し、２．５時間、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却
した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を用いて
希釈し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍｌ）を用いて洗浄した。有機
物を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮
した。粗中間体を、氷ＨＯＡｃ（２５０ｍｌ）中に溶解
させ、８５℃まで温めた。Ｚｎ（２４．６２ｇ、０．３
７７ｍｏｌ）を３０分かけて溶液に少しづつ添加した。
混合物を４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物
を、飽和したＮａＨＣＯ_３を用いて中和させ、Ｅｔ_２Ｏ
（３Ｘ、３００ｍｌ）を用いて抽出した。混合された有
機物を、飽和した塩水を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ _４上で
乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残さを、ＳｉＯ
_２フラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘプタン：Ｅ
ｔＯＡｃまでのヘプタン）によって精製したところ、白
色結晶性粉末状の所望の物質（３．１ｇ、２工程に対し
て３４％）が与えられた。：Ｒ_ｆ０．５０（２：１ ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１１．１２（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．３８
（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．
１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−７．０
２（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ）、
６．８０（ｄｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）。

【０１０５】５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリ
フルオロベンゾチアゾール−２−イル）メチル−インド
ール−Ｎ−酢酸の調製 ５−フェノキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベン
ゾチアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸を、工程１の５−クロロインドールに代えて、５−フ
ェノキシインドールを使用した以外は、実施例２に記載
される方法と類似の方法で調製した。：融点１２８−１
３０℃；Ｒ_ｆ０．４５（クロロホルム中の１０％メタノ
ール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨ
ｚ）δ７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４７
（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．９８
（ｍ，１Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．
０２（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_２４Ｈ
_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：４６
８．０；実測４６７．０（Ｍ−１）⁻。Ｃ_２４Ｈ_１５Ｆ
_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対して計算された分析：Ｃ，５５．１
１；Ｈ，４．２０；Ｎ，８．７６；Ｓ，６．６９。実
測：Ｃ，５５．１１；Ｈ，４．０５；Ｎ，８．５７；
Ｓ，６．５０。

【０１０６】実施例２０：７−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
の調製 ７−フルオロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、７−フル
オロインドールを使用した以外は、実施例２に記載され
る方法と類似の方法で調製した。：融点１９４−１９６
℃；Ｒ_ｆ０．６０（クロロホルム中の１０％メタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１
Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８
９−６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、
４．６４（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓ・
Ｈ_２Ｏに対して計算されたＬＲＭＳ：Ｃ，５０．２３；
Ｈ，３．２８；Ｎ，６．５１；Ｓ，７．４５。実測：
Ｃ，５０．７０；Ｈ，２．５２；Ｎ，６．６０；Ｓ，
７．５７。３９４．０；実測３９５．０（Ｍ＋１）^＋。
Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_４Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算された分析 実施例２１：７−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製 ７−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、７−ブロ
モインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点２２８−２３０
℃；Ｒ_ｆ０．４０（クロロホルム中の１０％メタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３
２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．６５
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒに対し
て計算されたＬＲＭＳ：^７９Ｂｒに対して４５４．０、
及び、^８１Ｂｒに対して４５６．０；実測４５３．０
（Ｍ−１）⁻、及び、４５５．０（Ｍ−１）⁻。Ｃ_１８
Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒに対して計算された分析：
Ｃ，４７．４９；Ｈ，２．２１；Ｎ，６．１５；Ｓ，
７．０４。実測：Ｃ，４７．６５；Ｈ，２．２７；Ｎ，
６．１５；Ｓ，６．９８。

【０１０７】実施例２２：７−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の
調製 ７−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸
を、工程１の５−クロロインドールに代えて、７−クロ
ロインドールを使用した以外は、実施例２に記載される
方法と類似の方法で調製した。：融点２２８−２３０
℃；Ｒ_ｆ０．３８（クロロホルム中の１０％メタノー
ル）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）
δ７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．１
５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．６５
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌに対し
て計算されたＬＲＭＳ：４１０．０；実測４０９．０
（Ｍ−１）⁻。Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌに対し
て計算された分析：Ｃ，５２．６３；Ｈ，２．４５；
Ｎ，６．８２；Ｓ，７．８１。実測：Ｃ，５２．６０；
Ｈ，２．５４；Ｎ，６．６６；Ｓ，７．５９。

【０１０８】実施例２３：３−［５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
ル−インドール−Ｎ−酢酸

【化２４】 ３−［５−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
ル−インドール−Ｎ−酢酸を、工程６の２−アミノ−
４，５，７−トリフルオロチオフェノール塩酸塩に代え
て、２−アミノ−４−フルオロチオフェノール塩酸塩を
使用した以外は、実施例３に記載される方法と類似の方
法で調製した。：融点２０８℃（ｄｅｃｏｍｐ）；Ｒ_ｆ
０．１０（ジクロロメタン中の１０％メタノール）；^１
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１２．
９１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．
６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．４
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０
１（ｓ，２Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／
ｚ ３４１．０（Ｍ＋１）^＋、３３９．０（Ｍ−
１）⁻。Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＮ _２Ｏ_２Ｓに対して計算された
分析：Ｃ，６３．５２；Ｈ，３．８５；Ｎ，８．２３；
Ｓ，９．４２。実測：Ｃ，６３．４０；Ｈ，３．８０；
Ｎ，８．３７；Ｓ，９．４３。

【０１０９】実施例２４：３−［６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
ル−インドール−Ｎ−酢酸 ３−［６−フルオロベンゾチアゾール−２−イル］メチ
ル−インドール−Ｎ−酢酸を、工程６の２−アミノ−
４，５，７−トリフルオロチオフェノール塩酸塩に代え
て、２−アミノ−５−フルオロチオフェノール塩酸塩を
使用した以外は、実施例３に記載される方法と類似の方
法で調製した。：融点２０３℃（ｄｅｃｏｍｐ）；Ｒ_ｆ
０．１３（ジクロロメタン中の１０％メタノール）；^１
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）δ１２．
９１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８
Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２
Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ ３４１．０（Ｍ＋１）^＋、３
３９．０（Ｍ−１）⁻。Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_２Ｓに対
して計算された分析：Ｃ，６３．５２；Ｈ，３．８５；
Ｎ，８．２３；Ｓ，９．４２。実測：Ｃ，６３．５２；
Ｈ，３．８６；Ｎ，８．３５；Ｓ，９．５３。

【０１１０】実施例２５−３２の化合物を、出発物質を
適当に置き換えて、上記実施例１及び／又は２に記載さ
れる手順に従って、本質的に調製した。

【０１１１】実施例２５：３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−２−プロピオン酸

【化２５】 融点１７６−１７７℃；Ｒ_ｆ０．３４（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．６０−７．７３（ｍ，１
Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ）、ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、１．７２（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに
対して計算されたＬＲＭＳ：３９１．０；実測３９１．
０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＨ_２Ｏに
対して計算された分析：Ｃ，５５．８８；Ｈ，３．７
０；Ｎ，６．８６；Ｓ，７．８５。実測：Ｃ，５６．０
９；Ｈ，３．３１；Ｎ，６．８９；Ｓ，７．９９。

【０１１２】実施例２６：３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−インドール−Ｎ−３−プロピオン酸

【化２６】 融点２００−２０１℃；Ｒ_ｆ０．５０（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．６３−７．７１（ｍ，１
Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝３．
０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６
１（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ）、２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ_１９
Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭＳ：３
９０．０；実測３９１．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３
Ｆ_３Ｎ_２Ｏ _２Ｓに対して計算された分析：Ｃ，５８．４
６；Ｈ，３．３６；Ｎ，７．１８；Ｓ，８．２１。実
測：Ｃ，５８．６３；Ｈ，３．４０；Ｎ，７．２０；
Ｓ，８．３０。

【０１１３】実施例２７：６−ブロモ−３−（５−トリフルオロメチルベンゾチア
ゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸の調
製： 融点２６５−２６７℃；Ｒ_ｆ０．１９（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２２
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６９
（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．
１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２
Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ
_２ＳＢｒに対して計算されたＬＲＭＳ：４６９．０；実
測Ｂｒ＝７９に対して４６９．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９
Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒに対して計算された分析：
Ｃ，４８．６３；Ｈ，２．５８；Ｎ，５．９７；Ｓ，
６．８３。実測：Ｃ，４８．６０；Ｈ，２．６３；Ｎ，
５．８８；Ｓ，６．９１。

【０１１４】実施例２８：６−メトキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸： 融点１１８−１２０℃；Ｒ_ｆ０．２７（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．６３−７．７３（ｍ，１
Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、６．７８
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２
Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対して計算されたＬＲＭ
Ｓ：４０６．０；実測４０７．０（Ｍ＋１）^＋。Ｃ_１９
Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３ＳＨ_２Ｏに対して計算された分析：
Ｃ，５３．７７；Ｈ，３．５６；Ｎ，６．６０；Ｓ，
７．５６。実測：Ｃ，５３．８７；Ｈ，３．５６；Ｎ，
６．６７；Ｓ，７．６７。

【０１１５】実施例２９：４−クロロ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸：

【化２７】 融点２０３−２０６℃；Ｒ_ｆ０．２４（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．６３−７．７１（ｍ，１
Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ（_１）＝９．０，
Ｊ（_２）＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．７８
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＣｌに対し
て計算されたＬＲＭＳ：４１０．０；実測４１１．０
（Ｍ＋１）^＋、及び、４０９．０（Ｍ−１）⁻。

【０１１６】実施例３０：５−メトキシ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢
酸：

【化２８】 融点１６５−１６７℃；Ｒ_ｆ０．３７（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．６１−７．７０（ｍ，１
Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２
６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６４
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２
Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）；
Ｃ_１０Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓに対して計算されたＬＲＭ
Ｓ：４０６．０；実測４０７．０（Ｍ＋１）^＋、及び、
４０５．０（Ｍ−１）⁻。

【０１１７】実施例３１：５−ブロモ−３−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾール−２−イル）メチル−インドール−Ｎ−酢酸： 融点２０９−２９４℃；Ｒ_ｆ０．１８（ジクロロメタン
中の２０％メタノール）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
_６、３００ＭＨｚ）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４９
（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１
Ｈ）、７．２５（ｄｄ，Ｊ（_１）＝９．０，Ｊ（_２）＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６４
（ｓ，２Ｈ）；Ｃ_１８Ｈ_１０Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_２ＳＢｒに対し
て計算されたＬＲＭＳ：４５５．０；実測Ｂｒ７９に対
しては４５５．０（Ｍ＋１）^＋、及び、Ｂｒ８１に対し
ては４５７（Ｍ＋１）^＋。

【０１１８】実施例３２：３−（６−クロロベンゾチアゾール−２−イル）メチル
−インドール−Ｎ−酢酸

【化２９】 本発明の代表的な化合物を、人間のアルドース還元酵素
の抑制剤としての、有効性、選択性及び効きめを試験し
た。その化合物の有効性又はアルドース還元酵素を抑制
する効果を、Ｂｕｔｅｒａら著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈ
ｅｍ．、１９８９年、第３２巻、７５７頁に記載される
方法と同様の方法を使用して、試験した。この分析を使
用して、人間のアルドース還元酵素（ｈＡＬＲ２）活性
を５０％（ＩＣ５０）抑制するのに必要な濃度が、決定
された。

【０１１９】第２の分析において、幾つかの同じ化合物
を、アルデヒド還元酵素（ｈＡＬＲ１）、即ち構造的に
関連する酵素を抑制するそれらの能力について試験し
た。使用した試験方法は、本質的に石井ら著、Ｊ． Ｍ
ｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第３９巻：１９２４
頁に記載される方法であった。この分析を使用して、５
０％（ＩＣ５０）で人間のアルデヒド還元酵素の活性を
抑制するのに必要な濃度が、決定された。

【０１２０】これらのデーターから、ｈＡＬＲ１／ｈＡ
ＬＲ２比を決定した。アルドース還元酵素の抑制剤とし
て、試験化合物の高い有効性が望まれるので、低いｈＡ
ＬＲ２ ＩＣ５０値が求められる。他方で、アルデヒド
還元酵素の抑制剤として、試験化合物の高い有効性は望
まれないので、高いｈＡＬＲ１ ＩＣ５０値が求められ
る。即ち、ｈＡＬＲ１／ｈＡＬＲ２比は、試験化合物の
選択性を決定するために使用される。この選択性の重要
性は、Ｋｏｔａｎｉら著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅ
ｍ．、第４０巻：６８４頁、１９９７年に記載されてい
る。

【０１２１】全てのこれらの試験の結果を合わせて、表
１に説明する。

【０１２２】

【表１】 結果から、本発明の代表的な化合物が優れた有効性、選
択性及び効き目があることが示されている。この様な化
合物は、糖尿病性白内障、網膜症、及び、末梢神経障害
等の糖尿病から生じる慢性的な合併症の治療に有用であ
る。即ち、本発明の態様は、発明の化合物を用いて、こ
の様な合併症を治療することである；治療には、予防及
び緩和の両方が含まれる。化合物は、例えば糖尿病性白
内障、網膜症、腎症、及び、末梢神経障害の治療に有用
である。

【０１２３】第３の任意の実験のセットにおいて、化合
物は、ストレプトゾトシンで誘発された糖尿病のラット
の挫骨神経における、ソルビトールの蓄積を正常化する
ため又は減少させるための能力を分析され得る。効き目
を決定するために使用した試験方法は、本質的に、Ｍｙ
ｌａｒｉら著、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、第３４
巻：１０８頁、１９９１年のものである。

【０１２４】本発明の化合物、並びに、それを製造及び
使用する方法は、当業者が同じ物を製造し使用すること
ができるように、ここに、これだけ充分に、はっきりと
した、簡潔で正確な用語で記載されている。前記は本発
明の好ましい実施形態を記載するものであること、及
び、請求の範囲に記載される通りの本発明の精神又は概
念から逸脱しない限り、修正を加えてもよいことを、理
解すべきである。発明と見なされている主題事項を特に
指摘し、明確に請求するために、特許請求の範囲が本明
細書の結論である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 25/02 25/02 27/02 27/02 27/12 27/12 Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 (72)発明者 マイケル エル．ジョーンズ アメリカ合衆国 27514 ノースキャロラ イナ州 チャペル ヒル ストーニー ク リーク ロード 3710 (72)発明者 デイヴィッド ガン アメリカ合衆国 06517 コネティカット 州 ハムデン ウッド ストリート 40 (72)発明者 ジョン ハワード ジョーンズ アメリカ合衆国 06497 コネティカット 州 ストラットフォード メイン ストリ ート 3893 (72)発明者 マイケル スィー． ヴァン ザント アメリカ合衆国 06437 コネティカット 州 ギルフォード バーカー ヒル ドラ イブ 56 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC62 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA10 GA12 MA04 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA20 ZA33 ZA81 ZC20 ZC35 4C204 BB01 CB03 DB09 EB02 FB23 GB01 GB03 GB24 GB25 GB32

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式の化合物。： 【化１】 （式中、Ａは、任意にＣ_１−Ｃ_２のアルキルで置換され
   ているか、若しくは、ハロゲンでモノ又ジ置換されてい
   る、Ｃ_１−Ｃ_４のアルキレン基である；Ｚは、結合；Ｒ
   _１は、水素、炭素原子を１−６有するアルキル、若しく
   は、ハロゲン；Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ
   独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、又は炭素原子１−６
   のアルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで置換されて
   いてもよい。）；ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）Ｒ_７、Ｓ
   （Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７） _２又はＮ
   （Ｒ_７）_２（式中、それぞれＲ_７は独立に、水素、炭素
   原子１−６のアルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで
   置換されていてもよい。）又はベンジルであり、フェニ
   ル部分は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキ
   ル、Ｃ_１−Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又は
   ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノから選択される、３つ
   までの基で任意に置換されている。）；フェニル（尚、
   フェニルは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ_１−
   Ｃ_６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ_１−
   Ｃ_６）アルキルアミノから独立して選択される、３つま
   での基で任意に置換されている。）；フェノキシ（尚、
   フェニル部分は、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、Ｃ
   _１−Ｃ _６のアルコキシ、アミノ、及び、モノ又はジ（Ｃ
   _１−Ｃ_６）アルキルアミノから独立して選択される、３
   つまでの基で任意に置換されている。）；若しくは、下
   記一般式からなる基である。 【化２】 （式中、Ｊは、結合、ＣＨ_２、酸素又は窒素である；及
   び、それぞれのｒは、独立に２又は３である。）；Ｒ_６
   は、水素、又はＣ_１−Ｃ_６のアルキル；Ｒ_ａは、水素、
   Ｃ_１−Ｃ_６のアルキル、フルオロ、又は、トリフルオロ
   メチルである。；及びＡｒは、ハロゲン、炭素原子１−
   ６のアルキル基（１又はそれ以上のハロゲンで置換され
   ていてもよい。）、ニトロ、ＯＲ_７、ＳＲ_７、Ｓ（Ｏ）
   Ｒ _７、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７又はＮ（Ｒ_７）_２（式中、Ｒ
   _７は、水素、炭素原子１−６のアルキル基（１又はそれ
   以上のハロゲンで置換されていてもよい。）である。）
   から独立して選択される５つまでの基で任意に置換され
   ているフェニル基；を表わす。）
2. 【請求項２】 Ａｒが、下記一般式ＩＩの置換されたフ
   ェニルである、請求項１に記載の化合物。 【化３】 （式中、Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０は、独立
   に、水素、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又
   はニトロである。）
3. 【請求項３】 Ａがメチレンである、請求項２に記載の
   化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_ａが水素である、請求項２に記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 Ａがメチレンであり、かつ、Ｒ_ａが水素
   である、請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０の
   少なくとも１つが、トリフルオロメチルである、請求項
   ２に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_９が、トリフルオロメチルである、請
   求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ_８、Ｒ_８’、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_１０が
   フッ素である、請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ_６が水素である、請求項８に記載の化
   合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ_６が、Ｃ_１−Ｃ_６のアルキルであ
    る、請求項８に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−
    インドール−Ｎ−酢酸である、請求項１に記載の化合
    物。
12. 【請求項１２】 ３−（３−ニトロフェニル）メチル−
    インドール−Ｎ−酢酸、エチルエステルである、請求項
    １に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物の効果的な量
    からなる、製薬的組成物。
14. 【請求項１４】 糖尿病から生じる慢性的な合併症を予
    防、又は緩和するために哺乳類に投与される、請求項１
    ３に記載の製薬的組成物。
15. 【請求項１５】 該合併症が、糖尿病性白内障、網膜
    症、腎症、及び、末梢神経障害からなる群から選択され
    る、請求項１４に記載の製薬的組成物。