JPH08509003A - インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト - Google Patents

インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト

Info

Publication number
JPH08509003A
JPH08509003A JP7507308A JP50730894A JPH08509003A JP H08509003 A JPH08509003 A JP H08509003A JP 7507308 A JP7507308 A JP 7507308A JP 50730894 A JP50730894 A JP 50730894A JP H08509003 A JPH08509003 A JP H08509003A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
methyl
indole
propanoic acid
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP7507308A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2763962B2 (ja
Inventor
クロス，ピーター・エドワード
ダック，ケヴィン・ネイル
ディッキンソン，ロジャー・ピーター
スティール，ジョン
Original Assignee
ファイザー・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ファイザー・インコーポレーテッド filed Critical ファイザー・インコーポレーテッド
Publication of JPH08509003A publication Critical patent/JPH08509003A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2763962B2 publication Critical patent/JP2763962B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 式（I）を有し、式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3から独立して選択される最大３個までの置換基によって置換されたフェニルであるかまたは１−イミダゾリル、３−ピリジル若しくは４−ピリジルであり；Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ3はＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4であり、ここにおいてＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル（ＣＨ2）p、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（ＣＨ2）p、アリール（ＣＨ2）pまたはヘテロアリール（ＣＨ2）pであり、ｐは０、１または２であり、或いはＲ4はＮＲ5Ｒ6であってよく、ここにおいてＲ5はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり且つＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルまたはアリールであり、或いはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル）から選択される更に別のヘテロ原子結合を含んでいてよい５〜７員複素環式環を形成し；ＸはＣＨ2または直接結合であり、但し、Ｒ1が１−イミダゾリルである場合、ＸはＣＨ2であるという条件付きであり；ｍは２または３であり：ｎは０、１または２であり、そしてここにおいて基（ＣＨ2）nＮＨＲ3は、ｎが０または１である場合、５位に結合しており、或いはｎが２である場合、５位または４位に結合している化合物並びにその薬学的に許容しうる塩および生体分解性エステル。これらの化合物は、選択的ＴＸＡ2およびＰＧＨ2アンタゴニストである。更に、いくつかのものはトロンボキサンシンテターゼを阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 インドール誘導体トロンボキサンＡ２アンタゴニスト 本発明は、ある種のインドールアルカン酸に関する。この種の化合物は、トロ ンボキサン受容体においてトロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）およびその前駆物質プ ロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）の作用に選択的に拮抗することができる。更に 、いくつかの化合物は、トロンボキサンシンテターゼ酵素をも選択的に阻害する 。したがって、該化合物は、例えば、アテローム硬化症および不安定なアンギナ の治療において並びに経皮経管冠動脈および大腿血管形成術後の急性および慢性 両方の再閉塞の予防用に治療薬として有用であり、しかもそれらは単独でかまた は、トロンボキサンシンテターゼ酵素を阻害しない化合物の場合、好ましくはト ロンボキサンシンテターゼ酵素阻害剤との組合わせで用いることができる。更に 、該化合物は、トロンボキサンＡ2が関与した更に別の様々な病状において、例 えば、心筋梗塞、発作、心臓不整脈、一過性脳虚血発作、腫瘍転移、末梢血管病 、気管支喘息、腎臓病、シクロスポリン誘導腎毒性、腎臓同種移植片拒絶、糖尿 病および内毒素ショックの血管合併症、外傷、子かん前症の治療において並びに 冠状動脈バイパス手術および血液透析において臨床的に有用でありうる。 本発明の化合物は、式（Ｉ） （式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3から独立して選択される最大３個までの置換 基によって置換されたフェニルであるかまたは１−イミダゾリル、３−ピリジル 若しくは４−ピリジルであり； Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3はＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4であり、ここにおいてＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル（ＣＨ2）p、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（ＣＨ2）p 、アリール（ＣＨ2）pまたはヘテロアリール（ＣＨ2）pであり、ｐは０、１また は２であり、或いはＲ4はＮＲ5Ｒ6であってよく、ここにおいてＲ5はＨまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルであり且つＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルま たはアリールであり、或いはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と 一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル）から選択される更に別のヘテロ原子結 合を含んでいてよい５〜７員複素環式環を形成し； ＸはＣＨ2または直接結合であり、但し、Ｒ1が１−イミダゾリルである場合、 ＸはＣＨ2であるという条件付きであり； ｍは２または３であり、 ｎは０、１または２であり、 そしてここにおいて、基（ＣＨ2）nＮＨＲ3は、ｎが０または１である場合、５ 位に結合しており、或いはｎが２である場合、５位または４位に結合している） を有するもの並びにその薬学的に許容しうる塩および生体分解性エステルである 。 上記定義において、「アリール」とは、フェニルまたはナフチルを意味し且つ 「ヘテロアリール」とは、フリル、チエニルまたはピリジルを意味し、そのいず れの環系も、場合により、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロ、ＣＦ3 、ＯＣＦ3およびＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によっ て置換されていてよい。３個またはそれ以上の炭素原子を有するアルキル基およ びアルコキシ基は、直鎖であってよいしまたは分岐状鎖であってよい。「ハロ」 とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。 不斉中心を有する化合物は、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在 することがあり、本発明は、分離された個々の異性体並びに異性体混合物を包含 する。 本発明に更に包含されるのは、生物学的実験に適している式（Ｉ）を有する化 合物の放射性標識誘導体である。 上記定義の生体分解性エステルという用語は、式（Ｉ）を有する化合物の薬学 的に許容しうる生物学的に分解性のエステル誘導体、すなわち、動物またはヒト に対して投与された場合にその生体中で式（Ｉ）の化合物に変換されるプロドラ ッグを意味する。式（Ｉ）を有する化合物の場合、このような生体分解性エステ ルプロドラッグは、経口投与に適当な式（Ｉ）を有する化合物を提供する場合に 特に好都合である。個々の特定のエステル生成基の適合性は、慣用的なインビボ 動物またはインビトロ酵素加水分解実験によって評価することができる。例えば 、望ましくは、最適効果のためには、吸収が完了した後にのみエステルは加水分 解されるべきである。したがって、エステルは、消化酵素による吸収前の時期尚 早の加水分解に対して耐性であるべきであるが、腸壁、血漿または肝酵素などに よって生産的に加水分解されるべきである。この方法で、活性酸は、プロドラッ グの経口吸収後に血流中に放出される。 適当な生体分解性エステルとしては、シクロアルキルおよびアリール置換誘導 体を含むアルキル、アルカノイルオキシアルキル、シクロアルカノイルオキシア ルキル、アロイルオキシアルキルおよびアルコキシカルボニルオキシアルキルエ ステル；アリールエステル；並びにシクロアルキルエステルを挙げることができ 、前記アルキル、アルカノイルまたはアルコキシ基は１〜８個の炭素原子を含ん でいてよいし且つ分岐状鎖または直鎖であってよく、前記シクロアルキル基は３ 〜７個の炭素原子を含んでいてよいし、しかも前記シクロアルキル基は、場合に より両方ともベンゾ縮合した３〜７個の炭素原子を含んでいてよく、そして前記 アリールおよびアロイル基としては、置換フェニル、ナフチルまたはインダニル 環系がある。好ましくは、本発明の生体分解性エステルは、Ｃ1〜Ｃ4アルキルエ ステルである。更に好ましくは、それらはメチル、エチルおよびｔ−ブチルエス テルである。 式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容しうる塩は、無毒性塩を与える塩基に よって生成されるものである。例としては、アルカリおよびアルカリ土類金属塩 、例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩、並びにアミンとの塩、例 えば、ジエチルアミンがある。 式（Ｉ）を有する化合物の好ましい群は、Ｒ1が、場合により置換されたフェ ニルまたはピリジルであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、場 合により置換されたフェニルである）であり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり 、ｎは０または２であり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を５位に結合しているもの である。 式（Ｉ）を有する化合物のもう一つの好ましい群は、Ｒ1がピリジルであり、 Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、場合により置換されたフェニル である）であるかまたはＲ3はＣＯＲ4（式中、Ｒ4はアルキルである）であり、 ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を４ 位に結合しているものである。 特に好ましいのは、Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3 は４−アリールスルホニルであり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは０で あり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を５位に結合している、或いはＲ1がピリジルで あり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3は３−メチルブタノイルであり、ＸはＣＨ2であり、 ｍは２であり、ｎは２であり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を４位に結合している 化合物である。 もう一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、それらの生体 分解性エステルおよび薬学的に許容しうる塩の製造法を提供する。 一つのプロセスにおいて、式（Ｉ）を有する化合物は、式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは式（Ｉ）について定義された通 りであり且つＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはｔ−ブ チルである） を有するそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水分解によって得られる。 反応は、例えば、過剰の水性アルカリ、好ましくは水酸化ナトリウム溶液または 過剰の塩酸をそれぞれ用いる塩基性または酸性条件下において、場合によりＣ1 〜Ｃ4アルカノールなどの適当な補助溶剤、好ましくはメタノールを用いて、周 囲温度〜反応媒質の還流温度で行うことができる。 Ｒ1＝ＨおよびＸ＝ＣＨ2（すなわち、３−メチルインドール）である場合、最 終化合物は、Ｒ1=１−イミダゾリルおよびＸ＝ＣＨ2である化合物の水素化分解 によって製造することができる。 Ｒ3がＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4である式（ＩＩ）を有する化合物は、概して、式 （ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ｍ、ｎおよびＸは上記に定義の通りである） を有するアミンのスルホン化／スルファモイル化またはアシル化によってそれぞ れ製造することができる。スルホニル化は、式（ＩＩＩ）を有するアミンと、式 Ｒ4ＳＯ2Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）を有するハロゲン化スル ホニル（好ましくは、塩化物）との、または式（Ｒ4ＳＯ2）Ｏ（式中、Ｒ4は上 記に定義の通りであるが、ＮＲ5Ｒ6以外である）を有する無水スルホン酸との反 応によって行うことができる。スルファモイル化は、同様に、化合物（Ｉ ＩＩ）と、式Ｒ5Ｒ6ＮＳＯ2Ｈａｌを有するハロゲン化スルファモイル（好まし くは、塩化物）との反応によって行われ、Ｒ4がＮＲ5Ｒ6である式（ＩＩ）を有 する化合物を生成することができる。 アシル化は、化合物（ＩＩＩ）と、式（Ｒ4ＣＯ）2Ｏを有する酸無水物または 酸ハロゲン化物Ｒ4ＣＯＨａｌ（好ましくは、塩化物）（式中、Ｒ4は上記に定義 の通りである）との反応によって行うことができる。 これらの反応は、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中 において酸スカベンジャーとして作用するトリエチルアミン、ピリジン、４−ジ メチルアミノピリジンまたはそれらの組合わせなどの塩基存在下で行うことがで きる。 或いは、アシル化は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたは塩化 メチレンなどの溶媒中での式Ｒ4ＣＯ2Ｈを有する酸およびカルボニルジイミダゾ ールの反応によって現場で生じた式 を有するイミダゾリドと化合物（ＩＩＩ）の反応によって行うことができる。 上記式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を有する新規の化合物は、それら自体が本発 明の一部分である。 式（ＩＩＩ）を有するアミンは、ｎの値に応じて、種々の方法によって製造す ることができる。ｎ＝２である場合のアミンは、式（ＩＶ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ｍおよびＸは上記に定義の通りであり且つＲ8は、基Ｒ7 の存在下で選択的に除去されて必要なアミンを与えることができる基であ る） を有する対応するカルバメートからのアミン脱保護によって製造することができ る。適当な基Ｒ8は、メタノール／テトラヒドロフラン混合物などの適当な溶媒 中において還流温度でギ酸アンモニウムおよびパラジウム／炭素触媒を用いる触 媒による転移水素化によって除去されうるベンジルである。或いは、このベンジ ル基は、パラジウム／炭素触媒存在下の１〜５気圧の圧力での水素と、テトラヒ ドロフラン、メタノールまたはエタノールなどの溶媒とを周囲温度〜５０℃の温 度で用いる水素化によって除去することができる。もう一つ可能なＲ8は、ジク ロロメタンなどの溶媒中における０〜２０℃の温度での塩酸またはトリフルオロ 酢酸などの酸との反応によって除去することができるｔ−ブチルである。 ｎ＝１である場合の式（ＩＩＩ）を有するアミンは、式（Ｖ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘおよびｍは上記に定義の通りである） を有するニトリルの還元によって製造することができる。この還元反応は、ロジ ウム／アルミナなどの金属触媒存在下、好ましくはアンモニア、またはこの反応 の通常の条件下のラネーニッケルの存在下における水素化によって行うことがで きる。還元反応は、ジボランによっても行うことができる。 ｎ＝０である場合の式（ＩＩＩ）を有する所望のアミンは、式（ＶＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ｍおよびＸは上記に定義の通りである） を有する対応するニトロ化合物の還元によって製造することができる。この還元 反応は、パラジウム／炭素などの触媒を含むメタノールまたはエタノールなどの 適当な溶媒中において最高５０℃までの温度で、典型的には１〜５気圧の圧力で の水素による処理によって達成することができる。 式（ＩＶ）を有するカルバメートは、式（ＶＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、Ｘおよびｍは上記に定義の通りである） を有するカルボン酸から、ジオキサンなどの適当な溶媒中においてＥｔ3Ｎの存 在下で還流しながらジフェニルホスホリルアジドと反応させてアシルアジドを生 成し、それをクルツィウス転位させて対応するイソシアネートを生じることによ って製造することができる。ベンジルまたはｔ−ブチルアルコールなどのアルコ ールの添加は、対応するカルバメート（ＩＶ）を生じる。過剰のアルコールは、 ジオキサンの代わりに溶媒として用いることができる。 式（ＶＩＩ）を有する酸自体は、式（ＶＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ7、ｍおよびＸは上記に定義の通りであり且つＲ9はベンジ ルまたはｔ−ブチルなどの基である） を有するアクリル酸エステルから製造することができる。化合物（ＩＶ）に関し て上記に記載の触媒による転移水素化または慣用的な水素化は、アクリル酸置換 基の二重結合を還元し、そして更に、Ｒ9がベンジルである場合、基Ｒ9を除去し て式（ＶＩＩ）を有する酸を生成する。Ｒ9がｔ−ブチルなどの水素化分解によ って除去されない基である場合、それは、アクリル酸二重結合の水素化前または 後に、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸を用いる処理によって除去するこ とができる。 式（ＶＩＩＩ）を有するエステル、式（Ｖ）を有するニトリルおよび式（ＶＩ ）を有するニトロ化合物は、いずれも、式（ＩＸ） （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記に定義の通りであり且つＲ10はそれぞれ ＣＮまたはＮＯ2である） を有するインドール化合物から製造することができる。ｍ＝２である場合の化合 物（ＩＸ）は、塩基触媒存在下において化合物 と反応させて、マイケル付加によって化合物（ＶＩＩＩ）、（Ｖ）または（ＶＩ ）を生成することができる。ｍ＝３である場合のこれらの化合物は、溶媒として のジメチルホルムアミド中における水素化ナトリウムなどの塩基存在下での化合 物（ＩＸ）と、式Ｈａｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯ2Ｒ7（式中、Ｈａｌはクロロ、ブロ モまたはヨードである）を有するエステルとの反応によって得ることができる。 Ｒ10がアクリル酸エステル基 である場合、化合物（ＩＸ）は、式（Ｘ） （式中、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記に定義の通りである） を有するブロモインドールから、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドな どの適当な溶媒中の８０〜１６０℃の温度において、酢酸パラジウム（ＩＩ）、 トリ−ｏ−トリルホスフィン、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下での 適当なアクリル酸エステルとのヘック（Ｈｅｃｋ）反応によって得ることができ る。 Ｒ10がＣＮである場合、化合物（ＩＸ）は、化合物（Ｘ）から、ジメチルホル ムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの溶媒中にお いて還流温度で、ＣｕＣＮなどのシアン化物と後者の反応によって製造すること ができる。 ＸがＣＨ2であり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキルであり、そしてＲ1が１−イミダゾ リルでないインドール中間体を得ようとする場合、Ｘが直接結合であり且つＲ1 がＨであり、Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルキルである化合物（ＩＸまたはＸ）は、上記の 方法によって得ることができるし、そして引き続き、トリフルオロ酢酸およびト リエチルシランの存在下で適当なアルデヒドと反応させることができる。 所望の化合物においてＸがＣＨ2であり且つＲ1が１−イミダゾリル基である場 合、以下の合成を用いることができる。 この合成において、Ｒ2は上記に定義の通りであり且つＲ10が またはＣＮである出発化合物は、ホルムアルデヒド、ジメチルアミンおよび酢酸 と反応して、３位に置換基−ＣＨ2ＮＭｅ2を有する対応するインドールを生じ る。次に、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中においてその溶媒の沸点でイミ ダゾールを用いて処理することにより、基−ＮＭｅ2は１−イミダゾリル基に置 換される。 式（Ｘ）を有するブロモインドール中間体は、既知の化合物からフィッシャー （Ｆｉｓｃｈｅｒ）インドール合成などの標準法によってまたはＸが直接結合で あり且つＲ1がＨであるブロモ化合物（Ｘ）の置換によって製造することができ る。例えば、式（ＸＩ） （式中、Ｒ2は上記に定義の通りである） を有する化合物は、トリフルオロ酢酸およびＥｔ3ＳｉＨの存在下でのアルデヒ ドＲ1ＣＨＯとの反応によって、またはグリニャール試薬ＭｅＭｇＨａｌ（式中 、Ｈａｌはハロゲン原子である）との反応に続いてハロゲン化物Ｒ1ＣＨ2Ｃｌ若 しくはＲ1ＣＨ2Ｂｒとの反応によって、ＸがＣＨ2である化合物（Ｘ）に変換す ることができる。 Ｒ10がＮＯ2であるニトロインドール中間体（ＩＸ）は、既知の方法、例えば 、適当なニトロフェニルヒドラゾンに適用されたフィッシャーインドール合成に よって製造することができる。ＸがＣＨ2であり且つＲ1がイミダゾリルである場 合、これらの中間体は、Ｘが直接結合であり且つＲ1がＨであるものから、上記 のようにホルムアルデヒド／ジメチルアミン／酢酸との反応に続いてイミダゾー ルとの反応によって製造することができる。 前述のように、本発明の化合物は、トロンボキサンＡ2受容体においてトロン ボキサンＡ2およびプロスタグランジンＨ2の作用に拮抗することができる。 トロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）は、天然に存在するプロスタノイドであり、強 力な血管収縮薬および血小板凝集薬であることが知られている。ＴＸＡ2は、更 に、アテローム硬化症、虚血性心臓病、末梢血管病および心筋梗塞を含む多数 の病状に関与していると考えられる。ＴＸＡ2はトロンボキサンＡ2受容体におい て作用し、その部位において、他のプロスタノイド、特にプロスタグランジンＨ2 もまたアゴニストでありうる。 ＴＸＡ2シンテターゼ阻害剤は、前駆物質ＰＧＨ2からのＴＸＡ2の生成を妨げ 、より多くの血管拡張薬および抗凝集性ＰＧＩ2を生産するように転換させるこ とができる。しかしながら、この種類の薬剤に考えられうる欠点は、蓄積したＰ ＧＨ2基質がＴＸＡ2受容体を活性化し、それによってＴＸＡ2生成を抑制する利 点を部分的に排除するまたは無効にすることがあるということである。更に、Ｔ ＸＡ2シンテターゼの阻害が不十分である場合、若干の血小板活性化を誘導する のに十分なＴＸＡ2が作用可能でありうる。ＴＸＡ2受容体アンタゴニストが存在 して、ＴＸＡ2または蓄積したＰＧＨ2基質の作用を阻止するならば、これらの欠 点両方を克服することができる。ＴＸＡ2アンタゴニストおよびＴＸＡ2シンテタ ーゼ阻害剤の組合わせは、インビトロでの血小板凝集に対して相乗的に作用する ことが実証された（ワッツ（Ｗａｔｔｓ）ら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ ｌ． ，１０２，４９７，１９９１年）。更に、ヒト志願者に対するＴＸＡ2アン タゴニストスロトロバン（ｓｕｌｏｔｒｏｂａｎ）およびＴＸＡ2シンテターゼ 阻害剤ダゾキシベン（ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）の投与は、どちらか一方の薬剤単独 よりも強く血小板凝集を阻害した（グレセル（Ｇｒｅｓｅｌｅ）ら、Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ，８０，１４３５，１９８７年）。 したがって、本発明の化合物は、トロンボキサンシンテターゼ酵素の選択的阻 害剤との組合わせで用いられた場合に特に有用であり、そして得られた組合わせ は、既述された病状並びにＰＧＤ2およびＰＧＦ2aが媒介物質として関与しうる 糖尿病、気管支喘息および他の炎症症状などの病状において有用である。 したがって、本発明は、更に、活性成分としての本明細書中前記に定義の式（ Ｉ）を有する新規のＴＸＡ2受容体アンタゴニストおよびＴＸＡ2シンテターゼ阻 害剤と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを一緒に含む薬剤組成物を提供 する。 本発明による組成物中に活性成分として含まれるのに適当なＴＸＡ2シンテタ ーゼ阻害剤としては、例えば、既知の化合物である （１）４−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］安息香酸（ダ ゾキシベン、Ｒ．Ｐ．ディキンソン（Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ ｈeｍ． ，１９８５，２８，１４２７〜１４３２）； （２）３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イ ンドール−１−プロパン酸（ダズメグレル（ｄａｚｍｅｇｒｅｌ）、Ｒ．Ｐ．デ ィキンソンら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，３４２〜３４６）； （３）２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プ ロパン酸（欧州特許第００５４４１７号明細書）； （４）３−メチル−２−（３−ピリジルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５ −カルボン酸（英国特許第４９，８８３号明細書、Ｐ．Ｅ．クロス（Ｃｒｏｓｓ ）、Ｒ．Ｐ．ディキンソン、Ｓｐｅｃ Ｐｕｂｌ．Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃ．Ｃｈｅ ｍ． ５０号，２６８〜２８５頁，１９８４）； （５）１，３−ジメチル−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１ Ｈ−インドール−５−カルボン酸（Ｒ．Ｐ．ディキンソンら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ ｅｍ． ，１９８６，２９，１６４３〜１６５０）； （６）欧州特許第００７３６６３号明細書に記載のカルボキシ、低級アルコキ シカルボニルまたはカルバモイル置換ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたはイ ンドール；または新規の化合物である （７）２−メチル−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−ペンタン 酸；或いは、相乗的に作用し且つ式（Ｉ）を有する新規の化合物と化学的に相溶 性である任意の他のトロンボキサンシンテターゼ阻害剤がある。 本発明の多数の化合物は、更に、トロンボキサン受容体アンタゴニストとして のそれらの作用に加えて、トロンボキサンシンテターゼ酵素を阻害する。したが って、このような化合物は、更に別のトロンボキサンシンテターゼ阻害剤の不存 在下において有効でありある。本発明の化合物の生物学的活性は、以下のインビ トロおよびインビボ検定法を用いて実証することができる。 １． トロンボキサンＡ2受容体拮抗作用 らせん状に切取ったラット大動脈細片を、２０ｍｌ器官浴中に等尺性張力記録 用に固定し、クレブス−重炭酸塩溶液の３７℃の浴中に入れる。１グラムの静止 張力下において２時間のインキュベーション時間の後、組織をＵ−４６６１９（ トロンボキサンＡ2受容体アゴニスト）によって１０分間前処理した後、洗浄し 、そして組織を更に１時間平衡させる。Ｕ−４６６１９の１ｎＭ〜１００ｎＭの 範囲の累積投与量を、浴液中に逐次的に含ませ、そして組織張力の増加を観察す る。 試験化合物を組織と一緒に１５分間インキュベートした後、Ｕ−４６６１９の 累積投与を繰り返し、そしてトロンボキサンＡ2受容体に拮抗する化合物の能力 を、種々の濃度の試験化合物の存在下でのＵ−４６６１９の用量反応曲線から決 定する。 ２． 無感覚ウサギ トロンボキサンＡ2受容体拮抗作用は、無感覚ウサギにおいて以下のようにエ クスビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）で評価された。 ニュージーランド・ホワイトウサギ（２〜２．５ｋｇ）を、筋肉内にクエン酸 フェンタニール（０．１８９ｍｇ）およびフルアニソン（６ｍｇ）および静脈内 にミダゾラム（３ｍｇ）によって麻酔し且つ１時間につきクエン酸フェンタニー ル（０．３１５ｍｇ）、フルアニソン（１ｍｇ）およびミダゾラム（１ｍｇ）を 静脈内注入することによって維持する。気管のカニューレ挿入後、頸動脈に血液 試料採取用のカニューレを挿入する。カテーテルは、ヘパリン含有（５０μ／ｍ ｌ）食塩水をカテーテル内部に存在させることによって開放状態にする。対照の 頸動脈血液試料は、辺縁耳静脈を介して試験化合物を投与する２５分および５分 前に採取する。二つの群のウサギを用いる。第一群には試験化合物０．０１ｍｇ ／ｋｇを与えた後、１０分間隔で０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０． ３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇを投 与し；第二群は対照である。頸動脈血液試料は、全ての投与の５分後に採取され る。それぞれの時点で、血液試料９００μｌをクエン酸三ナトリウム（３．１５ ％）１００μｌと直ちに混合する。室温で９０分間のインキュベーション後、こ の試料を血小板凝集測定用緩衝液（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ， １９８１，６，３１５）と等比率で混合し且つ３７℃にする。電気インピーダン スの測定用電極を血液中に入れ、Ｕ−４６６１９（最終濃度３μＭ）を血液に加 える。化合物による血小板トロンボキサンＡ2受容体への拮抗作用は、化合物で 処置されたウサギにおいてＵ−４６６１９によって生じた電気インピーダンスの 変化と、未処置対照とを比較することによって評価される。 ３． 有感覚イヌ トロンボキサンＡ2受容体拮抗作用は、更に、皮ひもで拘束された有感覚のイ ヌにおいて、本発明の化合物を経口（ｐ．ｏ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与 後にエクスビボで評価することができる。用いられた試料採取法および検定法は 、エクスビボの無感覚ウサギ実験で記載されたのと同様である。 ＴＸＡ2が原因物質として関与している疾患または悪い医学的症状の治療また は予防においてヒトに対して投与するための化合物の経口用量は、平均的な成人 患者（７０ｋｇ）に対して一日に２０〜８００ｍｇの範囲であると考えられる。 例えば、典型的な成人患者のための個々の錠剤またはカプセル剤は、一回用量と してまたは一日１回または数回の多数回投与で投与するために、適当な薬学的に 許容しうるビヒクルまたは担体中に活性化合物１０〜４００ｍｇを含む。静脈内 投与のための用量は、典型的に、必要な１回用量につき５〜４００ｍｇの範囲内 であると考えられる。実際には、医師が個々の患者に最も適している実際用量を 決定し、そしてそれは、特定の患者の年齢、体重および反応、並びに治療される 症状によって変化する。上記用量は平均的な場合の典型であるが、当然ながら、 更に高いまたは更に低い用量範囲が価値のある個々の場合がありうるし、このよ うなものは本発明の範囲内である。 ヒトに使用するには、式（Ｉ）を有する化合物を単独で投与することができる が、概して、目的の投与経路および標準的な薬学慣例に関して選択された薬剤担 体との混合物で投与される。例えば、それらは、デンプン若しくはラクトースの ような賦形剤を含む錠剤の形で、または単独でか若しくは賦形剤との混合物のカ プセル剤若しくは小卵剤（ｏｖｕｌｅｓ）で、または着香剤若しくは着色剤を含 むエリキシル剤若しくは懸濁剤の形で経口投与することができる。それらは、例 えば、静脈内、筋肉内または皮下に非経口注射することができる。非経口投与用 に、それらは、血液と等張の溶液にするのに十分な塩類またはグルコースなどの 他の物質を含むことができる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。 したがって、本発明は、式（I）を有する化合物またはその薬学的に許容しう る塩若しくは生体分解性エステルと、薬学的に許容しうる希釈剤または担体とを 一緒に含む薬剤組成物を提供する。 本発明は、更に、医薬品で用いるための式（I）を有する化合物またはその薬 学的に許容しうる塩若しくは生体分解性エステル、或いはこれらの物質のいずれ かを含む薬剤組成物を提供する。 更に、本発明は、トロンボキサンＡ2が原因物質である病状の治療用薬剤の製 造のための、式（I）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは 生体分解性エステルの使用を包含する。 もう一つの態様において、本発明は、（ヒトを含む）哺乳動物においてトロン ボキサンＡ2が原因物質である病状を治療するまたは予防する方法であって、該 哺乳動物に対して治療的有効量の式（I）を有する化合物またはその薬学的に許 容しうる塩若しくは生体分解性エステルを投与することを含む上記方法を提供す る。 本発明は、更に、本明細書中で開示されたいずれの新規中間体も包含する。 本発明の化合物および中間体の製造において用いるためのそれらの合成を、以 下の実施例および製造例によって例証する。化合物の純度は、メルク・キーゼル ゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０Ｆ254プレートおよび以下の溶媒 系（ＳＳ）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって慣例的に監視さ れた。 １． ジクロロメタン； ２． ジクロロメタン：メタノール、９５：５； ３． ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア、９０：１０：１ ； ４． トルエン：ジエチルアミン、９：１； ５． ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア、１００：２０： １； ６． ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、９８：２：０．２； ７． ジクロロメタン：エタノール：アンモニア、９０：１０：１ 1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）Ｑ Ｅ−３００かまたはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＣ−３００スペクトロメーター を用いて記録され、いずれの場合も提案された構造と一致した。化学シフトは、 主要ピークの表示の慣用略号：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重 線；およびｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィー ルドで与えられる。 実施例１ ５−［２−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］エチル］−３− （３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．３４６ｇ）を、５−（２−アミノ エチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メ チル（０．５０g）およびトリエチルアミン（０．３３ｇ）のジクロロメタン（ ５ｍｌ）中の室温の撹拌溶液に対して少量ずつ加えた。混合物を３０分間撹拌し た後、水で洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、そして残留 物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を溶離剤として用いるシリカゲ ル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画分を混合し且つ蒸発させ て、標題化合物をガム（０．５９g）として生成した。 実測値：Ｃ，６２．８９：Ｈ，５．２２：Ｎ，８．１５。 Ｃ26Ｈ26ＦＮ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．４８％ 。 実施例２〜２２ 下記の式を有する化合物を、実施例１の場合と同様に、適当な塩化スルホニル 、塩化スルファモイルまたは塩化アシルおよび適当なインドール化合物を用いて 製造した。 実施例２８ ５−［［（２−シクロプロピル）アセチル］アミノ］エチル−３−（３−ピリジ ルメチル））−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル シクロプロピル酢酸（０．２５ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（０．２ ８８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（９ｍｌ）中混合物を、ＣＯ2の発生が止む まで還流下で加熱した。５−（２−アミノエチル）−３−（３−ピリジルメチル ）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル（０．５０ｇ）の乾燥ジクロロメ タン（５ｍｌ）中溶液を加え、溶液を室温で５６時間撹拌した後、蒸発させた。 残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｍ ｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに よって分離した。ジクロロメタンによる溶離が出発物質を生じた後、ジクロロメ タン／メタノール（１９：１）によって更に溶離して純粋な生成物を生じた。生 成物画分を蒸発させて、標題化合物をガム（０．４９７ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．７（ＳＳ３）。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．１０（２Ｈ，ｍ），０．４８（２Ｈ，ｍ），０．８５（ １Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｄ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．９１（２Ｈ， ｔ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ）， ４．４２（２Ｈ，ｔ），５．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７． ０８（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９〜７．３２（２Ｈ，ｍ）， ７．５７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），８．５７（１Ｈ，ｓ）。 実施例２９ ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−３−（３−ピリジルメチ ル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−３−（３−ピリジルメ チル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル（実施例８の生成物）（１． １０ｇ）、水酸化地味（０．４７ｇ）、メタノール（２ｍｌ）および水（１０ｍ ｌ）の混合物を還流下で７５分間加熱した後、蒸発させて少量にした。溶液を酢 酸によって酸性にしてガムを生じ、それを掻取って凝固させた。固体を濾去し、 水で洗浄し、そして乾燥させた。酢酸エチル／メタノールから結晶化させて標題 化合物（０．６４g）を生成した。 ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃。 実測値：Ｃ，６１．１８；Ｈ，４．２３；Ｎ，９．２８。 Ｃ23Ｈ20ＦＮ3Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，６０．９１；Ｈ，４．４４；Ｎ，９．２６％ 。 実施例３０〜５６ 実施例２９の方法を繰り返すが、以下の表に与えられた下記の式を有する化合 物を製造するのに適当な出発物質を用いた。 実施例５７ １，２−ジメチル−５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−１Ｈ −インドール−１−プロパン酸 ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾ ール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸（０ ．３０ｇ）のエタノール（５ｍｌ）および酢酸（５ｍｌ）中溶液を、炭素上１０ ％パラジウム（３０ｍｇ）存在下において５０℃および４．５気圧で２４時間水 素化した。混合物を濾過し、そして残留物をエタノールで洗浄した。濾液および 洗液を混合し且つ蒸発させ、そして残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機 層を水で２回洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、そして残 留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を溶離剤として用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画分を混合し且つ蒸発さ せて、標題化合物をガム（０．０３５ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．７５（ＳＳ７）。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．９６（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），約２．４ ８（２Ｈ，ｔ），４．２０（２Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），６．９８（１ Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，ｍ ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。 実施例５８ 医薬品カプセル剤 トロンボキサンＡ2アンタゴニストおよびトロンボキサンシンテターゼ阻害剤 をふるい分け、そしてデンプンおよび賦形剤と配合した。配合物を、適当な機械 を用いてサイズ番号２の硬質ゼラチンカプセル中に充填する。他の濃度または異 なる比率の活性成分を有するカプセル剤を同様に製造することができる。毒性に ついては、実施例３３、４１、４２、４６および４９の化合物それぞれを、イヌ に対して最大１０ｍｇ／ｋｇまでの用量で急性毒性を調べるために経口投与した 。毒性の徴候は見られなかった。 製造例１ ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−メタンアミン（Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９ ，１４０，（１９６６））（９．１０ｇ）およびイミダゾ ール（２．９６ｇ）のキシレン（１２０ｍｌ）中混合物を還流下で２．５時間加 熱した後、冷却した。固体を濾去し、エーテルで洗浄し、そして乾燥させて標題 化合物（９．４０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．２３０〜２３２℃（酢酸エチル／メタノールから）。 実測値：Ｃ，５９．８５；Ｈ，４．３９；Ｎ，２２．８０。 Ｃ12Ｈ10Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，５９．５０；Ｈ，４．１６；Ｎ，２３．１３％。 製造例２ ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ −インドール ２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール-３−メタンアミン （Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２８，２９２１（１９６３））（５．６０ｇ）を、 製造例１の方法にしたがってキシレン（１００ｍｌ）中のイミダゾール（１．９ ０g）によって処理して、標題化合物（５．５０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．２４０〜２４２℃。 実測値：Ｃ，６１．０２；Ｈ，４．４１；Ｎ，２１．６８。 Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６０．９２；Ｈ，４．７２；Ｎ，２１．８７％。 製造例３ ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール （ａ） ３−（３−ピリジル）プロパナール 乾燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１８．９ｍｌ ）を、塩化オキサリル（１１．５５ｍｌ）の乾燥ジクロロメタン（２２５ｍｌ） 中 の−７０℃の撹拌溶液に対して２０分間にわたって加えた。混合物を−７０℃で １０分間撹拌した後、３−（３−ピリジル）プロパノール（１６．５６ｇ）の乾 燥ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中溶液を撹拌しながら２０分間にわたって加え た。撹拌を−７０℃で更に２０分間続けた後、トリエチルアミン（５０．５５ｍ ｌ）を１滴ずつ加え、そして温度を室温まで上昇させた。水（２００ｍｌ）を加 え、層を分離した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして 蒸発させた。残留物を蒸留して、標題化合物を油（８．８０ｇ）として生成した 。 ｂ．ｐ．８８〜９２℃ ＠０．３ｍｍ．，Ｒｆ．０．１５（ＳＳ２）。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．８０（３Ｈ，ｔ），２．９３（３Ｈ，ｔ），７．１８〜 ７．２１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ），８．４０〜８．４５（２Ｈ，ｍ ），９．８０（１Ｈ，ｓ）。 （ｂ） ３−（３−ピリジル）プロパナール−４−ニトロフェニルヒドラゾン ３−（３−ピリジル）プロパナール（８．５０ｇ）を、４−ニトロフェニルヒ ドラジン（９．６２ｇ）のエーテル１５０ｍｌ中撹拌懸濁液に対して加えた。１ 分後に、橙褐色油が生じ、これを更に撹拌して凝固させた。固体を濾去して、更 に反応させるための十分純粋な標題化合物（１４．０５ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１４６〜１４７℃（酢酸エチル／メタノールから）。 実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，５．０２；Ｎ，２０．３６。 Ｃ14Ｈ14Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，６２．２１；Ｈ，５．２２；Ｎ，２０．７３％。 （ｃ） ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール 上記ヒドラゾン（１５ｇ）を、ポリリン酸（６０ｇ）およびトルエン（１８０ ｍｌ）の撹拌混合物に対して少量ずつ加えた。次に、混合物を撹拌しながら１１ ０℃で１時間加熱した後、冷却し、水に注加し、そして濃アンモニア水溶液によ って塩基性にした。水性層を分離し且つ酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合 わせ、水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、そして 残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメタン ／メタノール（４０：１）を用い、極性を２５：１まで徐々に増加させて溶離し て、標題化合物（９．４ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１５４〜１５６℃（酢酸エチルから）。 実測値：Ｃ，６６．６８；Ｈ，４．１９；Ｎ，１６．６１。 Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2の計算値：Ｃ，６６．３９；Ｈ，４．３８；Ｎ，１６．５９％。 製造例４ ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール （ａ） ３−（２−ＥＺ−メトキシエテニル）ピリジン フェニルリチウム（エーテル中１．８Ｍ溶液１１１ｍｌ）を、塩化（メトキシ メチル）トリフェニルホスホニウム（６８．６ｇ）の乾燥エーテル（６００ｍｌ ）中−５０℃の撹拌懸濁液に対して１滴ずつ加えた。混合物を−５０℃で２時間 撹拌した後、３０分間にわたって０℃に達しさせた。３−ピリジンカルボキシア ルデヒド（１０．７０ｇ）を撹拌しながら１滴ずつ加え、そして混合物を室温で １８時間撹拌した。次に、過剰の塩化アンモニウム溶液を加え、層を分離した。 水性層を分離し且つエーテルで洗浄し、そして有機層を合わせ且つ乾燥させた（ ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、溶離剤として最初に酢酸エチ ル／ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分 離した。極性を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）まで徐々に増加させて、純粋な 生成物を油（８．８２ｇ）として生じ、それを直接次の段階で用いた。 （ｂ） ３−ピリジンアセトアルデヒド−４−ニトロフェニルヒドラゾン ３−（２−ＥＺ−メトキシエテニル）ピリジン（３．４３ｇ）のエタノール（ １５ｍｌ）および２Ｎ塩酸（２５ｍｌ）中溶液を還流下で１時間加熱した後、冷 却した。４−ニトロフェニルヒドラジン（３．８９g）を撹拌しながら１滴ずつ 加えて溶液を生じ、それが黄色固体を析出した。混合物を氷中で冷却し、そして 固体を濾去し、イソプロパノール、エーテルで洗浄した後、乾燥させて標題化合 物（５．３２ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．２１２〜２１４℃。 実測値：Ｃ，５３．５４；Ｈ，４．５１；Ｎ，１９．００。 Ｃ13Ｈ12Ｎ4Ｏ2の計算値：Ｃ，５３．３４；Ｈ，４．４８；Ｎ，１９．１４％。 （ｃ） ５−ニトロ−３−ピリジル−１Ｈ−インドール 上記ヒドラゾン（４．３０ｇ）を氷冷濃硫酸（４３ｍｌ）に対して、温度が２ ０℃を越えて上昇しないような速度で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後 、 ３０℃で更に１時間撹拌した。それを氷水５００ｍｌ中に注意深く注加し、その 溶液を冷却しながら濃アンモニア水溶液によって塩基性にした。混合物を酢酸エ チルで２回抽出し、合わせた抽出液を水で洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4） 。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって 分離した。酢酸エチルに続いて酢酸エチル／メタノール（１９：１）を用いて溶 離して、標題化合物（１．２５ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．＞２６５℃。 実測値：Ｃ，６５．３４；Ｈ，３．４１；Ｎ，１７．６９。 Ｃ13Ｈ19Ｎ3Ｏ2の計算値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，３．７９；Ｎ，１７．５７％。 製造例５ ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール （ａ） ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール 水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ溶液７５ｍｌ）を、（ ４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，１ ５２４（１９６６））（１１．８４ｇ）のトルエン（１３０ｍｌ）中−７０℃撹 拌溶液に対して１滴ずつ加えた。溶液を−７０℃で９０分間撹拌した後、１５％ 塩化アンモニウム溶液１００ｍｌを１滴ずつ加え、温度を室温に達しさせた。有 機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて油を生じ、それをシ リカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメタン／ヘキサン （３：１）による溶離は、標題化合物を油（７．０５ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．７（ＳＳ１）。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．７７（２Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），６．９４〜 ７．００（２Ｈ，ｍ），７．１３〜７．１７（２Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｓ ）。 （ｂ） ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール−４−ニトロフェニルヒド ラゾン ３−（４−フルオロフェニル）プロパナール（７．０ｇ）のエーテル（５０ｍ ｌ）中溶液を、４−ニトロフェニルヒドラジン（７．０ｇ）のエーテル（１５０ ｍｌ）中撹拌懸濁液に対して加えた後、透明溶液を達成するのに十分な酢酸エチ ルに対して加えた。溶液を濾過し且つ蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル／ヘ キサンから結晶化させて、標題化合物（5．４８g）を生成した。 ｍ．ｐ．１２５〜１２７℃。 実測値：Ｃ，６２．８１；Ｈ，４．８７；Ｎ，１４．４４。 Ｃ15Ｈ14ＦＮ3Ｏ2の計算値：Ｃ，６２．７１；Ｈ，４．９１；Ｎ，１４．６３％ 。 濾液の蒸発およびヘキサンによる残留物の粉末化は、更に反応させるための十分 純粋な標題化合物を更に５．３９ｇ生成した。 （ｃ） ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール 上記ヒドラゾン（１０．５g）を、ポリリン酸（４５ｇ）およびトルエン（１ ２０ｍｌ）の４０℃の撹拌混合物に対して少量ずつ加えた。得られた混合物を１ ０５〜１１０℃で７５分間撹拌した後、冷却した。トルエン層を傾瀉して捨て、 残留物を水中に注加した。混合物をトルエンで２回抽出し、そして有機層を全部 混合し、水で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発は固体を生 じ、それを酢酸エチルから結晶化させて標題化合物（２．２０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１４２〜１４４℃。 実測値：Ｃ，６６．４４；Ｈ，３．６８；Ｎ，１０．００。 Ｃ15Ｈ11ＦＮ2Ｏ2の計算値：Ｃ，６６．６６；Ｈ，４．１０；Ｎ，１０．３７％ 。 製造例６ ５−ブロモ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液４．０ｍｌ）を、５−ブロモ −１Ｈ−インドール（１．９６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中０ ℃撹拌溶液に対して５分間にわたって加え、得られた懸濁液を室温で４５分間撹 拌した。別個に、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．９７ｇ）を水とジ クロロメタンとに分配した後、水性層のｐＨが＞７になるまで振とうしながらト リエチルアミンを加えることによって３−（クロロメチル）ピリジンの溶液を調 製した。層を分離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、乾 燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させて約２５ｍｌにした。３Ａモレキュラー シーブを加えることによって溶液を更に２０分間乾燥させた。次に、それをイン ドールグリニャール試薬の懸濁液に対して撹拌しながら１滴ずつ加えた。混合物 を撹拌しながら７５℃で２時間加熱した後、室温まで冷却した。塩化アンモニウ ム（１．０ｇ）の水（３０ｍｌ）中溶液を撹拌しながら加え、得られた混合物を 酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4 ）、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール （５０：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。不 純物が最初に溶離され、続いて純粋な生成物が溶離された。生成物画分を合わせ 且つ蒸発させ、そして残留物をエーテルから結晶化させて標題化合物（０．７９ ８ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃。 実測値：Ｃ，５８．７６；Ｈ，３．９２；Ｎ，９．６７。 Ｃ14Ｈ11ＢｒＮ2の計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，３．８６；Ｎ，９．７６％。 製造例７ ４−ブロモ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール ４−ブロモ−１Ｈ−インドール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８ ２０６６（ １９８３））（１６．９５ｇ）を、製造例６の方法にしたがって、臭化メチルマ グネシウム（エーテル中３Ｍ溶液３４．６ｍｌ）に続いて３−（クロロメチル） ピリジンのジクロロメタン溶液（３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩１７．０ ２ｇから製造された）によって処理して、標題化合物（７．８０ｇ）を生成した 。 ｍ．ｐ．１７３〜１７４℃。 実測値：Ｃ，５８．９０；Ｈ，３．８８；Ｎ，９．８０。 Ｃ14Ｈ11ＢｒＮ2の計算値：Ｃ，５８．５５；Ｈ，３．８６；Ｎ，９．７６％。 製造例８ ５−ブロモ−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール ５−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１４ ２８（１９６５））（２．０ｇ）および３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１ ．０２g）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中溶液を、トリエチルシラン（３ ．３０g）のトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の０℃撹拌溶液に対して１０分間に わ たって１滴ずつ加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌した後、温度を３５℃未満に 保ちながら真空下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、溶液を ２Ｎ水酸化ナトリウム、水によって洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。 溶液を蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール（５０： １）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画分 を合わせ且つ蒸発させ、そして残留物をエーテルから結晶化させて標題化合物（ ２．１５g）を生成した。 ｍ．ｐ．１８８〜１９０℃。 実測値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，４．４３；Ｎ，９．２６。 Ｃ15Ｈ13ＢｒＮ2の計算値：Ｃ，５９．８２；Ｈ，４．３５；Ｎ，９．３０％。 製造例９ ４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび ６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール ３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２６．５ｇ）をエーテルと過剰の２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液とに分配した。エーテル層を分離し、ブラインで洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物をエーテル（２５ｍｌ）中 に再溶解させ、溶液を氷中で冷却した。アセトン（２５ｍｌ）を加え、混合物を ２０分間放置した後、蒸発させた。残留物をアセトン（２５ｍｌ）中に溶解させ 、溶液を蒸発させ、そして残留物をキシレンと一緒に共沸させた。残留物をキシ レン（３０ｍｌ）中に溶解させ、そして９０℃で撹拌されたポリリン酸（２００ ｇ）に対して溶液を１滴ずつ加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した後、冷 却し、そして撹拌しながら氷水中に注加した。混合物をエーテルで２回抽出し、 合わせた抽出液をブラインで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を 蒸発させ、残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：４）を用い るシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画分を合わせ且 つ蒸発させ、そして残留物をヘキサンから結晶化させて６−ブロモ−２−メチル −１Ｈ−インドール（８．７０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１３２〜１３４℃。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．３８（３Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，Ｓ），７．１２ （１Ｈ，ｄｄ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．７７（１ Ｈ，ｂｒ）。 ヘキサン濾液を合わせ且つ蒸発させ、そして残留物を前記のようにクロマトグラ フィーによって分離して油（８．３５g）を得、ｎｍｒによって３：１の比率の ４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび６−ブロモ−２−メチル−１ Ｈ−インドールの混合物から成ることが示された。 ４−ブロモ異性体のδ（ＣＤＣｌ3）：２．４５（３Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．２１〜７．２７（２Ｈ，ｍ），７．９６ （１Ｈ，ｂｒ）。 製造例１０ （Ｅ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−プロペン酸ベ ンジル ４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール（６−プロモ異性体を２５％含む ）（８．３０ｇ）、酢酸パラジウム（１１）（０．４５g）、トリ−ｏ−トリル ホスフィン（１．２２ｇ）、アクリル酸ベンジル（９．７６ｇ）およびトリエチ ルアミン（８．３６ｍｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）中混合物を、窒素雰囲気 下の油浴中において１４０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタ ンと水とに分配した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、そして乾燥させた（Ｍ ｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させて油を生じ、それをシリカゲル上のクロマトグラフ ィーによって分離した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）による溶離は、最 初に不純物を生じた後、純粋な生成物を生じた。生成物画分を蒸発させ、そして 残留物をエーテルによって粉末化して、標題化合物（６．６０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１３５〜１３６℃。 実測値：Ｃ，７７．９８；Ｈ，６．１０；Ｎ，４．７１。 Ｃ19Ｈ17ＮＯ2の計算値：Ｃ，７８．３３；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．８１％。 ジクロロメタン／ヘキサン（４：１）によって更に溶離して、（Ｅ）−３−（２ −メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−プロペン酸ベンジル（２．０ｇ ）を生成した。 ｍ．ｐ．１６４〜１６５℃。 実測値：Ｃ，７８．５３；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．７４。 Ｃ19Ｈ17ＮＯ2の計算値：Ｃ，７８．３３；Ｈ，５．８８；Ｎ，４．８１％。 以下の化合物を同様に製造した。 製造例１１ （Ｅ）−３−［２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール− ４−イル］−２−プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−［２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−プロペン酸 ベンジル（４．７５ｇ）およびピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２．１０ ｇ）のジクロロメタン（４５ｍｌ）中溶液を、トリエチルシラン（７．８２ｍｌ ）のトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）中０℃撹拌溶液に対して１滴ずつ加えた。溶 液を撹拌し、室温まで温度を４５分間上昇させた後、蒸発させた。残留物をジク ロロメタンと希アンモニア水溶液とに分配した。水性層をジクロロメタンで抽出 し、合わせた有機層を水で洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発さ せ、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメ タンによる溶離は不純物を生じ、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）によ って更に溶離して純粋な生成物を生じた。生成物画分を蒸発させ、そして残留物 をエーテルによって粉末化して、標題化合物（２．１９ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１８０〜１８２℃。 Ｒｆ．０．３５（ＳＳ１）。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），５．２１（ ２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ），７．０１〜７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２ ８〜７．４２（８Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８ ．３８（２Ｈ，ｓ）。 製造例１２ （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール −５−イル］−２−プロペン酸ベンジル ジメチルアミン（メチル化酒精中３３％溶液３．３５ｍｌ）を、（Ｅ）−３− （２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペン酸ベンジル（６． ５０g）の酢酸（１４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物中 ０℃撹拌混合物に対して加えた後、ホルムアルデヒド（４０％水溶液１．７５ｍ ｌ）を１滴ずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し た。水性層のｐＨが約９になるまで２Ｎ水酸化ナトリウムを撹拌しながら１滴ず つ加えた。混合物を濾過し、残留物を水で、続いて酢酸エチルで洗浄した後、乾 燥させて標題化合物（６．５８ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１７４〜１７７℃。 実測値：Ｃ，７５．８５；Ｈ，６．８３；Ｎ，７．５３。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ2の計算値：Ｃ，７５．８３；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．０４％。 製造例１３ （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール −４−イル］−２−プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−プロペン酸 ベンジル（６．２０g）を、製造例１２の方法にしたがって、酢酸（１３ｍｌ） およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中においてジメチルアミン（メチル化酒 精中３３％溶液３．２ｍｌ）およびホルムアルデヒド（４０％水溶液１．６８ｍ ｌ）で処理して、標題化合物を泡（７．４５ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．３（ＳＳ３）。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４９（ ２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ， ｄｄ），７．２２〜７．４４（７Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），９．０７（ １Ｈ，ｄ）。 製造例１４ （Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１ Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドー ル−５−イル］−２−プロペン酸ベンジル（７．６５ｇ）およびイミダゾール（ １．６４ｇ）の乾燥ジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を還流下で４時間加熱した 。溶液を冷却し、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロ メタン／メタノール（１９：１）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに よって分離した。生成物画分の蒸発およびエーテルによる残留物の粉末化は、標 題化合物（４．８５ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１２０〜１２２℃。 実測値：Ｃ，７４．４３；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．２５。 Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：Ｃ，７４．３７；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．３２％。 製造例１５ （Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１ Ｈ−インドール−４−イル］−２−プロペン酸ベンジル （Ｅ）−３−［３−（ジメチルアミノメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドー ル−４−イル］−２−プロペン酸ベンジル（７．４５ｇ）およびイミダゾール（ １．７５ｇ）のキシレン（５０ｍｌ）中混合物を還流下で６時間加熱し、その溶 液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノールを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。生成物画分の蒸発および エーテルによる残留物の粉末化は、標題化合物（３．８５g）を生成した。 ｍ．ｐ．２０７〜２０８．５℃。 実測値：Ｃ，７４．４８；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．３１。 Ｃ23Ｈ21Ｎ3Ｏ2の計算値：Ｃ，７４．３７；Ｈ，５．７０；Ｎ，１１．３２％。 製造例１６ ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 メチル 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液０．８ｍｌ ）を、５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール（７．３４ ｇ）およびアクリル酸メチル（３．０ｇ）のジオキサン（１４０ｍｌ）中撹拌混 合物に対して加え、得られた溶液を７５分間撹拌した後、蒸発させた。残留物を 水と酢酸エチルとに分配した。水性層を分離し且つ酢酸エチルで抽出した。有機 層を合わせ、水で洗浄し、そして乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒の蒸発は固体 を生じ、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、標題化合物（７．３３ｇ ）を生成した。 ｍ．ｐ．１０１〜１０２℃。 実測値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，４．８６；Ｎ，１２．３７。 Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ，６３．７１；Ｈ，５．０５；Ｎ，１２．３８％。 以下の化合物を同様に製造した。 製造例１７ ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸エチル ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（０．６０ｇ）を、水 素化ナトリウム（鉱油中６０％分酸液０．１１ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（１０ｍｌ）の室温の撹拌懸濁液に対して少量ずつ加え、混合物を３０ 分間撹拌した。４−ブロモブタン酸エチル（０．４０ｇ）を加え、混合物を１８ 時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％分酸液０．１１ｇ）を更に加え、混合 物を３０分間撹拌した後、更に４−ブロモブタン酸エチル（０．４０ｇ）を加え た。撹拌を更に４時間続けた後、混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層 を分離し、水で２回洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ 、そしてジクロロメタン／メタノール（１００：１）を溶離剤として用いるクロ マトグラフィーによって残留物を分離した。生成物画分を合わせ且つ蒸発させ、 残留物をエーテルによって粉末化して、標題化合物（０．５１ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．７６〜７８℃。 実測値：Ｃ，６４．９２；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．９５。 Ｃ19Ｈ19Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ，６４．５８；Ｈ，５．４２；Ｎ，１１．８９％。 製造例１８ ５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液０．１７ｍ ｌ）を、５−ニトロ−３−（３−ピリジル）−１Ｈ−インドール（０．９５ｇ） およびアクリル酸メチル（０．４１ｇ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）お よびジオキサン（１５ｍｌ）の混合物中撹拌懸濁液に対して加え、混合物を室温 で２時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加えて透明溶液を生じた後、アク リル酸メチル（０．４１ｇ）および水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム溶液 （０．１７ｍｌ）を更に加え、撹拌を更に１８時間続けた。カリウムｔ−ブトキ シド（１００ｍｇ）を加え、撹拌を更に６時間続け、溶液を蒸発させた。残留物 を酢酸エチルと水とに分配し、有機層を分離し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。 溶媒の蒸発は固体を生じ、それをジクロロメタン/ヘキサンから結晶化させて、 標題化合物（０．４８ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１２３〜１２５℃。 実測値：Ｃ，６２．８５；Ｈ，４．６２；Ｎ，１２．９１。 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，４．６５；Ｎ，１２．９２％。 製造例１９ ３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−プ ロパン酸メチル 臭化テトラブチルアンモニウム（０．２６２ｇ）およびカリウムｔ−ブトキシ ド（１００ｍg）を、３−（４−フルオロフェニルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ −インドール（２．２０ｇ）およびアクリル酸メチル（０．８４ｇ）のジオキサ ン（３０ｍｌ）中撹拌溶液に対して加え、溶液を室温で６６時間撹拌した。追加 の量のアクリル酸メチル（０．５ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（２６２ ｍｇ）およびカリウムｔ−ブトキシド（１００ｍｇ）を加え、撹拌を更に５時間 続けた。溶液を水中に注加し、混合物をエーテルで２回抽出した。合わせたエー テル抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして蒸発させた。残留物 を、溶離剤としてヘキサン／ジクロロメタン（１：４）を用いるシリカゲル上の クロマトグラフィーによって分離した。生成物画分を合わせ且つ蒸発させて、標 題化合物をガム（１．９０ｇ）として生成した。 実測値：Ｃ，６４．４３；Ｈ，４．３９；Ｎ，７．６５。 Ｃ19Ｈ17ＦＮ2Ｏ4の計算値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，４．８１；Ｎ，７．８６％。 製造例２０ ５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 製造例１９の方法にしたがって、カリウムｔ−ブトキシド（０．２５８ｇ）お よび臭化テトラブチルアンモニウムの存在下において５−ニトロインドール（３ ．０ｇ）とアクリル酸メチル（２．２９ｇ）とを反応させて、標題化合物（３． ０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．９７〜９９℃。 実測値：Ｃ，５７．８６；Ｈ，４．８４；Ｎ，１０．７８。 Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，５８．０６；Ｈ，４．８７；Ｎ，１１．２８％。 製造例２１ ５−（２−カルボキシエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル） −２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル （Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１−（２−メ トキシカルボニルエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］−２− プロペン酸ベンジル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を、 炭素上１０％パラジウム（０．２０ｇ）の存在下において室温および４．５気圧 で、反応が完了するまで（５時間）水素化した。混合物を濾過し、残留物を酢酸 エチルで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物をエーテルによ って粉末化して、標題化合物（１．５２ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１３４〜１３７℃。 実測値：Ｃ，６５．３１；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．７０。 Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4の計算値：Ｃ，６５．０２；Ｈ，６．２８；Ｎ，１１．３８％。 製造例２２ ４−（２−カルボキシエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル） −２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 製造例２１の方法にしたがって、（Ｅ）−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール− １−イルメチル）−１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−メチル−１Ｈ −インドール−４−イル］−２−プロペン酸ベンジル（１．４０ｇ）を炭素上１ ０％パラジウム（０．１５ｇ）の存在下において水素化して、標題化合物（０． ８２ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１３６〜１３８℃。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：２．３４（２Ｈ，ｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．７４ （２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．５４（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ ，ｔ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｓ） ，６．９０（１Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７ ．４３（１Ｈ，ｓ）。 製造例２３ １−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ− インドール−５−プロパン酸ｔ−ブチル （Ｅ）−３−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピリジル メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸ｔ−ブチル（７．８ ６ｇ）、炭素上１０％パラジウム（０．７０g）およびギ酸アンモニウム（５． ６０ｇ）の、メタノール（４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の 混合物中混合物を６０℃で３時間撹拌した後、冷却した。混合物を濾過し、残留 物をメタノールで洗浄した。濾液および洗液を合わせ且つ蒸発させ、残留物を水 とエーテルとに分配した。有機層を分離し、水性層をエーテルで抽出した。有機 層を合わせ、水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒の蒸発は、標 題化合物を油（７．８０ｇ）として生成した。 実測値：Ｃ，７０．５１；Ｈ，６．９８；Ｎ，６．５４。 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，７．１６；Ｎ，６．６３％。 製造例２４ １−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ− インドール−４−プロパン酸ｔ−ブチル 製造例２３の方法にしたがって、（Ｅ）−３−［１−（２−メトキシカルボニ ルエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２ −プロペン酸ｔ−ブチル（５．１５ｇ）を、炭素上１０％パラジウム（０．５０ ｇ）およびギ酸アンモニウム（７．７１ｇ）によって処理して、標題化合物（４ ．６７ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．８０〜８２℃。 実測値：Ｃ，７１．４３；Ｈ，７．０６；Ｎ，６．３５。 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，７１．０６；Ｈ，７．１６；Ｎ，６．６３％。 製造例２５ ５−（２−カルボキシエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドー ル−１−プロパン酸メチル トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を、１−（２−メトキシカルボニルエチル）− ３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−５−プロパン酸ｔ−ブチル（ ７．６０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の室温の撹拌溶液に対して 加え、撹拌を１８時間続けた。溶液を蒸発させ、残留物をトルエンと一緒に共沸 させた後、酢酸エチル中に溶解させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を、水性層の ｐＨが４〜５になるまで振とうしながら徐々に加えた。次に、有機層を分離し、 水で洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残留物をエー テルによって粉末化して、標題化合物（５．７０ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃。 実測値：Ｃ，６８．８０；Ｈ，６．１６；Ｎ，７．５７％。 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，６．０５；Ｎ，７．６５％。 以下の化合物を、対応するｔ−ブチルエステルから同様に製造した。 製造例２６ ５−（２−カルボキシエチル）−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１ Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル （Ｅ）−３−［１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−メチル−３−（ ３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−プロペン酸（２． ０２ｇ）、炭素上１０％パラジウム（０．２０ｇ）およびギ酸アンモニウム（１ ．６８）の、メタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中 混合物を６０℃で４時間加熱した後、冷却し、そして濾過した。残留物をメタノ ールで洗浄し、濾液および洗液を合わせ且つ蒸発させた。残留物を希酢酸によっ て粉末化してガム状固体を生じた。固体を濾去し且つエーテルと一緒に沸騰させ て、標題化合物を結晶性固体（１．７９ｇ）として生成した。 ｍ．ｐ．１４４〜１４６℃。 実測値：Ｃ，６９．６０；Ｈ，６．２０；Ｎ，７．１６。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．３７％。 製造例２７ ４−（２−カルボキシエチル）−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１ Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 製造例２６の方法にしたがって、１−（２−メトキシカルボニルエチル）−２ −メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸ベ ンジル（６．４５ｇ）を、炭素上パラジウム（０．６５ｇ）およびギ酸アンモニ ウム（８．９０）によって処理して、標題化合物（３．７６ｇ）を生成した。 ｍ．ｐ．１６５〜１６７℃。 実測値：Ｃ，６９．４３；Ｈ，６．４２；Ｎ，７．３７。 Ｃ22Ｈ24Ｎ2Ｏ4の計算値：Ｃ，６９．４５；Ｈ，６．３６；Ｎ，７．３７％。 製造例２８ ５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾー ル−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル ジフェニルホスホリルアジド（０．７４４ｇ）を、５−（２−カルボキシエチ ル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イン ドール−１−プロパン酸メチル（１．０ｇ）およびトリエチルアミン（０．２７ ４ｇ）の乾燥ジオキサン（５ｍｌ）の５０℃混合物に対して加えた。次に、溶液 を１００℃で１時間加熱して透明な溶液を生じた。ベンジルアルコール（０．３ ５２ｇ）を加え、溶液を１００℃で更に２０時間加熱した後、蒸発させた。残留 物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。有機層を分離し、ブライ ンで洗浄し、そして乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残留物を、溶 離剤としてジクロロメタン／メタノール（９７：３）を用いるシリカゲル上のク ロマトグラフィーによって残留物を分離した。生成物画分を合わせ且つ蒸発させ て、標題化合物をガム（０．４１ｇ）として生成した。 実測値：Ｃ，６８．１２；Ｈ，６．４１；Ｎ，１１．２３。 Ｃ27Ｈ30Ｎ4Ｏ4の計算値：Ｃ，６８．３３；Ｈ，６．３７；Ｎ，１１．８１％。 下記の化合物を、ベンジルアルコールかまたはｔ−ブタノールを用いて同様に製 造した。 製造例２９ ５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−メチル−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル ジフェニルホスホリルアジド（３．９９ｇ）を、５−（２−カルボキシエチル ）−２−メチル−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸メチル（５．００g）およびトリエチルアミン（１．４６ｇ）の乾燥ｔ−ブ タノール（３０ｍｌ）中撹拌混合物に対して加え、混合物を１００℃で１８時間 加熱した後、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、そして溶液を 水で２回洗浄し且つ乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残留物をシリ カゲル上のクロマトグラフィーによって分離した。ジクロロメタンによる溶離お よび生成物画分の蒸発は、標題化合物をガム（４．５１ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．３５（ＳＳ４）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７３（ ２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ， ｓ），４．０５（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ） ，７．００（１Ｈ，ｄ），７．１０〜７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ， ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｓ）。 製造例３０ ４−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−２−メチル−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル 製造例２９に記載のように、４−（２−カルボキシエチル）−２−メチル−３ −（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル（３．７ ０ｇ）を、ジフェニルホスホリルアジド（２．９５ｇ）、トリエチルアミン（１ ．０８ｇ）およびｔ−ブタノール（３０ｍｌ）によって処理して、標題化合物を 油（３．４６ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．５（ＳＳ２）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７７（ ２Ｈ，ｔ），２．８７（２Ｈ，ｔ），３．２３（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ， ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｔ），４．５３（１Ｈ，ｂｒ） ， ６．８２（１Ｈ，ｄ），７．１０〜７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ ），７．２９（１Ｈ，ｄ），８．３８〜８．４２（２Ｈ，ｍ）。 製造例３１ ５−アミノ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 メチル ５−ニトロ−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン 酸メチル（１．２０ｇ）および炭素上１０％パラジウム（１２０ｍｇ）のメタノ ール（７５ｍｌ）中混合物を、５０℃および４．５気圧で、還元反応が完了する まで（２時間）水素化した。混合物を濾過し、触媒をメタノールで十分に洗浄し た。濾液および洗液を合わせ且つ蒸発させて、標題化合物を油（１．０５ｇ）と して生成した。 Ｒｆ．０．２（ＳＳ２）。 δ（ＣＤＣｌ3）：２．７６（２Ｈ，ｔ），３．４５（２Ｈ，ｂｒ），３．６３ （３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ），６．６５〜６． ６８（１Ｈ，ｄｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１１ （１Ｈ，ｄ），７．１４〜７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５１（１Ｈ， ｍ），８．４２〜８．４４（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ）。 以下の化合物を油として同様に製造した。 製造例３２ ５−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２ −メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル ５−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾ ール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチ ル（０．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を、炭素上１０％パ ラジウム（５０ｍｇ）の存在下において室温および圧力４．５気圧で２０時間水 素化した。混合物を濾過し、残留物をメタノールで洗浄した。濾液および洗液を 合わせ且つ蒸発させてガムを生じ、それをシリカゲル上のクロマトグラフィーに よって分離した。ジクロロメタン／メタノール（１９：１）によって溶離して不 純物を生じた後、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア溶液（９ ５：５：１）によって更に溶離して純粋な生成物を生じた。生成物画分を蒸発さ せて、標題化合物をガム（０．３２５ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．４（ＳＳ３）。 生成物を更に別の反応に直接用いた。 製造例３３ ４−（２−アミノエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２ −メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル ４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル）−３−（１Ｈ−イミダゾ ール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチ ル（０．５０g）を、炭素上１０％パラジウム（１００ｍｇ＋２４時間および４ ８時間後に更に５０ｍｇずつ）存在下のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中にお いて７２時間水素化した後、製造例３２に記載のように処理して、標題化合物を ガム（０．２０ｇ）として生成した。 Ｒｆ．０．１５（ＳＳ３）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．７０（２Ｈ，ｂｒ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８１ （２Ｈ，ｔ），２．８８（４Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．４８（２Ｈ ，ｔ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ） ，７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７． ４ ２（１Ｈ，ｓ）。 製造例３４ ５−（２−アミノエチル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール− １−プロパン酸メチル トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を、５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエ チル）−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチ ル（５．０ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中撹拌溶液に対して加え且つ ３時間撹拌した。次に、トリフルオロ酢酸を更に５ｍｌ加え、撹拌を更に２時間 続けた。溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと希アンモニア水溶液とに分 配した。水性層を分離し且つジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ且つ蒸 発させた。水（約５０ｍｌ）を加えた後、ｐＨを約４に調整するように十分な酢 酸を加えた。溶液を酢酸エチルで２回洗浄した後、濃アンモニア水溶液によって 塩基性にした。混合物をジクロロメタンによって２回抽出し、合わせた抽出液を 乾燥させ（ＭｇＳＯ4）且つ蒸発させて、標題化合物をガム（２．５１ｇ）とし て生成した。 Ｒｆ．０．１５（ＳＳ３）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．３９（２Ｈ，ｓ），２．８０〜２．８６（４Ｈ，ｍ）， ２．９８（２Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．４ ２（２Ｈ，ｔ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．２０（１ Ｈ，ｍ），７．２７〜７．２９（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），８．４５ （１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ）。 以下の化合物を同様に製造した。
【手続補正書】 【提出日】１９９６年２月２６日 【補正内容】 請求の範囲を次の通り補正する。 『１． 式（Ｉ） （式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルから独立し て選択される最大３個までの置換基によって置換されたフェニル、場合によりＣ1 〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3から独立して選択 される最大３個までの置換基によって置換されたフェニルであるかまたは１−イ ミダゾリル、３−ピリジル若しくは４−ピリジルであり； Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3はＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4であり、ここにおいてＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル（ＣＨ2）p、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（ＣＨ2）p 、アリール（ＣＨ2）pまたはヘテロアリール（ＣＨ2）pであり、ｐは０、１また は２であり、或いはＲ4はＮＲ5Ｒ6であってよく、ここにおいてＲ5はＨまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルであり且つＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルま たはアリールであり、或いはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と 一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル）から選択される更に別のヘテロ原子結 合を含んでいてよい５〜７員複素環式環を形成し； ＸはＣＨ2または直接結合であり、但し、Ｒ1が１−イミダゾリルである場合、 ＸはＣＨ2であるという条件付きであり； ｍは２または３であり、 ｎは０、１または２であり、 そしてここにおいて、基（ＣＨ2）nＮＨＲ3は、ｎが０または１である場合、５ 位に結合しており、或いはｎが２である場合、５位または４位に結合している） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは生体分解性エステル。 ２． Ｒ1が、場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり、Ｒ2はＨ であり、R3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、場合により置換されたフェニルである） であり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは０または２であり、そして（Ｃ Ｈ2）nＮＨＲ3を５位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学的に許容し うる塩または生体分解性エステル。 ３． Ｒ1がピリジルであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、 場合により置換されたフェニルである）であるかまたはＲ3はＣＯＲ4（式中、Ｒ4 はアルキルである）であり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、 そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を４位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学 的に許容しうる塩または生体分解性エステル。 ４． Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒ3は４−アリールスルホニルであ り、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは０であり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3 を５位に結合している、或いはＲ1がピリジルであり、Ｒ3は３−メチルブタノイ ルであり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、そして（ＣＨ2）n ＮＨＲ3を４位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学的に許容しうる塩 または生体分解性エステル。 ５． 化合物 （ｉ） ５−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］−３ −（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イ ミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （iii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸メチル； （iv） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（４−フル オロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ｖ） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（４−フルオ ロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （vi） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリジ ル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （vii） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリ ジル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸エチル； （viii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ix） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリ ジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸メチル； （ｘ） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xiii） ５−［２−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−３−（ ３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xiv） ５−［２−（３−メチルブタノイルアミノ）エチル］−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xvi） ４−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xvii） ４−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xviii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xix） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル ； （xx） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ） −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xxi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xxii） ５−［４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xxiii） ５−［４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インド ールプロパン酸メチル； （xxiv） ５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−［（４−フルオロフェ ニル）メチル］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxv） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−トリフルオ ロメチルフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxvi） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフ ェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxvii） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−メチルフ ェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxviii） ５−［［（２−シクロプロピル）アセチル］アミノ］エチル−３− （３−ピリジルメチル））−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （xxix） ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxx） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸； （xxxii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（４− フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxiii） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（４−フ ルオロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxiv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピ リジル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピリ ジル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸； （xxxvi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３− ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸； （xxxvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インド ール−１−プロパン酸； （xxxviii） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチ ル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イン ドール−１−プロパン酸； （xxxix） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xl） ５−［２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリ ジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xli） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）］−３−（３− ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlii） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xliii） ５−［２−（（シクロプロピルアセチル）アミノ）エチル］−３− （３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xliv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlv） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−３− （３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlvi） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸； （xlviii） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン 酸； （il） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ） エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１− プロパン酸； （ｌ） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 ； （li） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール −１−プロパン酸； （lii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インド ール−１−プロパン酸； （liii） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（フェニルスルホニル） アミノ］−１Ｈ-インドール−１−プロパン酸； （liv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−トリフルオロメチ ルフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lvi） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−メチルフェニルス ルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lvii） ５［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−２，３−ジメチ ル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩。 ６． 放射性標識されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩 またはエステル。 ７． 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩またはエステルおよび トロンボキサンＡ2シンテターゼ阻害剤を含む、トロンボキサンＡ2またはプロス タグランジンＨ2によって媒介された疾患または障害の治療または予防のための 薬剤または獣医学的組成物。 ８． 式（Ｉ）を有する化合物を、 式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に定義された通りであ り且つＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキルである） を有するそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水分解によって得る方法。 ９． Ｒ1＝ＨおよびＸ＝ＣＨ2である式（Ｉ）を有する化合物を得る方法であ って、Ｒ1＝１−イミダゾリルおよびＸ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物の触媒に よる水素化 （式中、Ｒ2Ｒ3およびＲ7は上記に定義の通りである） を含む上記方法。 １０． Ｒ3がＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4である式（ＩＩ）を有する化合物を得る 方法であって、式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に定義の通りである ） を有するアミンのスルホン化／スルファモイル化またはアシル化をそれぞれ含む 上記方法。 １１．式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に定義の通りであり且 つＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキルである） 有する化合物。 １２．式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に定義の通りである ） を有する化合物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０９ (72)発明者 ダック，ケヴィン・ネイル イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 ディッキンソン，ロジャー・ピーター イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内 (72)発明者 スティール，ジョン イギリス国 ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード（番地なし），ファイザー・セ ントラル・リサーチ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ） （式中、Ｒ1はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキルから独立し て選択される最大３個までの置換基によって置換されたフェニル、場合によりＣ1 〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲンおよびＣＦ3から独立して選択 される最大３個までの置換基によって置換されたフェニルであるかまたは１−イ ミダゾリル、３−ピリジル若しくは４−ピリジルであり； Ｒ2はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり； Ｒ3はＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4であり、ここにおいてＲ4はＣ1〜Ｃ6アルキル、 Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル（ＣＨ2）p、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル（ＣＨ2）p 、アリール（ＣＨ2）pまたはヘテロアリール（ＣＨ2）pであり、ｐは０、１また は２であり、或いはＲ4はＮＲ5Ｒ6であってよく、ここにおいてＲ5はＨまたはＣ1 〜Ｃ4アルキルであり且つＲ6はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキルま たはアリールであり、或いはＲ5およびＲ6が、それらが結合している窒素原子と 一緒に、場合により炭素−炭素二重結合またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アル キル）およびＮ（Ｃ1〜Ｃ5アルカノイル）から選択される更に別のヘテロ原子結 合を含んでいてよい５〜７員複素環式環を形成し； ＸはＣＨ2または直接結合であり、但し、Ｒ1が１−イミダゾリルである場合、 ＸはＣＨ2であるという条件付きであり； ｍは２または３であり、 ｎは０、１または２であり、 そしてここにおいて、基（ＣＨ2）nＮＨＲ3は、ｎが０または１である場合、５ 位に結合しており、或いはｎが２である場合、５位または４位に結合している） を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくは生体分解性エステル。 ２． Ｒ1が、場合により置換されたフェニルまたはピリジルであり、Ｒ2はＨ であり、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、場合により置換されたフェニルである） であり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは０または２であり、そして（Ｃ Ｈ2）nＮＨＲ3を５位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学的に許容し うる塩または生体分解性エステル。 ３． Ｒ1がピリジルであり、Ｒ2はＨであり、Ｒ3はＳＯ2Ｒ4（式中、Ｒ4は、 場合により置換されたフェニルである）であるかまたはＲ3はＣＯＲ4（式中、Ｒ4 はアルキルである）であり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、 そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3を４位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学 的に許容しうる塩または生体分解性エステル。 ４． Ｒ1が４−フルオロフェニルであり、Ｒ3は４−アリールスルホニルであ り、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは０であり、そして（ＣＨ2）nＮＨＲ3 を５位に結合している、或いはＲ1がピリジルであり、Ｒ3は３−メチルブタノイ ルであり、ＸはＣＨ2であり、ｍは２であり、ｎは２であり、そして（ＣＨ2）n ＮＨＲ3を４位に結合している請求項１に記載の化合物、薬学的に許容しうる塩 または生体分解性エステル。 ５． 化合物 （ｉ） ５−［２−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］−３ −（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（１Ｈ−イ ミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （iii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸メチル； （iv） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（４−フル オロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ｖ） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（４−フルオ ロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （vi） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリジ ル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （vii） ５−（（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリ ジル）−１Ｈ−インドール-１−ブタン酸エチル； （viii） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （ix） ５−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）−３−（３−ピリ ジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸メチル； （ｘ） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xiii） ５−［２−（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−３−（ ３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xiv） ５−［２−（３−メチルブタノイルアミノ）エチル］−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xvi） ４−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xvii） ４−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xviii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xix） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル ； （xx） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ） −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xxi） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドールプロパン酸メチ ル； （xxii） ５−［４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール プロパン酸メチル； （xxiii） ５−［４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インド ールプロパン酸メチル； （xxiv） ５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−［（４−フルオロフェ ニル）メチル］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxv） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−トリフルオ ロメチルフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxvi） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−メトキシフ ェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxvii） ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−５−［（４−メチルフ ェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドールプロパン酸メチル； （xxviii） ５−［［（２−シクロプロピル）アセチル］アミノ］エチル−３− （３−ピリジルメチル））−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸メチル； （xxix） ５−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−３−（３−ピ リジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxx） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（１Ｈ− イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸； （xxxii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（４− フルオロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxiii） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（４−フ ルオロフェニルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxiv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピ リジル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xxxv） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピリ ジル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸； （xxxvi） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−３−（３− ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−ブタン酸； （xxxvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インド ール−１−プロパン酸； （xxxviii） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチ ル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−イン ドール−１−プロパン酸； （xxxix） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xl） ５−［２−（（メチルスルホニル）アミノ）エチル］−３−（３−ピリ ジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xli） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）］−３−（３− ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlii） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xliii） ５−［２−（（シクロプロピルアセチル）アミノ）エチル］−３− （３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xliv） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlv） ５−［２−（（ジメチルアミノスルホニル）アミノ）エチル］−３− （３−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlvi） ５−［２−（（３−メチルブタノイル）アミノ）エチル］−３−（３ −ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （xlvii） ５−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル ］−３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパ ン酸； （xlviii） ５−［２−（（４−ヨードフェニルスルホニル）アミノ）エチル］ −３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン 酸； （il） ５−［２−（（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アミノ） エチル］−３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１− プロパン酸； （ｌ） ４−［２−（（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ）エチル］− ３−（３−ピリジルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 ； （li） ５−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール −１−プロパン酸； （lii） ５−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インド ール−１−プロパン酸； （liii） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（フェニルスルホニル） アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （liv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−トリフルオロメチ ルフェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lv） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−メトキシフェニルス ルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lvi） ３−（４−フルオロフェニル）メチル−５［（４−メチルフェニルス ルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸； （lvii） ５［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ−２，３−ジメチ ル−１Ｈ−インドール−１−プロパン酸 のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩。 ６． 放射性標識されている請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩 またはエステル。 ７． 医薬品中で用いるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、 塩またはエステル。 ８． 薬剤または獣医学的組成物の製造において用いるための請求項１〜５の いずれか１項に記載の化合物、塩またはエステル。 ９． 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩またはエステルおよび トロンボキサンＡ2シンテターゼ阻害剤を含む薬剤または獣医学的組成物。 １０．トロンボキサンＡ2またはプロスタグランジンＨ2によって媒介された疾 患または障害の治療または予防において有用な医薬品を製造するための請求項１ 〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩またはエステル。 １１．トロンボキサンＡ2またはプロスタグランジンＨ2によって媒介された疾 患または障害の治療または予防の方法であって、動物またはヒトに対して有効量 の請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、塩またはエステルを投与するこ とを含む上記方法。 １２．式（Ｉ）を有する化合物を、 式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に定義された通りであ り且つＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキルである） を有するそれらの低級アルキルエステル前駆物質の加水分解によって得る方法。 １３．Ｒ1＝ＨおよびＸ＝ＣＨ2である式（Ｉ）を有する化合物を得る方法であ って、Ｒ1＝１−イミダゾリルおよびＸ＝ＣＨ2である式（Ｉ）の化合物の触 媒による水素化 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ7は上記に定義の通りである） を含む上記方法。 １４． Ｒ3がＳＯ2Ｒ4またはＣＯＲ4である式（ＩＩ）を有する化合物を得る 方法であって、式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に定義の通りである ） を有するアミンのスルホン化／スルファモイル化またはアシル化をそれぞれ含む 上記方法。 １５．式（ＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、ｐおよびＸは請求項１に定義の通りであり 且つＲ7はＣ1〜Ｃ4アルキルである） 有する化合物。 １６．式（ＩＩＩ） （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｘ、ｍおよびｎは上記に定義の通りである ） を有する化合物。
JP7507308A 1993-08-26 1994-08-09 インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト Expired - Lifetime JP2763962B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939317764A GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-08-26 Therapeutic compound
GB9317764.0 1993-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08509003A true JPH08509003A (ja) 1996-09-24
JP2763962B2 JP2763962B2 (ja) 1998-06-11

Family

ID=10741074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7507308A Expired - Lifetime JP2763962B2 (ja) 1993-08-26 1994-08-09 インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5744488A (ja)
EP (1) EP0715627B1 (ja)
JP (1) JP2763962B2 (ja)
AT (1) ATE170856T1 (ja)
CA (1) CA2170279A1 (ja)
DE (1) DE69413238T2 (ja)
DK (1) DK0715627T3 (ja)
ES (1) ES2121223T3 (ja)
FI (1) FI960840A (ja)
GB (1) GB9317764D0 (ja)
WO (1) WO1995006046A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003155274A (ja) * 1998-03-31 2003-05-27 Inst For Pharmaceutical Discovery Llc 置換されたインドールアルカノール酸
WO2008120818A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-09 Asubio Pharma Co., Ltd. ｃＰＬＡ２阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法
JP2009506047A (ja) * 2005-08-25 2009-02-12 シェーリング コーポレイション 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
ATE271555T1 (de) 1998-01-14 2004-08-15 Uab Research Foundation Verfahren zur herstellung und screening von inhibitoren des bakteriellen nad synthetase enzyms, verbindungen daraus und methoden zur behandlung bakterieller und mikrobieller infektionen mit diesen inhibitoren
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
US6663862B1 (en) * 1999-06-04 2003-12-16 Duke University Reagents for detection and purification of antibody fragments
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ539682A (en) * 2001-01-29 2006-03-31 Dimensional Pharm Inc Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US6872730B2 (en) 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05001011A (es) * 2002-07-26 2005-06-08 Inst For Pharm Discovery Inc Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas.
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
HN2004000536A (es) 2003-12-16 2009-02-18 Wyeth Corp Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles
AU2005295821A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics Ehf Carboxylic acid peri - substituted bicyclics for occlusive artery disease
WO2007022321A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
KR101126895B1 (ko) * 2006-01-24 2012-03-20 일라이 릴리 앤드 캄파니 프로게스테론 수용체의 인돌 술폰아미드 조절제
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ612635A (en) 2007-12-07 2015-06-26 Vertex Pharma Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP3683218B1 (en) 2007-12-07 2024-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
CA2931134C (en) 2008-02-28 2019-07-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HRP20211752T1 (hr) 2010-04-07 2022-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primjena
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
EP2688886A1 (en) 2011-03-22 2014-01-29 Amgen Inc. Azole compounds as pim inhibitors
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
US10231932B2 (en) 2013-11-12 2019-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
SG11201703963QA (en) 2014-11-18 2017-06-29 Vertex Pharma Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003155274A (ja) * 1998-03-31 2003-05-27 Inst For Pharmaceutical Discovery Llc 置換されたインドールアルカノール酸
JP2009506047A (ja) * 2005-08-25 2009-02-12 シェーリング コーポレイション 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体
WO2008120818A1 (ja) * 2007-03-29 2008-10-09 Asubio Pharma Co., Ltd. ｃＰＬＡ２阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法
US8293781B2 (en) 2007-03-29 2012-10-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Indole derivatives having cPLA2 inhibiting activity and applications and production methods of the same
JP5164972B2 (ja) * 2007-03-29 2013-03-21 第一三共株式会社 ｃＰＬＡ２阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK0715627T3 (da) 1999-06-07
JP2763962B2 (ja) 1998-06-11
WO1995006046A1 (en) 1995-03-02
ES2121223T3 (es) 1998-11-16
FI960840A0 (fi) 1996-02-23
EP0715627B1 (en) 1998-09-09
GB9317764D0 (en) 1993-10-13
FI960840A (fi) 1996-02-23
EP0715627A1 (en) 1996-06-12
DE69413238T2 (de) 1999-01-28
DE69413238D1 (en) 1998-10-15
CA2170279A1 (en) 1995-03-02
US5744488A (en) 1998-04-28
ATE170856T1 (de) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH08509003A (ja) インドール誘導体トロンボキサンａ２アンタゴニスト
US5607960A (en) Indole derivatives as 5-HT1-like agonists for use in migraine
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
JP2895121B2 (ja) 新規ピペラジニル誘導体
EP1856045B1 (en) 1-acetic acid-indole derivatives with pgd2 antagonist activity
JP2978566B2 (ja) ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド
US5834493A (en) Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands
BE1001004A4 (fr) Nouvelles cetones tricycliques utiles comme medicaments, procede et intermediaires pour leur preparation.
JP2003500403A (ja) ｐ３８キナーゼのインヒビターとしてのインドール型誘導体
JPH0741475A (ja) 薬剤として有用な３−アリールカルボニル−１ｈ−インドール
JP2004520292A (ja) グルタメート受容体アンタゴニストとしてのフェニルエテニルまたはフェニルエチニル誘導体
IE64451B1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
FR2816938A1 (fr) Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JPH06504520A (ja) 選択的ロイコトリエンｂ↓４拮抗剤活性を示す置換された二環式アリール化合物
CZ290871B6 (cs) Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu
GB2101992A (en) Indole derivatives
US6906095B2 (en) Indolylalkylidenehydrazine-carboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1383762B1 (fr) Tetrahydropyridyl-alkyl-heterocycles, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenants
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
JP2006506346A (ja) ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのインドール系誘導体
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5770611A (en) Indole derivatives as 5HT1 -like agonists
US20060142321A1 (en) 5-HT7 receptor antagonists
JPH08157471A (ja) ３−（ベンゼンスルホンアミドアルキル）インドール誘導体
FR2731224A1 (fr) Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments