DE69413238T2 - Indolderivate als thromboxane a2 antagonisten - Google Patents

Indolderivate als thromboxane a2 antagonisten

Info

Publication number
DE69413238T2
DE69413238T2 DE69413238T DE69413238T DE69413238T2 DE 69413238 T2 DE69413238 T2 DE 69413238T2 DE 69413238 T DE69413238 T DE 69413238T DE 69413238 T DE69413238 T DE 69413238T DE 69413238 T2 DE69413238 T2 DE 69413238T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
indole
amino
pyridylmethyl
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69413238T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69413238D1 (en
Inventor
Peter Edward Sandwich Kent Ct13 9Nj Cross
Kevin Neil Sandwich Kent Ct13 9Nj Dack
Roger Peter Sandwich Kent Ct13 9Nj Dickinson
John Sandwich Kent Ct13 9Nj Steele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Research and Development Co NV SA
Original Assignee
Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Research and Development Co NV SA filed Critical Pfizer Research and Development Co NV SA
Publication of DE69413238D1 publication Critical patent/DE69413238D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69413238T2 publication Critical patent/DE69413238T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft bestimmte Indolalkansäuren. Solche Verbindungen können die Wirkung von Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;) und seinem Vorläufer Prostaglandin H&sub2; (PGH&sub2;) am Thromboxanrezeptor selektiv antagonisieren. Außerdem hemmen bestimmte Verbindungen auch das Enzym Thromboxansynthetase selektiv. Die Verbindungen sind daher als therapeutische Mittel geeignet und können entweder allein oder, im Fall von Verbindungen, die das Enzym Thromboxansynthetase nicht hemmen, bevorzugt in Kombination mit einem Thromboxansynthetaseinhibitor verwendet werden, z. B. zur Behandlung von Atherosklerose und unbeständiger Angina und zur Verhütung eines Wiederverschlusses, sowohl akut als auch chronisch, nach einer perkutanen transluminalen Koronar- und Femoralangioplastle. Die Verbindungen können auch klinische Anwendung bei einer Vielzahl von Krankheitszuständen finden, an denen Thromboxan A&sub2; beteiligt ist, z. B. zur Behandlung von Myokardinfarkt, Schlaganfall, Pulsarrythmien, vorübergehenden ischämischen Anfällen, Tumormetastasen, peripheren Gefäßleiden, Asthma bronchiale, Nierenerkrankungen, durch Cyclosporin induzierter Nephrotoxizität, Nierentransplantatabstoßung, Gefäßkomplikationen bei Diabetes und endotoxinem Schock, Trauma, Präeklampsie und einem Bypass von Coronararterien und Hämodialyse.
  • GB-A 2 045 244 offenbart bestimmte 3-(1-Imidazolylalkyl)- indole mit einer die Thromboxansynthetase hemmenden Aktivität. EP-A 0 073 663 offenbart Indolderivate mit einer die Thromboxansynthetase hemmenden Aktivität.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben die Formel (I):
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze und biolabile Ester davon, worin
  • R¹ H, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, ein gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Halogenresten und CF&sub3;, substituierter Phenylrest oder ein 1- Imidazolyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest ist,
  • R² H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist,
  • R³ SO&sub2;R&sup4; oder COR&sup4; ist, worin R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub1;-C&sub3;- Perfluoralkyl (CH&sub2;) P, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl (CH&sub2;)p, R¹¹ (CH&sub2;)p oder R¹²(CH&sub2;)p ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist oder R&sup4; NR&sup5;R&sup6; sein kann, worin R&sup5; H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und R&sup6; ein C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest oder R¹¹ ist oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine weitere Heteroatombindung ausgewählt aus O, S. NH, N(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl) und N(C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl) enthalten kann,
  • X CH&sub2; oder eine direkte Bindung ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R¹ ein 1-Imidazolylrest ist, daß dann X CH&sub2; ist,
  • m 2 oder 3 ist,
  • n 0, 1 oder 2 ist,
  • R¹¹ ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, wobei diese Reste gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3; und CN, R¹² ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;- Alkylresten, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3; und CN, und wobei die Gruppe (CH&sub2;)nNHR³ an Position 5 gebunden ist, wenn 0 oder 1 ist, oder an Position 5 oder 4 gebunden ist, wenn 2 ist.
  • Alkyl- und Alkoxygruppen mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen können geradkettig oder verzweigt sein.
  • "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Verbindungen, die assymmetrische Zentren enthalten, können als Enantiomere und Diastereoisomere vorkommen und die Erfindung schließt die getrennten einzelnen Isomere ebenso wie die Mischungen von Isomeren ein.
  • Die Erfindung umfaßt auch radioaktiv markierte Derivate der Verbindungen der Formel (I), die für biologische Untersuchungen geeignet sind.
  • Der Ausdruck biolabiler Ester in der obigen Definition bedeutet ein pharmazeutisch annehmbares, biologisch abbaubares Esterderivat einer Verbindung der Formel (I), d. h. eine Prodrug ist, die bei Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Körper in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird. Im Fall der Verbindungen der Formel (I) sind solche biolabilen Ester-Prodrugs besonders vorteilhaft, um Verbindungen der Formel (I) zu liefern, die für die orale Verabreichung geeignet sind. Die Eignung irgendeiner speziellen Ester bildenden Gruppe kann mit üblichen Untersuchungen am Tier in vivo oder durch Enzymhydrolyseuntersuchungen in vitro bestimmt werden. So sollte wünschenswerterweise für eine optimale Wirkung der Ester nur nachdem die Absorption abgeschlossen ist, hydrolysiert werden. Demzufolge sollte der Ester einer vorzeitigen Hydrolyse durch die Verdauungsenzyme vor der Absorption widerstehen, sollte aber z. B. durch Enzyme in der Darmwand, im Plasma oder in der Leber produktiv hydrolysiert werden. Auf diese Weise wird die aktive Säure in den Blutstrom freigesetzt nach einer oralen Absorption der Prodrug.
  • Geeignete biolabile Ester können Alkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Cycloalkanoyloxyalkyl-, Aroyloxyalkyl- und Alkoxycarbonyloxyalkylester einschließen, was Cycloalkyl- und arylsubstituierte Derivate davon, Arylester und Cycloalkylester einschließt, wobei die Alkyl-, Alkanoyl- oder Alkoxygruppen 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen können und verzweigtkettig oder geradkettig sein können, die Cycloalkanoylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können und die Cycloalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten können, die gegebenenfalls benzokondensiert sind und die Aryl- und Aroylgruppen substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylringsysteme einschließen. Bevorzugt sind die biolabilen Ester der Erfindung C&sub1;-C&sub4;- Alkylester. Bevorzugter sind sie Methyl-, Ethyl- und t- Butylester.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind solche, die mit Basen gebildet werden, die nichttoxische Salze liefern. Beispiele schließen Alkali- und Erdalkalisalze, wie Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze und Salze mit Aminen, wie Diethylamin, ein.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist, R² H ist, R³ SO&sub2;R&sub4; ist, worin R&sup4; ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 0 oder 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 5 gebunden ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, bei der R¹ ein Pyridylrest ist, R² H ist, R³ SO&sub2;R&sup4; ist, worin R&sup4; ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist oder R³ COR&sup4; ist, worin R&sup4; ein Alkylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 4 gebunden ist.
  • Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R¹ ein 4-Fluorphenylrest ist, R² H ist, R³ ein 4-Arylsulfonylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 0 ist und (CH&sub2;) nNHR³ an Position 5 gebunden ist, oder worin R¹ ein Pyridylrest ist, R² H ist, R³ ein 3-Methylbutanoylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 4 gebunden ist.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), deren biolabilen Estern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Bei einem Verfahren werden die Verbindungen der Formel (I) durch Hydrolyse ihrer Niedrigalkylestervorläufer der Formel
  • erhalten, worin R¹, R², R³, , , p und X wie für Formel (I) definiert sind, und R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, bevorzugt ein Methyl-, Ethyl- oder t-Butylrest ist. Die Reaktion kann unter basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden, z. B. mit überschüssiger wäßriger alkalischer, bevorzugt Natriumhydroxidlösung, oder überschüssiger Salzsäure, gegebenenfalls mit einem geeigneten Co-Lösungsmittel, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkanol, bevorzugt Methanol, bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums.
  • In dem Fall, in dem R¹ H ist und X CH&sub2; ist (d. h. 3-Methylindol) können die endgültigen Verbindungen hergestellt werden durch Hydrogenolyse der Verbindung, bei der R¹ ein 1-Imidazolylrest ist und X CH&sub2; ist.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin R³ SO&sub2;R&sup4; oder COR&sup4; ist, können im allgemeinen durch Sulfonierung/Sulfamoylierung oder Acylierung eines Amins der Formel (III) hergestellt werden:
  • worin R¹, R², R&sup7;, , und X wie oben definiert sind. Die Sulfonylierung kann durch Reaktion des Amins der Formel (III) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel R&sup4;SO&sub2;Hal durchgeführt werden, worin Hal ein Halogenatom (bevorzugt das Chlorid) ist, oder mit einem Sulfonsäureanhydrid der Formel (R&sup4;SO&sub2;)O, worin R&sup4; wie oben definiert ist, aber etwas anderes als NR&sup5;R&sup6; bedeutet. Die Sulfamoylierung kann in ähnlicher Weise durch Reaktion der Verbindung (III) mit einem Sulfamoylhalogenid (bevorzugt Chlorid) der Formel R&sup5;R&sup6;NSO&sub2;Hal durchgeführt werden, was eine Verbindung der Formel (II) liefert, worin R&sup4; NR&sup5;R&sup6; ist.
  • Die Acylierung kann durch Reaktion der Verbindung (III) mit einem Säureanhydrid der Formel (R&sup4;CO)&sub2;O oder einem Säurehalogenid R&sup4;COHal (bevorzugt Chlorid) durchgeführt werden, worin R&sup4; wie oben definiert ist.
  • Diese Reaktionen können in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder einer Kombination, die als Säurefänger dient, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Alternativ kann die Acylierung durchgeführt werden durch Reaktion der Verbindung (III) mit einem Imidazolid der Formel
  • das in situ durch Reaktion einer Säure der Formel R&sup4;CO&sub2;H mit Carbonyldiimidazol in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid, erzeugt wird.
  • Die neuen Verbindungen der Formeln (II) und (III) oben sind selbst Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Amine der Formel (III) können mit verschiedenen Methoden hergestellt werden, abhängig vom Wert für n. Wenn n = 2, kann das Amin hergestellt werden durch Abspaltung der Aminschutzgruppen bei einem entsprechenden Carbamat der Formel (IV)
  • worin R¹, R², R&sup7;, und X wie oben definiert sind, und R&sup8; eine Gruppe ist, die selektiv in Gegenwart der Gruppe R&sup7; entfernt werden kann, was das erforderliche Amin ergibt. Eine geeignete Gruppe R&sup8; ist eine Benzylgruppe, die durch katalytische Transferhydrierung unter Verwendung von Ammoniumformiat und einem Palladium/Kohlenstoffkatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol/Tetrahydrofuranmischung bei Rückflußtemperatur, entfernt werden kann. Alternativ kann diese Benzylgruppe durch Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoff bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoffkatalysators und eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis 50ºC entfernt werden. Ein weiterer möglicher Rest für R&sup8; ist ein t-Butylrest, der durch Reaktion mit einer Säure, wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei einer Temperatur von 0 bis 20ºC entfernt werden kann.
  • Wenn n 1 ist, kann das Amin der Formel (III) durch Reduktion eines Nitrils der Formel (V)
  • hergestellt werden, worin R¹, R², R&sup7;, X und wie oben definiert sind. Diese Reduktion kann durch Hydrierung in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Rhodium/Aluminiumoxid, bevorzugt in Gegenwart von Ammoniak, oder Raney-Nickel, unter den üblichen Bedingungen für diese Reaktion durchgeführt werden. Die Reduktion kann auch mit Hilfe von Diboran durchgeführt werden.
  • Wenn 0 ist, können die gewünschten Amine der Formel (III) durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (VI):
  • worin R¹, R², R&sup7;, und X wie oben definiert sind, hergestellt werden. Diese Reduktion kann durch Behandlung mit Wasserstoff, typischerweise bei einem Druck von 1 bis 5 Atmosphären, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol mit einem Katalysator, wie Palladium/Kohlenstoff, bei einer Temperatur von bis zu 50ºC durchgeführt werden.
  • Die Carbamate der Formel (IV) können aus Carbonsäuren der Formel (VII)
  • worin R¹, R², R&sup7;, X und wie oben definiert sind, durch Reaktion mit Diphenylphosphorylazid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, am Rückfluß in Gegenwart von Et&sub3;N hergestellt werden, um ein Acylazid zu bilden, das einer Curtius- Umlagerung unterzogen wird, was das entsprechende Isocyanat ergibt. Die Addition eines Alkohols, wie Benzyl- oder t-Butylalkohol, liefert das entsprechende Carbamat (IV). Überschüssiger Alkohol kann als Lösungsmittel anstelle von Dioxan verwendet werden.
  • Die Säuren der Formel (VII) können selbst aus Acrylestern der Formel (VIII)
  • worin R¹, R², R&sup7;, und X wie oben definiert sind, und R&sup9; eine Gruppe, wie eine Benzyl- oder t-Butylgruppe ist, hergestellt werden. Die katalytische Transferhydrierung oder übliche Hy drierung, wie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen (IV) beschrieben, reduziert die Doppelbindung des Acrylsubstituenten und entfernt auch, wenn R&sup9; ein Benzylrest ist, die R&sup9;- Gruppe, was eine Säure der Formel (VII) liefert. Wenn R&sup9; eine Gruppe ist, die nicht durch eine Hydrogenolyse entfernt wird, z. B. eine t-Butylgruppe, kann sie durch Behandlung mit einer starken Säure, z. B. Salzsäure oder Trifluoressigsäure, entfernt werden, vor oder nach der Hydrierung der acrylischen Doppelbindung.
  • Die Ester der Formel (VIII), die Nitrile der Formel (V) und die Nitroverbindungen der Formel (VI) können alle aus Indolverbindungen der Formel (IX) hergestellt werden:
  • worin R¹, R² und X wie oben definiert sind und R¹&sup0;
  • CN oder NO&sub2; ist. Wenn < ist, kann die Verbindung (IX) mit der Verbindung
  • in Gegenwart eines basischen Katalysators umgesetzt werden, was die Verbindung (VIII), (V) oder (VI) durch Michael- Addition ergibt. Wenn 3 ist, können diese Verbindungen durch Reaktion der Verbindung (IX) mit einem Ester der Formel Hal-(CH&sub2;)&sub3;CO&sub2;R&sup7; erhalten werden, worin Hal Chlor, Brom oder Iod ist, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid in Dimethylformamid als Lösungsmittel.
  • Wenn R¹&sup0; eine Alkylestergruppe
  • ist, kann die Verbindung (IX) aus einem Bromindol der Formel (X)
  • worin R¹, R² und X wie oben definiert sind, durch eine Heck- Reaktion mit einem geeigneten Acrylester in Gegenwart von Palladium(II)acetat, Tri-o-tolylphosphin und einer Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 80 bis 160ºC erhalten werden.
  • Wenn R¹&sup0; CN ist, kann die Verbindung (IX) aus der Verbindung (X) durch Reaktion der letzteren mit einem Cyanid, z. B. CuCN, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder N-Methylpyrrolidon, bei Rückflußtemperatur hergestellt werden.
  • Wenn Indolzwischenprodukte, bei denen X CH&sub2; ist, R² ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest ist und R¹ kein 1-Imidazolylrest ist, erhalten wer den sollen, können die Verbindungen (IX) oder (X), in denen X eine direkte Bindung ist und R¹ H ist, R² ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, mit den oben beschriebenen Methoden erhalten werden und anschließend mit einem geeigneten Aldehyd in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Triethylsilan umgesetzt werden:
  • NO&sub2; oder CN oder Br
  • Wenn X CH&sub2; und R¹ eine 1-Imidazolylgruppe in der gewünschten Verbindung ist, kann die folgende Synthese verwendet werden:
  • Bei dieser Synthese reagiert die Ausgangsverbindung, bei der R² ie oben definiert ist und R¹&sup0;
  • oder CN ist, mit Formaldehyd, Dimethylamin und Essigsäure, was das entsprechende Indol gibt mit einem CH&sub2;NMe&sub2;-Substitu enten an Position 3. Die nachfolgende Behandlung mit Imidazol in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, beim Siedepunkt des Lösungsmittels führt zum Ersatz der -NMe&sub2;-Gruppe durch eine 1-Imidazolylgruppe.
  • Die Bromindolzwischenprodukte der Formel (X) können aus bekannten Verbindungen mit Standardmethoden, wie der Fischer- Indol-Synthese oder durch Substitution der Bromverbindungen (X), bei denen X eine direkte Bindung ist und R¹ H ist, hergestellt werden. Z. B. kann eine Verbindung der Formel (XI)
  • worin R² wie oben definiert ist, in eine Verbindung (X), worin X CH&sub2; ist, durch Reaktion mit dem Aldehyd R¹CHO in Gegenwart von Trifluoressigsäure und Et&sub3;SiH oder mit einem Grignard-Reagenz MeMgHal, worin Hal ein Halogenatom ist, und nachfolgende Reaktion mit dem Halogenid R¹CH&sub2;Cl oder R¹CH&sub2;Br umgewandelt werden.
  • Die Nitroindolzwischenprodukte (IX), bei denen R¹&sup0; NO&sub2; ist, können mit bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. der Fischer-Indol-Synthese, die auf die geeigneten Nitrophenylhydrazone angewendet wird. Wenn X CH&sub2; ist und R¹ ein Imidazolylrest ist, können diese Zwischenprodukte aus denen hergestellt werden, in denen X eine direkte Bindung ist und R¹ H ist, durch Reaktion mit Formaldehyd/Dimethylamin/Essigsäure und anschließende Reaktion mit Imidazol, wie oben beschrieben.
  • Wie vorher erwähnt können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Thromboxan A&sub2; und Prostaglandin H&sub2; am Thromboxan-A&sub2;-Rezeptor antagonisieren.
  • Thromboxan A&sub2; (TXA&sub2;) ist ein natürlich vorkommendes Prostanoid, von dem bekannt ist, daß es ein wirksamer Vasokonstriktor und Thrombozytenaggregationsmittel ist. Es wird auch angenommen, daß TXA&sub2; an einer Anzahl von Krankheitszuständen beteiligt ist, einschließlich Atherosklerose, ischämischer Herzkrankheit, peripherer Gefäßleiden und Myokardinfarkt. TXA&sub2; wirkt am Thromboxan-A&sub2;-Rezeptor, an dem andere Prostanoide, insbesondere Prostaglandin H&sub2;, auch Agonisten sein können.
  • TXA&sub2;-Synthetase-Inhibitoren verhindern die Bildung von TXA&sub2; aus dem Vorläufer PGH&sub2;, der umgelenkt werden kann, um mehr von dem gefäßerweiternden und aggregationshemmenden PGL&sub2; zu produzieren. Ein möglicher Nachteil bei dieser Art von Mittel besteht darin, daß akkumuliertes PGH&sub2;-Substrat den TXA&sub2;- Rezeptor aktivieren kann, wodurch der Nutzen der Unterdrückung der TXA&sub2;-Bildung teilweise zunichte gemacht oder umgekehrt wird. Wenn weiterhin die Hemmung der TXA&sub2;-Synthetase unvollständig ist, kann ausreichend TXA&sub2; verfügbar sein, um eine gewisse Thrombozytenaktivität zu induzieren. Beide Nachteile können überwunden werden, wenn ein TXA&sub2;-Rezeptorantagonist vorhanden ist, um die Wirkung von jeglichem TXA&sub2; oder akkumuliertem PGH&sub2;-Substrat zu blockieren. Es wurde gezeigt, daß eine Kombination aus TXA&sub2;-Antagonist und TXA&sub2;- Synthetaseinhibitor eine synergistische Wirkung auf die Thrombozytenaggregation in vitro erzeugt (Watts et al., Brit. J. Pharmacol., 102, 497, 1991). Außerdem erzeugte die Verabreichung des TXA&sub2;-Antagonisten Sulotroban und des TXA&sub2;- Synthetaseinhibitors Dazoxiben an menschliche Freiwillige eine stärkere Hemmung der Thrombozytenaggregation als jedes der beiden Mittel allein (Gresele et al., Clin. Invest. 80, 1435, 1987).
  • Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von besonderem Wert, wenn sie in Kombination mit einem selektiven Inhibitor des Enzyms Thromboxansynthetase verwendet werden und die entstehenden Kombinationen finden Anwendung bei den bereits erwähnten Krankheitszuständen ebenso wie bei solchen, an denen PGD&sub2; und PGF2&alpha; als Mediatoren beteiligt sein können, wie Diabetes, Asthma bronchiale und andere entzündliche Zustände.
  • Somit liefert die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktive Inhaltsstoffe einen neuen TXA&sub2;-Rezeptorantagonisten der Formel (I), wie vorher definiert, und einen TXA&sub2;-Synthetaseinhibitor zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Geeignete TXA&sub2;-Synthetaseinhibitoren, die als aktive Inhaltsstoffe in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, schließen z. B. die bekannten Verbindungen:
  • 1) 4-[2-(1H-Imidazolyl)ethoxy]benzoesäure (Dazoxiben, R. P. Dickinson et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1427 bis 1432);
  • 2) 3-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure, (Dazmegrel, R. P. Dickinson et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 342 bis 346);
  • 3) 2-Methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure (Europäisches Patent 0 054 417);
  • 4) 3-Methyl-2-(3-pyridylmethyl)benzo[b]thiophen-5-carbonsäure (UK 49 883, P. E. Cross, R. P. Dickinson, Spec. Publ. Royal Soc. Chem. Nr. 50, Seiten 268 bis 285, 1984);
  • 5) 1,3-Dimethyl-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-5-carbonsäure (R. P. Dickinson et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1643 bis 1650);
  • 6) ein mit Carboxy-, Niedrigalkoxycarbonyl- oder Carbamoylresten substituiertes Benzothiophen, Benzofuran oder Indol, wie in dem Europäischen Patent 0 073 663 beansprucht oder die neue Verbindung:
  • 7) 2-Methyl-3-(3-pyridyl)-1H-indol-1-pentansäure oder irgendeinen anderen Thromboxansynthetaseinhibitor ein, der in synergistischer Weise wirkt und mit den neuen Verbindungen der Formel (I) chemisch kompatibel ist.
  • Viele der erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch das Enzym Thromboxansynthetase zusätzlich zu ihrer Wirkung als Thromboxan-Rezeptorantagonisten. Solche Verbindungen können daher ohne einen zusätzlichen Thromboxansynthetaseinhibitor wirksam sein. Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann unter Verwendung der folgenden in-vitro- und in-vivo-Testverfahren gezeigt werden.
    • 1. Thromboxan-A&sub2;-Rezeptorantagonismus
  • Spiralig geschnittene Streifen von Rattenaorta, die für die isometrische Spannungsaufzeichnung in Organbäder mit 20 ml montiert wurden, werden in Krebs-Bicarbonatlösung bei 37ºC gebadet. Nach einem Inkubationszeitraum von 2 Stunden mit 1 g Restspannung werden die Gewebe mit U-46619 (einem Thromboxan- A&sub2;-Rezeptoragonisten) 10 Minuten lang vorbehandelt, dann gewaschen und dann werden die Gewebe eine weitere Stunde lang equilibrieren gelassen. Kumulative Dosen von U-46619 in einem Bereich von 1 nM bis 100 nM werden aufeinanderfolgend der Badeflüssigkeit zugegeben und die Erhöhung der Gewebespannung aufgezeichnet.
  • Die Testverbindungen werden mit dem Gewebe 15 Minuten lang inkubiert, bevor die kumulative Dosierung mit U-46619 wiederholt wird, und die Fähigkeit der Verbindung, den Thromboxan- A&sub2;-Rezeptor zu antagonisieren wird bestimmt aus den Dosis- Wirkungskurven für U-46619 in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der Testverbindung.
    • 2. Anästhesierte Kaninchen
  • Der Thromboxan-A&sub2;-Rezeptorantagonismus wird ex vivo an anästhesierten Kaninchen wie folgt ausgewertet: Weiße Neuseelandkaninchen (2 bis 2,5 kg) werden mit Fentanylcitrat (0,189 mg) und Fluanison (6 mg) intramuskulär und Midazolam (3 mg) intravenös betäubt und in diesem Zustand durch intravenöse Infusion von Fentanylcitrat (0,315 mg), Fluanison (1 mg) und Midazolam (1 mg) pro Stunde gehalten. Nach Einführung einer Kanüle in die Luftröhre wird eine Kanüle in die Arteria carotis eingeführt, um Blutproben zu sammeln. Der Katheter wird durchgängig gehalten durch Gegenwart von Kochsalzlösung, die Heparin (50 u/ml) enthält, in dem Katheter. Kontrollblutproben aus der Arteria carotis werden 25 und 5 Minuten vor der Verabreichung der Testverbindung über eine randständige Ohrvene entnommen. Zwei Gruppen von Kaninchen werden verwendet. Die erste Gruppe erhält 0,01 mg/kg Testverbindung und anschließend in Intervallen von 10 Minuten 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 und 10 mg/kg Dosen; die zweite Gruppe umfaßt die Kontrollen. Blutproben aus der Arteria carotis werden 5 Minuten nach allen Dosen entnommen. Zu jedem Zeitpunkt wird eine Blutprobe mit 900 ul sofort mit 100 ul Trinatriumcitrat (3,15%) vermischt. Nach 90 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wird diese Probe in gleichen Anteilen mit einem Aggregometrie- Puffer (J. Pharmacol. Methods, 1981, 6, 315) vermischt und auf 37ºC gebracht. Die Elektroden zur Messung der elektrischen Impedanz werden in das Blut gebracht und U-46619 (Endkonzentration 3 uM) wird dem Blut zugegeben. Der Antagonismus der Plättchen-Thromboxan-A&sub2;-Rezeptoren durch die Verbindung wird festgestellt, indem die Veränderung der elektrischen Impedanz, die durch U-46619 bei mit der Verbindung behandelten Kaninchen erzeugt wird, mit den unbehandelten Kontrollen verglichen wird.
    • 3. Hunde bei Bewußtsein
  • Der Thromboxan-A&sub2;-Rezeptorantagonismus kann auch ex vivo an Hunden, an einer Leine, die bei Bewußtsein sind, ausgewertet werden nach einer oralen (p. o.) oder intravenösen (i. v.) Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung. Die Probensammlungs- und Testverfahren, die angewendet werden, sind ähnlich den für die Versuche mit anästhesierten Kaninchen ex vivo beschriebenen.
  • Für die Verabreichung an Menschen zur Therapie oder Verhütung von Krankheiten oder negativen medizinischen Zuständen, an denen TXA&sub2; als verursachendes Mittel beteiligt ist, sollten die oralen Dosierungen der Verbindungen in einem Bereich von 20 bis 800 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 10 bis 400 mg aktive Verbindung in einem geeigneten pharma zeutisch annehmbaren Träger zur Verabreichung als Einzeldosis oder in mehrfachen Dosen ein- oder mehrmals am Tag. Dosierungen für die intravenöse Verabreichung liegen typischerweise in einem Bereich von 5 bis 400 mg pro erforderlicher Einzeldosis. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist und diese variiert mit dem Alter, dem Gewicht und dem Ansprechvermögen des jeweiligen Patienten und dem zu behandelnden Zustand. Die obigen Dosierungen sind für den Durchschnittsfall beispielhaft, es können aber in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angewendet werden und diese liegen im Schutzbereich der Erfindung.
  • Für die Verwendung beim Menschen können die Verbindungen der Formel (I) alleine verabreicht werden, werden aber im allgemeinen vermischt mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Z. B. können sie oral in Form von Tabletten, die solche Hilfsstoffe wie Stärke oder Lactose, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subcutan. Für die parenterale Verabreichung sind sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, z. B. genug Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
  • Somit liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen biolabilen Ester davon zu sammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  • Die Erfindung liefert auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen biolabilen Ester davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die irgendeine dieser Einheiten enthält, zur Verwendung in der Medizin.
  • Die Erfindung schließt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines biolabilen Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen Thromboxan A&sub2; ein verursachendes Prinzip ist, ein.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Krankheitszuständen, bei denen Thromboxan A&sub2; ein verursachendes Mittel ist, bei einem Säugetier (einschließlich einem Menschen), das umfaßt, daß man dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen biolabilen Ester davon verabreicht.
  • Die Erfindung schließt auch neue Zwischenprodukte, die hier offenbart werden, ein.
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zwischenprodukte zur Verwendung zu ihrer Herstellung werden in den folgenden Beispielen und Herstellungsbeispielen erläutert. Die Reinheit der Verbindungen wurde routinemäßig mit Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Merck Kieselgel-60-F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten und den folgenden Lösungssystemen (SS) überwacht:
  • 1. Dichlormethan
  • 2. Dichlormethan : Methanol 95:5;
  • 3. Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak 90:10:1;
  • 4. Toluol : Diethylamin 9:1
  • 5. Dichlormethan : Methanol : 0,880 Ammoniak 100:20:1;
  • 6. Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 98:2:0,2;
  • 7. Dichlormethan : Ethanol : Ammoniak 90:10:1;
  • Die ¹H-kernmagnetischen Resonanz-(NMR)-Spektren wurden aufgezeichnet unter Verwendung entweder eines Nicolet QE-300- oder eines Bruker AC-300-Spektrometers und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturformeln überein. Die chemischen Verschiebungen sind angegeben in Teile pro Million feldabwärts von Tetramethylsilan unter Verwendung üblicher Abkürzungen zur Bezeichnung der Hauptpeaks: s Singulett; d Dublett; t Triplett; m Multiplett und br breit.
    • Beispiel 1 Methyl-5-[2-[[(4-fluorphenyl)sulfonyl]amino]ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid (0,346 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von Methyl-5-(2-aminoethyl)-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (0,50 g) und Triethylamin (0,33 g) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (50:1) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi ergab (0,59 g).
  • Gefunden: C 62,89; H 5,22; N 8,15
  • C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub4;S erfordert: C 63,01; H 5,29; N 8,48%.
    • Beispiele 2 bis 22
  • Die Verbindungen der folgenden Formel wurden hergestellt wie in Beispiel 1 und unter Verwendung des jeweils geeigneten Sulfonylchlorids, Sulfamoylchlorids oder Acylchlorids und der geeigneten Indolverbindung.
    • Beispiel 28 Methyl-5-[[(2-cyclopropyl)acetyl]amino]ethyl-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Eine Mischung von Cyclopropylessigsäure (0,25 g) und Carbonyldiimidazol (0,288 g) in trockenem Tetrahydrofuran (9 ml) wurde am Rückfluß erhitzt, bis die Entwicklung von CO&sub2; aufhörte. Eine Lösung von Methyl-5-(2-aminoethyl)-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (0,50 g) in trockenem Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 56 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Dichlormethan lieferte das Ausgangsmaterial und dann lieferte eine weitere Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1) das reine Produkt. Die Produktfraktionen würden eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines Gummis lieferte (0,497 g). Rf 0,7 (SS3). &delta; (CDCl&sub3;): 0,10 (2H, m), 0,48 (2H, m), 0, 85 (1H, m), 2,10 (2H, d), 2,82 (2H, t), 2,91 (2H, t), 3,57 (2H, m), 3,67 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,42 (2H, t), 5,90 (1H, br), 6,85 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,22 (1H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,57 (1H, d), 8,48 (1H, d), 8,57 (1H, s).
    • Beispiel 29 5-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-1-propansäure
  • Eine Mischung von Methyl-5-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]-amino-3- (3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (das Produkt von Bei spiel 8) (1,10 g), Natriumhydroxid (0,47 g), Methanol (2 ml) und Wasser (10 ml) wurde 75 Minuten lang am Rückfluß erhitzt und dann auf ein kleines Volumen eingeengt. Die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert, was einen Gummi lieferte, der sich beim Kratzen verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus Ethylacetat/Methanol lieferte die Titelverbindung (0,64 g), Schmelzpunkt 214-215ºC.
  • Gefunden: C 61,18; H 4,23; N 9,28
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;OFN&sub3;O&sub4;S erfordert: C 60,91; H 4,44; N 9,26%.
    • Beispiele 30 bis 56
  • Das Verfahren von Beispiel 29 wurde wiederholt, wobei das geeignete Ausgangsmaterial verwendet wurde, um die Verbindungen der folgenden Formel, die in der folgenden Tabelle angegeben sind, zu liefern:
    • Beispiel 57 1,2-Dimethyl-5-[(4-fluorphenyl)sulfonyl]amino-1H-indol-1- propansäure
  • Eine Lösung von 5-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure (0,30 g) in Ethanol (5 ml) und Essigsäure (5 ml) wurde 24 Stunden lang bei 50ºC und 4, 5 Atmosphären in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (30 mg) hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19:1) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi (0,035 g), lieferte, Rf 0,75 (SS7).
  • &delta; (DMSOd&sub6;): 1,96 (3H, s), 2,25 (3H, s), ca 2,48 (2H, t), 4,20 (2H, t), 6,70 (1H, d), 6,98 (1H, s), 7,15 (1H, d), 7,26 (2H, m), 7,66 (2H, m), 9,71 (1H, s).
    • Beispiel 58
  • Pharmazeutische Kapseln mg/Kapsel
  • Thromboxan-A&sub2;-Antagonist 50,0
  • Thromboxan-Synthetase-Inhibitor 150,0
  • Stärke 49,0
  • Magnesiumstearat BP 1,0
  • Insgesamt 250 mg
  • Der Thromboxan-A&sub2;-Antagonist und der Thromboxan-Synthetase- Inhibitor werden gesiebt und mit der Stärke und den Hilfsstoffen vermischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 2 gefüllt unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung. Kapseln mit anderen Stärken oder mit verschiedenen Verhältnissen der aktiven Inhaltsstoffe können auf ähnliche Weise hergestellt werden.
  • Bezüglich der Toxizität würden die Verbindungen der Beispiele 33, 41, 42, 46 und 49 akut oral an Hunde verabreicht in Dosen von bis zu 10 mg/kg. Es wurden keine Hinweise auf eine Toxizität beobachtet.
    • Herstellungsbeispiel I 3-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-5-nitro-1H-indol
  • Eine Mischung von N,N-Dimethyl-5-nitro-1H-indol-3-methanamin (J. Med. Chem. 9, 140 (1966)) (9,10 g) und Imidazol (2,96 g) in Xylol (120 ml) wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (9,40 g), Schmelzpunkt 230-232ºC (aus Ethylacetat/Methanol).
  • Gefunden: C 59,85; H 4,39; N 22,80;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2; erfordert: C 59,50; H 4,16; N 23,13%.
    • Herstellungsbeispiel 2 3-(1H-Imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-5-nitro-1H-indol
  • Die Behandlung von 2-N,N-Trimethyl-5-nitro-1H-indol-3-methanamin (J. Org. Chem., 28, 2921 (1963)) (5,60 g) mit Imidazol (1,90 g) in Xylol (100 ml) mit dem Verfahren von Herstellungs beispiel 1 lieferte die Titelverbindung (5,50 g), Schmelzpunkt 240-242ºC.
  • Gefunden: C 61,02; H 4,41; N 21,68;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert: C 60,92; H 4,72; N 21,87%.
    • Herstellungsbeispiel 3 5-Nitro-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol a) 3-(3-Pyridyl)propanal
  • Dimethylsulfoxid (18,9 ml) in trockenem Dichlormethan (120 ml) wurde 20 Minuten lang zu einer gerührten Lösung von Oxalylchlorid (11,55 ml) in trockenem Dichlormethan (225 ml) bei -70ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei -70ºC 10 Minuten lang gerührt und dann wurde eine Lösung von 3-(3-Pyridyl)propanol (16,56 g) in trockenem Dichlormethan (120 ml) unter Rühren 20 Minuten lang zugegeben. Das Rühren wurde bei -70ºC weitere 20 Minuten lang fortgesetzt und dann wurde Triethylamin (50,55 ml) tropfenweise zugegeben und die Temperatur wurde auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Wasser (200 ml) wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert, was die Titelverbindung als Öl lieferte (8,80 g), Siedepunkt 88-92ºC @ 0,3 mm, Rf 0,15 (SS2).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 2,80 (3H, t), 2,93 (3H, t), 7,18-7,21 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,40-8,45 (2H, m), 9,80 (1H, s).
    • b) 3-(3-Pyridyl)propanal-4-nitrophenylhydrazon
  • 3-(3-Pyridyl)propanal (8,50 g) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Nitrophenylhydrazin (9,62 g) in Ether (150 ml) zugegeben. Nach 1 Minute bildete sich ein orangebraunes Öl, das sich bei weiterem Rühren verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert, was die Titelverbindung lieferte, die rein genug war für weitere Reaktionen (14,05 g), Schmelzpunkt 146-147ºC (aus Ethylacetat/Methanol).
  • Gefunden: C 62,12; H 5,02; N 20,36;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2; erfordert: C 62,21; H 5,22; N 20,73%.
    • c) 5-Nitro-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol
  • Das obige Hydrazon (15 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von Polyphosphorsäure (60 g) und Toluol (180 ml) zugegeben. Die Mischung wurde dann unter einstündigem Rühren auf 110ºC erhitzt und dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Dichlormethan/Methanol (40:1), wobei die Polarität stufenweise auf 25:1 erhöht wurde, lieferte die Titelverbindung (9,4 g), Schmelzpunkt 154-156ºC (aus Ethylacetat).
  • Gefunden: C 66,68; H 4,19; N 16,61;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert: C 66,39; H 4,38; N 16,59%.
    • Herstellungsbeispiel 4 5-Nitro-3-(3-pyridyl)-1H-indol a) 3-(2-EZ-Methoxyethenyl)pyridin
  • Phenyllithium (111 ml einer 1,8 M Lösung in Ether) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von (Methoxymethyl)- triphenylphosphoniumchlorid (68,6 g) in trockenem Ether (600 ml) bei -50ºC zugegeben. Die Mischung wurde bei -50ºC 2 Stunden lang gerührt und dann 30 Minuten lang 0ºC erreichen gelas sen. 3-Pyridincarboxaldehyd (10,70 g) wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Ein Überschuß an Ammoniumchloridlösung wurde dann zugegeben und die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen und die organischen Phasen wurden vereinigt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei anfangs Ethylacetat/Hexan (1:4) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die Polarität wurde stufenweise erhöht auf Ethylacetat/Hexan (1:1), was das reine Produkt als Öl lieferte (8,82 g), das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • b) 3-Pyridinacetaldehyd-4-nitrophenylhydrazon
  • Eine Lösung von 3-(2-EZ-Methoxyethenyl)pyridin (3,43 g) in Ethanol (15 ml) und 2 n Salzsäure (25 ml) wurde am Rückfluß 1 Stunde lang erhitzt und dann abgekühlt. 4-Nitrophenylhydrazin (3,89 g) wurde portionsweise unter Rühren zugegeben, was eine Lösung ergab, die einen gelben Feststoff abschied. Die Mischung wurde auf Eis gekühlt und der Feststoff abfiltriert, mit Isopropanol, Ether gewaschen und dann getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (5,32 g), Schmelzpunkt 212-214ºC. Gefunden: C 53, 54; H 4,51; N 19,00;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2; erfordert: C 53,34; H 4,48; N 19, 14%.
    • c) 5-Nitro-3-pyridyl-1H-indol
  • Das obige Hydrazon (4,30 g) wurde zu eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäure (43 ml) in einer solchen Rate zugegeben, daß die Temperatur nicht über 20ºC stieg. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann bei 30ºC eine weitere Stunde lang gerührt. Sie wurde vorsichtig in 500 ml Eiswasser gegossen und die Lösung mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung unter Kühlung basisch gemacht. Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Ethylacetat und anschließend mit Ethylacetat/Methanol (19:1) lieferte die Titelverbindung (1,25 g), Schmelzpunkt > 265ºC.
  • Gefunden: C 65,34; H 3,41; N 17,69;
  • C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; erfordert: C 65,26; H 3,79; N 17,57%.
    • Herstellungsbeispiel 5 3-(4-Fluorphenylmethyl)-5-nitro-1H-indol a) 3-(4-Fluorphenyl)propanal
  • Diisobutylaluminiumhydrid (75 ml einer 1,0 M Lösung in Toluol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Ethyl-(4- fluorphenyl)-propanoat (J. Org. Chem., 31, 1524 (1966)) (11,84 g) in Toluol (130 ml) bei -70ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei -70ºC 90 Minuten lang gerührt, dann wurden ca. 100 ml einer 15%igen Ammoniumchloridlösung tropfenweise zugegeben und die Temperatur Raumtemperatur erreichen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft, das auf Silicagel chromatographiert wurde. Die Elution mit Dichlormethan/Hexan (3:1) ergab die Titelverbindung als Öl (7,05 g), Rf 0,7 (SS1).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 2,77 (2H, t), 2,93 (2H, t), 6,94-7,00 (2H, m), 7,13- 7,17 (2H, m), 9,81 (1H, s).
    • b) 3-(4-Fluorphenyl)propanal-4-nitrophenylhydrazon
  • Eine Lösung von 3-(4-Fluorphenyl)propanal (7,0 g) in Ether (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von 4-Nitrophenyl hydrazin (7,0 g) in Ether (150 ml) zugegeben und anschließend wurde ausreichend Ethylacetat zugegeben, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, was die Titelverbindung lieferte (5,48 g), Schmelzpunkt 125-127ºC.
  • Gefunden: C 62,81; H 4,87; N 14,44;
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2; erfordert: C 62,71; H 4,91; N 14,63%.
  • Das Eindampfen des Filtrats und das Verreiben des Rückstandes mit Hexan lieferte weitere 5,39 g der Titelverbindung, die rein genug für die weitere Reaktion waren.
    • c) 3-(4-Fluorphenylmethyl)-5-nitro-1H-indol
  • Das obige Hydrazon (10,5 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von Polyphosphorsäure (45 g) und Toluol (120 ml) bei 40ºC zugegeben. Die entstehende Mischung wurde 75 Minuten lang bei 105 bis 110ºC gerührt und dann abgekühlt. Die Toluolphase wurde abdekantiert und der Rückstand in Wasser gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Toluol extrahiert und alle organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat kristallisiert wurde, was die Titelverbindung lieferte (2,20 g), Schmelzpunkt 142-144ºC.
  • Gefunden: C 66,44; H 3,68; N 10,00;
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;FN&sub2;O&sub2; erfordert: C 66,66; H 4,10; N 10,37%.
    • Herstellungsbeispiel 6 5-Brom-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol
  • Methylmagnesiumiodid (4,0 ml einer 3 M Lösung in Ether) wurden 5 Minuten. lang zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-1H-indol (1,96 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) bei 0ºC zugegeben und die entstehende Suspension bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Getrennt davon wurde eine Lösung von 3- (Chlormethyl)pyridin hergestellt, indem 3-(Chlormethyl)pyridinhydrochlorid (1,97 g) zwischen Wasser und Dichlormethan aufgetrennt wurde und anschließend Triethylamin tropfenweise unter Schütteln zugegeben wurde, bis der pH der wäßrigen Phase > 7 war. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und auf ca. 25 ml eingedampft. Die Lösung wurde weitere 20 Minuten lang durch Zugabe von 3 A Molekularsieben getrocknet. Sie wurde dann tropfenweise unter Rühren zu der Suspension des Indol-Grignard-Reagerizes zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 75ºC erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Eine Lösung von Ammoniumchlorid (1,0 g) in Wasser (30 ml) wurde unter Rühren zugegeben und die entstehende Mischung wurde mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (50:1) als Elutionsmittel. Eine Verunreinigung wurde zuerst eluiert und anschließend das reine Produkt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Ether kristallisiert, was die Titelverbindung lieferte (0,798 g), Schmelzpunkt 126-128ºC.
  • Gefunden: C 58,76; H 3,92; N 9,67;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;BrN&sub2; erfordert: C 58,55; H 3,86; N 9,76%.
    • Herstellungsbeispiel 7 4-Brom-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol
  • Die Behandlung von 4-Brom-1H-indol (J. Org. Chem., 48, 2066 (1983)) (16,95 g) mit Methylmagnesiumbromid (34,6 ml einer 3 M Lösung in Ether) und anschließend mit einer Dichlormethanlösung von 3-(Chlormethyl)pyridin (hergestellt aus 17,02 g 3- (Chlormethyl)pyridinhydrochlorid) mit dem Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 ergab die, Titelverbindung (7,80 g), Schmelzpunkt 173-174ºC.
  • Gefunden: C 58,90; H 3,88; N 9,80;
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;BrN&sub2; erfordert: C 58,55; H 3,86; N 9,76%.
    • Herstellungsbeispiel 8 5-Brom-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol
  • Eine Lösung von 5-Brom-2-methyl-1H-indol (J. Chem. Soc., 1428 (1965)) (2,0 g) und 3-Pyridincarboxaldehyd (1,02 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise 10 Minuten lang zu einer gerührten Lösung von Triethylsilan (3,30 g) in Trifluoressigsäure (20 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wobei die Temperatur unter 35ºC gehalten wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde mit 2 n Natriumhydroxid, Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (50:1) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Ether kristallisiert, was die Titelverbindung (2,15 g) lieferte, Schmelzpunkt 188-190ºC.
  • Gefunden: C 59,62; H 4,43; N 9,26;
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrN&sub2; erfordert: C 59,82; H 4,35; N 9,30%.
    • Herstellungsbeispiel 9 4-Brom-2-methyl-1H-indol und 6-Brom-2-methyl-1H-indol
  • 3-Bromphenylhydrazinhydrochlorid (26,5 g) wurde zwischen Ether und überschüssiger 2 n Natriumhydroxidlösung aufgetrennt. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether (25 ml) wieder gelöst und die Lösung auf Eis gekühlt. Aceton (25 ml) wurde zugegeben und die Mischung 20 Minuten lang stehen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (25 ml) gelöst, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Xylol azeotropisiert. Der Rückstand wurde in Xylol (30 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise zu gerührter Polyphosphorsäure (200 g) bei 90ºC zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 100ºC gerührt und dann abgekühlt und unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde zweimal mit Ether extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Hexan (1:4) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand zweimal aus Hexan kristallisiert, was 6- Brom-2-methyl-1H-indol (8,70 g) ergab, Schmelzpunkt 132-134ºC.
  • &delta; (CDCl&sub3;): 2,38 (3H, s), 6,15 (1H, s), 7,12 (1H, dd), 7, 32 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,77 (1H, br).
  • Die Hexanfiltrate wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand chromatographiert, wie vorher, was ein Öl ergab (8,35 g), von dem mit NMR gezeigt wurde, daß es aus einer Mischung von 4-Brom-2-methyl-1H-indol und 6-Brom-2-methyl-1Hindol in einem Verhältnis von 3:1 bestand.
  • &delta; (CDCl&sub3;) für das 4-Brom-Isomer: 2,45 (3H, s), 6,29 (1H, s), 6,95 (1H, dd), 7,21-7,27 (2H, m), 7,96 (1H, br).
    • Herstellungsbeispiel 10 Benzyl-(E)-3-(2-methyl-1H-indol-4-yl)-2-propenoat
  • Eine Mischung von 4-Brom-2-methyl-1H-indol (die 25% des 6- Brom-Isomers enthielt) (8,30 g), Palladium(II)acetat (0,45 g), Tri-o-tolylphosphin (1,22 g), Benzylacrylat (9,76 g) und Triethylamin (8,36 ml) in Acetonitril (8 ml) wurde 2 Stunden lang in einem Ölbad auf 140ºC unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte ein Öl, das auf Silicagel chromatographiert wurde. Die Elution mit Dichlormethan/Hexan (1:1) lieferte zuerst eine Verunreinigung und anschließend das reine Produkt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (6,60 g), Schmelzpunkt 135-136ºC.
  • Gefunden: C 77,98; H 6,10; N 4,71;
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub2; erfordert: C 78,33; H 5,88; N 4,81%.
  • Die weitere Elution mit Dichlormethan/Hexan (4:1) lieferte Benzyl-(E)-3-(2-methyl-1H-indol-6-yl)-2-propenoat (2,0 g), Schmelzpunkt 164-165ºC.
  • Gefunden: C 78,53; H 6,06; N 4,74;
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub2; erfordert: C 78,33; H 5,88; N 4,81%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 11 Benzyl-(E)-3-[2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-4-yl]-2- propenoat
  • Eine Lösung von Benzyl-(E)-3-[2-methyl-1H-indol-4-yl]-2-propenoat (4,75 g) und Pyridin-3-carboxaldehyd (2,10 g) in trokckenem Dichlormethan (45 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Triethylsilan (7,82 ml) in Trifluoressigsäure (40 ml) bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde gerührt, die Temperatur innerhalb von 45 Minuten auf Raumtemperatur steigen gelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und verdünnter wäßriger Ammoniaklösung aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Dichlormethan lieferte eine Verunreinigung und die weitere Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1) lieferte das reine Produkt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (2,19 g), Schmelzpunkt 180-182ºC, Rf 0,35 (SS1).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 2,43 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5, 21 (2H, s), 6,30 (1H, d), 7,01-7,11 (2H, m), 7,28-7,42 (8H, m), 8,19 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,38 (2H, s).
    • Herstellungsbeispiel 12 Benzyl-(E)-3-[3-(dimethylaminomethyl)-2-methyl-1H-indol-5- yl]-2-propenoat
  • Dimethylamin (3,35 ml einer 33%igen Lösung in methyliertem Spiritus) wurde zu einer gerührten Mischung von Benzyl-(E)-3- (2-methyl-1H-indol-5-yl)-2-propenoat (6,50 g) in einer Mischung aus Essigsäure (14 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) bei 0ºC zugegeben und anschließend wurde tropfenweise Formaldehyd (1,75 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. 2 n Natriumhydroxid wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, bis der pH der wäßrigen Phase ca. 9 war. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Wasser und anschließend Ethylacetat gewaschen und dann getrocknet, was die Titelverbindung lieferte (6,58 g), Schmelzpunkt 174-177ºC.
  • Gefunden: C 75,85; H 6,83; N 7,53;
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2; erfordert: C 75,83; H 6,94; N 8,04%.
    • Herstellungsbeispiel 13 Benzyl-(E)-3-[3-(dimethylaminomethyl)-2-methyl-1H-indol-4- yl]-2-propenoat
  • Die Behandlung von Benzyl-(E)-3-(2-methyl-1H-indol-4-yl)-2- propenoat (6,20 g) mit Dimethylamin (3,2 ml einer 33%igen Lösung in methyliertem Spiritus) und Formaldehyd (1,68 ml einer 40%igen wäßrigen Lösung) in Essigsäure (13 ml) und Tetrahydrofuran (15 ml) mit der Methode von Herstellungsbeispiel 12 lieferte die Titelverbindung als Schaum (7,45 g), Rf 0,3 (SS3).
  • d (CDCl&sub3;): 2,25 (6H, s), 2,37 (3H, s), 3,49 (2H, s), 5,28 (2H, s), 6,48 (ZH, d), 7,07 (1H, dd), 7,22-7,44 (7H, m), 8,08 (1H, s), 9,07 (1H, d).
    • Herstellungsbeispiel 14 Benzyl-(E)-3-[3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-5- yl]-2-propenoat
  • Eine Mischung von Benzyl-(E)-3-[(3-dimethylaminomethyl)-2- methyl-1H-indol-5-yl]-2-propenoat (7,65 g) und Imidazol (1,64 g) in trockenem Dioxan (50 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (19:1) als Elutionsmittel. Das Verdampfen der Produktfraktionen und das Verreiben des Rückstandes mit Ether ergab die Titelverbindung (4,85 g), Schmelzpunkt 120-122ºC.
  • Gefunden: C 74,43; H 5,70; N 11,25;
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;C&sub2; erfordert: C 74,37; H 5,70; N 11,32%.
    • Herstellungsbeispiel 15 Benzyl-(E)-3-[3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-4- yl]-2-propenoat
  • Eine Mischung von Benzyl-(E)-3-[(3-dimethylaminomethyl)-2- methyl-1H-indol-4-yl]-2-propenoat (7,45 g) und Imidazol (1,57 g) in Xylol (50 ml) wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und die Lösung verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol als Elutionsmittel. Das Verdampfen der Produktfraktionen und das Verreiben des Rückstandes mit Ether lieferte die Titelverbindung (3,85 g), Schmelzpunkt 207-208,5ºC.
  • Gefunden: C 74,48; H 5,64; N 11,31;
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub2;O&sub2; erfordert: C 74,37; H 5,70; N 11,32%.
    • Herstellungsbeispiel 16. Methyl-5-nitro-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Benzyltrimethylammoniumhydroxid (0,8 ml einer 40%igen Lösung in Methanol) wurde zu einer gerührten Mischung von 5-Nitro-3- (3-pyridylmethyl)-1H-indol (7,34 g) und Methylacrylat (3,0 g) in Dioxan (140 ml) zugegeben und die entstehende Lösung 75 Minuten lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, was die Titelverbindung lieferte (7,33 g), Schmelzpunkt 101-102ºC.
  • Gefunden: C 63,85; H 4,86; N 12,37;
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub4; erfordert: C 63,71; H 5,05; N 12,38%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 17 Ethyl-5-nitro-3-(3-pyridyl)-1H-indol-1-butanoat
  • 5-Nitro-3-(3-pyridyl)-1H-indol (0,60 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,11 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Ethyl-4-brombutanoat (0,40 g) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang gerührt. Weiteres Natriumhydrid (0,11 g einer 60%igen Dispersion) wurde zugegeben, die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde weiteres Ethyl-4-brombutanoat (0,40 g) zugegeben. Das Rühren wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt und dann wurde die Mischung zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (100:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und verdampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (0,51 g), Schmelzpunkt 76-78ºC.
  • Gefunden: C 64,92; H 5,48; N 11,95;
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4; erfordert: C 64,58; H 5,42; N 11,89%.
    • Herstellungsbeispiel 18 Methyl-5-nitro-3-(3-pyridyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Benzyltrimethylammoniumhydroxid (0,17 ml einer 40%igen Lösung in Methanol) wurde zu einer gerührten Suspension von 5-Nitro- 3-(3-pyridyl)-1H-indol (0,95 g) und Methylacrylat (0,41 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Dioxan (15 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Methanol (10 ml) wurde zugegeben, was eine klare Lösung ergab, und anschließend wurde weiteres Methylacrylat (0,41 g) und Benzyltrimethylammoniumhydroxidlösung (0,17 ml) zugegeben und das Rühren weitere 18 Stunden lang fortgesetzt. Kalium-t-butoxid (100 mg) wurde zugegeben und das Rühren weitere 6 Stunden lang fortgesetzt und die Lösung verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Phase abgetrennt und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen Feststoff, der aus Dichlormethan/Hexan kristallisiert wurde, was die Titelverbindung lieferte (0,48 g), Schmelzpunkt 123-125ºC.
  • Gefunden: C 62,85; H 4,62; N 12,91;
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub4; erfordert: C 62,76; H 4,65; N 12,92%.
    • Herstellungsbeispiel 19 Methyl-3-(4-fluorphenylmethyl)-5-nitro-1H-indol-1-propanoat
  • Tetrabutylammoniumbromid (0,262 g) und Kalium-t-butoxid (100 mg) wurden zu einer gerührten Lösung von 3-(4-Fluorphenylmethyl)-5-nitro-1H-indol (2,20 g) und Methylacrylat (0,84 g) in Dioxan (30 ml) zugegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 66 Stunden lang gerührt. Weitere Mengen an Methylacrylat (0,5 g), Tetrabutylammoniumbromid (262 mg) und Kalium-t-butoxid (100 mg) wurden zugegeben und das Rühren weitere 5 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und die Mischung zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Hexan/Dichlormethan (1:4) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi lieferte (1, 90 g).
  • Gefunden: C 64,43; H 4,39; N 7,65;
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub4; erfordert: C 64,03; H 4,81; N 7,86%.
    • Herstellungsbeispiel 20 Methyl-5-nitro-1H-indol-1-propanoat
  • Die Reaktion von 5-Nitroindol (3,0 g) mit Methylacrylat (2,29 g) in Gegenwart von Kalium-t-butoxid (0,258 g) und Tetrabutylammoniumbromid nach der Methode von Herstellungsbeispiel 19 lieferte die Titelverbindung (3,0 g), Schmelzpunkt 97- 99ºC.
  • Gefunden: C 57,86; H 4,84; N 10,78;
  • C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;C&sub4; erfordert: C 58,06; H 4,87; N 11,28%.
    • Herstellungsbeispiel 21 Methyl-5-(2-carboxyethyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2- methyl-1H-indol-1-propanoat
  • Eine Lösung von Benzyl-(E)-3-[3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methyl-1H-indol-5-yl]-2-propenoat (2,0 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei Raumtemperatur und 4,5 Atmosphären in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) hydriert, bis die Reaktion abgeschlossen war (5 Stunden). Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat vereinigt mit den Waschlösungen wurde eingedampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (1,52 g), Schmelzpunkt 134-137ºC.
  • Gefunden: C 65,31; H 6,35; N 10,70;
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4; erfordert: C 65,02; H 6,28; N 11,38%.
    • Herstellungsbeispiel 22 Methyl-4-(2-carboxyethyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2- methyl-1H-indol-1-propanoat
  • Die Hydrierung von Benzyl-(E)-3-[3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)- 1-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methyl-1H-indol-4-yl]-2-propenoat (1,40 g) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,15 g) mit der Methode von Herstellungsbeispiel 21 lieferte die Titelverbindung (0,82 g), Schmelzpunkt 136-138ºC.
  • &delta; (DMSOd&sub6;): 2,34 (2H, t), 2,57 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,96 (2H, t), 3,54 (3H, s), 4,40 (2H, t), 5,32 (2H, s), 6,78 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6, 98 (1H, dd), 7,29 (1H, d), 7,43 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 23 t-Butyl-1-(2-methoxycarbonylethyl)-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-5-propanoat
  • Eine Mischung von t-Butyl-(E)-3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)- 3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-5-yl]-2-propenoat (7,86 g), 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,70 g) und Ammoniumformiat (5,60 g) in einer Mischung aus Methanol (40 ml) und Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 3 Stunden lang auf 60ºC erhitzt und dann abgekühlt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Ether aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung als Öl (7,80 g).
  • Gefunden: C 70,51; H 6,98; N 6,54;
  • C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4; erfordert: C 71,06; H 7,16; N 6,63%.
    • Herstellungsbeispiel 24 t-Butyl-1-(2-methoxycarbonylethyl)-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-4-propanoat
  • Die Behandlung von t-Butyl-(E)-3-[1-(2-methoxycarbonylethyl)- 3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-4-yl]-2-propenoat (5,15 g) mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,50 g) und Ammoniumformiat (7,71 g) mit der Methode von Herstellungsbeispiel 23 lieferte die Titelverbindung (4,67 g), Schmelzpunkt 80-82ºC.
  • Gefunden: C 71,43; H 7,06; N 6,35;
  • C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4; erfordert: C 71,06; H 7,16; N 6,63%.
    • Herstellungsbeispiel 25 Methyl-5-(2-carboxyethyl)-3-(3- yridylmethyl)-1H-indol-1- propanoat
  • Trifluoressigsäure (15 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von t-Butyl-1-(2-methoxycarbonylethyl)-3-(3-pyridylmethyl)- 1H-indol-5-propanoat (7,60 g) in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren wurde 18 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand mit Toluol azeotropisiert und dann in Ethylacetat gelöst. Gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde langsam unter Schütteln zugegeben, bis der pH der wäßrigen Phase 4 bis 5 war. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit Ether verrieben, was die Titelverbindung lieferte (5,70 g), Schmelzpunkt 108- 110ºC.
  • Gefunden: C 68,80; H 6,16; N 7,57%;
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub4; erfordert: C 68,83; H 6,05; N 7,65%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus dem entsprechenden t-Butylester hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 26 Methyl-5-(2-carboxyethyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-1-propanoat
  • Eine Mischung von (E)-3-[1-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methyl- 3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-5-yl]-2-propensäure (2,02 g), 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,20 g) und Ammoniumformiat (1,68 g) in Methanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) wurde 4 Stunden lang auf 60ºC erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und verdampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter Essigsäure verrieben, was einen gummiartigen Feststoff ergab. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ether zum Sieden gebracht, was die Titelverbindung als kristallinen Feststoff lieferte (1,79 g), Schmelzpunkt 144-146ºC.
  • Gefunden: C 69,60; H 6,20; N 7,16%;
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; erfordert: C 69,45; H 6,36; N 7,37%.
    • Herstellungsbeispiel 27 Methyl-4-(2-carboxyethyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-1-propanoat
  • Die Behandlung von Benzyl-1-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (6,45 g) mit Palladium auf Kohlenstoff (0,65 g) und Ammoniumformiat (8,90 g) mit der Methode von Herstellungsbeispiel 26 lieferte die Titelverbindung (3,76 g), Schmelzpunkt 165-167ºC.
  • Gefunden: C 69,43; H 6,42; N 7,37;
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub4; erfordert: C 69,45; H 6,36; N 7,37%.
    • Herstellungsbeispiel 28 Methyl-5-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl)-3-(1H-imidazol-1- ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propanoat
  • Diphenylphosphorylazid (0,744 g) wurde zu einer Mischung von Methyl-5-(2-carboxyethyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propanoat (1,0 g) und Triethylamin (0,274 g) in trockenem Dioxan (5 ml) bei 50ºC zugegeben. Die Lösung wurde dann 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt, was eine klare Lösung lieferte. Benzylalkohol (0,352 g) wurde zugegeben und die Lösung wurde weitere 20 Stunden lang auf 100ºC erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Natriumbicarbonatlösung aufgetrennt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97:3) als Elutionsmittel. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi (0,41 g) lieferte.
  • Gefunden: C 68,12; H 6,41; N 11,23;
  • C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub4; erfordert: C 68,33; H 6,37; N 11,81%.
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt unter Verwendung entweder von Benzylalkohol oder t- Butanol.
    • Herstellungsbeispiel 29 Methyl-5-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-2-methyl-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Diphenylphosphorylazid (3,99 g) wurde zu einer gerührten Mischung von Methyl-5-(2-carboxyethyl)-2-methyl-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (5,00 g) und Triethylamin (1,46 g) in trockenem t-Butanol (30 ml) zugegeben und die Mischung 18 Stunden lang auf 100ºC erhitzt und dann verdampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert. Die Elution mit Dichlormethan und das Verdampfen der Produktfraktionen ergab die Titelverbindung als Gummi (4,51 g), Rf 0,35 (SS4).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 1,42 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,73 (2H, t), 2,82 (2H, t), 3,36 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,39 (2H, t), 4,50 (1H, br), 7,00 (1H, d), 7,10-7,25 (3H, m), 7,41 (1H, d), 8,39 (1H, d), 8, 50 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 30 Methyl-4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-2-methyl-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Die Behandlung von Methyl-4-(2-carboxyethyl)-2-methyl-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat (3,70 g) mit Diphenylphosphorylazid (2,95 g), Triethylamin (1,08 g) und t-Butanol (30 ml), wie in Herstellungsbeispiel 29 beschrieben, lieferte die Titelverbindung als Öl (3,46 g), Rf 0,5 (SS2).
  • d (CDCl&sub3;): 1,44 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,77 (2H, t), 2,87 (2H, t), 3,23 (2H, m), 3,68 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,45 (2H, t), 4,53 (1H, br), 6,82 (1H, d), 7,10-7,13 (2H, m), 7,21 (1H, d), 7,29 (1H, d), 8,38-8,42 (2H, m).
    • Herstellungsbeispiel 31 Methyl-5-amino-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat
  • Eine Mischung von Methyl-5-nitro-3-(3-pyridylmethyl)-1Hindol-1-propanoat (1,20 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (120 mg) in Methanol (75 ml) wurde bei 50ºC und 4, 5 Atmosphären hydriert, bis die Reduktion abgeschlossen war (2 Stunden). Die Mischung wurde filtriert und der Katalysator gut mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft, was die Titelverbindung als Öl lieferte (1,05 g), Rf 0,2 (SS2).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 2,76 (2H, t), 3,45 (2H, br), 3,63 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4, 32 (2H, t), 6, 65-6, 68 (1H, dd), 6, 72 (1H, d), 6,77 (1H, s), 7,11 (1H, d), 7,14-7,18 (1H, m), 7,48-7,51 (1H, m), 8,42-8,44 (1H, m), 8,56 (1H, d).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise als Öle hergestellt.
    • Herstellungsbeispiel 32 Methyl-5-(2-aminoethyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl- 1H-indol-1-propanoat
  • Eine Lösung von Methyl-5-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl)-3- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propanoat (0,57 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei Raumtemperatur und 4, 5 Atmosphären Druck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (50 mg) 20 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingedampft zu einem Gummi, der auf Silicagel chromatographiert wurde. Die Elution mit Dichlormethan/Methanol (19:1) lieferte eine Verunreinigung und dann lieferte die weitere Elution mit Dichlormethan/MethanoI/O,880 Ammoniaklösung (95:5:1) das reine Produkt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi ergab (0,325 g), Rf 0,4 (SS3). Das Produkt wurde direkt für die weitere Reaktion verwendet.
    • Herstellungsbeispiel 33 Methyl-4-(2-aminoethyl)-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl- 1H-indol-1-propanoat
  • Die Hydrierung von Methyl-4-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl)- 3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propanoat (0,50 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg + jeweils weitere 50 mg nach 24 und 48 Stunden) 72 Stunden lang und die anschließende Aufarbeitung, wie in Herstellungsbeispiel 32 beschrieben, lieferte die Titelverbindung als Gummi (0,20 g), Rf 0,15 (SS3).
  • d (CDCl&sub3;): 1,70 (2H, br), 2,47 (3H, s), 2,81 (2H, t), 2,88 (4H, s), 3,70 (3H, s), 4,48 (2H, t), 5,37 (2H, s), 6,86 (1H, s), 6,95 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,17 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,42 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 34 Methyl-5-(2-aminoethyl)-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1- propanoat
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Methyl-5-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-3-(3-pyridylmethyl)- 1H-indol-1-propanoat (5,0 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) zugegeben und die Lösung 3 Stunden lang gerührt. Weitere 5 ml Trifluoressigsäure wurden dann zugegeben und das Rühren weitere 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und verdünntem wäßrigem Ammoniak aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingedampft. Wasser (ca. 50 ml) wurde zugegeben und anschließend wurde ausreichend Essigsäure zugegeben, um den pH auf etwa 4 einzustellen. Die Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen und dann mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung basisch gemacht. Die Mischung wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft, was die Titelverbindung als Gummi lieferte (2,51 g), Rf 0,15 (SS3).
  • &delta; (CDCl&sub3;): 1,39 (2H, s), 2,80-2,86 (4H, m), 2, 98 (2H, t), 3,67 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,42 (2H, t), 6,83 (1H, s), 7,08 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,27-7,29 (2H, m), 7,54 (1H, d), 8,45 (1H, d), 8,59 (1H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf gleiche Weise hergestellt.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein biolabiler Ester davon, worin
R¹ H, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, ein gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogen und CF&sub3;, substituierter Phenylrest oder 1-Imidazolyl-, 3-Pyridyl- oder 4-Pyridylrest ist;
R² H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
R³ SO&sub2;R&sup4; oder COR&sup4; ist, worin R&sup4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub1;-C&sub3;-Perfluoralkyl (CH&sub2;)p, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl (CH&sub2;)p, R¹¹(CH&sub2;)P oder R¹²(CH&sub2;)P ist, wobei p 0, 1 oder 2 ist, oder R&sup4; NR&sup5;R&sup6; sein kann, worin R&sup5; H oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist und R&sup6; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkylrest oder R¹¹ ist oder R&sup5; und R&sup6; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine weitere Heteroatombindung ausgewählt aus O, S. NH, N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) und N(C&sub1;-C&sub5;-Alkanoyl) enthalten kann;
X CH&sub2; oder eine direkte Bindung ist, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn R¹ ein 1-Imidazolylrest ist, daß dann X CH&sub2; ist;
2 oder 3 ist;
0, 1 oder 2 ist;
R¹¹ ein Phenyl- oder Naphthylrest ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten, C&sub1;-C&sub9;-Alkoxyresten, Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3; und CN substituiert sind;
R¹² ein Furyl-, Thienyl- oder Pyridylrest ist, wobei die Gruppen gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyresten, Halogen, CF&sub3;, OCF&sub3; und CN,
und worin die Gruppe (CH&sub2;)nNHR³ an Position 5 gebunden ist, wenn 0 oder 1 ist, oder an Position 5 oder 4 gebunden ist, wenn 2 ist.
2. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder biolabiler Ester nach Anspruch 1, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Phenyl- oder Pyridylrest ist, R² H ist, R³ SO&sub2;R&sup4; ist, worin R&sup4; ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 0 oder 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 5 gebunden ist.
3. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder biolabiler Ester nach Anspruch 1, worin R¹ ein Pyridylrest ist, R² H ist, R³ SO&sub2;R&sup4; ist, worin R&sup4; ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist oder R³ COR&sup4; ist, worin R&sup4; ein Alkylrest ist, X CH&sub2; ist, m 2 ist, n 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 4 gebunden ist.
4. Verbindung, pharmazeutisch annehmbares Salz oder biolabiler Ester nach Anspruch 1, worin R¹ ein 4-Fluorphenylrest ist, R³ ein Arylsulfonylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 0 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 5 gebunden ist oder worin R¹ ein Pyridylrest ist, R³ ein 3-Methylbutanoylrest ist, X CH&sub2; ist, 2 ist, 2 ist und (CH&sub2;)nNHR³ an Position 4 gebunden ist.
5. Eine der folgenden Verbindungen oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon:
(i) Methyl-5-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat;
(ii) Methyl-5-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)-3-(1Himidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-1-propanoat;
(iii) Methyl-5-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)-3-(1Himidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propanoat;
(iv) Methyl-5-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)-3-(4- fluorphenylmethyl)-1H-indol-1-propanoat;
(v) Methyl-5-((4-chlorphenylsulfonyl)amino)-3-(4- fluorphenylmethyl)-1H-indol-1-propanoat;
(vi) Methyl-5-((4-chlorphenylsulfonyl)amino)-3-(3- pyridyl)-1H-indol-1-propanoat;
(vii) Ethyl-5-((4-chlorphenylsulfonyl)amino)-3-(3- pyridyl)-1H-indol-1-butanoat;
(viii) Methyl-5-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propanoat;
(ix) Methyl-5-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-butanoat;
(x) Methyl-5-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)-amino)- ethyl]-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1Hindol-propanoat;
(xi) Methyl-4-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1Hindol-propanoat;
(xii) Methyl-5-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xiii) Methyl-5-[2-((dimethylaminosulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xiv) Methyl-5-[2-(3-methylbutanoylamino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xv) Methyl-4-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xvi) Methyl-4-[2-((dimethylaminosulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xvii) Methyl-4-[2-((3-methylbutanoyl)amino)ethyl]-3- (3-pyridylmethyl)-1H-indol-propanoat;
(xviii) Methyl-5-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indolpropanoat;
(xix) Methyl-5-[2-((4-iodphenylsulfonyl)amino)ethyl]- 3-(3-pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indolpropanoat;
(xx) Methyl-5-[2-((4-trifluormethylphenylsulfonyl)- amino)-3-(3-pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indolpropanoat;
(xxi) Methyl-4-[2-((4-fluorphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indolpropanoat;
(xxii) Methyl-5-[(4-chlorphenylsulfonyl)amino]-1Hindol-propanoat;
(xxiii) Methyl-5-[(4-fluorphenylsulfonyl)amino]-1Hindol-propanoat;
(xxiv) Methyl-5-[(phenylsulfonyl)amino]-3-[(4-fluorphenyl)methyl]-1H-indol-propanoat;
(xxv) Methyl-3-[(4-fluorphenyl)methyl]-5-[(4-trifluormethylphenylsulfonyl)amino]-1H-indolpropanoat;
(xxvi) Methyl-3-[(4-fluorphenyl)methyl]-5-[(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-propanoat;
(xxvii) Methyl-3-[(4-fluorphenyl)methyl]-5-[(4-methylphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-propanoat;
(xxviii) Methyl-5-[[(2-cyclopropyl)acetyl]amino]ethyl-3- (3-pyridylmethyl))-1H-indol-1-propanoat;
(xxix) 5-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xxx) 5-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xxxi) 5-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure;
(xxxii) 5-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]-3-(4-fluorphenylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xxxiii) 5-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]-3-(4-fluorphenylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xxxiv) 5-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]-3-(3-pyridyl)- 1H-indol-1-propansäure;
(xxxv) 5-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]-3-(3-pyridyl)- 1H-indol-1-butansäure;
(xxxvi) 5-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-butansäure;
(xxxvii) 5-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl)-3- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1- propansäure;
(xxxviii) 4-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3- (1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1- propansäure;
(xxxix) 5-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xl) 5-[2-((Methylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xli) 5-[2-((Dimethylaminosulfonyl)amino)]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xlii) 5-[2-((3-Methylbutanoyl)amino)ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xliii) 5-[2-((Cyclopropylacetyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xliv) 4-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xlv) 5-[2-((Dimethylaminosulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xlvi) 5-[2-((3-Methylbutanoyl)amino)ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-1H-indol-1-propansäure;
(xlvii) 5-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure;
(xlviii) 5-[2-((4-Iodphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure;
(il) 5-[2-((4-Trifluormethylphenylsulfonyl)amino)- ethyl]-3-(3-pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1- propansäure;
(l) 4-[2-((4-Fluorphenylsulfonyl)amino)ethyl]-3-(3- pyridylmethyl)-2-methyl-1H-indol-1-propansäure;
(li) 5-[(4-Chlorphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1- propansäure;
(lii) 5-[(4-Fluorphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1- propansäure;
(liii) 3-(4-Fluorphenyl)methyl-5[(phenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1-propansäure;
(liv) 3-(4-Fluorphenyl)methyl-5-[(4-trifluormethylphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1-propansäure;
(lv) 3-(4-Fluorphenyl)methyl-5-[(4-methoxyphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1-propansäure;
(lvi) 3-(4-Fluorphenyl)methyl-5-[(4-methylphenylsulfonyl)amino]-1H-indol-1-propansäure;
(lvii) 5-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]amino-2,3-dimethyl- 1H-indol-1-propansäure
6. Verbindung, Salz oder Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die radioaktiv markiert sind.
7. Verbindung, Salz oder Ester nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
8. Pharmazeutische oder veterinärmedizinische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung, ein Salz oder einen Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen Thromboxan-A&sub2;-Synthetase-Inhibitor.
9. Verbindung, Salz oder Ester nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, das geeignet ist zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Störungen, die durch Thromboxan A&sub2; oder Prostaglandin H&sub2; vermittelt werden.
10. Verfahren, mit dem Verbindungen der Formel (I) erhalten werden durch Hydrolyse ihrer Niedrigalkylestervorläufer der Formel (II):
worin R¹, R², R³, , und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
11. Verfahren, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten, worin R¹ H ist und X CH&sub2; ist, umfassend die katalytische Hydrierung von Verbindungen der Formel (I), worin R¹ ein 1-Imidazolylrest und X CH&sub2; ist,
worin R² und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind.
12. Verfahren, um Verbindungen der Formel (II), wie in Anspruch 10 definiert, zu erhalten, worin R³SO&sub2;R&sup4; oder COR&sup4; ist, umfassend die Sulfonierung/Sulfamoylierung bzw. Acylierung eines Amins der Formel (III):
worin R¹, R², X, m und n wie in Anspruch 1 definiert sind und R&sup7; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
13. Verbindung der Formel (II)
wie in Anspruch 10 definiert.
14. Verbindung der Formel (III)
wie in Anspruch 12 definiert.
DE69413238T 1993-08-26 1994-08-09 Indolderivate als thromboxane a2 antagonisten Expired - Fee Related DE69413238T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939317764A GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-08-26 Therapeutic compound
PCT/EP1994/002660 WO1995006046A1 (en) 1993-08-26 1994-08-09 Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69413238D1 DE69413238D1 (en) 1998-10-15
DE69413238T2 true DE69413238T2 (de) 1999-01-28

Family

ID=10741074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69413238T Expired - Fee Related DE69413238T2 (de) 1993-08-26 1994-08-09 Indolderivate als thromboxane a2 antagonisten

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5744488A (de)
EP (1) EP0715627B1 (de)
JP (1) JP2763962B2 (de)
AT (1) ATE170856T1 (de)
CA (1) CA2170279A1 (de)
DE (1) DE69413238T2 (de)
DK (1) DK0715627T3 (de)
ES (1) ES2121223T3 (de)
FI (1) FI960840A0 (de)
GB (1) GB9317764D0 (de)
WO (1) WO1995006046A1 (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
JP2002509149A (ja) 1998-01-14 2002-03-26 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション 細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤の合成およびスクリーニング方法、その化合物、ならびに細菌ｎａｄシンテターゼ酵素の阻害剤を用いる細菌および微生物感染の治療方法
CN1205207C (zh) * 1998-03-31 2005-06-08 药品发现学会公司 取代的吲哚链烷酸
TNSN99224A1 (fr) * 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
US6663862B1 (en) * 1999-06-04 2003-12-16 Duke University Reagents for detection and purification of antibody fragments
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6855722B2 (en) * 2001-01-29 2005-02-15 Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as integrin antagonists
US6872730B2 (en) * 2001-04-27 2005-03-29 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzofurans and benzothiophenes, methods of making and methods of use as integrin antagonists
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA05001011A (es) * 2002-07-26 2005-06-08 Inst For Pharm Discovery Inc Derivado de acidos indolalcanoicos substituidos y formulaciones que lo contienen para uso en tratamiento de complicaciones diabeticas.
ES2222827B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 5-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
ES2222829B1 (es) * 2003-07-30 2006-03-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 4-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
GB0324763D0 (en) 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
HN2004000536A (es) 2003-12-16 2009-02-18 Wyeth Corp Un procediemiento de sintesis para la alquilacion reductiva de la posicon c-3 de indoles
CA2583828A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-27 Decode Genetics, Inc. Carboxylic acid peri-substituted bicyclics for occlusive artery disease
JP2009504762A (ja) * 2005-08-17 2009-02-05 ワイス 置換インドール類およびそれらの使用方法
US7803828B2 (en) * 2005-08-25 2010-09-28 Schering-Plough Corporation Functionally selective alpha2C adrenoreceptor agonists
EP1945632B1 (de) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterozyklische modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EA014470B1 (ru) * 2006-01-24 2010-12-30 Эли Лилли Энд Компани Индолсульфонамидные модуляторы рецепторов прогестерона
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SI2674428T1 (sl) 2006-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji transporterjev atp-vezavne kasete
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5164972B2 (ja) * 2007-03-29 2013-03-21 第一三共株式会社 ｃＰＬＡ２阻害活性を有するインドール誘導体およびその用途並びに製造方法
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ702159A (en) 2007-12-07 2016-03-31 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
DK2639224T3 (en) 2007-12-07 2016-10-17 Vertex Pharma A process for the preparation of cycloalkylcarboxiamido-pyridinbenzoesyrer
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP3150198B1 (de) 2010-04-07 2021-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmazeutische zusammensetzungen von 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesäure und verabreichung davon
EP3045452A1 (de) 2010-04-22 2016-07-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Verfahren zur herstellung von cycloalkylcarboxamid-indol-verbindungen
CA2819373A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 Amgen Inc. Bicyclic compounds as pim inhibitors
MX2013010771A (es) 2011-03-22 2014-01-31 Amgen Inc Compuestos de azoles como inhibidores.
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR102280372B1 (ko) 2013-11-12 2021-07-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
HUE062736T2 (hu) 2014-04-15 2023-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2045244B (en) * 1979-03-07 1983-01-26 Pfizer Ltd 3-1-(imidazolylalkyl) indoles
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
US4474967A (en) * 1983-04-27 1984-10-02 Pfizer Inc. 8-Deutero and 8-tritio-substituted derivatives of D-4S-6-fluoro-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08509003A (ja) 1996-09-24
ATE170856T1 (de) 1998-09-15
CA2170279A1 (en) 1995-03-02
EP0715627B1 (de) 1998-09-09
US5744488A (en) 1998-04-28
DE69413238D1 (en) 1998-10-15
EP0715627A1 (de) 1996-06-12
GB9317764D0 (en) 1993-10-13
WO1995006046A1 (en) 1995-03-02
FI960840A (fi) 1996-02-23
FI960840A0 (fi) 1996-02-23
ES2121223T3 (es) 1998-11-16
DK0715627T3 (da) 1999-06-07
JP2763962B2 (ja) 1998-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69413238T2 (de) Indolderivate als thromboxane a2 antagonisten
DE69400824T2 (de) Indol-derivate als 5-ht1-ähnliche antagonisten zur behandlung von migräne
EP0477049B1 (de) Amido-3-Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen
DE3131748C2 (de)
DE69127260T2 (de) Therapeutische heterocyclische verbindungen
DE60121590T2 (de) Pyrazolderivate
DE3881472T2 (de) Heterocyclische Verbindungen mit therapeutischer Wirkung.
DE69106715T2 (de) Indolderivate als antiallergische und antiinflammatorische mittel.
DE3873127T2 (de) Therapeutische praeparate.
DE69416705T2 (de) 1H-Indol-3-essigsäure-hydrazid als sPLA2 Inhibitoren
JP5261176B2 (ja) 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤
EP0656354B1 (de) Substituiertes N-Piperidin 3-Pyrazolcarboxamid
DE69926542T2 (de) Aminopyrazolderivate
DE60112272T2 (de) Imidazopyridin-derivate
DE69809758T2 (de) Indol verbindungen als cox-2 inhibitoren
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
DE69200378T2 (de) Indolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
KR20070116633A (ko) 피지디2 길항제 활성을 갖는 1-아세틱 애시드-인돌 유도체
EP2149551A1 (de) N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
DD149525A5 (de) Verfahren zur herstellung von indol-derivaten
FR2789079A1 (fr) Derive d&#39;acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2002834A1 (de) Aryl/Hetarylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
KR19990072004A (ko) 카나비노이드 수용체 친화력을 지닌 3-피라졸카르복사미드 유도체
EP2003118A1 (de) Zimtsäurederivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
DE69002341T2 (de) Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azolyl-Derivate mit anxiolytischer und/oder beruhigender Wirksamkeit.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee