MX2013010771A - Compuestos de azoles como inhibidores. - Google Patents

Compuestos de azoles como inhibidores.

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MX2013010771A
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Hui-Ling Wang
Victor J Cee
Bradley J Herberich
Claire L M Jackson
Brian Alan Lanman
Thomas Nixey
Liping H Pettus
Anthony B Reed
Bin Wu
Ryan Wurz
Andrew Tasker
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Abstract

La invención se refiere a compuestos bicíclicos de las fórmulas I y la, y sales de los mismos. En algunas modalidades, la invención se refiere a inhibidores o moduladores de la actividad de proteína cinasa Pim-1 y/o Pim-2, y/o Pim-3 o función de enzima. Todavía en modalidades adicionales, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la presente, y su uso en la prevención y tratamiento de afecciones y enfermedades relacionadas con cinasa Pim, preferiblemente cáncer.

Description

COMPUESTOS DE AZOLES COMO INHIBIDORES PIM CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a ciertos compuestos de azoles y diazoles qué son inhibidores Pim, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y procesos para preparar tales compuestos. También se proporcionan en la presente métodos para tratar trastornos o trastornos tratables por inhibición de Pims, tal como cáncer, y los similares .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El papel de las serina/treonina cinasas Pim en la patogénesis y terapia de cánceres hematológicos y cánceres sólidos es de interés a la comunidad médica. Las proteínas Pim son constitutivamente activas y se sobre-expresan en un subconjunto de cánceres humanos, muchos de origen hematológico. Las cinasas Pim también regulan aspectos de transformación y resistencia al fármaco en cánceres hematológicos tales como DLBCL, MM, y AML donde se sobre-expresan o mutari. La expresión aberrante de Pim-1 o Pim-2 promueve el desarrollo de tumor en modelos de ratones de lifoma y cáncer de próstata. Los niveles de Pim-1 elevados se correlacionan con un pronóstico pobre en DLBCL y linfoma de células de manto. Las Pims juegan un papel en algunos tumores sólidos (cáncer de próstata, y cáncer de cabeza y cuello) . Mientras que niveles elevados de Pim-1 y Pim-2 se encuentran mayormente en cánceres hematologicos y cáncer de próstata, la expresión de Pim-3 incrementada se observó en diferentes tumores sólidos. Las cinasas Pim son constitutivamente activas y su actividad soporte el crecimiento de célula de tumor in vitro e ín vivo y la supervivencia a través de la modificación de un número incrementado de sustratos específicos comúnes así como de isoformas incluyendo varios reguladores del ciclo celular y mediadores de apoptosis. Pim-1 pero no Pim-2 median el regreso y migración de células hematopoyéticas normales y malignas al regular la expresión de superficie del receptor de quimiocina. Los experimentos de silenciamiento génico por interferencia de ARN o imitantes de accionamiento negativo dominantes sugiere que las cinasas Pim son importantes para el mantenimiento de un fenotipo transformado y por lo tanto objetivos terapéuticos potenciales.
Existe una necesidad para compuestos que inhiban el crecimiento de tumores, traten el cáncer, modulen la detención del ciclo celular, e/o inhiban las moléculas tales como Pim-1, Pim-2, o Pim-3 y formulaciones farmacéuticas y medicamentos que contienen tales compuestos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención comprende una nueva clase de compuestos de azoles y diazoles útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por Pim, por ejemplo cáncer. En consecuencia, la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por Pim y otras malignidades, tales como tratamiento de malignidades hematológicas y de tumores sólidos, por ejemplo cáncer de próstata, y cáncer de cabeza y cuello, usando los compuestos y composiciones de la invención, e intermediarios y procesos útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención se representan por la siguiente estructura general: y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en donde X; R; y R1 son como se definen a continuación.
Lo anterior meramente resume ciertos aspectos de la invención y no sé pretende, ni debe construirse, como que limita la invención de ninguna manera. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones recitadas en la presente se incorporan por ello como referencia en sus totalidades.
DESCRICIÓ DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de la fórmula (I) : en donde X es CH o N; en donde R es oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido u oxadiazolilo opcionalmente sustituido; en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, X es CH; y una sal farmacéuticamente' aceptable de los mismos.
En otra modalidad, X es N; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es óxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci-e, haloalquilamino Ci-6, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo .Ci_6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci'_6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci_4 qué contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente¦ sustituido, fenil-alquilamino C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, 'alquilamino Ci-6, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquiltio Ci-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene Oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, ciano-alquilamino C1-6, 'amino-alquilamino C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6/ fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfoniló Ci_6, alquiltio Ci_6, cicloalquilamino C3- 6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros ' opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente · sustituido, fenil-alquilamino Cj-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxígeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es oxazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3. 6 amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que 'Contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino G1-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, f.enilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R está sustituido con H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, 1,1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, . isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilámino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2, 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluorofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilamino) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximetilcarbonilamino) bencilamino, 4- (metilcarbonilamino) bencilamino, 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmorfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o bifenilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es pirazinilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o' no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido o piridazinilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es quinolilo sustituido o no sustituido, dihidrobenzofurilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, o 6, -dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 está sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci,6, haloalquilo C1-3, alquilamino Ci_6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fénilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3_6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de la fórmula II: II en donde R es tiadiazolilo' opcionalmente sustituido u oxadiazolilo opcionalmente- sustituido; en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, quinolilo sustituido o no sustituido, dihidrobenzofurilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [ 2 , 3-b] pirazinilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, 'alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci-6, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci_6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino CH que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,- amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-.4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad,- R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino Ci-5, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3_6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, alquiltio Ci_6, cicloalquilamino C3- 6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci_4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente ' sustituido, fenil-alquilamino Ci_4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, en donde R es en donde RF es H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, · 1, 1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilamino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2, 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluorofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilaminó) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximetilcarboñilamino) bencilamino, 4- (metilcarbonilamino) bencilamino, 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilO, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmórfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo sustituido o no sustituido o bifenilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es pirazinilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido o piridazinilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, R1 es quinolilo sustituido o no sustituido, dihidrobenzofurilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, o 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-bjpirazinilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro÷2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es pirimidinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-3, alquilamino Ci_6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3_6, carboxi, aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi is, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido ) oxi , fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, pirazinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_3, alquilamino Ci-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3_6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarboniío, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, . haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10. miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, piridinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-g, haloalquilo C1-3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente- sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino Ci_3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno ' de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi Ci_6, haloalcoxi Ci-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3_6, fenilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo G3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3_6, carboxi, aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, 3-quinolinilo, lH-indazolilo, 2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuranilo, 6-quinoxalinilo, 7, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazinilo, tiazolilo sustituido o no sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido con cicloalquilo dihidro-2H-piranilo, pirazolilo sustituido' o no sustituido con alquilo C1-6 o heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, o tiofenilo sustituido o no sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es 2-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 4-etil-5-fluoro-6-metil-2-pirimidinilo, 4-amino-6-metil-2_ pirimidinilo, 4-isopropil-2-pirimidinilo, 4-trifluorometil-6-pirimidinilo, 4-trifluorometiÍ-2-pirimidinilo, 4- trifluorometoxi-2-pirimidinilo, 4- (1-metiletilamino) -2 pirimidinilo, 4- (l-metil-3-piperidinil) amino-2-pirimidinilo 4-metoxi-2-pirimidinilo, 4-isopropoxi-2-pirimidinilo, 2,4 dimetoxi-6-pirimidinilo, 6-metoxi-2- ( 1-metiletoxi) -4 pirimidinilo, 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, 5-fluoro-4 etoxi-2-pirimidinilo, 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, feniloxi-2-pirimidinilo, 4- ( l-metil-3-piperidinil ) oxi-2 pirimidinilo, 4-fenilamino-2-pirimidinil.o, 4-carboxi-6 ciclopropi1-2-pirimidinilo, 4-aminocarbonil-2-pirimidinilo 2- (4-morfolinil) -4-pirimidinilo, 4- (4-morfolinil)—2 pirimidinilo, 4- (3-metil-4-morfolinil) -2-pirimidinilo, 4-(l piperidinil) -2-pirimidinilo, ' 4- (2-metil-l-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- (l-metil-3-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3 itietil-l-piperidinil) -2-pirim.idinilo, 4- ( 3-amino-l piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-dimetilamino-l piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-hidroxi-l-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -2-pirimidinilo, 4 (2-metoximetil-l-pirrolidinil) -2-pirimidinilo, 4- (2-metoxi-l pirrolidinil) -2-pirimidinilo, 4- ( 4-metil-l-piperazinil) -2 pirimidinilo, 4- (4-metil-3-oxo-l-piperazinil) -2 pirimidinilo, 4- ( 3-amino-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4-(l metil-3-piperidinil) oxi-2-pirimidinilo, 4-ciclopropil-2 pirimidinilo, 5-fÍuoro-4-ciclopropil-2-pirimidinilo, 4- (2 clorofenil) -2-pirimidinilo., 4- (2-fluorofenil) -2 pirimidinilo, 4- (2-metilfenil) -2-pirimIdinilo, 4-fenil-2-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 6-ami'no-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo 6-ciclopropilmetilamino-2-pirazinilo, 6- ( 1-metiletilamino) -2-pirazinilo, 5- (N-etil-N-metil-amino) -2-pirazinilo, 2- (N, N-dimetilamino) -6-pirazinilo, 6- (N, N-dietilamino) -2-pirazinilo, 6-ciclopropilamino-2-pirazinilo, 6-ciclopentilamino-2-pirazinilo, 6-ciclohexilamino-2-pIrazinilo, 5-etoxi-2-pirazinilo, 6- (2, 2, 2-trifluoro-l-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6-metoxi-2-pirazinilo, 6-etoxi-2-pirazinilo, 5- (1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6- (1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 5-butoxi-2-pirazinilo, 6- (ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, 5- (ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, .6- (feniloxi) -2-pirazinilo, 6- (3-piperidiniloxi) -2-pir.azinilo, 5- (1-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 6- ( 1-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 5-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 4- (l-metil-2-oxo-piperazinil) -2-pirazinilo, 5- (4-metil-l-piperazinil) -2-pirazinilo, 6- (1-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirazinilof 6- (4 , 4-difluoro-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- ( 4-metil-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- (4-morfolinil) -2-pirazinilo, 5- (4-morfolinil) -2-pirazinilo, 6- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-pirazinilo, 5- (3-itietil-lH-pirazol-l-il) -2-pirazinilo, 6- ciclopropil-2-pirazinilo, 6-fenil-2-pirazinílo, 6- (4-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- ( 3-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (2-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (3-clo.rofenil) -2-pirazinilo, 6- ( 2-clorofenil ) -2-pirazinilo, 6-(4-clorofenil) -2-pirazinilo, 2-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo, 6-amino-2-piridinilo, ¦ 5-amino-4-piridinilo, 6- (1-metiletilamino) -2-piridinilo, 6- (ciclopropilmetilamino) -2-piridinilo, 6-ciclopentilamino-2-piridinilo, 6- (ciclohexilamino) -2-piridinilo, 6-trifluoromet±l-2-piridinilo, 5-fluoro-6-metil-2-piridinilo, 6-fluoro-2-piridinilo, 6-ciano-2-piridinilo, 6-hidroxi-2-piridinilo, 5, 6-dimetoxi-2-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 6-etoxi-2-piridinilo, 6-propoxi-2-piridinilo, 6- ( 1-metiletoxi) -2-piridinilo, 6-(ciclobutiloxi) -2-piridinilo, 6- (ciclopentiloxi) -2-piridinilo, 6- (ciclohexiloxi) -2-piridinilo, 5-(4-morfolinilcarbonil) -3-piridinilo, 6- ( 1-pirrolidinil) -2-piridinilo, 6- (2-oxo-l-pirrolidinil) -2-piridinilo, 6-(4-metil-l-piperazinil) -2-piridinilo, 4- (l-metil-2-???-piperazinil) -2-piridinilo, 6- ( 4-morfolinil ) -2-piridinilo, 6- (1-piperidinil) -2-piridinilo, 6- (3-metilpiperidin-l-il) piridin-2-ilo, 6- ( 4-metil-l-piperidinil) -2-piridinilo, 6- (2-metilpiperidin-l-il) piridin-2-ilo, 6-(3-amino-piperidinil) -2-piridinilo, 6- (2-oxo-l-piperidinil) -2- piridinilo, 6- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinilo, 6- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinilo, 6- ( lH-pirazol-1-il) -2-piridinilo, 6- ( 3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2-piridinilo, 6- (2-oxo-l-piridinil) -2-piridinilo, 6- (3-metil-5, 6-dihidro [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) -2-piridinilo, 6-fenil-2-piridinilo, 6- ( 4-clorofenil ) -2-piridinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenilo, 3- ( 1-metiletoxi ) fenilo, 3-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenilo, 2-flüoro-5- (N-fenil-aitiinocarbonil ) feniló, 3-aminofenilo, 3- (trifluoroir.etil) fenilo, 3- (trifluorometoxi) fenilo, 3-metoxifenilo, 3-bifenilo, 3-quinolinilo, lH-indazol-6-ilo, 2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-6-ilo, 6-quinoxalinilo, 7 , 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b]pirazin-2-ilo, 2- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2-(2-oxo-l-piridinil) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2- (3-furil) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2- (2-metilpiperidin-l-il) tiazol-4-ilo, lH-pirazol-4-ilo, lH-pirazol-5-ilo, 1- (2-metilpropil) -lH-pirazol-4-ilo, 1- (2- (4-morfolinil) etil) -lH-pirazol-4-ilo, 3-ciclopropil-lH-1,2, 4-triazcl-5-ilo, 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 2,2'-bi-tiofen-5-ilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de la fórmula la en donde X es CH o N; en donde Z es CR2 o N; en donde R es oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido u. oxadiazolilo opcionalmente sustituido; en donde R1 es -NH(C=0) -Ra, -(C=0) --NHRa, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, .heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; en donde Ra es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, ó heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, X es CH y Z es CR2; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, X es N y Z es CR2; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, X es CH y Z es N; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci-6, haloalquilamino Ci-6, ciano-alquilamino Ci_6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci_6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-.6, fenilo opcionalmente sustituido,, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6 alquilsulfonilo Ci-6, alquiltio Ci_6, cicloalquilamino C3-. 6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1- que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que' contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci-6, haloalquilamino Ci-6, ciano-alquilamino Ci_6, -amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci-6/ alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3--6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci_4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino G1- que contiene nitrógeno de 9-10 · miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6' miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es tiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino Ci-e, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamino C1-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3.6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilo Ci_6, alquiltio Ci-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci_4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino C1-4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es oxazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino C1-6, ciano-alquilamino C1-6, amino-alquilamino C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, halo, alquilo C1-6 cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilo C1-6, .alquiltio Ci-6, cicloalquilamino C3_ 6 amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil- alquilamino Ci_4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opeionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opeionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci-4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opeionalmente sustituido, fenilamino opeionalmente sustituido/ fenil-alquilamino Ci-4 opeionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opeionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxígeno de 4-6 miembros opeionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R está sustituido con H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, 1, 1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilamino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2, 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluórofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilamino) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximetilcarbonilamino) bencilamino, 4- (metilcarbonilamino) bencilamino, ' . 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmorfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, o pirimidinilo opcionalmente sustituido-, o piridazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, R1 es quinolilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofurilo opcionalment sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, o 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de* los mismos.
En otra modalidad, R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, Ra es alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención actual se refiere a compuestos que tienen la estructura general de la fórmula lia en donde R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido u oxadiazolilo opcionalmente sustituido; en donde R1 ¦ es cicloalquilcarbonilamino C3-6, heterociclilcarbonilamino de 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinllo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, quinolilo sustituido o no sustituido, dihidrobenzofurilo sustituido o no sustituido, quinqxalinilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, 6, 7-dihidro-5H-pirrolc [2, 3-b] pirazinilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos'.
En otra modalidad, R es oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Cis, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino ,C'i-6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci_6, halo, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente- sustituido, heterociclil- alquilamino Ci-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci- que contiene nitrógeno de 9—10 miembros . opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alquilamino Ci_4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci-6, haloalquilamino Ci-s, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, alquiltio Ci_6, cicloalquilamino C3_ s, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino C1-4 que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-alquilamino Ci_4 que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, fenilamino opcionalmente sustituido, fenil-alguilamino Gi_4 opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R es en donde RF es H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, 1, 1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutiló, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilamino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2 , 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluorofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilamino) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximetilcarbonilamino) bencilamino, 4- (metilcarbonilamino) bencilamino, 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmorfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es fenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, o pirimidinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
En otra modalidad, R1 es quinolilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, ' o 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad,' R1 es pirimidinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo Ci_6, haloalquilo d-3, alquilamino Ci-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3_6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo ±-e, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi Ci-6, haloalcoxi Ci_ 6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heteróciclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, pirazinilo sustituido o no' sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino Ci-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, . fenilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbónilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, piridinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo Gi_ 3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-.6-alquilamino G1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-s, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbónilo, alquilsulfonilo Ci-s, alcoxi C1-6, haloalcoxi . Ci_6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-e, haloalquilo C1-3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci_6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene- nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, 3-quinolinilo, lH-indazolilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuranilo, 6-quinoxalinilo, 7 , 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazinilo, tiazolilo sustituido o no sustituido con aminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo C3.6, 4-metil-lH-imidazolilo, 2-oxo-piridinilo, furilo, o metilpiperidinilo, triazolilo sustituido o no sustituido con ciclopropilo C3-6, dihidro-2H-pirañilo, pirazolilo sustituido . o no sustituido con 2-metilpropilo, o 2- (4-raorfolinil) etilo, ó tiofenilo sustituido o no sustituido con tienilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es- 2-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 4-etil-5-fluoro- 6-metil-2-pirimidinilo, 4-metoxi-5-fluoro-6-metil-2-pirimidinilo, 4-amino-6-metil-2-pirimidinilo, 4-isopropil-2-pirimidinilo, 4-trifluorometil-6-pirimidinilo, 4-trifluorometil-2-pirimidinilo, 4-trifluorometoxi-2-pirimidinilo, 4- (1-metiletilamino) -2-pirimidinilo, 2-isopropilamino-4-pirimidinilo, 4- ( l-metil-3-piperidinil) amino-2-pirimidinilo, 4-metoxi-2-pirimidinilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 4-isopropoxi-2-pirimidinilo, 2,4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 6-metoxi-2- (1-metiletoxi) -4- pirimidinilo, 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, 4-etoxi-5 fluoro-2-pirimidinilo, ' 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, 4 feniloxi-2-pirimidinilo, 4- ( l-metil-3-piperidinil) oxi-2 pirimidinilo, 4-fenilamino-2-pirimidinilo, 4-ciclopropil-2 pirimidinilo, 4-carboxi-6-ciclopropil-2-pirimidinilo, 5 aminocarbonil-4-ciclopropil-2-pirimidinilo, 4-aminocarbonil 2-pirimidinilo, 4-metilaminocarbonil-2-pirimidinilo, 4 ciclopropilaminocarbonil-2-pirimidinilo, 2- (4-morfolinil) -4 pirimidinilo, 4- (4-morfolinil ) -2-pirimidinilo, 4-(3-metil-4 morfolinil) -2-pirimidinilo, 4- (1-piperidinil) -2-pirimidinilo 4- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (l-metil-3 piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-metil-l-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- (3-amino-l-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3 dimetil-amino-l-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-hidroxi-l piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil) -2 pirimidinilo, 4- (2-metoximetil-l-pirrolidinil) -2 pirimidinilo, 4- (2-metoxi-l-pirrolidinil) -2-pirimidinilo, 4 (4-metil-l-piperazinil) -2-pirimidinilo, 4- ( 4-metil-3-oxo-l piperazinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-amino-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- ( l-metil-3-piperidinil ) oxi-2-pirimidinilo, 4 ciclopropil-2-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-pirimidinilo, 5 fluoro-4-ciclopropil-2-pirimidinilo, 4- (2-clorofenil) -2 pirimidinilo, 4- (2-fluorofenil) -2-pirimidinilo, 4- (2 metilfenil) -2-pirimidinilo, 4-fenil-2-pirimidinilo, 2 isopropilamino-4-oxo-6-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-Oxo-6-pirimidinilo, 2-metoxi-4-oxo-6-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-???-6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 6-amino-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, .6-ciclopropilmetil-amino-2-pirazinilo, 6- ( 1-metiletilamino) -2-pirazinilo, 5- (N-etil-N-metil-amino) -2-pirazinilo, 2- (N, -dimetilamino) -6-pirazinilo, 6- (N, N-dietilamino) -2-pirazinilo, 6-ciclopropil-amino-2-pirazinilo, 6-ciclopentilamino-2-pirazinilo, 6-ciclohexilamino-2-pirazinilo, 5-etoxi-2-pirazinilo, 2-isopropoxi-6-pirazinilo, · 6- (2, 2, 2-trifluoro-l-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6-metoxi-2-pirazinilo, 6-etoxi-2-pirazinilo, 5-(1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6- (1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 5-butoxi-2-pirazinilo, 6- (ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, 5-(ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, 6- (feniloxi) -2-pirazinilo, 6-(3-piperidiniloxi) -2-pirazinilo, 5- (1-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 6- (1-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 5-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 4- ( l-metil-2-oxo-piperazinil ) -2-pirazinilo, 5- (4-metil-l-piperazinil) -2-pirazinilo, 6- ( 1-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- (2-metil-l-piperidinil ) -2-pirazinilo, 6- (4, 4-difluoro-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- ( 4-metil-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- (4-morfolinil) -2-pirazinilo, 5- (4-morfolinil) -2-pirazinilo, 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2- pirazinilo, 5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-pirazinilo, 6-ciclopropil-2-pirazinilo, · 6-fenil-2-pirazinilo, 6-(4-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (3-fluorofenil) -2-pirazinilo, .6- (2-fluorofenil) -2-piraz'inilo, 6- (3-clorofenil) -2-pirazinilo, 6- (2-clorofenil) -2-pirazinilo, 6- (4-clorofenil) -2-pirazinilo, 2-piridinilo, '4-piridinilo, 3-piridinilo, 2-amino-4-piridinilo, 6-amino-2-piridinilo, 5-amino-4-piridinilo, 6- (1-metiletil-amino) -2-piridinilo, 6- (ciclopropilmetilamino) -2-piridinilo, 6-ciclopentilamino-2-piridinilo, 6- (ciclohexilamino) -2-piridinilo, 6-trifluorometil-2-piridinilo, 5-fluoro-6-metil-2-piridinilo, 6-fluoro-2-piridinilo, 6-ciano-2-piridinilo, 6-hidroxi-2-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 5, 6-dimetoxi-2-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 6-etoxi-2-piridinilo, 6-propoxi-2-piridinilo, 2- (1-metiletoxi) -6-piridinilo, .6- (ciclobutiloxi) -2-piridinilo, 6- (ciclopentiloxi) -2-piridinilo, 6- (ciclohexiloxi ) -2-piridinilo, 3-aminocarbonilpiridin-6-ilo, 2-metilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 3-metilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 3-(N,N-dimetilamino) carbonilpiridin-5-ilo, 2-(N,N-dimetilamino) carbonilpiridin-6-ilo, 3-metilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 3-isopropilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 2- isopropilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 3-ciclopropilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 2-ciclopropilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 5-(4-morfolinilcarbonil) -3-piridinilo, 3- (4-morfolinilcarbonil) -6-piridinilo, 6- ( 1-pirrolidinil ) -2-piridinilo, 6-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2-piridinilo, 6- ( 4-metil-l-piperazinil) -2-piridinilo, 4- ( l-metil-2-oxo-piperazinil) -2-piridinilo, 6-(4-morfolinil) -2-piridinilo, 6- (1-piperidinil) -2-piridinilo, 6- (3-metilpiperidin-l-il) piridin-2-ilo, 6- ( 4-metil-l-piperidinil) -2-piridinilo,¦ 6- (2-metilpiperidin-l^il) piridin- 2-ilo, 6- (3-amino-piperidinil) -2-piridinilo, 6-(2-oxo-l-piperidinil) -2-piridinilo, 6- (2-itietil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinilo, 6- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinilo, 6- (1H-pirazol-l-il) -2-piridinilo, 6- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-piridinilo, 6- (2-oxo-l-piridinil) -2-piridinilo, 6-(3-metil-5, 6-dihidro [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) -2-piridinilo,. 6-fenil-2-piridinilo, 6- (4-clorofenil) -2-piridinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, ' 2 , 3-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 2-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenilo, 3- ( 1-metiletoxi) fenilo, 3-fluoro-5- ( 1-metiletoxi) fenilo, 2-fluoro-5- (N-fenil-aminocarbonil ) fenilo, 2-fluoro-5- (N, N-dimetil-aminocarbonil ) fenilo, 2-fluoro-5- (N-metilaminocarbonil) fenilo, 4-aminocarbonil-2-fluorofenilo, 3- aminofenilo, 3- (trifluorometil) fenilo, 3- (trifluorometoxi) fenilo, 3-metoxifenilo, 3-quinolinilo, 3-bifenilo, lH-indazol-6-ilo, 2,2-dimetil-2 , 3-dihidro-l-benzofuran-6-ilo, 6-quinoxalinilo, 7 , 7-dimetil-6, 7-dihidra-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazin-2-ilo, 5-aminocarbonil-l, 3-tiazol-2-ilo, 4-ciclopropilaminocarbonil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropilaminocarbonil-1, 3-tiazol-2-ilo, 2- (4-metil-lH-imidazol-l-il ) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2- (2-oxo-l-piridinii ) -1,3-tiazol-4-ilo, 2- (3-furil) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2-(2-metilpiperidin-l-il) tiazol-4-ilo, lH-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1- (2-metilpropil) -lH-pirazol-4-ilo, l-(2-(4-morfolinil) etil) -lH-pirazol-4-ilo, 3-ciclopropil-lH-l, 2,4-triazol-5-ilG, 3, 6-dlhidro-2H-piran-4-ilo o 2 , 2' -bi-tiofen-5-ilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra modalidad, R1 es ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, pirimindinilcarbonilamino, o piridilcarbonilamino; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula I y la consiste de compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos como sigue: 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil ) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; · 6-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; ( (5- (3- (4- (1-metiletil) -2-pirimidinir) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) amino) acetonitrilo; 5- (3- (6-ciclopropil-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; N-tert-butil-5- (3- ( -ciclopropil-2-pirimidinil ) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; N-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -6-fluoro-lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1,3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- ( 6-ciclopropil-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- (2-ciclopropil-4-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-metiletoxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 2- (5- (5- (tert-butilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida; 4-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -5-pirimidincarboxamida; 5- (3- (4- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (2-metil-l-pirrolidinil) -2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-ciclopentil-2-pirazinamina; 5- (3- (6- (4, 4-difluoro-l-piperidinil) -2-pirazinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil) -2-pirazinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-(ciclopropilmetil) -2-pirazinamina; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N-3-oxetanil-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- (1-metiletil) -2-pirazinamina; 5- (3- (6- (1-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; y 5- (3- (4-fenil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
Una familia de compuestos específicos de interés particular dentro de la Fórmula I y la consiste de compuestos y derivados farmacéuticamente aceptables.de los mismos como sigue: 5- (3- (6- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; \ 5- (3- (6- (4, 4-difluoro-l-pipe.ridinil) -2-pirazinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirimidinil ) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-ciclopentil-2-pirazinamina; 2- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- (1-metiletil) -4-pirimidinamina; 5-(3-(6-(4-morfolinil)-2-piridinil)-lH-indol-5-il)-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3-fluorofenil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (2-fluorofenil) -2-pirimidinil) -lH-indol-5-il ) - 1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (5-metoxi-3-piridinil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (4-morfolinil) -2-pirimidinil) -lH-indol-5-il ) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina; N- (5- (3- (2-fluorof.enil) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -1, 3-propandiamina; 5- (3- (6- (4-metil-l-piperazinil) -2-piridinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-.2-amina; 5- (3- (6- (1-pirrolidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-ciclopropil-2-pirazinamina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-ciclopentil-'2-piridinamina; 6- (5- (5-amiio-l, 3,-4-tiadiazol-2-il) -lH-indól-3-il) -N-ciclopentil-2-pirazinamina; 4- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -2 pirazinil ) -l-metil-2-piperazinona; 5- ( 3- ( 6-etoxi-2-pirazinil) -lH-Indol-5-il ) -1 , 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (3-quinolinil) -lH-indol-5-il ) -1 , 3-tiazol-2-amina; 5- (3- (3-quinolinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (3-bifenilil) -lH-indol-5-Il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, 4-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3-metil-5, 6-dihidro [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, 4-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol 2-ol; 5- (5-bromo-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3- (6- ( -morfolinil ) -2-piridir.il) -lH-indol; 3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil ) -5- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol; 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ol; · 4- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -2 piridinil) -l-metil-2-piperazinona; 5- (3- (6- (4-clorofenil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il ) - , 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (6- (1-metiletoxi)—2-piridinil) -lH-indol-5- il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 3- (6- (1-metiletoxi) -2-piridinil) -5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol; 5- (3- (2-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (3- ( 1-metiletoxi ) fenil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5 il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (4-metil-l-piperazinil) -2-piridinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-metiletoxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (2-metil-l-pirrolidinil) -2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (lH-pirazol-l-il) -2-piridinil) -lH-Indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 3- ( 6- (l-métiletoxl) -2-piridinil) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol; 5- (3- (2, 3-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol 2-amina; 5- (3- (3-fluoro-5- ( 1-metiletoxi) fenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; (3S) -1- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) -2-piridinil) -3-piperidinamina; (3S) -1- (2- (5- (5- (metilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il ) -1H- indol-3-il) -4-pirimidinil) -3-piperidinamina; N-metil-5- (3- (2- (4-morfolinil) -4-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-fenil-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- ( 4-fenil-2-pirimidinil ) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 3- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -4-fluoro-N-fenilbenzamida; 5- (3- (2, 6-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol 2-amina; 5- (3- (6- (2-metilpiperidi.n-l-il) pirazin-2-il) -lH-indol-5 il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -N, -dietil-2-pirazinamina; 5- (3- (6- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (6- (1-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; - 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-metiletoxi) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il ) -N, N-dimetil-2-pirazinamina; 5- (3- (6- (1-metiletoxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (ciclopentiloxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (ciclobutiloxi) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- ( 6- (4-metil-l-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (6- (4'-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinil) lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (ciclopentiloxi) -2-piridinil ) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-etoxi-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-propoxi-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 1- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -2 piridinil) -2-pirrolidinona; 5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il) piridin-2-il) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5, 6-dimetoxi-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1,3,4- tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadi'azol-2-amina; 1- (6- (5- (5- (metilamino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -IH-indol-3-il) -2-piridinil) -2-pirrolidinona; (3R) -N- (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3-piperidinamina; 5- (3- (6-etoxi-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4 tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -1, 3-tiazol-4-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (lH-indazol-6-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2 amina; N,N-dimetil-6- (5- (5- (metilamino) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -2-pirazinamina; 5- (3- (6- (1-piperidinil) -2-piridinil ) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (ciclohexiloxi) -2-piridinil ) -lH-indol-5-il)— 1, 3, -tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3-metilpiperidin-l-il) piridin-2-il) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (4-metil-l-piperidinil) -2-piridinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-pirrolidinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il ) - 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 1- (4- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1, 3-tiazol-2-il) -2 (1H) -piridinona; 5- (3- (6- (ciclobuti-loxi) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5- (4-metil-l-piperazinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 1- (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-il) pirrolidin-3-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il ) -N- (2- (piperidin-2-il) etil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-piridinil) -lH-indol 5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (lH-pirazol-l-il) -2-piridinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 1- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -2 piridinil) -2-piperidinona; N-metil-5- (3- (2- ( 4-metil-lH-imidazol-l-il ) -1, 3-tiazol-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (6- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinil) lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -N- (lH-indol-5-ilmetil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (trifluorometil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il)- 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -N- (lH-indol-4-ilmetil) -1, 3, -tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il ) -2-piridincarbonitrilo 5- (3- (2- (2-metilpi.peridin-l-il) tiazol-4-il) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-il) -1H-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6' - (5- (5-amino-l, 3, -tiadiazol 2-il) -lH-indol-3-il) -2H 1, 2' -bipiridin-2-ona; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (3-quinolinil) -lH-indol-5-il ) -1,3,4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (lH-p.irazol-4-il) -lH-indol-5-il) -1, 3,4-tíadiazol-2-amina; 4- (5- (5-amino-l, 3, -tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -2-piridinamina; 1- (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol 2-il) -4-piperidinamina; 5- (3- (5- (l-metiletoxi) -2-pirazinll) -lH-indol-5-il )-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N- (3- ( ( (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4- tiadiazol-2-il) amino) metil) fenil) acetamida; 1- ( 6- (5- (5- (metilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -IH-indol-3-il) -2-piridinil) -2-piperidinona; N- (3- ( ( (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) amino) metil) fenil) -2-metoxiacetamida; 5- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-etil-N-metil-2-pirazinamina; 5- (3- (2, 4-difluorofenil) -lH-indol-5-il ) -N- ( (2, 3-dimetil-lH-indol-5-il)metil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, 6-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (4-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5- (1-pirrolidinil) -2-pirazinil ) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (3-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il ) -2-piridinamina; 6' - (5- (5- (metilamino) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) -2H-1, 2' -bipiridin-2-ona; 5- (3- (3-aminofenil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, -tiadiazol-2-amina; N- (4- ( ( (5- (3- (2, 4-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -1,3,4- tiadiazol-2-il) amino) metil) fenil) acetamida; 5- (3- (5-^fluoro-6-metil-2-piridinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5- (4-morfolinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5-butoxi-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 1- (5- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) pirazinil) -2-pirrolidinona; 5- (3- (5- (ciclopentiloxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; .
N-metil-5- (3- (lH-pirazol-5-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-fluoro-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1,3, 4-tiadiazol-2-amina ; N-bencil-5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- ( 3-fenil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, -difluorofenil) -lH-indol-5-il) -N-(3- (metilamino) bencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2- (3-furanil) -1, 3-tiazol-4-il) -lH-indol-5-il) -N metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (3- (trifluorometil) fenil) -lH-indol-5-il) 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-±l ) -lH-indol-3-il ) -2-piridinol; 5- (3- (2,2' -bi iofen-5-il) -lH-indol-5-il ) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-pirazinil) -lH-indol 5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina'; N-metil-5- (3- (3^ (trifluorometoxi) fenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (3-metoxifenil) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, -tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- ( 3- ( 6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil ) -2-pirazinil)-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (1- (2-metilpropil) -lH-pirazol-4-il ) -lH-indol-5-il ) 1, 3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- (1- (2- (4-morfolinil) etil) -lH-pirazol-4-il ) -1H-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- (1- (2-metilpropil) -lH-pirazol-4-il) -lH-pirrolo [3, 2 b] piridin-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1,3, -tiadiazol-2-carboxamida; 5- (3- (5- (4-morfolinilcarbonil) -3-piridinil) -lH-indol-5- il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (4- (4-metil-l-piperazinil) -2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2- (4-morfolinil) -4-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (4- (4-morfolinil) -2-pirimidinil) -LH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; N-metil-5- (3- (4- (1-piperidinil) -2-pirimidinil) -lH-indol 5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- ( 6-quinoxalinil) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (5- (metllsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil,) -lH-indol; 5- (5- (metilsulfanil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol; 5- (3- (6- (4-fluo.rofenil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3-clorofenil) -2-pirazinil ) -lH-indol-5-il ) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1,3-tiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- (1 metiletil) -2-pirazinamina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) -N- (ciclopropilmetil) -2-pirazinamina; 5- (3- ( 6- (1-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-ciclohexil-2-pirazinamina; 5- (3- (6- (4-morfolinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6-metoxi-2- (1-metiletoxi) -4-pirimidinil) -lH-indol 5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina; 5- (3- (7, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- (1 metiletil) -2-piridinamina; 5- (3- (6- (2,2, 2-trifluoro-l-metiletoxi) -2-pirazinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-metoxi-2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (2, 6-dimetoxi-4-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indól-3-il) -N- ( ciclopropilmetil ) -2-piridinamina; 6- (5- (5-amino-l, 3,.4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- ciclohexil-2-piridinamina; 5- (3- (5-metoxi-3-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3,4-tiadiazol-2-amina; 5- (3- (6-fluoro-2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3,'4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il ) -2-pirazinamina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-(ciclopropilmetil ) -2-pirazinamina; 6- (5- (5-amirio-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N- (1 metiletil) -2-pirazinamina; 5- (3- ( 6-ciclopr.opil-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- ( (3R) -3-piperidiniloxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- ( 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-pirazinil ) -lH-indol 5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluoro-5- (1-metiletoxi) fenil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6-cloro-2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina; ' . 5- (3- (3- (1-metiletoxi) fenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4- oxadiazol-2-amina; 5- (3- (5-etoxi-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina; o 5- (3- (6- (1-metiletoxi) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I e la y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de arriba como un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de arriba en la 'fabricación ' de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
Los compuestos de esta invención pueden tener en general diversos centros asimétricos y se representan típicamente en la forma de mezclas racémicas. Esta invención se pretende que abarque mezclas racémicas, parcialmente mezclas racémicas y separar enantiómeros y diastereómeros .
La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente etiquetados farmacéuticamente aceptables de la presente invención en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en naturaleza.
Los ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como- 2H y 3H, carbono, tales como nC, 13C y 14C, cloro, tal como 38C1, flúor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y :25I, nitrógeno, tal como 13N y 1SN, oxigeno, tal como 150, 170 y 180, fósforo, tal como 32P, y azufre, tal como 35S .
Ciertos compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco. El tritio de isótopos radioactivos, esto es 3H, y carbono-14, esto es 1C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación, y fácil medio de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultando de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in, vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten positrón, tales como nC, 18F, 150 y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor de substrato.
Los compuestos etiquetados isotópicamente de la presente invención pueden generalmente prepararse por técnicas convencionales conocidas para aquellos experimentados en el arte o por procesos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos y Preparaciones acompañantes usando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en Tugar del reactivo no etiquetado previamente empleado.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede sustituirse isotópicamente, por ejemplo D20, d6-acetona, d6-DMSQ.
Las modalidades específicas de la presente invención incluyen los compuestos ejemplificados en los Ejemplos a continuación y sus sales, complejos, solvatos, polimorfos, estereoisómeros, metabolitos, profármacos, farmacéuticamente aceptables, y otros derivados de los mismos. A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones aplican a término encontrados en la especificación y reivindicaciones: El término "H" significa un átomo de hidrógeno sencillo. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Donde el término "alquilo" se usa, ya sea solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales o ramificados; que tienen uno hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen uno hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y los similares. Aún más preferidos son radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca radicales alquilo divalentes puenteados tales como metilenilo y etilenilo.
El término "halo" significa halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo .o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales en donde cualquiera de uno o más de los átomos de carbono alquilo está sustituido con halo, como se define arriba. Específicamente abarcados son radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo que incluyen perhaloalquilo . Un radical monohaloalquilo, por un ejemplo, puede tener ya sea un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo' inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Aún más preferidos son radicales haloalquilo inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo .
El término "alcoxi" abarca radicales que contienen oxi lineales o ramificados cada uno tiene porciones alquilo de uno hasta alrededor de diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y tert-butoxi. Aún más preferidos son radicales alcoxi inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Los radicales alcoxi pueden sustituirse además con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo,- para proporcionar radicales "haloalcoxi". Aún más preferidos son radicales haloalcoxi inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono. Lós ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi .
El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbociclico que contiene uno o dos anillos en donde tales anillos pueden unirse juntos en una manera fusionada. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener 1 hasta 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxil, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y alquilamino inferior. El fenilo sustituido con -O-CH2-O-formar el sustituyente aril benzodioxolilo.
El término "heterociclilo" abarca radicales de anillo que contienen heteroátomo saturado, parcialmente saturado y no saturado, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxigeno. No incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. El grupo "heterociclilo" puede tener 1 hasta 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterociclicos saturados incluyen grupos heteromonociclicos de 3 a 6 miembros saturados que contienen 1 hasta 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonociclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de oxigeno y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo] ; grupo heteromonociclico de -3 a 6 miembros saturado que contiene 1 hasta 2 átomos de azufre y 1 hasta 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterociclicos no saturados, también se nombran radicales "heteroarilo", incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6 miembros no saturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo ípor ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo] ; grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros no saturado que contiene un átomo de oxigeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc. / grupo heteromonociclico de 5 a 6 miembros no saturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc. ; grupo heteromonociclicó dé 5 a 6 miembros no saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, 1,2, 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico de 5 a 6 miembros no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1, 3, 4-tiadiázolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo] .
El término también abarca radicales donde los radicales heterocíclicos se fusionan/condensan con radicales arilo: grupo heterociclico condensado no saturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo-, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [ 1, 5-b] piridazinilo] ; grupo heterociclico condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterociclico condensado no saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterociclico condensado saturado, parcialmente saturado y no saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxigeno o azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo [1, ] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] . Los radicales heterociclicós preferidos incluyen radicales fusionados o no fusionados de cinco hasta diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxigeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazoliló, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos particulares de heteroarilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo, y los similares.
Los ejemplos particulares de heterociclilo saturado y parcialmente saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-quinolilo, 2, 3, 4, a, , 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6, 7-trihidro-1, 2, 4-triazolo [3, 4-a] isoquinolilo, 3, 4-dihidro-2H-benzo [1, 4] oxazinilo, benzo [1, 4] dioxanilo, 2, 3-dihidro-lH-lA' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo, y los similares.
"Heterociclo" significa .un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos uno de otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Los ejemplos de heterociclos que pueden encontrarse en las reivindicaciones incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: Los términos "carboxi" o "carboxilo", si.se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", denotan -C02H.
El término "carbonilo", si se usa solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", significa -(C=0)-.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo éster, que contiene un carbonilo sustituido con alcoxi.
El término "aminocarbonilo" significa un grupo amida de la fórmula -C(=0)NH2.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" significa radicales aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Más preferidos son "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describe arriba unido a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N- arilaminocarbonilo" significa radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o uno alquilo y un radical arilo. Más preferidos son fenilaminocarbonilo y fenilaminocarbonilo sustituido, El término "aralquilo" abarca radicales, alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen uno a seis átomos de carbono. Aún más preferidos son' "fenilalquilenilo" unido a porciones alquilo que tienen uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo en el aralquilo puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi.
El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" donde los grupos amino se sustituyen con un radical alquilo y con dos radicales alquilo independientes, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de unos ' a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Aún más preferidos son radicales alquilamino inferior que tienen uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N- dimetilamino, , N-dietilamino. y los similares.
El término "arilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Los radicales arilamino pueden sustituirse además en la porción del anillo arilo del radical.
El término "heteroarilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden sustituirse además en la porción del anillo heteroarilo del radical.
El término "cicloalquilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales cicloalquilo, tal como N-ciclohexilamino Los radicales cicloalquilamino pueden sustituirse además en la porción del anillo cicloalquilo del radical .
El término "cicloalquilalquilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales cicloalquilalquilo, tal como N-ciclopropilamino . Los radicales cicloalquilalquilamino pueden sustituirse además en la porción del anillo cicloalquilo del radical.
El término "aralquilamino" significa grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Más preferidos son radicales fenil-alquilamino C1-C3, tal como N-bencilamino. Los radicales aralquilamino pueden sustituirse además en la porción del anillo arilo.
Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" significan grupos amino que están sustituidos con un radical aralquil y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, a un grupo amino.
El término "alquilcarbonilamino" significa radicales amino, sustituidos independientemente con radicales alquilcarbonilo, respectivamente. Son más preferidos "alquilcarbonilamino inferior" que tiene radicales alquilo inferior como se describe anteriormente enlazados a un radical carbonilamino . .
El término "arilcarbonilamino" significa radicales amino, sustituidos independientemente con radicales arilcarbonilo, respectivamente. Son más preferidos "fenilcarbonilamino" .
El término "aralquilcarbonilamino" significa radicales amino, sustituidos independientemente con radicales aralquilcarbonilo, respectivamente. Son más preferidos "aralquilcarbonilamino inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se describe anteriormente enlazados a un radical carbonilamino.' Son más preferidos los radicales bencilcarbonilamino.
El término "aminoalquilo" abarca radicales alquilo lineal o ramificado- que tienen uno hasta alrededor de diez átomos de carbono uno . cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen uno hasta seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Aún más preferidos son los radicales aminoalquilo inferior que tienen uno hasta tres átomos de carbono.
El término "alquilaminoalquilo" abarca radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno hasta seis átomos de carbono. Aún más preferidos son los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno hasta tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo apropiados pueden ser mono o dialquil sustituidos, tal como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo. y similares.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se define anteriormente, enlazados a un átomo de oxigeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos enlazados á un radical alcoxi inferior como se describe anteriormente.
El término "heteroariloxi" abarca radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se define anteriormente, enlazados a un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilalcoxi" abarca radicales heteroarilalquilo que contienen oxi enlazados a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos enlazados a un radical alcoxi inferior como se describe anteriormente.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclico saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, ciclopéntilo, ciclopropilo, y ciclohexilo.
"Grupo benzo", solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando se enlaza vecinalmente a otro anillo forma un anillo tipo benceno, por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares.
El término "oxo" representa los grupos =0 (como en carbonilo) .
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales, y son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Las "sales farmacológicamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, incluyendo pero no limitados a ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maléico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida tal como un grupo carboxi, entonces los pares de catión farmacéuticamente aceptables apropiados para el grupo carboxi son bien conocidos por aquellos expertos en el campo e incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos , de amonio, de amonio cuaternario, y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacológicamente aceptables," ver infra y Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
"Saturado, parcialmente saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con hidrógenos, sustituyentes completamente insaturados con hidrógenos y sustituyentes parcialmente saturados con hidrógenos.
"Grupo de partida" generalmente se refiere a grupos fácilmente desplazarles por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo de alcohol. Tales grupos de partida son bien conocidos en la técnica. Los ejemplos de tales grupos de partida incluyen, pero no se limitan a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos de partida preferidos se indican en la presente cuando sea apropiado.
El término "grupo protector" generalmente se refiere a grupos bien conocidos en la técnica que se usan para evitar grupos reactivos seleccionados, tal como carboxi, .amino, hidroxi, mercapto y similares, de experimentar reacciones indeseables, tal como nucleofilica, electrofilica, oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores preferidos se indican en la presente donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen, pero no se limitan a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenil alquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen,, pero no se limitan a, bencilo, orto-metilbencilo, tritilo y benzhidrilp, que se pueden sustituir opcionalmente con halógeno, alquiló, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tal como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- ( 9-fenilfluorenil) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, preferiblemente tienen 6-10 átomos de carbono, incluyen, . pero no se limitan a, ciclohexenil metilo y similares. Los grupos de acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo ' sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloro acetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores se puede usar para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se puede proteger por tanto un grupo aralquilo y un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores amino pueden también formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno al cual se enlazan, por ejemplo, 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidil y similares y donde estos grupos heterociclicos pueden además incluir anillos arilo y cicloalquil contiguos. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono, di o tri-sustituidos, tal como nitroftalimidilo. Los grupos amino también se pueden proteger contra reacciones indeseadas, tal como oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorohidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores amino también son adecuados para proteger grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, grupos aralquilo. Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger grupos hidroxi y mercapto, tal como tert-butilo.
Los grupos protectores sililo son átomos de silicio opcionalmente sustituidos por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores sililo adecuados incluyen, pero no se limitan a, trimetilsililo, trietolsililo, triisopropilsililo, tert-butildimetilsililó, dimetilfenilsililo, 1, 2-bis (dimetilsilil) benceno, bis (dimetilsilil ) e.tano y difenilmetilsililo . La sililación de grupos amino proporciona grupos mono, o di-sililamino. La sililación de compuestos de aminoalcohol puede llevar a un derivado N, N, O-trisililo . La remoción de la función de sililo de una función de éter de sililo se realiza fácilmente por tratamiento con, por ejemplo, ' un hidróxido de metal o reactivo de fluoruro de amonio, ya sea como una etapa de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tert-butil-dimetilsililo, cloruro, de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetil sililo o sus productos de combinación con imidazol o DMF. Los métodos para sililación de aminas y remoción de grupos protectores sililo son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los métodos de preparación de estos derivados de amina de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la química orgánica que incluyen aminoácido/éster de aminoácido o química de aminoalcohol .
Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en la técnica e incluyen hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares. Un método preferido implica la remoción de un grupo protector, tal como remoción de un grupo benciloxicarbonilo por hidrogenólisis. utilizando paladio sobre carbono en un sistema solvente adecuado tal como un alcohol, ácido acético, y similares o mezclas de los mismos. Un grupo protector t-butoxicarbonilo se puede remover utilizando un ácido inorgánico u orgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema solvente adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tert-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, se puede remover bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Cabe señalar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que pueden existir en formas tautoméricas, tal como grupos de guanidina y amidina cíclica y aciclica, grupos de heteroarilo sustituidos con heteroátomo, y similares, por ejemplo como se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque se denomina, describe, visualiza y/o reivindica una forma en la presente, todas las formas tautoméricas se pretenden que se incluyan ¦ inherentemente en tal nombre, descripción, visualización y/o reivindicación.
Los profármacos de los compuestos de esta invención también se contemplan por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La conveniencia y técnicas implicadas en hacer y usar profármacos son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Para una discusión general de profármacos que implicano ásteres ver Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados de arilcarboniloximetilo sustituido que. se escinden por esterasas in vivo que liberan el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. La EP 039,051 (Sloan and Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mannich, su preparación y uso.
La especificación y reivindicaciones contienen un listado de especies que usan el lenguaje "seleccionados de . . . y . . ." y "es . . . o . . ." (algunas veces referido como grupos Markush) . Cuando se usa este lenguaje en esta solicitud, a menos que se establezca de otra manera, está destinado a incluir el grupo como un todo, o cualquiera de los miembros sencillos de los mismos, o cualquiera de los subgrupos de los mismos. El uso de este lenguaje es meramente para propósitos de abreviar y no está destinado de ninguna manera a limitar la remoción de elementos individuales o subgrupos como sea necesario.
UTILIDAD Y MÉTODOS DE USO Un aspecto de la invención actual es un método para inhibir la actividad de cinasa Pim en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I-IT y la-IIa.
Otro aspecto de la invención actual proporciona un método para tratar una- afección por modulación de la actividad de cinasa Pim que comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de las fórmulas I-II y la-IIa.
Otra modalidad de la invención actual proporciona un método para tratar un trastorno de cáncer en un paciente, que comprenden administrar al paciente una composición que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I-II y la-IIa efectiva para inhibir la actividad de cinasa Pim en el paciente . .
Otra modalidad de la invención actual proporciona un método para tratar un trastorno de cáncer en un paciente, en donde él cáncer es de 'próstata, cabeza y cuello o linfoma, que comprenden administrar al paciente una composición que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I-II y Ia-IIa efectiva para inhibir la actividad de cinasa Pim en el paciente.
Otro aspecto de la invención actual proporciona el uso de cualquiera de los compuestos de las Fórmulas I-II y -Ia-IIa en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
ADMINISTRACIÓ Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En general, los compuestos de esta invención se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad actual de un compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, depende de numerosos factores, tal como la gravedad de la enfermedad a tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, y otros factores.
Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de las fórmulas I-II y Ia-IIa pueden variar desde aproximadamente 0.1-1000 mg por dia.
En general, los compuestos de esta invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por una de cualesquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea). La manera preferida de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente, que se puede ajustar de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pildoras, capsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones/ elixires', aerosoles, o cualquiera de otras composiciones apropiadas.
La elección de formulación depende de varios factores, tal como el modo dé administración del fármaco (por ejemplo, para administración oral, formulaciones en la forma de comprimidos, pildoras o cápsulas son preferidas) y la biodisponibilidad de la sustancia del fármaco. Recientemente, las formulaciones farmacéuticas se han desarrollado especialmente para fármacos que muestran pobre biodisponibilidad basado- en el principio de que la biodisponibilidad se púede incrementar al incrementar el área de superficie, es decir, disminuir el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 hasta 1, 000 nm en el cual el material activo se soporta en una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente de E.U.A. No. 5,145,684 describe la producción de. una formulación farmacéutica en la cual la sustancia del fármaco se pulveriza a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en la presencia de un modificador de superficie y luego dispersa en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notablemente alta.
Las composiciones están compuestas de, en general, compuestos de la presente invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, auxiliares de administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico de los compuestos de la presente invención. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, excipiente gaseoso que está generalmente disponible para uno de experiencia en la técnica.
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato . de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y seraisólidos pueden ser seleccionados de . glicerol, propilen glicol, agua, etanol y diversos aceites, que incluyen aquellos: de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite ajonjolí, etc. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles.
Los gases "comprimidos se pueden usar para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc.
Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18th ed. , 1995) .
El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo empleado por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contiene, en una base de porcentaje en peso (% p) , desde alrededor de 0.01-99.99% en peso de compuestos de la presente invención basados en la formulación total, con el equilibrio que es uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. Preferiblemente, el compuesto se presenta en un nivel de alrededor de 1-80% en peso.
COMBINACIONES Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también puede usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición sencilla.
La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende que abarque la administración de cada agente en una forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos benéficos de la combinación del fármaco, y se pretende que también abarque la coadministración dé estos agentes en una forma sustancialmente simultánea, tal como en una cápsula sencilla que tiene una relación fija de estos ' agentes activos, o en cápsulas múltiples, separadas para cada agente.
Específicamente, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser en conjunto con terapias adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como con terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos. .
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los rangos de dosificación aceptados. Los compuestos de las Fórmulas I-II y Ia-IIa se pueden también administra secuencialmente con agentes ' anticáncér o citotóxicos conocidos cuando una ¦ formulación de combinación es inapropiada. La invención no se limita en la secuencia de la administración; los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente anticáncer o citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste de excisión quirúrgica seguido por ya sea radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de quimioterapia típico consiste de ya sea agentes alquilantes de ADN, agentes que intercalan el ADN o venenos de microtúbulo. Las dosis de quimioterapia usadas están apenas debajo de la dosis de tolerancia máxima y por lo tanto las toxicidades que limitan la dosis incluyen típicamente, nausea, vómito, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares.
Hay un gran número de agentes antineoplásticos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo pre-clínico, que se seleccionarían para tratamiento de neoplasia po quimioterapia de fármaco de combinación. Tales agentes antineoplásticos caen en varias categorías principales, especialmente, agentes tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos , agentes hormonales, agentes ' inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de diversos agentes.
Una primera familia, de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con compuestos de la invención actual consiste de agentes antineoplásticos del inhibidor de timidilato sintasa tipo antimetabolito . Los agentes antineoplásticos antimetabolito apropiados pueden ser seleccionados de, pero no limitados al grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sodio, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, cicl pentil citosina, citarabina fosfato estearato, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck y Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracil, N-(2'-furanidil) -5-fluorouracil, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCT NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurin, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasa, Taino UFT y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con compuestos de la invención actual consiste de agentes antineoplásticos tipo alquilantes. Los agentes antineoplásticos tipo alquilantes apropiados pueden ser seleccionados de pero no limitados al grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer annheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatina, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, ¦ American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACHP (Myr) 2 , difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sodio, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GY I-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatina, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku N -121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatina, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustiná, SmithKline S &F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromus-tina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina y trimelamol.
Una tercer familia de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con compuestos de la invención actual consiste de agentes antineoplásticos tipo antibiótico. Los agentes antineoplásticos tipo antibiótico apropiados pueden ser seleccionados de, pero no limitados al grupo que consiste de Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-11, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-mycin— , bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BMY-25551, Bristol-Myers BMY-26605, Bristol-Myers BMY-27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, brioestatina-1, Taiho C-1027, calicemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-102, yowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbestatina, esorubicina, esperamicina-Al , esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, iludinas, kazusamicina, quesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, · Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07 , sorangicina-A, esparsbmicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásticos que puede usarse en combinación con compuestos de la invención actual consiste de una familia diversa de agentes antineoplásticos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados de, pero no limitados al grupo que consiste de a-caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, amfetinila, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, anti-neoplaston A10, ahtineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol,¦ bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053,' Chemex GHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI-958, clanfenur, claviridenona, compuesto IC 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina dateliptinio, didemnin-B, éter dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etoposido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, · BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoin., Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Gorp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucoregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL- 27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianlna, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo MST-16, N- (retinoil) aminoácidos, Nisshin Flour Milling N-021, N-acilada-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCÜ-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NGI NSC-361456, NGI. NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreotido, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratiestatina, pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido ICRT D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-POulenc . RP-56976, SmithKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama . T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucraina, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, . vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, los compuestos actuales también pueden usarse en co-terapias con otros agentes anti—neoplásticos, tal como acemanan, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina, altretamina, amifostina, ácido aminolevulinico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestima, ARGLABIN, trióxido arsénico, BA 002 (Nóvelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong^A) , daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracil, HIT diclofenaco, interferon alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoina, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicin, combinación gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptapiatina, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteina fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferon alfa, interferon alfa, natural, interferon alfa-2, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon alfa-Nl, interferon alfa-n.3, interferon alfacon-1, interferon' alfa, natural, interferon beta, interferon beta-la, interferon beta-lb, interferon gamma, natural interferon gamma-la, interferon gamma-lb, interleucina-1 beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotido, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, leucocito alfa interferon, leuprorelina, levamisol + fluorouracil, liarozol, lobaplatina, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de hebra doble no coincidente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantroria, molgramostim, nafarelin, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatin, nilutamida, noscapina, proteina estimulante de eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotido, oprelvecina, osaterona, oxaliplatina, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferon alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio, pentoestatina, picibanil, pirarubicina, anticuerpo policlonal antitimocito de conejo, polietilen glicol interferon alfa-2a, porfimer sodio, raloxifen, raítitrexed, rasburicasa, renio Re 186 etidronato, RII retinamida, rituximab, romurtida, samarlo (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxana, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, 'temozolomida, teniposido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasin, tirotropin alfa, topotecan, toremifen, yoduro de tositumomab-131, trastuzumab, treosulfan, tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelin, factor alfa de necrosis de tumor, natural, ubenimex, vacuna para cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatin estimalámero, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , E 800 (Endorecherche) , eniluracil, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia de gen HLA-B7 (Vical) , factor estimulante de colonia de macrófago granulocito, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira) , MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical Development) , HER-2 y Fe MAb (Medarex) , 105AD7 MAb idiotipico (CRC Technology), CEA MAb idiotipico (Trilex) , LYM-l-yoduro 131 MAb (Techniclone) , mucina-itrio epitelial polimórfico 90 MAb (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecan, satraplatin, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma) , SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetin , etil etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna para cáncer (Biomira) , vacuna apra melanoma (New York University) , vacuna para melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna para melanoma oncolisado (New York Medical College) , vacuna para lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.
Alternativamente, los compuestos actuales también pueden usarse en co-terapias con otros agentes, tal como otros inhibidores de cinasa incluyendo inhibidores CDK, inhibidores mTor, inhibidores Pi3k,' e inhibidores Aurora cinasa.
Métodos Sintéticos Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas de Reacción 1-10, en donde los sustitüyentes son como se define por las Fórmulas I-II y Ia-IIa, anteriores, excepto donde se nota.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en la presente : Ac20 anhídrido acético ACN, eCN acetonitrilo A-phos dicloruro de bis t (di-tert-butilfenil fosfina) ] paladio Amphos nitrato (2-difenilfosfinoetil) trimetilamonio ac acuoso ATP 5' -trifosfato de adenosina BOP hexafluorofosfato (lH-benzo [d] [1, 2, 3] triazol- 1-iloxi) tris (dimetilamino) -fosfon'io (V) nBuLi n-butilitio-Caled o Calc'd calculado CDI 1 , 1' -carbonildiimidazol CDC13 cloroformo-deuterado CHCI3 cloroformo Conc. concentrado Cs2C03 carbonato de cesio Cul yoduro de cobre (I) DC dielorómetaño DIPEA diisopropiletil amina DMAP dimetil aminopiridina DME éter de dimetoxil etilo DMF N, -dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DMSO-d6 sulfóxido de dimetil deut dppf 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno DTT ditiotreitol EDC, EDC-HC1 clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3- dimetilpropan-1, 3-diamina ESI ionización por electrorocio Et20 éter de dietilo Et3N trietilamina EtOAc acetato de etilo EtOH alcohol etílico FBS suero bovino fetal g gramos h hora HBTU- hexafluorofosfato de 2- (lH-benzotriazol-l-il) - 1, 1, 3, 3-tetrametilaminio HATU hexafluorofosfato de O- (7-azobenzotriazol-l- il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio HC1 ácido clorhídrico HC02H acido fórmico H2NNH2 hidrazina H20 agua H202 peróxido de hidrógeno Hex hexanos HOAc ácido, acético HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de presión I2 yodo IPA o iPrOH o iPr alcohol isopropílico iPr2NEt N-etil diisopropilamina KF fluoruro de potasio KOAc hidroxiacetato de potasio KOH hidróxido de potasio K2C03 carbonato de potasio K3PO4 fosfato de potasio tribásico L litro LCMS, LC-MS o LC/ S / espectroscopia de masa cromatografía líquida LDA diisopropilamida de litio m/z masa dividida por carga Me- metilo MTBE éter de tert-butilo del metilo (Me3Sn)2 hexametilditin Mel yodometano Me2S04 sulfato de dimetilo MeOH alcohol metílico MeOH-d metanol deuterado mg miligramos min minutos mL mililitros MgS04 sulfato de magnesio MS espectro de masa MsCl cloruro de mesilo N2 nitrógeno NH3 amoniaco NH2NH2 hidrazina, hidrato de hidrazina NH4OH hidróxido de amonio NH4CI cloruro de amonio NaH hidruro de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2C03 carbonato de sodio NaHC03 bicarbonato de sodio Na2S04 sulfato de sodio NaWC>4 tungstato de sodio NBS N-bromosuccinimida NMP l-metil-2-pirrolidinona RMN resonancia magnética nuclear Pd(PPh3)4 tetraquistrifenilfosfinapaladio (0) Pd2(dba)3 tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) Pd(dppf)Cl2 [ (1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) PdCl2 cloruro de paladio P grupo protector Ion pos. Ion positivo ?? o pyr piridina PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfonio ta o TA temperatura ambiente Sat . saturado TFA ácido trifuoroacético TFAA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano THP tetrahidropirano TMS tetrametilsilano Ts o tos para-toluen sulfonilo TSA ácido p-toluensulfónico TsCl cloruro de para-toluen sulfonilo P peso Xantphos 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno Xphos 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6 ' - triisopropilbifenilo Esquema de reacción 1 2 4 Los Índoles sustituidos por oxadiazol 4 (donde P es un grupo protector tal como Tosil o Boc) pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en el Esquema de reacción 1. El tratamiento de un isotiocianato sustituido 1 con una hidrazina proporciona la tioamida sustituida correspondiente 2. La reacción se mantiene en un solvente apropiado, tal como EtOH. La reacción se mantiene a una temperatura de alrededor de TA. La reacción de la tioamida 2 con un ácido carboxílico de indol protegido 3 en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como EDCI, proporciona los índoles sustituidos por oxadiazol 4. La reacción se mantiene en un solvente apropiado, tal como DMF. La reacción se mantiene a una temperatura arriba de TA, preferiblemente arriba de alrededor de 50 °C, más preferiblemente a alrededor de 80-90°C.
Esquema de reacción 2 Alternativamente, los índoles sustituidos por oxadiazol 4 pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en el Esquema de reacción 2. La reacción del ácido carboxílico de indol protegido 3 con hidrazina forma la hidrazida 5. El tratamiento de la hidrazida 5 con un reactivo de acoplamiento, tal · como CDI, proporciona los índoles sustituidos con 2-oxo-oxadizol 6. El tratamiento de los índoles sustituidos con 2-oxo-oxadizol 6 con una amina secundaria en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como CDI o BOP, proporciona los índoles sustituidos por oxadiazol 4.
Esquema de reacción 3 Los Índoles di-sustituidos 9 (donde R1 es arilo o heteroarilo) pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en el Esquema de reacción 3. El tratamiento del indol sustituido con oxadiazol sustituido con amina protegida 7 con bis (p.inacolato) diboro, base tal como acetato de potasio, y un compuesto de paladio tal como Pd(dppf)Cl2, D F, proporciona el intermediario de éstér borónico 10. La reacción se mantuvo a una temperatura arriba de TA, preferiblemente arriba de alrededor de 50 °C, más preferiblemente a alrededor de 90°C. El acoplamiento Suzuki posterior con haluros de arilo o haluros de heteroarilo proporciona los índoles di-sustituidos protegidos 8. La desprotección proporciona los Índoles di-sustituidos 9. Alternativamente, los índoles di-sustituidos protegidos 8 se preparan directamente del indol sustituido con oxadiazol sustituido con amina protegida 7 a través de acoplamiento Suzuki o acoplamiento Stille.
Esquem de reacción 4 Las pirrolopiridinas sustituidas con oxadiazol 42 pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en el Esquema de reacción 4. El yodo se hace reaccionar con ácido lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-carboxilico y KOH para formar las pirrolopiridinas de yodo 38. La mezcla se hace reaccionar a una temperatura de alrededor de TA. La protección, tal como usando cloruro de p-toluensulfonilo después del tratamiento con base fuerte, tal como NaH, a temperatura de alrededor de TA proporciona las pirrolopiridinas de yodo protegidas 39. La adición de cloruro de oxalilo, seguido por alcohol, forma el éster deseado 40. El compuesto oxadiazolilo 41 se forma por tratamiento del éster 40 con hidrazina y cianobromuro. El acoplamiento Suzuki de pirrolopiridinas 41 y R-B(OH)2 proporciona el compuesto disustituido deseado 42.
Los Índoles sustituidos con 5- (2-Amino-oxadiazol-5-il) -15 y 17 pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en el Esquema de reacción 5. Los índoles disustituidos protegidos 14 se preparan del indol sustituido con oxadiazol sustituido con amina protegida 7 a través de acoplamiento Suzuki o acoplamiento Stille (Z1 = Z2 = CH o Z1 = CH y Z2 = N o Z1 = N y Z2 = CH) . La aminación seguida por desprotección proporciona los compuestos piridiló, pirimidinilo y pirazinilo 15. Alternativamente, el acoplamiento Suzuki de 14 seguido por desprotección proporciona los compuestos piridilo, pirimidinilo y pirazinilo 17.
Esquema de reacción 6 Los 5- (2-tiadiazol-5-il) -índoles opcionalmente sustituido pueden prepararse de acuerdo con el método general establecido en él Esquema de reacción 6. El acoplamiento Suzuki de 3,5-dihalo-indol 18 con ésteres o ácidos aril borónicos y ásteres o ácido heteroaril borónicos proporciona la 3-sustituido-indol 19. El éster borónico 20 se hace siguiendo un procedimiento similar a aquel descrito en el Esquema de reacción 3, se hace reaccionar con un halo-tiadiazol para formar el indol 3-aril-5- (5-metiltio) tiadiazol-2-ilo 21. La desprotección proporciona los índoles 5- (5-métiltio) tiadiazol-2-ilo de la invención. La oxidación proporciona el compuesto metilsulfonilo 22. La desprotección proporciona los índoles 5-(5-metilsulfonil) tiadiazol-2-ilo de la invención. La aminación del compuesto metilsulfonilo 22, seguido por desprotección proporciona los 5- (2-amino-tiadiazol-5-il) índoles sustituidos 23.
Esquema de reacción 7 Los índoles protegidos 26 pueden prepararse por el siguiente método mostrado en el Esquema de reacción 7. Él tratamiento de un éster borónico 24 con RQ (donde Q es bromo), junto con catalizador de paladio, tal como Pd(dppf)Cl2 y una base, por ejemplo Na2C03, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura de sobre 50 °C, preferiblemente durante alrededor de 100°C, y más preferiblemente a alrededor de 125 °C proporciona el intermediario deseado 25. La yodación, tal como con yodo y NaOH y protección, tal como con TsCl, y una base tal como NaH, proporciona los Índoles 3-yodo protegidos deseados 26 (P = tosil) .
Esquema de reacción 8 Los índoles 3-yodo-5-tiadiazol protegidos 29 pueden prepararse por el siguiente método mostrado en el Esquema de reacción 8. El tratamiento de un éster borónico 24 con un bromotiadiazol, junto con catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 y una base, por ejemplo K2CO3, en un solvente tal como tolueno, a una temperatura de sobre 50°C, preferiblemente durante alrededor de 100 °C, y más preferiblemente a alrededor de 125 °C proporciona el intermediario deseado 27. La yodación y protección, tal como con TsCl, y una base tal como NaH, proporciona los índoles 3-yodo protegidos deseados 29 (P = tosil) .
Esquema de reacción 9 El Esquema de reacción 9 indica que los compuestos 36 pueden prepararse del 3-yodo-indol 29 por medio de varios métodos alternativos. Se puede acoplar primero con los ésteres o ácidos aril borónicos o o ésteres o ácidos heteroaril borónicos para formar el derivado de 3-arilo 33. La función metiltio puede convertirse a una amina 36 a través de oxidación y aminación. Alternativamente, la función metiltio del 3-yodo-indol 29 puede oxidarse al derivado sulfonilo 30 antes del acoplamiento con los ésteres o ácidos aril borónicos o ésteres o ácidos heteroaril borónicos y aminación para formar el compuesto 36. Finalmente, el derivado de sulfonilo 30 puede convertirse a una amina 32 antes del acoplaminato con los ésteres o ácidos aril borónicos o éstere o ácidos heteroaril borónicos y desprotección para formar el compuesto deseado 36.
Esquema de reacción 10 41 42 Los índoles sustituidos con amida pueden prepararse como se describe en el Esquema de reacción 10. Se agrega el éster de metilo del ácido lJí-indol-5-carboxílico 36 a una solución de AgN03 y cloruro de benzoilo a una temperatura de alrededor de TA para formar el derivado nitro 37. El derivado de oxadiazol 40 se forma similar a aquel descrito en el Esquema de reacción 1-2. La hidrogenación del grupo nitro, tal como con Raney-Ni, seguido por la adición de NH2NH2 a TA proporciona el compuesto amino 41. El tratamiento del grupo amino con ácidos carboxílieos sustituidos junto con un reactivo de acoplamiento, tal como EDC.HCl y HOBt a TA da las amidas deseadas 42.
Los compuestos de partida definidos en los Esquemas de Reacción 1-10 también pueden presentarse con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en la forma de sales, proporcionando un grupo que forma sal se presenta y la reacción en forma de sal es posible. Si así se desea, un compuesto de las fórmulas I-IT y Ia-IIa pueden convertirse en otro compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa o un N-óxido del mismo; un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa puede convertirse en una sal; una sal de un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-ÍIa puede convertirse en el compuesto libre u otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de las fórmulas I-II y Ia-IIa pueden separarse en los isómeros individuales.
Los N-óxidos pueden obtenerse en una manera conocida al hacer reaccionar un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa con peróxido de hidrógeno o un perácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxi-benzoico, . en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura entre alrededor de -10-35 °C, tal como alrededor de 0°C - TA.
Si uno o más de otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, están o necesitan protegerse en un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa o en la síntesis de un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa, debido a que no deben tomar parte en la reacción, estos son tales grupos como se usan usualmente en la síntesis de compuestos de péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azucares.
Los grupos protegidos pueden ya presentarse en precursores y deben proteger los grupos funcionales interesados contra reacciones secundarias no deseadas, tal como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvolisis, y reacciones similares. Es una característica de los grupos protegidos que se dejen por sí mismos inmediatamente, esto es sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente por solvolisis, reducción, fotolisis o también por actividad de enzima, por ejemplo bajo condiciones análogas a las condiciones fisiológicas, y que no se presentan en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, cuales grupos protegidos son adecuados con las reacciones mencionadas arriba y de aquí en adelante» La protección de tales grupos funcionales por tales grupos protegidos, los grupos protegidos por si mismos, y sus reacciones de eliminación se describen por ejemplo en trabajos de referencia estándar, tal como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York 1981, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer) , Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry) , Houben Weyl, 4a edición, Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deérfield Beach, and Basel 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives ) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En las etapas de proceso adicionales, llevadas a cabo como se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deben, tomar parte en la reacción pueden presentarse en forma no protegida o pueden protegerse por ejemplo por uno o más de los grupos protegidos mencionados arriba bajo "grupos protegidos". Los grupos protegidos luego se remueven completamente o parcialmente de acuerdo con uno de los métodos descritos ahi .
Las sales de un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa con un grupo que forma sal pueden prepararse en una manera conocida per se. Las sales de adición ácida de los compuestos de las fórmulas I-II y Ia-IIa pueden de esta manera obtenerse por el tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Una sal con dos moléculas ácidas (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa) también puede convertirse en una sal con una molécula ácida por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto puede hacerse por calentamiento hasta fundición, o por ejemplo por calentamiento como un sólido bajo un alto vacio a temperatura elevada, por ejemplo desde alrededor de 130 °C hasta alrededor de 170 °C, una molécula del ácido se expulsa por molécula de un compuesto de las fórmulas I-II y Ia-IIa.
Las sales pueden usualmente convertirse a compuestos libres, por ejemplo por tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metal alcalino, carbonatos de hidrógeno de metal alcalino, o hidróxidos de metal alcalino, típicamente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Todas las etapas- del proceso descritas aquí pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de o usualmente en presencia de solventes o diluyentes, preferiblemente tal como son inertes a los reactivos usados y capaces de disolver estos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de iones, típicamente intercambiadores de cationes, por ejemplo en la forma H+, dependiendo del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal, o elevada, por ejemplo en el intervalo desde alrededor de -100°C hasta alrededor de 190°C, preferiblemente desde alrededor de -80°C hasta alrededor de 150°C, por ejemplo a alrededor de -80 hasta alrededor de 60°C, a TA, a alrededor de -20 hasta alrededor de 40°C o en el punto de ebullición del solvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmosfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Las sales pueden presentarse en todos los compuestos de partida y transitorios; si estos contienen grupos que forman sal. Las sales también pueden presentarse durante la reacción de tales compuestos, siempre y cuando la reacción por ello no se interrumpe.
En ciertos casos, típicamente en los procesos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas , permitiendo por ejemplo recuperación más fácil de isómeros individuales.
Los solventes de los cuales aquellos pueden seleccionarse que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, esteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, acetato de etilo, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, dietiléter, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanpl, 2-propanol, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente DCM, amidas ácidas, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas , por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácido alcancarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferiores, por ejemplo,- anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales, o ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se establezca de otra manera en la descripción del proceso. Tales mezclas de solvente también pueden usarse en el procesamiento, por ejemplo en cromatografía.
La invención se refiere también a aquellas formas del proceso en el cual una inicia de un compuesto obtenible en cualquier etapa como una transitoria y lleva a cabo las etapas perdidas, o romper el proceso en cualquier etapa, o forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o usa el material de partida en la forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto obtenible por medio del proceso de acuerdo con la invención y procesos del compuesto in situ. En la modalidad preferida, una inicia de aquellos materiales de partida que llevan a los compuestos descritos arriba como sea preferido.
Los compuestos de las fórmulas I-II y Ia-IIa, incluyendo sus sales, también son obtenibles en la forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el solvente usado para cristalización (presente como solventes) .
Los intermediarios y/o materiales de partida nuevos, así como procesos para la preparación de los mismos, son igualmente el objetivo de esta invención. En la modalidad preferida, tales materiales de partida se usan y las condiciones de reacción así seleccionadas a fin de permitir los compuestos preferidos para obtenerse.
Los materiales de partida de la invención, se conocen, están comercialmente disponibles, o pueden sintetizarse en analogía a o de acuerdo con métodos que se conocen en el arte.
En la preparación de materiales de partida, existen grupos funcionales que no participan en la reacción deben, si es necesario, protegerse. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación se describen arriba o en los ejemplos .
Todos los materiales de partida restantes se conocen, capaces de prepararse de acuerdo con procesos conocidos, o comercialmente obtenibles; en particular, pueden prepararse usando procesos como se describen en los ejemplos.
Los compuestos de' la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con una base o ácido ópticamente activo. Los- ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y 'luego separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguida por liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación dé isómeros ópticos involucra el uso de una columan cromatográfica quiral elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro métodos disponible involucra la síntesis de molécula diaestereoisoméricas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse similarmente al usar materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera presentarse como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros sencillos, diaestereómeros individuales y mezclas diaestereoméricas . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la invención actual .
Los compuestos también pueden presentarse en formas isoméricas de enlace doble cis- o - trans- o E- o Z-. Todas estas formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la invención actual. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en la presente se incluyen expresamente en la invención actual .
Los sustituyéntes en porciones de anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden ser enlazados a átomos específicos, por ello se pretende que se fijen a tal átomo, o pueden trazarse no enlazados a un átomo específico, por ello se pretende que se enlacen a cualquier átomo disponible que no está sustituido por un átomo diferente a H (hidrógeno) .
Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillo heterocíclico enlazados a otro sistema de anillo. Tales sistemas de anillo heterocíclico pueden enlazarse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo en el sistema de anillo.
Alternativamente, un compuesto de cualquiera de las fórmulas delineadas en la presente pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de los procesos delineados en la presente. En los procesos delineados en la presente, pueden realizarse las etapas en un orden alterno y pueden ser precedidas, o seguidas, po etapas de protección/desprotección adicionales como sea necesario. Los procesos pueden comprender además el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo solventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo', LDA, DIEA, piridina, K2C03, y similares) , catalizadores, y formas de sal de los anteriores. Los intermediarios pueden aislarse o llevarse a cabo in situ, con o sin purificación. Los métodos de purificación son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (fase líquida y gaseosa, lecho móvil simulado ("SMB") ) , extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacciones tales como temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y pueden ajustarse como sea apropiado para la reacción.
Como puede apreciarse por el técnico experto, los esquemas de reacción sintéticos anteriores no se pretende que comprenda una lista comprensiva de todos los medios por los cuales los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud pueden sintetizarse. Serán evidentes métodos adicionales para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Adicionalmente, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y métodoologias de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en la presente se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos tales como los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John iley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlín Heidelberg 1984; J. Seyden-Penne : Reductions by the Alumino-and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a Ed. , Wiley-VCH, 1997; y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995) .
Los compuestos de esta invención pueden modificarse por funcionalidades apropiadas adjuntas para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementa la disponibilidad oral, incrementa la solubilidad para permitir la administración por inyección, altera el metabolismo y altera la velocidad de excresión.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de las fórmulas 1-4. Estas descripciones detalladas caen dentro del alcance, y sirven .para ejemplificar, los Procedimientos Sintéticos Generales antes descritos que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo para propósitos ilustrativos y no se pretenden como una restricción en el alcance de la invención.
EXPERIMENTAL A menos que se note de otra manera, todos los materiales sé obtuvieron de distribuidores, comerciales y se usan sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en- grados centígrados a menos que se indique de otra manera. Todas las reacciones asistidas por microndas se condujeron con un sintetizador Smith™ de Biotage™. Todos los compuestos muestran espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Se determinaron los puntos de fusión en un aparato Buchi y no son correctos. Se determinó los datos de MS por técnica de ionización por electrorocio . Todos los ejemplos se purificaron hasta >90% de pureza como se determina por la cromatografía líquida de alta resolución. A menos que se establezca de otra manera, las reacciones se corrieron a TA.
Métodos Analíticos: A menos que se indique de otra manera, los análisis HPLC se corrieron en un sistema Agilent Modelo 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies Zorbax SB-C&(5 µ) (4.6 x 150 mm) corrida a 30°C con una velocidad de flujo de alrededor de 1.50 mL/min (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) . La fase móvil usa solvente A (H¿0/TFA 0.1%) y solvente B (ACN/TFÁ 0.1%) con un gradiente de 11 , min desde ACN 5% hasta 100%. El gradiente fue seguido por un regreso de 2 min. Hasta ACN .5% y un re-equilibrio de alrededor de 2.5 min. (descarga) .
Métodos LC-MS: A menos que se indique de otra manera, se corrieron las muestras en sistema LC-MSD Agilent modelo 1100 con una columna de fase inversa Agilent Technologies XDB-C8 (3.5µ) (4.6 x 75 mm) a 30 °C.'La velocidad de flujo fue constante y está en el intervalo desde alrededor de 0.75 mL/min hasta alrededor de 1.0 mL/min. La fase móvil usa una mezcla de solventa A (H20/HC02H o TFA 0.1%) y solvente B (ACN/HC02H o TFA 0.1%) con un 5 hasta para un gradiente de solvente B desde 10% hasta 90%. El gradiente fue seguido por un periodo de 0.5 min de periodo de tiempo de 9 min para regresar hasta solvente B 10% y un re-equlibrio de 2.5 min solvente B 10% (descarga) de la columna.
Métodos HPLC Preparativos : Donde se indica, los compuestos de la invención actual se purificaron por medio de HPLC de fase inversa usando una estación de trabajo Gilson (Gilson, Middleton, WI) o Shimadzu (Columbia, MD) utilizando uno de los siguientes dos protocolos: (A) Usando una columna 50 x 100 mm (Waters, Exterra, C18, 5µ) (Waters, Milford, MA) a 50 ml/min. La fase móvil usada fue una mezcla de solvente A (H20/carbonato de amonio 10 mM a pH alrededor de 10, adjustado con NH4OH conc.) y solvente B (85:15 ACN/agua, carbonato de amonio 10 mM a pH de alrededor de 10 adjustado con NH4OH conc). Cada corrida de purificación utiliza un gradiente =10 min desde solvente B 40% hasta 100% seguido por un flujo de 5 min de solvente B 100%. El gradiente fue seguido por un retorno de 2 min hasta solvente B 40%; o (B) Usando una columna Waters 20 x 50 mm a 20 ml/min o Phenomenex Gemni 5µ C18 100 x 30mm (Phenomenex, Torrance, CA) . La fase móvil usada fue una mezcla de solvente A (H20/TFA 0.1%) y solvente B (ACN/TFA 0.1%) con un gradiente =10 min de solvente B desde 5% hasta 100%. El gradiente es seguido por un retorno de 2 min hasta 5% ACN.
Espectro de Masa (MS) A menos que se indique de otra manera, todos los datos de espectro de masa . para materiales de partida, intermediarios y/o compeustos ejemplares se reportan como masa/carga (m/z) , que tiene un ión molecular (M+H+) o (M-H~) , dependiendo del modo de ionización (positivo o negativo) . El ión molecular reportado se obtuvo por el método de detección por electrorocio. Los compuestos que tienen un átomo isotópico, tal como bromo y similares, se reportan de acuerdo al patrón isotópico detectado, como se aprecia por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplo 1: 5- (3- (6- (2-met±lpiperidin-l-il)pirazin-2-il)¦ indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-am±na Preparación del compuesto la: lff-indol-5-carboxilato de metilo La solución de ácido lfí-indol-5-carboxílico (1.0 g, 6.2 mmol, Aldrich) y K2C03 (0.939 g, 6.8 mmol) en DMF (10 mL) se calentó hasta 65°C, y Me2S04 (0.78 g, 6.2 mmol) se agregó gota a gota entre 65-70°C durante 15 min. La reacción se agitó durante 1 h a 80°C luego la mezcla se vació en hielo/agua. El precipitado resultante se recolectó por filtración y se secó in vacuo para dar lH-indol-5-carboxilato de metilo (0.91 g, 5.2 mmol, 85.8%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 176 (M+l) .
Preparación del compuesto b: lH-indol-5-carbohidrazida A una solución de lff-indol-5-carboxilato de metilo (0.9g, 5.142 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó NH2NH2 (1.8 mL, 38.11 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El solvente se removió- in vacuo para dar un sólido amarillo, el cual se volvió; a cristalizar con EtOAc al 60% en n-hexano (10 mL) para proporcionar lH-indol-5-carbohidrazida (0.7g, 3.98 mmol, 77.8%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 176 (M+l).
Preparación del compuesto le: tioamida de 2- (lH-indol-5-carbonil) -N- (4-metoxibencil) idrazinacarbo Una solución de lH-indol-5-carbohidrazida (0.7g, 3.98 mmol) y l-isotiocianatometil-4-metoxi-benceno (1. Og, 5.56 mmol) en EtOH (10 mL) se calentó hasta reflujo durante 2 h. El solvente luego se removió in vacuo y el residuo se tituló con EtOH (5 mL) para · dar 2- ( líí-indol-5-carbonil) -N- (4-metoxibencil) -hidrazinacarbotioamida (0.7 g, 2.0 mmol, 51%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 355 (M+l) .
Preparación del compuesto Id: 5- (lff-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución de 2- (líí-indol-5-carbonil) -N- (4-metoxibencil) hidrazinacarbotioamida (0.1 g, 0.284 mmol) y EDC.HC1 (0.109 g, 0.586 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó hasta reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta TA. La capa de sobrenadante se decantó y el material pegajoso en el fondo se disolvió en EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, secó, filtró y concentró para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 321 (M+l).
Preparación del compuesto le: 5- (3-yodo-lff-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina A una solución, de 5- ( lfí-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) - 1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (28.0 g, 87.5 mmol) en DMF (270 mL) se agregó I2 (24.42 g, 96.25 mmol) seguido por KOH (12.27 g, 218.75 mmol). La mezcla se agitó a TA durante lh, luego se vació en hielo con bisulfito de sodio al 5%. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con MeOH al 2-3% en DCM) para dar 5- ( 3-yodo-líí-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (23.2 g, 52.0 mmol, 59.44%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 447.0 (M+l) ; 1ñ-RMN (DMS0-d6) d 11.87(s, 1H) , 8.22(t, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H) , 7.44(d, J=9Hz, 2H), 7.34(s, 1H) , 6.92(d, J=9ñz, 2H) , 5.76(s, IH) , 4.38 (d, 2H) , 3.73 (s, 3H) .
Preparación del compuesto lf: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- II) -N- (4-metoxibencil) -1,3,4-oxadiazol-2-amina A una solución de 5- (3-yodo-lfí-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.5 g, 1.12 mmol) en DMF (5 mL) a -25°C se agregó NaH (0.059 g, 50% en aceite mineral, 1.23 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 5 min a -25°C luego una solución de cloruro de 4-metil benceno sulfonilo (0.235 g, 1.23 mmol) en DMF (1 mL) se agregó a la misma temperatura gota a gota. La reacción se agitó a -25°C durante 10 min. La mezcla se vació en agua fría con hielo y un sólido blanco precipiado el cual se recolectó por filtración y' se volvió a recristalizar al triturarlo con 1:3 volumen de EtOH (2 mL) y CHC13 (6 mL) para dar5- (3-yodo-l-tosil-lE-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3,4- oxadiazol-2-amina (0.450 g, 0.75 mmol, 66.96%). MS (ESI, ion pos.) m/z: 601.1 '(?+1)'; ^-RM (DMSO-d6) 58.312 ( s , 1H) , 8.21(s, 1H), 8.13(s, . 1H), 7.9-7.90 (m, 3H), 7.68(s, 1H) , 7.44 (d, J=9Hz, 2H) , 7.33 (d, J=9Hz, 2H) , 6.92(d, J=9 Hz, 2H) , 4.38 (d, J=6Hz, 2H) , 3.73(s, 3H) , 2.33 (s, 3?) .
Preparación del compuesto lg: N- (4-metoxibencil) -5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il) -l-tosil-lff-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Se pesaron K3PO4 (327 mg, 1.539 itutiol) (Reldel-de Haen) , XPhos (14.67 mg, 0.031 mmol) (Strem) , Pd2(dba)3 (14.09 mg, 0.015 mmol) (Strem) , 2- (2-metilpiperidin-l-il ) -6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) pirazina (194 mg, 0.641 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc.) y 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (308 mg, 0.513 mmol) en un 'tubo de microondas de vidrio de 5 mL. El tubo se purgó con argón y los contenidos se trataron con dioxano (3.0 mL) y agua (0.5 mL) . El tubo se selló y la suspensión se calentó a 120 °C durante 10 min en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) . Se agregaron unos 50 mg adicionales del éster borónico, el tubo se selló y la mezcla se calentó a 120°C durante unos 10 min adicionales. La mezcla se trató con NaOH 1N y extrajo con. EtOAc (50 mL). La capa orgánica se secó sobre gS04, filtró y concentró. La purificación por cromatografía instantánea (eluyente: MeOH al 20% en DC ) proporciona N- ( 4-metoxibencil ) -5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (177 -mg, 0.272 mmol, 53.1%) como un sólido amarillo oscuro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 650.0 (M+l).
Preparación del compuesto lh: 5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina Se pesó N- (4-Metoxibencil) -5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (177 mg, 0.272 mmol) en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL. El material se disolvió en TFA (1.5 mL) (Aldrich) . El tubo se selló y la solución se calentó a 120 °C durante 10 min en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB,' Inc., Uppsala, Suecia) . El TFA en exceso se removió in vacuo, el residuo crudo se trató con NaOH 1N y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre gS04, filtró y concentró. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS (ESI, ión pos.) m/z 530.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 1: 5- (3- (6- (2-metilpiperidln-l-il)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxad azol-2-amina 5- (3- (6- (2-Metilpiperidin-l-il)pirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (99.1 mg, 0.187 mmol) en un matraz de fondo redondo se disolvió en MeOH (0.75 mL) y THF (1.5 mL) . Se agregó Cs2C03 (183 mg, 0.561 mmol), el matraz se fijó con un condensador a reflujo y los contenidos se calentaron a 45°C durante 15 min. Se agregó agua (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL) , DCM (50 mL) y EtOAc de nuevo (50 mL) . Las capas' orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se disolvió en DMSO (6 mL) . La purificación por HPLC de fase inversa (MeCN al 10-90% en H20 con TFA al 0.01% como aditivo a cada solvente por volumen) proporciona 2,2,2-trifluoroacetato de 5- (3- (6- (2-metilpiperidin-l-il) pirazin-2-il) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (17 mg, 0.035 mmol, 18.56%) como un sólido amarillo brillante. MS (ESI, ión pos.) m/z 376.1 (M+l) .1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 9.07 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H), 7.91 (s, 1 H) , 7.77 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1 H) , 7.62 (d, «J=8.6 Hz, 1 H)', 4.92 (dd, J=9.9, 3.6 Hz, 2 H) , 4.32 - 4.43 (m, 1 H) , 1.78 - 2.01 (m, 4 H) , 1.59 - 1.78 (m, 2 H) , 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H.) .
Ejemplo 2: 5- (3- (6- (4,4-diflúoropiperidin-l-il)pira--in-2-il) -lH-indol-5-il)-l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 2a: 2-doro-6- (4,4-difluoropiperidin-l-il)pirazina Una mezcla de clorhidrato de 4 , 4-difluoropiperidina (598 mg, 3.79 mmol), Cs2C03 (2471 mg, 7.58 mmol) y 2, 6-dicloropirazina (538 mg, 3.61 mmol) en DMF (5 mL) se calentó en un microondas a 100°C durante 35 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con 2. X 5 mL de H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó en una columna de gel 'de sílice (eluido con EtOAc al 25-35% en Hex) para dar 2-cloro-6- (4, 4-difluoropiperidin-1-il)pirazina (717 mg, 85%) como un sólido amorfo café. MS (ESI, ión pos. ) m/z 234.1 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.39 (s, 1 H], 7.89 (s, 1 H) , 3.75 (t, J = 5. Hz, 4 H) , 2.06 (m, 4 H) .
Preparación del compuesto 2c: 5- (3- (6- (4 , 4-difluoropiperidin-l-il)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3 ,4-oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 2-cloro-6- ( , -difluoropiperidin-l-il) pirazina (300 mg, 1.28 mmol) y (Me3Sn)2 (0.32 mL, 1.54 mmol) en p-dioxano (2.5 mL) seguido por Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.05 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 125°C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta TA y 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (0.615 g, 1.024 mmol) se agregó seguido por DMF (1 mL) , Cul (244 mg, 1.28 mmol) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.05 mmol). La reacción se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc ., Uppsala, Suecia) a 125°C durante 0.5 h. Se diluyó con 5 mL de acetona y 10 mL de EtOAc, filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y eluyó con EtOAc al 50% en DCM seguido por 10-MeOH al 20% en EtOAc para dar 5- ( 3- ( 6- ( 4, 4-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) -1-tósil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (590 mg) como un sólido amorfo café que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ion pos. ) m/z 672.0 ( +l) .
Preparación del compuesto 2: 5- (3- (6- (4, 4-difluoropiperidin-l-il)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución de 5- (3- (6- (4, 4-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- ( 4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (590 mg) en TFA (5 mL) se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 110°C durante 20 min. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo café se diluyó con EtOAc y se lavó con NaOH 0.5 N. La capa EtOAc se concentró. El sólido café opaco se agitó con 5 mL de Et20, filtró, enjuagó con 2X5 mi de Et20 para dar 350 mg de material crudo de 5- ( 3- ( 6- ( 4 , 4-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina que se usó sin purificación adicional. Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con la 5- (3- (6- (4 , 4-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina obtenida arriba (350 mg) en p-dioxano (3 mL) seguido por NaOH' 1 N (2 mL) . La reacción se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc ., Uppsala, Suecia) a 105°C durante 20 min. La mezcla se dividió entre 5 mL de H20 y 50 mL de EtOAc · La capa EtOAc se concentró y el residuo se purificó en una HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 10-90% [TFA al 0.1% en MeCN] en [TFA al 0.1% en H20] . Las fracciones deseadas se recolectaron, concentraron, el residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con NaOH 0.5 N para dar 5- ( 3- ( 6- ( 4 , 4-difluoropiperidin-l-il) pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (20 mg, 5%) como un sólido cristalino blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) 398.1 (M+l) ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.93 (1 H, br. s.), 8.85 (1 H, d, J = 1.2 Hz), 8.45 (1 H, s) , 8.29 (1 H, s) , 8.19 (1 H, s) , 7.67 (1 H, m) , 8.57 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2 H, br. s.), 3.89 (4 H, t, J = 5.6 Hz) , 2.12 (4 H, m) .
Ejemplo 3 : 5- (3- (4- (2-metilpiperidin-l-il)pir midin-2-il) -1H-xndol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 3a: N- (4-metoxibencil) -5- (3-(4,4,5, 5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-aminá (508 mg, 0.846 mmol) , bis (pinacolato) diboro (645 mg, 2.54 mmol) (Aldrich, Catálogo # 473294-100G, Lote # 21899MJ) , acetato de potasio (415 mg, 4.23 mmol) (Aldri.ch, Catálogo # 236497-100G, Lote # 12621PA) , y [1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno] -dicloropaladio (ii) , complejo con diclorometano (104 mg, 0.127 mmol) (Strem, Catálogo # 46-0450, Lote # B3015095) se pesaron en un tubo para microondas de vidrio de 20 mL. El tubo¦ se purgó con argón, los contenidos sé trataron con DMF (3..5 mL) , el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un baño de aceite con agitación a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (2 X 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mL) , secaron sobre MgSC , filtraron y concentraron para dar el material crudo. MS (ESI, pos ion) m/z 601.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 3b: N- (4-metoxibencil) -5- (3- (4- (2-metilpiperi<ün-l-il)pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Se pesaron 2-Cloro-4- (2-metilpiperidin-l-il) pirimidina (102 mg, 0.482- mmol), diciclohexil (2 ' , ' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (13.80 mg, 0.029 mmol) (Strem), Pd2(dba)3 (13.25 mg, 0.014 mmol) (Strem), y K3P04 (307 mg, 1.447 mmol) (Reidel-de Haen) en un tubo para microondas de vidrio de 20 mL. El tubo se purgó con argón, los contenidos se trataron con dioxano (4.00 mL) y H20 (0.400 mL) y el tubo se selló. Los contenidos se pesaron en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 20 min. Se agregaron ligando y catalizador adicional (ca. 7 mg cada uno), el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en el reactor para microondas. a 120°C durante unos 20 min adicionales. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, filtró y concentró para dar el material crudo. MS (ESI, pos ion) m/z 650.2 (M+l) . . .
Preparación del compuesto 3c: 5- (3- (4- (2-metilpiperidin-l-il)pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol--2-amina N- (4-Metoxibencil) -5- (3- (4- (2-metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (313 mg, 0.482 mmol) en un tubo para microondas de vidrio 20 mL se disolvió en TFA (3.00 mL) . El tubo se selló, y la solución se calentó en u reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 20 min. El TFA en exceso se removió, él residuo crudo tratado con NaOH 1N y extrajo con EtOAc (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró y concentró para dar el material crudo: MS (ESI, pos ion) m/z 530.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 3: 5- (3- (4- (2-metilpiperidin-l-il)pirimidih-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina La 5- (3- (4- (2-Metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (255 mg, 0.481 mmol) en un matraz de fondo redondo se disolvió en MeOH (2,0 mL) y THF (4.0 mL) . Se agregó Cs2C03 (471 mg, 1.444 mmol) (Aldrich) , el matraz se fijó con un condensador a reflujo y los contenidos del matraz se calentaron a 50°C durante 15 min. Se agregó H20 (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSCV, filtró y concentró. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 2, 2, 2-trifluoroacetato de 5- (3- (4- (2-metilpiperidin-l-il) pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (37.4 mg, 0.076 mmol, 15.87 %) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI , pos ion), m/z 376.3 (M+l); h\ RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 12.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 8.85 (s, 1 H) , 8.62 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.26 (d, J—l .4 Hz, 1 H) , 7.67 - 7.80 (m, 2 H), 7.27 (br. s., 1 H), 7.01 (d, J=l .8 Hz, 1 H) , 3.25 -3.45 (m, 1 II) , 1.26 - 2.08 (m, 11 H) .
Ejemplo 4 : 5- (3- (6- (ciclopentilamino)pirazin-2-il) -lH-indol 5-il) -1 ,3, 4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 4a: 2-cloro-6- (tributilestanil)pirazina A una solución de nBuLi, 1.6m en hexano (21.49 mL, 34.4 mmol) en THF (80 'mL) a -50°C se agregó 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (5.80 mL, 34.4 mmol). La mezcla se entibió hasta 0°G y agitó durante 20 min. La mezcla luego se enfrió hasta -78°C. En otro matraz, 2-cloropirazina (0.974 mL, 10.91 mmol) y cloruro de tributilestaño (2.96 mL, 10.91 mmol) se disolvieron en THF (50 mL) y enfriaron hasta -78 °C. La solución enfriada se transfirió a solución de litio a través de cánula y la mezcla anaranjada resultante se entibió lentamente hasta -40 °C en 3 h, y se apagó con HC1 : EtOH : THF sat. (1:4:5, 50 mL) y entibió hasta TA. La mezcla se neutralizó con NáHC03 =at. y los volátiles se removieron. El residuo se diluyó en H20 y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron.
El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con DCM al 0-30% en Hex) para dar 2-cloro-6- (tributilestanil) pirazina (3.15 g, 7.81 mmol, 71.5%) como un aceite transparente. MS (ESI, ión pos.) m/z: 405 (M+l) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.42 (1 H, s) , 8.38 (1 H, s) , 1.50 - 1.62 (6 H, m) , 1.27 - 1.41 (6 H, m) , 1.14 - 1.22 (6 H, m) , 0.89 (9 H, t, J=l .3 Hz) Preparación del compuesto 4b: 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1- tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1 ,3 , 4-oxadiazol-2- amina En un tubo para microondas de vidrio de 20 mL, 2-cloro- 6- (tributilestanil) pirazina (0.807 g, 1.999 mmol), 5-(3-yodo- l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2- amina (1.00 g, 1.665 mmol), Cul (0.381 g, 1.999 mmol), Pd(PPh3)4 (0.096 g, 0.083 mmol) se purgó con argón y trató con DMF (15 mL) . El tubo se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 1 h. La mezcla cruda luego se diluyó con DCM y se lavo con agua. La capa orgánica se secó, filtró y concentró y el residuo se purificó con cromatografía instantánea para dar 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.48 g, 0.818 mmol, 49% ) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI , ión pos.) m/z: 586.9 ( +l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.44 (1 H, s), 9.02 (1 H, s) , 8.85 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 8.28 - 8.36 (1 H, m) , 8.18 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 8.03 (1 H, m, J=8. Hz), 7.95 (1 H, s) , 7.88 - 7.95 (1 H, m) , 7.45 (1 H, m, ^=8.2 Hz), 7.33 (2 H, m, J=Q .6 Hz ) , 6.90 (2 H, m, J=8.6 Hz), 4.37 (2 H, d, J=6.1 Hz) , 3.72 (3 H, s) , 2.33 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 4c: 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (6-cÍoropirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-(4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (480 mg, 0.818 mmol) y TFA (2.0 mL) . La mezcla se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage ??, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 20 min luego el solvente se removió. El residuo crudo se trató con NaOH 1 y el precipitado resultante se recolectó para dar 5-(3-(6-cloropirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (340 mg, 0.728 mmol, 89% ) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 466.9 (M+l). ?? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (1 H, s) , 9.0.1 (1 H, s), 8.84 (1 H, s) , 8.71 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 8.03 (2 H, m, J=8.4 Hz), 7.85 - 7.93 (1 H, m) , 7.45 (2 H, m, J=8.2 Hz) , 7.28 (2 H, s) , 2.34 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 4: 5- (3- (6- (ciclopentilamino) irazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo para microondas de vidrio de 5 mL 5-(3-(6-cloropirazin-2-il) -l-tosil-'lH-indol-S-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (80 mg, 0.171.mmol) se trató con ciclopentanamina (219 mg, 2.57 mmol) y DIVISO (0.50 mL) . El tubo se selló y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 165°C durante 45 min. El material crudo se trató con agua y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó, con RP-HPLC (10-90% AcCN en TFA/H20 al 0.1%) para dar 5- (3- (6- (ciclopentilamino) pirazin-2-il) -1?-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 2, 2, 2-trifluoroacetato de (25.1 mg, 0.053 mmol, 31% )' como un sólido amorfo, amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 362.0 (M+l) . ? RMN (400 MHz, MeOH) d ppm 9.20 (1 H, s), 8.24 - 8.28 (1 H, m) , 8.17 (1 H, s) , 7.75 (1 H, dd, J=8.6, 1.4 Hz), 7.63 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.55 (1 H, s) , 4.44 - 4.55 (1 H, m) , 2.21 - 2.32 (2 H, m) , 1.74 - 1.90 (5 H, m) , 1.60 - 1.74 (3 H, m) .
Ejemplo 5: 5- (3- (4- (isopropilamino)piriinidin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 5a: 4-cloro-2- (trii>utilestanil)pirimidina A una solución de.LDA (251 mi, 502 mmol) en THF (650 mL) a -20 °C se agregó SnBu3H(108.5 mi, 402 mmol) gota a gota. La mezcla se mantuvo a -20 °C durante 15 min, luego se enfrió hasta -78°C. 2,4-dicloro pirimidina (50 g, 335 mmol) se agregó y la reacción se agitó a -78°C durante 5 h. El baño de enfriamiento se removió y la reacción se entibió lentamente hasta 0°C dentro de 30 min. La mezcla se vació en NH4CI al 10% a 0°C, y la capa acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 1% en Hex) para dar 4-cloro-2- (tributilestanil) pirimidina (18.5g, 24%) como un jarabe de color amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 405.1 (M+l ) ; 1H-RMN (400MHz, CDC13) : d 8.54(d, J = 8Hz, 1H) , 7.17(d, J = 8Hz, 1H) , 1.61-1.54 (m, 6H) , 1.37-1.28 (m, 6H), 1.21-1.17 (m, '6?) , 0.90 (m, 9H);..
Preparación del compuesto 5b: 5- (3- (4-cloropirinri di ?-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-me'toxibencxl) -1,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (3.0 g, 5.20 mol) y 4-cloro-2- (tributilestanil) pirimidina (2.5 g, 6.00 mmol) en DMF se burbujeó con N2 durante 15min. A la mezcla de arriba se agregó Cul (476 mg; 2.50 mmol) y Pd(PPh3)4 (577 mg, 0.52 mmol) y N2 gas se burbujeó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 80°C durante 1 h. La reacción se apagó con H20 y el precipitado resultante se filtró, lavó con H20 y se secó. El material crudo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 30% en Hex) para dar 5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (1.6 g, 53.3%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 586.6 (M+l); (400MHz, DMSO-d6) : d 8.96 (s, 1H) , 8.91 (d, J=4Hz, 1H) (s, 1H) , 8.35 (m, 1H) , 8.17 (d, J=8Hz, 1H) , 8.10 (d, J=8Hz, 2H) , 7.91 (d, J=8Hz, 1H) , 7.65-7.62 (m, 2H) , 7.45-7.43 (m, 6H) , 7.33 (d, J=8Hz, 2H) , 6.90 (d, ^=8Hz, 2H) , 4.38 (d, J= 5.6Hz, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 5c: 5-(3-(4-(isopropilamino)pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-T-oxadiazol-2-amina A una solución de ·5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (500 mg, 0.85 mmol) en DMSO (5 mL) se agregó isopropilamina (60 mg, 1.02 mmol). La mezcla se agitó a 110°C durante 12 h. La reacción se apagó con H20 frío con hielo y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con ' cromatografía instantánea (alúmina básica, eluido con EtOAc al 30-40% en Hex) para dar 5- (3- (4- (isopropilamino) pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil)-l,3, 4-oxadiazol-2-amina (220 mg, 52%) ... MS (ESI, ión pos.) m/z: 609.6 (M+l) ; 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 9.07 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (m, 1H) , 8.12 (d, J=8Hz, 1H) , 8.00 (d, 2H) , 7.85 (d, J= 8.4Hz, 1H) , 7.79-7.57 (m, 5H) , 7.43 (d, J=8Hz, 2H) , 7.312 (d J=8Hz, 3H) , 6.90 (d, J=8Hz, 2H) , 4.38 (m, 3H) , 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) , 1.17 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 5d: 5- (3- (4- (isopropilamino)piriinidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,3, 4-0-cadiazol-2-amina Una solución de 5- (3- (4- (isopropilamino) pirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (220 mg, 0.36 mmol) en '¦ TFA (1.1 mL) se calentó a 100°C en un microondas durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta TA y TFA se removió in vacuo. El residuo se lavó con Et20 para dar el material crudo (150 mg, 85%). MS (ESI, ion pos.), m/z: 489.7 (M+l) .
Preparación del compuesto 5: 5- (3- (4-( sopropilaioino)pirijaidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-ainina A una solución de 5- (3- (4- (isopropilamino) pirimidin-2-ir) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (400mg, 0.817mmol) en p-dioxano (4 mL) se agregó NaOH al 10% ac. (2 mL) . La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h. La reacción se apagó con H20 enfriado con hielo y el precipitado resultante se filtró, lavó con H20 enfriado con hielo y se secó. El residuo se purificó con RP-HPLC a 5- (3- (4- (isopropilamino) pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (60 mg, 22%) como un sólido amarillo opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 335.9 (M+l); 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6): d 11.77(d, J=2üz, 1H) , 9.02(s, 1H), 8.14-8.07(m, 2H), 7.65(dd, J=2, 8.8Hz, 1H) , 7.55(d, J=8Hz, 1H) , 7.11-7.06(m, 3H), 6.24(d, J=8Hz, 1H) , .33 (brs, 1H) , 1.26(d, J-6.3Hz, 6H) .
Ejemplo 6: 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 6a: ácido 6-cloropiridin-2-ilborónico Una solución de n-Buli (2.5 , 24.91 mL, 62.3 mmol) en THF frescamente destilado (100 mL) se enfrió hasta -78°C, seguido por la adición de una solución de 2-bromo-6-cloropiridina (10.0 g, 51.96 mmol) en 10 mL de THF. La mezcla de color oscuro resultante se agitó a esta temperatura durante 45 min. Una solución de triisopropilborato (11.72 g, 62.3 mmol) se agregó y la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h, y entibió hasta TA y agitó durante 1 h adicional. La mezcla se apagó por la adición lenta de solución NaOH ac al 3% (400 mL) . La capa acuosa resultante se recolectó e hizo ácida completamente hasta pH 5-6 por la adición gota a gota de HC1 3N (180 mL), manteniendo la temperatura interna debajo de 5°C. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se volvió a cristalizar de Et20 para dar ácido 6-cloropiridin-2-ilborónico. (6 g, 73.6%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos. ) m/z: 158 (M+l) ; ¾ RMN (DMSO-d6, 300 MHz): d ppm 8.51 (brs, 1H) , 7.84 (m, 2H) , 7.51-7.48 (m, 1H) .
Preparación del compuesto 6b: 5- (3- (6-cloropiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1 ,3,4-oxadiazol-2-axnxna A la solución dé 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (1.0 g, 1.66 mmol) y ácido 6-cloropiridin-2-ilborónico (0.392 g, 2.49 mmol) en DMF (10 mL) se agregó K3P04 (.0.704 g, 3.32 mmol) y esta solución se purgó bajo N2 durante 15min. Luego Pd(PPh3)4 (0.176g, 0.152 mmol) se agregó y la reacción se calentó a 85°C durante 5 h. La solución se vació en agua enfriada con hielo (50 mL) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2G, secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 15% en Hex) para dar 5- ( 3- ( 6-cloropiridin-2-il ) -l-tosii-lH-indol-5-il) ^ - (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.52 g, 53.3%) como un sólido café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 586 (M+l); XH RM (DMSO-d6, 300 MHz): d ppm 8.94 (s, 1H) , 8.79(s, 1H), 8.16-8.14 (m, 2H) , 8.03-7.97 (m, 4H) , 7.67- 7.55 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H) , 7; 34 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.9(d, J=8.1Hz, 2H) , 4.38(s, 2H), 3.72(s, 3H) , 2.32(s, 3H) .
Preparación del compuesto 6c: N- (4-metoxibencil) -5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina La solución de 5- ( 3- ( 6-cloropiridin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (1.0 g, 1.70 mmol) y morfolina (0.178 g, 2.05 mmol) se tomó en un tubo sellado y calentó a 130°C durante 5 h, luego se enfrió hasta TA y vació en agua enfriada con hielo (5 mL) y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron, filtraron y concentraron para dar N-(4-metoxibencil ) -5- ( 3- ( 6-morfolinopiridin-2-il )-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (0.52 g, 48%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z 637 (M+l); RMN (DMSO-d6( 400 MHz) : d ppm 8.95(s, 1H) , 8.5.1 (s, 1H) , 8.14 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.99(d, J=8.4Hz, 2H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.72-7.64 (m, 2H) , 7.42-7.39 (m, 3H) , 7.32 (d, J=8.4Hz, 2H) , 6.9(d, J=8.8Hz, 2H) , 6.83(d, J-=8.8Hz, 1H), 4.3(s, 2H) , 3.75(m, 8H), 3.56(s, 3H) , 2.31(s,' 3H).
Preparación del compuesto 6d: 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina La solución de\ N- (4-metoxibencil) -5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.21g, 0.33mmol) en CHC13 (2 mL) y TFA (2 mL) se calentó a 80°C durante 12 h. Luego la masa de reacción se evaporó hasta secado y H20 enfriado con hielo (10 mL) se agregó e hizo básico con solución NaHCOj saturada hasta pH 8. Un sólido color blanco precipitado el cual se recolectó por filtración y se secó bajo vacio para dar 5-(3-( 6-morfolinopiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-amina (0.075 g, 44.1% ). MS (ESI , ión pos.) m/z: 517 (M+l); ½ RMN (DMSO-d6, ' 400 MHz) : d ppm 8.94(s, 1H) , 8.51 (s, 2H) , 7.84 Cd,' 3H) , 7.18(s,lH), 6.82(d, <J=8.8Hz, 1H) , 3.77-3.75 (m, 4H) , 3.57-3.56(m, 4H) , 2.3 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 6: 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3 , -oxadiazol-2-amina La solución de 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.07 g, 0.135 mmol) en KOH al 10% (0.7 mL) y THF (0.7 mL) se calentó a 100°C durante 5 h. Luego la masa de reacción se evaporó hasta secado y H20 enfriado con hielo (5 mL) se agregó y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron, filtraron y concentraron. El producto crudo se volvió a cristalizar con MeOH al 10% en CHCI3 para dar 5- (3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina (0.02 g, 40.8%) , como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 363 (M+l) ; 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 11.74 (s, 1H) , 8.91(s, 1?) , 8.11(s, 1H) , 7.64-7.52(m, 3H), 7.19(d, J=7.6Hz, 1H) , 7.04(s, 2H), 6.65(d, <J=8.4Hz, 1H) , 3.79(s, 4H) , 3.-58(s, 4H) .
Ejemplo 7: 5- (3- (6- (4-fluorofenil)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 7a: 5- (3- (6- (4-fliaorofenil)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxi encil) -1 , 3, -oxadiazol-2-amina A una solución de 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (500 mg, 0.853 mmol.) y ácido 4-fluorofenilborónico (143.5 mg, 1.02 mmol) en 1, 4-dioxano/H20 (3:1, 15 mL) , se agregó K2C03 (235.5 mg, 1.71 mmol) y Pd(PPh3)4 (49 mg, 0.0427 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 h luego se apagó con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 50% en Hex) para dar 5-(3-(6-(4-fluorofenil)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (200 mg, 36.5%). MS (ESI, ión pos. ) m/z: .647.1 (M+l) ^-R N "(400MHz DMSO-d6) : d 12.11(s, 1H), 9.18 (s, lH), 9.08-8.98 (m, 2H) , 8.52 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.36-8.33(m, 2H) , 8.14-8.03 {m, 1H) , 7.74(d, J=8Hz, 1H) , 7.65-7.55(m, 2H) , 7.46-7.7.28 (m, 4H) , 6.92-6.88(m, 2H) , 4.41(m, 2H) , 3.73(s,.3H) 2.24(s, 3H) .
Preparación del compuesto 7: 5- (3- (6- (4-fluorofenil)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, -oxadiazol-2-amina Una solución de 5- (3- ( 6- (4-fluorofenil) pirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (200 mg, 0.309 mmol) en TFA (lml) se calentó hasta 100°C en microondas durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta TA y TFA se removió in vacuo para dar el material crudo (130 mg, 80%). MS (ESI, ión pos .). m/z: 527 (M+l). A una solución de 5- (3- (6- (4-fluorofenil) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina cruda (130 mg, 0.247 mmol) en p-dioxano (1.3 mL) se agregó NaOH al 10% ac (0.65 mL) . La mezcla se calentó a 100°C durante 2 h y se apagó con H20 enfriado con hielo. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20. El crudo se volvió a cristalizar con MeOH/CHCl3 al 10% para dar 5- (3- (6- ( 4-fluorofenil ) -pirazin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (25mg, 27,3%) como un sólido amarillo opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 374.0 ( +l) / 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 12.11(s, 1H), 9.17(s, 1H) , 9.06(s, 1H) , 9.00(s, 1H), 8.53(m, 1H), 8.37-8.34(m, 2H) , 8.75-8.73 (m, 1H), 7.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.49(m,2H), 7.12 (s, 2H) .
Ejemplo 8 : 5- (3- (4- (2-fluorofenil)pirimidin-2-il) -lH-indol-5-±1) -l,3,4-oxad±azol-2-amina Preparación del compuesto 8a: 5- (3- (4- (2-f uorofenil) irimidin-2-il) -1—tosil^lH-indol-5-il) -N-(4-metoxibencil) -1 ,3,4-oxadiazol-2-amina A una solución de 5- ( 3- ( -cloropirimidin-2-ilj -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (500 mg, 0.85 mmol) y ácido 2-fluorofenilborónico (143.5 mg, 1.02 mmol) en p-dioxano/ H20 (3:1, 15 mL) se agregó K2G03 (235.5 mg, 1.71 mmol) y Pd(PPh3)'4 (49 mg, 0.0427 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 24 h, se apagó con H20 y extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 50% en Hex) para dar 5- (3- (4- (2-fluorofenil) pirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (400 mg, 72.8%). S (ESI, ión pos.) m/z: 647.1(M+1); 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 9.43(s, 1H), 9.06-8.97 (m, 2H) , 8.42-8.17 (m, 2H) , 8.12-8, 03 (m, 3H) , 7,91(dd, J=8, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.53.(m, 5H) , 7.46-7.40 (m, 4H), 7.28(m, 2H) , 6.88(d, J=8Hz, 2H) , 4.35(d, J=8Hz, 2H) , 3.72(s, 3H) , 2.33(s, 3H).
Preparación del compuesto 8: 5-(3-(4-(2-fluorofenil) irimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 ,3,4-oxadiazol-2-amina A una solución de 5- (3- (4- (2-fluorofenil) pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (250 mg, 0.38 mmol) en TFA (1.25 mL) se calentó hasta 100°C en un microondas durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta TA ' y TFA se removió in vacuo para dar el material crudo después del lavado con Et20. MS (ESI, ión pos.) m/z: 527 (M+l). A una solución de 5-(3-(4-(2-fluorofenil) pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-aminá cruda (250 mg, 0.47 mmol) en p-dioxano (2.5 mL) se agregó NaOH al 10% ac. (1.25 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La reacción se apagó con H20 enfriado con hielo · y el precipitado resultante se filtró, lavó con H20 enfriado con hielo y se secó. El producto crudo se volvió a cristalizar con MéOH/CHCl3 al 10% para dar 5-(3- (4- (2-fluorofenil) pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (40 mg, 23%) como un sólido amarillo opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 373.1 (M+l) ; 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.13 (s, 1H) , 9.08 (s, 1H) , 8.92 (m, 1H) 8.47 (d, J= 2.8Hz, 1H) ' 8.33-8.30 (m, 1H) , 7.72-7.76'(m, 6H) , 7.51-7.53 (m, 3H) .
Ejemplo 9: 5- (3- (2- luorofenil) -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il) -1 , 3, -oxad±azol-2-am±na Preparación del compuesto 9a: ácido 3-yodo-lH-pirrolo[3,2-b] iridin-5-carboxilico A una solución de ácido lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5- carboxilico (0.400 g, 2.467 mmol, Adesis, New Castle, DE) en DMF (4.9 mL) se agregó I2 (0.626 g, 2.467 mmol) y KOH (0.346 g, 6.17 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se vació en hielo y H20 (30 mL) que contiene bisulfito de sodio (0.257 g, 2.467 mmol) . La reacción se hizo ácida con HC1 5 . Un sólido amarillo se precipitó y recolectó por filtración, se lavó con H20 y se secó durante la noche en un horno al vacio para dar ácido 3-yodo-lH-pirrolo [ 3 , 2-b]piridin-5-carboxilico (0.516 g, 1.791 mmol, 72.6 %) . MS (ESI, lón pos.) m/z: 289.0 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.9.1 (2 H, s), 8.01 (1 H, d, J=2.74 Hz), 12.03 - 12.11 (1 H, m) .
Preparación del compuesto 9b: ácido 3-yodo-l—tosil-lH-pirrólo [3, 2-b] piridin-5-carboxilico A una solución de ácido 3-yodo-lH-pirrolo [ 3 , 2-b] piridin-5-carboxilico (0.549 g, 1.906 mmol) en DMF (9.5 mL) a 0°C se agregó NaH (60% en aceite mineral, 0.191 g, 4.76 mmol) . Después de 30 min a 0°C, se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (0.436 g, 2.287 mmol) y la reacción se entibió hasta TA. Después de 1 h a TA, la mezcla sé vació en H20 y la mezcla se hizo ácida con HC1 5 M (ac) . El precipitado se recolectó por filtración, lavó con H20 y se secó en un horno al vacio durante la noche para proporcionar ácido 3-yodo-l- ( ( -metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3,2-b] piridin-5-carboxilico. (0.663 g, 1.499 mmol, 79 %) como un sólido marrón. MS (ESI, ión pos.) m/z: 442.9 (M+l). *H R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (3 H, br s) , 7.44 (2 H, d, J=8.22 Hz), 7.96 - 8.01 (2 H, m) , 8.10 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 8.47 (1 H, d, .7=8.80 Hz), 8.54 (1 H, s) .
Preparación del compuesto 9c: 3-yodo-l-tosil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo A una suspensión de ácido 3-yodo-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-carboxilico (0.750 g, 1.696 mmol) en DCM (8.5 mL) y unas pocas gotas de DMF se agregó cloruro de oxalilo (0.259 mL, 2.97 mmol) a TA. Después de 30 min, la reacción se enfrió hasta 0°C, MeOH se agregó y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla luego se concentró. Al sólido amarillo se agregó ¾0 y la mezcla se extrajo con DCM (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, filtraron y concentraron para dar 3-yodo-l- (·( 4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0.700 g, 1.534 mmol, 90%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 457.0 (M+l). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.38 (3 H, s), 4.01 (3 H, s), 7.27 - 7.32 (2 H, m) , 7.75 - 7.81 (2 H, m) , 8.02 (1 H, s), 8.18 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 8.34 (1 H, d, J-=8.61 Hz) .
Preparación del compuesto 9d: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-pirrolo [3,2-b]piridin-5-il) -1,3, -oxadlazol-2-amina Una mezcla de 3-yodo-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -1?-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-carboxilato de metilo (1.080 g, 2.367 mmol) y monohidrato de hidrazina (2.16 mL, 35.5 mmol) en EtOH (11.8 mL) se agitó a reflujo durante 30 min. Después del enfriamiento a TA, el residuo se dividió entre EtOAc y H20. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con H20, salmuera, secó sobre Na2SC>4, filtró y concentró para proporcionar 790 mg de un sólido blanco opaco. El material se colocó en 25 mL de un sistema de solvente 3/2 dioxano/DCM y NaHC03 1 M (ac.) (2.60 mL, 2.60 mmol) se agregó seguido por la adición gota a gota de bromuro de cianógeno (solución 3.0 M en DCM, 0.868 mL, 2.60 mmol) a TA. La solución heterogénea se agitó durante 30 min. Se agregó NaHCÜ3 saturado (ac.) y la mezcla se extrajo con 10/1 DCM/MeOH (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, filtraron y concentraron para dar 790 mg de material. El sólido amarillo se suspendió en MeOH y filtró. El filtrado contiene el producto deseado y se concentró para proporcionar 5- (3-yodo-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b]piridin-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.523 g, 1.087 mmol, 45.9%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 481.9 (M+l). ? RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.34 (3.H, s), 7.44 (2 H, d; J=8.22 Hz) , 7.50 (2 H, s) , 8.00 (2 H, d, J^8.41 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.61 Hz), 8.46 - 8.52 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 9: 5- (3- (2-fluorofenil) -1H-pirrólo [3,2-b]piridin-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3-yodo-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -1?-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (0.050 g, 0.104 mmol), ácido 2-fluorofenilborónico (0.020 g, 0.145 mmol, Sigma-Aldrich) , bis- (di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (ii) (3.68 mg, 5.19 µ????) y K3P04 (0.066 g, 0.312 mmol) en i-PrOH al 70% en agua (1.00 mL) . La mezcla .se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage. AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 140°C durante 30 min. Las capas se separaron y el recipiente de reacción se lavó con MeOH. Los lavados orgánicos se combinaron, filtraron y purificaron por RP-HPLC ( eCN al 5-100% en H20 con TFA al 0.1% durante 20 min). Se agregó NaHCCV saturado (ac. ) a los tubos que contienen el producto deseado. La mezcla se extrajo con 3/1 CHCl3/i-PrOH y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S0 anhidro, filtraron y concentraron para dar 5-(3-(2-fluorofenil) -IH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina ; (0.005 g, 0.017 mmol, 16.30 %). MS (ESI, ión pos.) m/z: 296.1 (M+l) . XH RMN (400 MHz, CD30D) d ppm 7.02 - 7.10 (m, 1 H) , 7.11 - 7.19 (m, 2 H) , 7.77 - 7.86 (m, 2 H). , 7.99 (d, J=2.93 Hz, 1 H) , 8.81 - 8.91 (m, 1 H) .
Ejemplo 10: 5- (3- (5-metoxipiridin-3-il) -lH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación de compuesto 10a: 3- (5-metoxipiridin-3-il) -1-tosil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-5-carboxilato de metilo Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 3-yodo-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -IH-pirrolo [3, 2-b]piridin-5-carboxilato de metilo (0.300 g, 0.658 mmol) , éster pinacol del ácido 5-metoxi-3-piridineborónico (0.216 g, 0.921 mmol, Sigma-Aldrich)' , y K3P0 (0.419 g, 1.973 mmol) en i-PrOH al 70% en H20 (3.30 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 10 min. Se agregó HCl- 2 M (ac.) la mezcla se extrajo con DCM (3X) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sgbre Na2S04 anhidro, filtraron y concentraron. El material crudo se absorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía por columna (eluido con MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar 3- (5-metoxi-3-piridinil) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-carboXilato de metilo (0.170 g, 0.389 mmol, 59.1%) como un sólido amarillo pálido. MS..(ESI, ión pos.) m/z: 438.0 (M+l). 1H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 2.37 (3 H, s) , 3.96 (3 H, s) , 4.00 (3 H, s), 7.29 (2 H, d, J=8.22 Hz) , 1.79 - 7.85 (2 H, m) , 8.16 -8.21 (2 H, m) , 8.27 - 8.34 (2 H, m) , 8.42 (1 H, d, J=8.61 Hz), 8.81 (1 H, d, J=1.56 Hz) .
Preparación del compuesto 10b: 5- (3- (5-metoxipiridin-3-il) -1-tosil-lH-pirrolo [3 , 2-b]piridin-5-il) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina Una mezcla de 3- (5-metoxipiridin-3-il) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-carboxilato de metilo (0.170 g, 0.389 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.283 mL, 5.83 mmol) en EtOH (3.90 mL) se agitó a reflujo durante 30 min. Después del enfriamiento a TA, la mezcla se filtró y el sólido gris sé lavó con EtOAc para dar 130 mg del material. Este sólido se colocó en 5 mL de 3/2 dioxano/DCM y NaHC03 1 M (0.427 mL, 0.427 mmol) se agregó seguido por la adición gota a gota de bromuro de cianógeno (solución 3.0 M en DCM, 0.142 mL, 0.42.7 mmol) gota a gota a TA. La solución heterogénea se agitó durante 90 min, luego se agregaron más bromuro de cianógeno (0.070 mL) y más aHC03 1 M (ac, 0.200 mL) . La reacción se agitó durante otras 2 h. Se agregó NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con DCM (3X) . El material crudo se adsorbió en un tapón de gel de sílice y purificó por cromatografía por columna (eluido con MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar 5- (3- (5-metoxipiridin-3-il) - 1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.022 g, 0.048 mmol, 12.24%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 463.1 (M+l). H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 2.37 (3 H, s) , 4.00 (3 H, s) , 7.40 (2 H, d, J=8.22 Hz), 7.99 (2 H, d, J=8.41 Hz) , 8.10 (1 H, d, J=8.80 Hz), 8.21 (l.H, d, J=2.74 Hz) , 8.34 - 8.40 (1 H, m) , 8.55 (1 H, d, J=8.80 Hz) , 8.67 (1 H, s) , 9.05 (1 H, d, J=1.56 Hz) .
Preparación del compues'to 10 : 5- (3- (5-metoxipiridin-3-il) -1H-pirrolo [3,2-b]piridin-5-il) -1 , 3, -oxadiazol-2-amina Una mezcla de 5- (3- (5-metoxipiridin-3-il) -1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirrolo [3, 2-b] piridin-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina (0.022 g, 0.048 mmol) y NaOH 1 M (ac. ) (0.095 mL, 0.095 mmol) en 4 mL de EtOH se agitó durante la noche a TA. La reacción luego se concentró y el residuo se tomó en H20 y EtOAc. La capa EtOAc se colocó dentro y la capa acuosa se hizo ácida con HC1 2 M (ac.) y extrajo con DCM y 3/1 CHCl3/i-PrOH (2X) . La capa acuosa se concentró para dar un sólido anaranjado, el cual se lavó con MeOH y los lavados MeOH se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar un sólido anaranjado. El sólido se tituló con DCM y el sólido anaranjado (20 mg) se recolectó por filtración. Este material se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 5-100% en H20 con TFA al 0.1%) seguido por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar 5-(3-(5-metoxipiridin-3-il) -IH-pirrolo [3, 2-b]piridin-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-amina (0.0022 g, 7.14 µ????, 15.00%) cómo un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 309.0 (M+D^H RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 4.01 (3 H, s) , 7.92 - 7.99 (2 H, ra)., 8.11 (1 H, d, J=2.93 Hz) , 8.23 (1 H, s) , 8.43 - 8.47 (1 H, m) , 9.03 (1 H, d, J=1.76 Hz) .' Ejemplo 11 : 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-pirrolo [3,2-b]piridin-5-il) -1 ,3 , 4-oxadiazol-2-amlna Preparación del compuesto lia: 2-bromo-5- (metiltio) -1,3,4-tiadiazol A una solución de MeCN (350 mL) se agregó CuBr2 (67 g, 300 mmol) a TA. La mezcla se enfrió hasta 0-5 C y nitrito de tert-butilo (72.5 mL, 535 mmol) se agregó gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 min y se agregó 2-amino-5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol la (35 g , 238 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2h. Se agregó EtOAc (525 mL) a la mezcla y la reacción se apagó con NH4C1 ac. al 10% (350 mL) y solución NH3 ac. al 2% (175 mL) . Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 5% en Hex) para dar 2-bromo-5- (metiltio) -1,3,4-tiadiazol (35 g, 70%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z: 212.8 (M+l).
Preparación del compuesto 11b: 2- (lH-indol-5-il) -5-(me iltio) -1,3, -tiadiazol A una solución de 2-bromo-5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol (18.5 g, 87 mmol) y 5- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol (21 g, 86 mmol) en p-dioxano (5 mL)/H20 (5 mL) se agregó Pd(PPh3)4 (15.1 g, 13 mmol) seguido por K2C03 (48.2 g, 349 mmol) . La reacción se calentó bajo atmósfera de argón a 110°C durante 4 h, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se diluyó con EtOAc y H20, y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El material crudo se volvió a cristalizar en EtOH para dar 2- (lH-indol-5-il) -5- (metiltio) -1, 3, -tiadiazol (10 g, 50%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 247.8 (M+l). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 2.8(s, 3H) , 6.6 (d, 1H) , 7.5 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.1 (s, 1H) , .11.5 (s, 1H) .
Preparación del compuesto 11c: 2- (3-yodo-lH-indol-5-il) -5-(metiltio) -1,3,4- iadiazol A una solución de 2- ( lH-indol-5-il ) -5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol (18.5 g, 74.8 mmol) en DMF (190 mL) se agregó KOH (16.2 g, 299 mmol) seguido por I2 (38 g, 149.7 mmol). La reacción se agitó a TA durante 2 h, y se apagó con solución de bisulfato de sodio ac al 10%. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20 para dar 2- ( 3-yodo-lH-indol-5-il ) -5-(metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol (21 g, 75%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 373.8 (M+l). 1HRMN (DMSO-d6, 300MHz): 2.8 (s, 3H) , 7.5 (d, 1H) , 7.7 (m, 2H) , 12.0 (s, 1H) .
Preparación del compuesto lid: 3-yodo-5- (5- (metiltio) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 2- (3-yodo-lH-indol-5-il)—5- (metiltio) - 1, 3, 4-tiadiazol (21g, 56.3mmol) en DMF (210 rtiL) se agregó tert-butóxido de potasio ( 12.6g, 112.6mol) y seguido por di-tert-butil-di-cabonato (24.5g, 112.6mmol) . La reacción se agitó a TA durante 2 h, . y se agregó hielo/H20. El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20 para dar 3-yodo-5- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo (20 g, 75%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 473.8 (M+l ) . 1HRMN (DMSO-d6, 300MHz) : d 2.8 (s, 3H) , 7.5 (d, 1H) , 7.7 (m, 2H) , 12.0 (s, 1H) .
Preparación del compuesto lie: 5- (5- (metiltio) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (4-morpholinopirimidin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo A una solución de 3-yodo-5- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-i-carboxilato de tert-butilo (1.2 g, 2.5 mmol) y 4- (2- (tributilestanil) pirimidin-4-il)morfolina (1.38g, 4.0 mmol) en DMF (10 mL) se agregó Cul (0.62 g, 3.2 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.29 g, 0.25 mmol). La mezcla se purgó con Ar durante 5 min luego se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla se .vació en H20 y la capa acuosa se extrajo con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía instantánea para dar 5- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3-(4-morpholinopirimidin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato dé tert-butilo (255 mg, .20%) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 511.1 (M+l) . 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d: 9.12(1H, d) , 8.39(2H, brs), 8.25(1H, d), 7.9(1H, dd), 6.79 (1H, d) .3.7-3.85 (8H, brs), 2.85 (3H, s) , 1.65 (9H, s) .
Preparación del compuesto lf: 5-(5-(metilsulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (4-morpholinopirimidin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo Una mezcla de 5- (5- (metiltio) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -3-(4-morfolinopirimidin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert- butilo (1.7 g, 3.3 mmol) , AcOH (15 mL) , Na2W04 (0.209 g, 0.6 mmol), y H202 (50%, 2.3 mL, 6.6 mmol) se agitó a TA durante la noche. Luego el solvente se removió in vacuo y se agregó hielo/H20 al residuo. . La mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (4-morfolinopirimidin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.65 g, 90%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 543.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 11: 5- (3- (4-morfolinopirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, -tiadiazol-2-amina Un tubo sellado se cargó con 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -3- (4-morfolinopirimidin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo (1.7 g, 3.3 mmol) en DMSO (17 mL) saturado con NH3. La reacción se calentó a 110°C durante 7 h, luego la mezcla se vació en H20. La mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar 5- (3- ( 4-morfolinopirimidin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (65 mg, 5%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 380.1 (M+l). ^-R N (DMS0-d6, 300 MHz) d: 11.89(1H, s), 8.79(1H, ¦ s) , 8.28(1H, d, J = 6.3 Hz), 8.24(1H, d, J =2.4 Hz), 7.75(1H, dd, J = 8.4,1.5 Hz), 7.52(1H, d, J 8.7 Hz), 7.32(2H, s) , 6.66(1H, d, J = 6.3 Hz) , 3.81(8H, brs) Ejemplo 12: N-(5-(3-(2-fluorofenil)-lH-indol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il)propan-1 ,3-diamina Preparación del compuesto 12a: 2- (3-yodo-l—tosil-lH-indol-5-il) -5- (metiltio) -1 ,3, 4-tiadiazol A una solución de¦ 2- ( 3-yodo-lH-indol-5-il ) -5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol (7.0 g, 18.7 mmol) en DMF (70 mL) se agregó NaH 60% en aceite mineral (1.5 g, 37.4 mmol) seguido por TsGl (5.3 g, 28.1 mmol) . La reacción se agitó a TA durante 8 h, y la mezcla luego se vació en hielo/H20. El precipitado resultante se filtró, lavó con agua y se secó para dar 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol (7.7 g, 78% ). MS (ESI, ión pos . ) m/z : 528 ( +l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz): 2.3(s, 3H) , 2,8(s, 3H) ,· 7.4(d, 2H) 7.8(d, 1H) 7.95 (m, 3H), 8.1 (d, 1H) , 8.25. (s, 1H) .
Preparación del compuesto 12b: 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1 ,3, -tiadiazol A una solución agitada de 2- ( 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metiltio) -1,3, 4-tiadiazol .(500 mg, 0.948 mmol) en HOAc (3.0 mi) se agregó NaW04 (13.93 mg, 0.047 mmol) y gota a gota H2O2, solución al 35% en peso en H20 (1.0 mL) y la mezcla se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de suspensión resultante se diluyó con H20 y extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, lavó con solución ac NaHCO^ saturada, se secó sobre Na2S04, filtró y concentró para proporcionar un sólido amarillo (474 mg) el cual es una mezcla de 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil ) -1, 3, 4-tiadiazol [MS (ESI, ión pos.) m/z: 560 (M+l)] y 2- ( 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfinil) -1, 3, 4-tiadiazol MS (ESI, ión pos.) m/z: 544 (M+l).
Preparación del compuesto 12c: 2- (3- (2-fluorofenil) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1,3,4-tiadiazol A una mezcla de 2- (2-fluorofenil) -4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (0.639 g, 2.88 mmol), 2- ( 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil ) -1,3, -tiadiazol (1.150 g, 2.056 mmol) en IPA/H20 al 70% (18 mL) se agregó fosfato de potasio (1.309 g, 6.17 mmol),' y AmPhos (0.073 g, 0.103 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 5 min. La capa ac. se removió y la capa orgánica se evaporó. El residuo se purificó con HPLC prep para dar 2- (3- (2-fluorofenil) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil ) -1, 3, 4-tiadiazol (0.487 g, 0.923 mmol, 44.9%) como un sólido café ligero. MS (ESI, ion pos. ) m/z: 528 (M+l) .
Preparación del compuesto 12 : N- (5- (3- (2-fluorofenil) -1H-indol-5-xl) -1,3, -tiadiazol-2-il)propan-1 ,3-diamina A una solución de 2- (3- (2-fluorofenil) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (.053 g, 0.10 mmol) en p-dioxano (1 mL) se agregó 3-aminopropilcarbamato de tert-butilo (88 mg, 0.50 mmol, Aldrich) , y la reacción se calentó a 90°C durante 8 h. El residuo luego se purificó con RP-HPLC. El material purificado se disolvió en dioxano (1 mL) y se agregó NaOH ac. (1M, 0.1 mL) . La solución se calentó en un microondas a 120°C durante 10 min. La solución se concentró bajo presión reducida y el aceite resultante se agitó con HCl/dioxano 4M durante 30 min, luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar N- (5- (3- (2-fluorofenil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -1, 3-propandiamina (32 mg, 61.4%) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 368 (M+l). 1H RMN (400 MHz, CD30D) b ppm 8.10 (1 H, s) , 7.66 - 7.72 (1 H, m) , 7.62 - 7.66 (1 H, m) , 7.59 (1 H, d, <J=1.6 Hz) , 7.53 - 7.57 (1 H, m) , 7.17 - 7.35 (3 H, m) , 3.57 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.03 - 3.10 (2 H, m) , 2.04 - 2.11 m) .
E emplo 13 : 5- (3- (2-fluorofenil) -lH-pirrolo [3 ,2-b]piridin-5- il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 13a: 2-bromo-6- (tributilestanil)piridina A una solución de 2.6-dibromopiridina (5.0 g, 21.1 mmol) en THF seco (50 mi) a 0°C se agregó cloruro de iso-propil magnesio (11.6 mi, 23.21 mmol) gota a gota durante 20 min. La reacción se agitó a TA durante 2 h, luego se enfrió hasta 0°C. Se agregó gota a gota cloruro de tri-butil estaño (7.55g, 23.21 mmol) en 15 min. La mezcla se agitó a TA durante 12 h. La reacción se apagó con solución NH4CI al 10% y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron, y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar 2-bromo- 6- (tributilestanil) piridina (3.7 g, 40.3%). / MS (ESI, ión pos.) m/z: 448 (M+l); 1H-R N (CDCI3, 300MHz ) d 7.3-7.5 (3H, m) , 1.5-1.7 (6H, m) , 1.3-1.4 (6H, m) , 1.1-1.25 (6H, q) , 0.7-0.9 (9H, q) .
Preparación del compuesto 13b: l-metil-4- (6- (tributilestanil)piridin-2-il)piperazina A una solución de 2-bromo-6- (tributilestanil) piridina (2.0 g, 4.47 mmol) en Et3N (3.12 mL, 22.37 mmol) y se agregó 1-metil piperazina (2 mi, 17.89 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 24 h luego se enfrió hasta TA, diluyó con agua, y extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, secó y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar l-metil-4- ( 6-(tributilestanil) piridin-2-il) piperazina (1.4 g, 70.3% ). MS (ESI, ión pos.) m/z: 466.2 (M+l); 1H-RMN (CDCI3, 300MHz) d 7.3 (1H, t) , 6.8 (1H, d) , 6.5 (1H, d) , 3.6 (4H, t) , 2.5 (4H, t), 2.4 (3H, s) , 1.5-1.7 (6H, m) , 1.2-1.5 (6H, m) , 1.0-1.2 (6H, q) , 0.8-0.9 (9H, q) .
Preparación del compuesto 13c: 3-yodo-5- (5- (metilsulfonil) -l,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo Se disolvió 3-yodo-5- (5- (metiltio) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-Butilo (lg, 2.11mmol) en HOAc (10 mL) . A la solución se agregó NaW04 (35 mg, 0.1057 mmol) y H202 al 50% (0.36 mi, 10.57 mmol) . La reacción se agitó durante 12 h a TA. Se llevo a cabo el trabajo; al apagar la solución de H20 con hielo (20 mL) . El precipitado sólido se filtró y se lavó con H20 y se secó bajo vacío para dar 3-yodo-5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-1-carboxilato de ter.t-butilo (80.0 mg, 80%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 505.8 ( +l) ; XHRMN (CDC13, 300MHz) : d 8. (1H, d) , 8.0-8.2 (2H, dd) , 7.7 (1H, s) , 3.5 (3H, s) , 1.7 (9H, s) .
Preparación del compuesto 13d: 3- (6- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il) -5- (5- (metilsulfonil) -1 ,3 , -tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo Una solución de 3-yodo-5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (650 mg, 1.146 mmol) y l-m til-4- ( 6- (tributilestanil) piridin-2-il) piperazina (596 mg, 1.146 mmol) DMF (10 mL) se purgó el gas de argón durante 5 min. A la solución se agregó Cul (327.5mg, 1.71mmol), Pd(PPh3)4 (159mg, 0.137mmol) y de nuevo la mezcla se purgó con el gas de argón durante 5 min. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, luego a 90°C durante 1 h. La mezcla se vació en H20 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar 3- (6- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-2-il) -5- (5- (metilsulfonil ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (400 mg, 53.5%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 555.1 (M+l); 1H-RMN (D SO-d6, 300 MHz). .5: 9.245 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.65 (1H, m) , 7.4 (1H, d), 6.85 (1H, d) , 3.7-3.8 (3H, s), 3.7 (2H, brs) , 2.3 (3H, s) , 1.75 (9H, s) , 1.2-1.3 (6H, m) .
Preparación del compuesto 13: 5- (3- (6- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol^2-amina Un tubo sellado se cargó con 3- (6- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-2-il) -5- (5- (metilsulfonil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (300mg, 0.541mmol) seguido por amoniaco en DMSO (10 mL) . La reacción se calentó a 120 °C durante 4 h. Se agregaron hielo/H20 y EtOAc a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 5- (3- (6- (4-metilpiperazin-l-il) piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (40 mg, 19%) . MS (ESI , ión pos.) m/z: 392.1 ( +l); ^H-RMN (DMSO-d6 300 MHz) d 11.76 (1H, s) , 10 (1H, brs), 8.8 (ÍH, s) , 8.16 (1H, s) , 7.5-7.67 (4?, m) , 7.28-7.3 (1H, d) , : 6.75-6.79 (1H, d) , 4.54-4.57 (2H, d) , 3.6-3.65 (2?, d), 3.17-3.24 (4H, m) , 2.91 (3H, s).
Ejemplo 14: 5- (3- (6- (pirrolidin-l-il)piridin-2-il) -lH-indol- 5-il) -1,3, -tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 14a: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-tiadiazol-2-amlna A una mezcla de 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfinil) -1, 3, 4-tiadiazol (423 mg, 0.757 mmol) en dioxano (3.0 mL) se agregó 4-metoxibencilamina (0,294 mL, 2.268 mmol) a TA. La reacción se calentó a 100°C durante 24 h. El solvente se removió y el residuo se sonicó en eOH y filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó con cromatografía instantánea (eluido con 0-EtOAc al 50% en DCM) para dar . 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4- metoxibencil ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-a'mina (245 mg, 0.397 mmol, 47%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 617 (M+.l) ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (t, J=5.67 Hz, 1 H) , 8.16 (s, 1 H) , 8.03 (d, J=8.61 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.41 Hz, 2 H) , 7.79 (dd, J=8.71, 1.66 Hz, 1 H) , 7.62 (d, Hz, 1 H) , 7.42 (d, J=8.41 Hz, 2 H) , 7.32. (d, J=8.61 H) , 6.92 (d, J=8.61 Hz, 2 H) , 4.46 (d, J=5.67 Hz, 2 H) , 3.73 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) .
Preparación del compuesto 14b: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Una solución de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (0.50 g, 0.811 mmol). y TFA (2.0 mL, 26.9 mmol) se calentó en un microondas a 100°C durante 8 mln. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCÜ3 sat. La capa orgánica se secó, filtró y concentró para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 497 (M+l).
Preparación del compuesto 14: 5- (3- (6- (pirrolidin-1-il)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 2- (pirrolidin-l-il) -6- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) piridina (46 mg, 0.17 mmol, CombiPhos Catalysts, Inc.) y 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (.060 g, 0.12 mmol) en IPA al 66% en H20 (1 mL) seguido por Amphos (4 mg, 6 umol)-, fosfato de potasio (0.077 g, 0.36 mmol). La mezcla se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc . , Uppsala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La capa acuosa se removió y la mezcla resultante se concentró in vacuo y purificó por HPLC preparativa. El producto se disolvió en p-dioxano (1 mL) y se agregó NaOH ac. (1 M, 0.1 mL) . La solución se calentó en un microondas a 100 °C durante 10 min, y purificó por HPLC preparativa para dar 5-(3-(6-(l-pirrolidinil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il ) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (3 mg, 8%) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 364 (M+l). ½ RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.23 (1 H, s), 8.00 (1 H, s) , 7.91 (1 H, dd, J=9.0, 7.6 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.58 (1 H, d, J= .6 Hz), 7.09 (1 H, d, J=7.2 Hz), 6.85 (1 H, d, J=9.0 Hz) , 3.60 - 3.68 (4 H, m) , 2.06 - 2.14 (4 H, m) .
Ejemplo 15: 5- (3- (6- (pirrolidin-l-il)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, 4-tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 15a: 6-cloro-N-ciclopropilpirazin-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 2, 6-dicloropirazina (1.0 g, 6.71 mmol) y ciclopropanamina (0.383 g, 6.71 mmol) en DMF (4 mL) seguido por carbonato de cesio (2.187 g, 6.71 mmol). La reacción se agitó y calentó en un baño de aceite a 100 °C durante 15 h, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se diluyó con DG y se lavó con H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 5-10% en Hex) para dar 6-cloro-N-ciclopropilpirazin-2-amina (0.87 g, 5.13 mmol, 76%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 170 (M+l) .
Preparación del compuesto 15b: N-ciclopropil-6-( rime ilestanil)plrazin-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 6-cloro--N-ciclopropilpirazin-2-amina (200 mg, 1.179 mmol) y Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.059 mmol) en p-dioxano (2 mL) seguido por hexametildiestaño (367 µL, 1.769 mmol) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 2 h, el solvente se removió y el material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 300 (M+l).
Preparación del compuesto 15c: 5-(3-(6- (ciclopropilamino)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -l,3,4-t±adiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con ¦ 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (543 mg, 0.881 mmol) y N-ciclopropil-ß- (trimetilestanil) irazin-2-amina (350 mg, 1.175 mmol) en D F (3mL) seguido por yoduro de cobre (i) (223 mg, 1.175 mmol) y Pd(PPh3)4 (67.9 mg, 0.059 mmol). La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 1 h, luego se diluyó con DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con. cromatografía en gél de sílice (eluido con EtOAc al' 20-60% en Hex) para dar 5-(3-(6- (ciclopropilamino) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (130 mg, 0.208 mmol, 17.74% durante dos etapas). S (ESI, ión pos.) m/z: 624 ( +l) .
Preparación del compuesto 15d: 5-(3-(6- (ciclopropilamino)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (6- (ciclopropilamino) pirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina (120 mg, 0.192 mmol) en TFA ( 1.5 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 15 min. Luego el solvente se removió. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con NaHC03 sat., secó, filtró y concentró para dar el material crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 504 (M+l) .
Preparación del compuesto 15: 5- (3- (6- (ciclopropilamino)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6- (ciclopropilamino) pir zin-2-i1 ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (97 mg, 0.193 mmol) en p-dioxano (2 mL) seguido por 1 KOH (0.8 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100 °C durante 15 min, luego se removió el; solvente. El residuo se purificó con RP-HPLC (ACN al 5-40% en H20 con TFA al 0.1%) para dar 5- (3- (6- (ciclopropilamino) pirazin-2-il) -1?-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (12.5 mg, 18.6%) como un sólido. MS (ESI , ión pos.) m/z: 350 (M+l) ; 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 11.80 ( 1 H, br. s.), 8.97 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 7.62 - 7.76 (2 H, ra), 7.52 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (1 H, br. s.), 2.83 (1 H, dt, J=6.9, 3.2 Hz), 0.88 - 1.00 (2 ?,· m) , 0.49 - 0.60 (2 H, m) Ejemplo 16 : 5- (3- (6- (ciclopentilamino)piridin-2-il) -lH-indol- 5-il) -1 , 3 , -tiad±azol-2-am±na Preparación del compuesto 16a: 5- (3- (6-fluoropiridin-2-il) -1- tosil-lH-indol-5-il) -N(4-me-boxibencil) -1 , 3, -tiadiazol-2- amlna Un recipiente de reacción para micróondas de vidrio se cargó con .5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4- metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (500 mg, 0.811 mmol) y éster pinacol del ácido 6-fluoropiridin-2-borónico (226 mg, 1.014 mmol) en p-dioxano/H20 (4:1, 7.5 mL) seguido por fosfato de potasio (430 mg, 2.028 mmol) y bis (di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (ii) (28.7 mg, 0.041 mmol) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 105°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 5-15% en DCM con MeOH al 1%) para dar 5- (3- ( 6-fluoropiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- ( -metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (418 mg, 0.714 mmol, 88 %) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 378 (M+l) .
Preparación del compuesto 16b: 5- (3- (6-fluoropiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6-fluoropiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (400 mg, 0.683 mmol) en TFA (0.5 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 30 min.
El solvente se removió y el residuo se diluyó con DC y se lavó con NaHC03 sat. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se. purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 10-25% en DCM con MeOH al 1%) para dar 5- ( 3- ( 6-fluoropiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (250 mg, 0.537 mmol, 79%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 466 (M+l) .
Preparación del compuesto 16: 5- (3- (6-(ciclopentilamino)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-am±na 2 ,2 ,2-trifluoroacetate Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6-fluoropiridin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (50 mg, 0.107 mmol) y aminociclopentano (0.1 mL, 1.01 mmol) en DMSO (0.8 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., üppsala, Suecia) a 150°C durante 3 h, luego la mezcla se purificó con RP-HPLC para dar 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 5-(3-(6-(ciclopentilamino) piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (18.0 mg, 34%) como un sólido amarillo (sal de TFA) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 377 (M+l) . XH' RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.19 · (1 H, br. s.), 8.10 (1 H, br. s.), 7.54 - 7.75 (2 H, m) , 7.42 (2 H, br. s.), 7.14 (1 H, br. s.), 1.98 - 2.18 (2 H, m) , 1.44 - 1.85 (5 H, m) .
Ejemplo 17: 5- (3- (6- (ciclopentilami no)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3 , -tiadiazol-2-amina Preparació del compuesto 17a: 5- (3- (6-fluoropiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con ' 5- ( 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (1.50 g, 2.433 mmol) . y 2-cloro-6- (tributilestanil) pirazina (1.473 g, 3.65 mmol) en DMF (20 mL) seguido por fluoruro de cesio (555 mg, 3.65 mmol), Cul (46 mg, 0.243 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.281 g, 0.243 mmol). La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100 °C durante 1 h, luego la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se secó ( gS04) , filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 20-60% en Hex) para dar 5- ( 3- ( 6-cloropirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-( 4-metoxibencil ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (1.0 g, 68.2%) como un sólido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 603 (M+l).
Preparación del compuesto 17b: 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1H-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- ( 3- ( 6-cloropirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (400 mg, 0.663 mmol) en TFA (1.5 mL) . La mezcla se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 15 min, luego se enfrió hasta TA. El solvente se removió ih vacuo y el residuo se diluyó con p-dioxano (2mL) y NaOH ac. (5 M, 0.8 mL) y la mezcla sé calentó en un microondas a 100 °C durante 15 min. La mezcla se enfrió hasta TA, diluyó con agua y extrajo con CHC13/iPrOH (4:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 329 (M+l).
Preparación del compuesto 17: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 5- (3- (6- (ciclopentilamino)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (50 mg, 0.152 mmol) y ciclopentanamina (0.2 mL, 2.025 mmol, Aldrich) en DMSO (0.9 mL). La mezcla se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) á 160°C durante 75 min, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se purificó con RP-HPLC (ACN al 5-40% en agua con TFA al 0.1%) para dar 2, 2, 2-trifluoroacetato de 5-(3-(6- (ciclopentilamino) pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (20.0 mg, 26.7%) como un sólido anaranjado MS (ESI, ión pos.) m/z: 378 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-??) d ppm 11.80 (1 H, br. s.) , 8.90 (1 H, d, J=1.6 Hz) , 8.15 -8.26 (2 H, m) , 7.61 - 7.71 (2 H, m) , 7.52 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 7.08 (1 H, br. s. ) , 4.40 - 4.47 (2 H, m) , 2.02 - 2.24 (2 H, m) , 1.62 - 1.83 (4 H, m), 1.47 - 1.62 (2 H, m) .
Ejemplo 18: 4- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)plrazln-2-11) -1-metilpiperazin-2-ona Preparación del compuesto 18a: 4- (6- (5- (5- (4-metoxibencilamino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirazin-2-il) -l-metilpiperazin-2-ona A una solución de 5- (3- (6-cloropirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina (100 mg, 0.166 mmol) en NMP (1 mL) se agregó l-metilpiperazin-2-ona (28.4 mg, 0.249 mmol) y Et3 (69.2 pL, 0.497 mmol). La reacción se agitó a 155°C durante 18 h, luego se enfrió hasta TA. H2O se agregó y la suspensión resultante se filtró para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 681 (M+l) .
Preparación del compuesto 18: 4- (6- (5- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirazin-2-il) -1-metilpiperazin-2-ona Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 4- (6- (5- (5- (4-metoxibencilamino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirazin-2-il) -l-metilpiperazin-2- ona (70 mg, 0.103 mmol) en THF (2 mL); seguido por KOH 1 M (500 ^, 0.500 mmol).. La mezcla se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100 °C durante 1 h, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se diluyó con H20, y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el crudo 4- (6- (5- (5- (4-metoxibencilamino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il ) pirazin-2-il ) -l-metilpiperazin-2-ona, MS (ESI, ión pos.) m/z: 527 (M+l) . Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con el compuesto crudo de arriba (54 mg, 0.103 mmol) en TFA (1 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 30 min, luego se removió el solvente. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 4- (6- (5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -1H-indol-3-il) pirazin-^-il) -l-metilp'iperazin-2-ona (10.0 mg, 0.025 mmol, 24%) como un¦ sólido amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 407 (M+l); XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.86 (1 H, br. s.), 8.73 (1 H, s), 8.48 (1 H, s) , 8.28 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 1.5 Hz) , 7.53 (1 H, d, s), 4,06 (2 H, t, J=5. (1 H, s) , 2.96 (3 H, s) Ejemplo 19 : 5- (3- (6-etoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3 ,4-tiadiazol-2-amina Preparación del conpuesto 19a: 5- (3- (6-etoxipirazin-2-il) -1H-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1 ,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6-cloropirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il) - N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (90.0 mg, 0.149 mmol) y etóxido de sodio, 21% en peso de la solución en EtOH (0.152 mL, 0.448 mmol, · Aldrich) en EtOH (1 mL)... La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120 °C durante lh. Luego el solvente se removió para dar el material crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z 459 (M+l) .
Preparación del compuesto 19: 5- (3- (6-etoxipirazin-2-il) -1H-indol-5-il) -1 , 3, -tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (6-etoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (68 mg, 0.148 mmol) en TFA (l-'mL). La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 30 min, luego el solvente se removió. El residuo se purificó con RP-HPLC (ACN al 10-40% en H20 con TFA al 0.1%) y las fracciones se combinaron y MeCN se removió in vacuo. La mezcla se trató con aHC03 sat. y extrajo con CHC13/iPrOH (4:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron, . filtraron y concentraron para dar 5- (3- (6-etoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (18.5 mg, 0.055 mmol, 36.9% durante dos etapas) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 339 (M+l) ; ½ R N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.94 (1 H, br. s.), 8.80 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.76 (1 ?, s) , 8.37 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 8.00 (1 H, s), 7.76 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz) , 7.54 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.27 (2 H, s), 4.61 (2 H, q, J=7.0 Hz) , 1.53 (3 H, t, J=7.0 Hz) .
Ejemplo 20: 5- (3- (quinolin-3-il) -lH-indol-5-il) t±azol-2-amina 20a 20 Preparación del compuesto 20a: 5-bromo-3- (quinolin-3-il) indol-l-carboxilato de tert-butilo A una mezcla de 5-bromo-3-yodo-lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.750 g, 4.146 mmol, synchem) , ácido 3-quinolineborónico (1.076 g, 6.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.240 g, 0.207 mmol) y carbonato de potasio ( (1.719 g, 12.439 mmol) en dioxano (3.0 mL) se agregó H20 (1.0 mL) y la reacción se calentó a 60°C durante 42 h. Se agregó solución de NaHC03 saturada (5.0 mL) a la mezcla. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, secaron con sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 5-bromo-3- (quinolin-3-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (642 mg, 36.6%) como una espuma blanca. MS (ESI, ion pos.) m/z: 423 (M+l) ; ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.68 (s, 9 H) , 7.62 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) , 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.79 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 8.07 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 8.13 -8.20 (m, 3 H), 8.30 (s, 1 ?)·, 8.74 (d, J=1.5 Hz, 1 H) , 9.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H) Preparación del compuesto 20 : 5- (3- (quinolin-3-il) -lH-indol-5-il) tiazol-2-amina Una mezcla de 5-bromo-3- (quinolin-3-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo (104 mg, 0.246 mmol), Pd(PPh3)4 (14 mg, 0.012 mmol), cloruro de litio (83 mg, 1.965 mmol) y DMF (2.0 mi, 0.246 mmol) en un recipiente de reacción de microondas se selló y calentó a 100°C durante 5 min. Una solución de 5- (tributilestanil) tiazol-2-ilcarbamato de tert-butilo (240 mg, 0.491 mmol) en DMF (1.0 mL) luego se agregó y la reacción se calentó: a 100°C durante 17 h adicionales. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó hasta secado. El producto crudo de arriba se disolvió en DCM (0.5 mL) seguido por la adición de TFA (0.5 mL) . La reacción se agitó a TA durante 1 h luego se evaporó in vacuo hasta secado. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice hasta 5- (3- (quinolin-3-il) -1H-indol-5-il) tiazol-2-amina (6.7 mg, 8.0%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 343 (M+l) ; ? RMN (400 MHz, D SO-de) d ppm 6.98 (s, 2 H) , 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 7.38 (s, 1 H) , 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H) , 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1 H) , 7.70 (t, J=7.3 Hz, 1 H) , 7.98 (s, 1 H) , 8.00 - 8.05 (m, 2 H) , 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , 8.62 (s, 1 H) , 9.29 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 11.65 (s, 1 H) .
Ejemplo 21: 5-(3-(quinolin-3-il)-lH-indol-5-il)-l,3,4-tiadlazol-2-amina Preparación del compuesto 21a: 3-(quinolin-3-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 2-dioxaborolan-2-il) ^lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo Una mezcla de 5-bromo-3- (quinolin-3-il ) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo (217 mg, 513 µp???), bis (pinacolato) diboro (391 mg, 1538 µ????), acetato de potasio (252 mg, 2563 µ????), y aducto de Pd(dppf)Cl2 DCM (23 mg, 31 mol) en DMF (3.0 mL) se agitó a 90°C durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se agregó hielo. Los precipitados resultantes se recolectaron por filtración, lavaron con H20 y se secaron en el aire. El sólido se purificó con cromatografía instantánea para dar 3- (quinolin-3-il) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1H-indol-l-carboxilato de tert-butilo (102 mg, 42%) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 471 (M+l); ¾ RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 1.36 (s, 12 H) , 1.72 (s, 9 H) , 7.57 - 7.65 (m, 1 H) , 7.71 - 7.79 (m, 1 H) , 7.83 - 7.90 (m, 2 H) , 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1 H) , 8.17 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 8.26- (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 8.32 (s, 1 H) , 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) , 9.25 (d, J=2.2 Hz, 1 H) ' Preparación del compuesto 21b: 5- (5- (metiltio) -1,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (quinolin-3-il) -lH-indol-l-carboxilato de ert-butilo Una mezcla de 3- (quinolin-3-il) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dióxaborolan-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (80 mg, 170 mol) , 2-bromo-5- (metiltio) -1, 3,4-tiadiazol (54 mg, 255 pmol) , Pd(PPh3)4 (9.8 mg, 8.5 mol) y carbonato de potasio (71 mg, 510 µmol) en dioxano (1.0. mL) se agregó H20 (0.2 mL) . La reacción se calentó en un microondas a 120 °C durante 70 min. El solvente luego se removió y el residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice para dar 5- (5- (metiltio) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (quinolin-3-il) -lH-indol-l-carboxila'to de tert-butilo (41 mg, 51% ) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 475 (M+l) .
Preparación del compuesto 21c: 5-(5-(metilsulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (cpainolin-3-il) -??-indol-l-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 5- (5- (metiltio) -1, 3, - tiadiazol-2-il) -3- (quinolin-3-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (38 mg, 80 µp???) en HOAc glacial (0.5 mL, 8659 µp???) con cantidad catalítica de NaW04 (0.0003 mL, 4 µmol) se agregó gota a gota H202, 35% en peso de la solución en H20 (0.01 mL, 323 -µp???) y la mezcla amarilla general se agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla turbia se diluyó con H20 y el precipitado resultante se filtró, lavó con H20 y se secó in vacuo para dar 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (quinolin-3-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (38 mg, 94%) como un sólido amarillo. MS (ESI> ión pos.) m/z: 507 (M+l) .
Preparación del compuesto 21: 5- (3- (quinolin-3-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Una solución, de 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3- (quinolin-3-il ) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (15 mg, 30 µp???) en DMSO (1.5 mL) se burbujeó con amoniaco, anhidro (50 mg, 2961 µp???) y calentó en un microondas durante 3h. La mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar 5- (3- (quinolin-3-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (2.3 mg, 23% ) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 344 (M+l). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.26 (s, 1 ?) , 7.53 - 7.80 (m, 5 H), 7.99 - 8.16 (m, 3 H) , 8.30 (s, 1 H) , 8.62 (d, J=l . Hz, 1 H), 9.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) , 11..85 (s, 1 H) Ejemplo 22 : 5- (3- (bifenil-3-il) -lH-indol-5-il) -N-metil-1 , 3,4- tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 22a: 5- (5- (metiltio) -1,3,4- tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato da tert-butilo A una solución de 2- (lH-indol-5-il) -5- (metiltio) -1, 3, 4- tiadiazol (2 g, 8 mmol) en THF (20 mL) a 0°C sé agregó KOtBu (2.33 g, 12 mmol) y anhídrido Boc (2.6 g, 12 mmol). La. reacción se agitó a TA durante 2 h, luego se diluyó con agua fría y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 30% en Hex) para dar 5- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-1- carboxilato de tert-butilo (1.5 g, 53.5%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 348 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d ppm 1.6(3, 9H) , 2.8(s, 3H), 6.8 (d, 1H) 7.8(d, 1H) 7.95 (m, 1H) , 8.2 (m, 2H) .
Preparación del compuesto 22b: 5- (5- (metilsulfonil) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 5- (5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.5g, 4.32mmol) en HOAc (15 mi) se agregó NaW04 (0.15g, 0.64 mmol) y H202 (50% Sol., 6ml) . La reacción se agitó a TA durante 4 h y HOAc se removió in vacuo. El residuo se diluyó con agua enfriada con hielo y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 40% en Hex) para dar 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (0.5 g. 31%) . MS (ESI, ion pos.) m/z: 380 (M+l). 1H-RMN (DMSO-d6, 300MHz) d ppm 1.6(s, 9H) , 3.7(s, 3H) , 6.9(d, 1H) 7.8(d, 1H) 8.1 (m, 1H) , 8.25 (m, 1H) , 8.35 (m, 1H) .
Preparación del Compuesto 22c: 5- (lH-indol-5-il) -N-metil-l,3,4-tiadiazol-2-amina A una mezcla de 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-l-carboxilato (-8 g, 21.11 mmol) en un tubo sellado se agregó metilamina en DMSO (80 mL) . La reacción se calentó a 110°C durante 1 h y se agregó agua enfriada con hielo y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 40% en Hex) para dar 5- ( lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (3.8 g, 78%) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 231 (M+l ) ; 1H-R N (DMSO-de, 300MHz): d ppm 2.9 (s, 3H) , 6.5 (d, 1H) 7.4 (d, 3H) 7.8 (m, 1H), 7.9(s, 1H) , 11.4 (s, 1H) .
Preparación del compuesto 22d: 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N-metil-l, 3, 4-tiadiazol-2-amina A una solución de 5- (lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, -tiadiazol-2-amina (0.5g, 2.17mmol) en DMF (5 mL) se agregó KOH (0.135 g, 2.39 mmol) seguido por I2 (0.6 g, 2.39 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se agregó la solución de bisulfito de sodio ac al 10% (2.5 mL) . El precipitado resultante se filtró y se lavó con H20, secó para dar 5-(3-yodo-lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (0.3 g, 39%). MS (ESI, ión pos.) m/.z: 357 (M+l); ¾RM (DMSO-d6, 300MHz): d ppm 2.9 (s, 3H) , 7.7 (m, 4H) , 11.8 (s, 1H) .
Preparación del compuesto 22e: 5-(5-(tert-butoxicarbonil (me il) amino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -3-yodo-lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N-metil- 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (4.2 g, 11.8 mol) en DMF (42 mL) a 0°C se agregó KOtBu (1.4g, 12.98mmol) y anhídrido Boc (2.82 g, 12.98 mmol) . La reacción .se agitó a TA durante 2 h, luego se diluyó con agua frío y EtOAc. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (éluido con EtOAc al 30% en Hex) para dar 5-(5-(tert-butoxicarbonil (metil) amino) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) -3-yodo-lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (4.8 g, 73%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 557 (M+l) ; 1H-RMN (DMSO-ds, 30CMHz) : d ppm 1.6 (d, 18H), 3.6 (s, 3H) , 7.9 (m, 3H) , 8.2 (m, 1H) .
Preparación del compuesto 22 : 5- (3- (bifenil-3-il) -lH-indol-5-il) -N-metil-1 ,3,4-tiadiazol-2-amina Una mezcla de fosfato de potasio tribásico (80 mg, 0.378 mmol), AmPhos (2.7 mg, .00378 mmol), 5- (5- (tert-butoxicarbonil (metil) amino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3-yodo-lH-indol-l-carboxilato (70 mg, 0.126 mmol), ácido bifenil-3-ilborónico (0.05 g, 0.25 mmol) y IPA/agua al 70% (1.5 mL) se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con DCM/TFA al 50% (2 mL) . La mezcla se agitó a TA durante 1 h y el solvente se removió. El residuo se purificó con RP-HPLC (MeCN al 10-90% en agua con TFA al 0.1%) para dar 5- (3- (bifenil-3-il) -lH-indol-5-il) -N-metil- 1, 3, 4-tiadiazol-2-arnina (24 mg, 50%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 383 (M+l).
Ejemplo 23: 5- (3- (2,4-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -N-metil- l,3,4-tiadiazol-2-amina Una mezcla de fosfato de potasio (0.089 g, 0.42 mmol) , éster pinacol del ácido 2, 4-difluorofenilborónico (0.040 g, 0.17 mmol, Aldrich) , bis (di-tert-butil (4- dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (ii) (5 mg, 7 µ????) , 5- ( 3-yodo-lH-indol-5-il ) -N-metil-1, 3, -tiadiazol-2-amina (0.05 g, 0.14 mmol) , y IPA/H20 (70%, 0.5 mL) se calentó en un microondas a 120 °C durante 10 min. La capa acuosa se removió y la capa orgánica se purificó por HPLC preparativa (MeCN al 10-90%/agua/ H4OH al 0.1%) para dar 5- (3- (2, 4-difluorofenil) - lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina como un sólido marrón. MS (ESI, ion pos.) m/z: 343 (M+l). ½ RM (400 MHz, CD3OD) d ppm 8.06 (1 H, s) , 7.64 - 7.73 (2 H, m) , 7.56 - 7.61 (2 H, m) , 7.06 - 7.14 (2 H, m) , 3.14 (3 H, s) .
Ejemplo 24 : 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 24a: 5-bromo-3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo ? una mezcla de Pd(PPh3)4 (255.0 mg, 220.6 µp??G) , 5-bromo—3-yodo-lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1000 mg, 2369 µp???) y Cul (546.2 mg, 2868 µp???) se agregó DMF (12 mL) seguido por 4- (6- (tributilestanil ) piridin-2-il ) morfolina (1000 mg, 2206 µp???).· La mezcla se calentó a 100°C durante 20 min. Después de se enfrió hasta TA, la reacción se agregó H20 (5 mL) y DC (5 mL) . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (10 mL x2). Las capas orgánicas se combinaron, secaron con sulfato de sodio, filtraron y evaporaron hasta secado. El aceite crudo café se purificó con cromatografía en¦ gel de sílice (eluido con DCM al 100%) para dar 5-bromo-3- (6-morfolinopiridin-2-il ) -1H-indol-l-carboxilato dé tert-butilo (537.3 mg, 53.13%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z : 458 (M+l) . XH RMN (400 MHz, D SO-d6) ppm 1.66 (s, ·9 H) , 3.50 - 3.62 (m, 4 H) , 3.74 - 3.83 (m, 4 H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.33 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.54 (dd, 2.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H) , 8.29 (s, 1 H) , 8.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) Preparación del compuesto 24b: 3- (6-morfolinopiridin-2-il) -5- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol-1-carbox lato de tert-butilo Una mezcla de PdCl2 (dppf) , complejo con DCM (35.7 mg, 0.044 mmol), 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2 , 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (278 mg, 1.093 mmol), 5-bromo-3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (334 mg, 0.729 mmol) y acetato de potasio (215 mg, 2.186 mmol) en 1 mL de p-dioxano y 1 mL de DMF en un tubo de vidrio sellado se calentó en un microondas a 115 °C durante 35 min. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 25-50% en Hex) para dar 3-(6-morfolinopiridin-2-il) -5- (4, 4, 5, 5-tetramétil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (299 mg, 0.592 mmol, 81%) como un sólido cristalino blanco opaco. S (ESI , ion pos. ) m/z: 506.1. (M+l).
Preparación del compuesto 24c: 5-(5-(metiltio)-l,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -5- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (1.20 g, 2.374 mmol) y 2-bromo-5- (metiltio)-l, 3, 4-tiadiazol (1.002 g, 4.75 mmol) en p-dioxano/H20 (4:1, 15 mL) seguido por carbonato de potasio (0.984 g, 7.12 mmol, Aldrich) y Pd(PPh3)4 (0.137 g, 0.119 mmol, Strem) . La reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 2h. La mezcla se diluyó con DCM (150 mL) y se lavó con H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 0-18% en DCM) para dar 5-(5-(metiltio) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (570 mg, 1.118 mmol, 47.1%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 510 (M+l); XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.91 (1 H, s) , 8.17 - 8.32 (2 H, m), 7.98 (1 H, dd, J^8.7, 1.7 Hz), 7.65 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.18 (1 H, d, J=7. Hz) , 6.70 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.92 - 4.01 (4 H, m) , 3.'68 - 3.77 (4 H, m) , 2.84 (3 H, s) , 1.72 (9 H, s) .
Preparación del compuesto 24d: 5-(5-(metilsulfonil)-l,3,4-tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo A una suspensión de 5- ( 5- (metiltio) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (510 mg, 1.001 mmol) en HOAc (10 mL) se agregó tungstato de disodio (3.52 L, 0.050 mmol) y H2 2 30% (204 \iL, 2.001 mmol) . La reacción se agitó a TA durante 28 h, luego se removió el solvente. El residuo se diluyó en H20 y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCÜ3 1 M, secó, filtró y concentró para dar el material crudo (600 mg) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 542 (M+l). ¦ Preparación del compuesto 24e: 5- (5-azido-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo una solución de 5- ( 5- (metilsulfonil ) -1 , 3 , -tiadiazol-2-il) -3- ( 6-morfolinopiridin-2-il ) -lH-indol-1- carboxilato de tert-butilo (300 mg, 0.554 mmol) en DMSO (3 mL) se agregó azida de sodio (215.8 mg, 3.32 mmol) . La reacción se calentó a 55-65°C durante 4 h, luego se diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (80 mL X3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL X4), secaron, filtraron y concentraron para dar el material crudo (240 mg) . MS (ESI, ión pos.) m/z : 505 '(.M+l )..
Preparación del compuesto 24f: 5- (5-amino-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-1-carboxilato de tert-butilo A una solución de 5- ( 5-az ido- 1 , 3 , 4 -tiadiazol-2-il ) -3- ( 6-morfolinopiridin-2-il ) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (224 mg, 0.444 mmol) en MeOH/THF (5 mL, 3:2) se agregó catalizador Lindlar (59.2 mg, 0.222 mmol). La mezcla se agitó a TA bajo hidrógeno durante 15 h, luego se filtró a través de un tapón de celite y se lavó con DCM/MeOH. El filtrado se concentró para dar el material crudo. MS (ESI , ión pos.) m/z: 479 (M+l).
Preparación del compuesto 24: 5- (3- (6-morfolinópiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Una solución de 5- (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il ) -3-( 6-morfolinopiridin-2-il ) -lH-indol-l-carboxilato de tert- butilo (212 mg, 0.443 mmol) en DCM/TFA (1:1, 4 mL) se agitó a TA durante 1 h, luego el solvente se removió. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con aHC03 sat. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con MeOH al 0.5-4.5% en . DCM) para dar 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il ) -lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (38.0 mg, 0.100 mmol, 22.7%) como un sólido café ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 379 (M+l); 1H RM (400 MHz, DMSO-de) d ppm 11.67 (1 H, d, J=2.2 Hz) , 8.82 (1 H, d, J=1.6 Hz), 8.11 (1 ?, d, J=2.5 Hz), 7.7 (1 H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.53 - 7.62 (1 H, m), 7.48 (1 H, d, J-8.6 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 6.64 (1 H, d, J=8.4 Hz), 3.79 - 3.93 (4 H, m) , 3.55 - 3.67 (4 H, m) .
Ejemplo 25: 5-(3-(6-(3-metil-5,6-dihidro-[l,2,4]triazolo[4,3 a]pirazin-7 (8H) -il) -piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4- tiadlazol-2-amina Preparación del compuesto 25a: N- (4-ioetoxibencil) -5- (3- (4,4,5,5-tetrametil-l ,3 ,2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-il) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-amina Una mezcla de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4- metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (240 mg, 0.389 mmol), bis (pinacolato) diboro (297 mg, 1.168 mmol), acetato de potasio (191 mg, 1.946 mmol), PdCl2(dppf), complejo con DCM (47.7 mg, 0.058 mmol) y DMF (2.0 mL) se agitó a 90 °C en un baño de aceite durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y se lavó con DCM. El filtrado se lavó con H20 (15 mL X3) , secó, filtró y concentró para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 430 (M+l) .
Preparación del compuesto 25b: 7- (6-bromopiridin-2-il) -3-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 2, 6-dibromopiridina (434 mg, 1.832 mmol, Aldrich) , 3-metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pirazina (380 mg, 2.75 mmol, MolBridge) y carbonato de potasio (253 mg, 1.832 mmol) en dioxano (1.8 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 140°C durante 4 h. La reacción se enfrió hasta TA, se agregó H20 y el precipitado resultante se recolectó por filtración, lavó con H20 y se secó para dar el producto crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 294 (M+l) .
Preparación del compuesto 25c: N- (4-metoxibencil) -5- (3- (6- (3-metil-5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo[4 , 3-a]pirazin-7 (8H) -il)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con N- (4-metoxibencil) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2— dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (90.0 mg, 0.146 mmol) y 7- ( 6-bromopiridin-2-il ) -3- metil-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a]pirazina (64.4 mg, 0.219 mmol) en p-dioxano/H20 ( 3 : 1, 2.0 mL) seguido por carbonato de potasio (40.3 mg, 0.292 mmol) y Pd(PPh3)4 (8.43 mg, 7.30 µ???) . La reacción se agitó y calentó en un microondas a 100 °C durante 15 min, luego 120°C durante 15 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con salmuera, secó, filtró y concentró para dar el material crudo. S (ESI, ión pos.) m/z: 550 (M+l) .
Preparación del compuesto 25: 2 ,2 ,2-trifluoroacet to de 5- (3-(6- (3-metil-5,6-dihidro- [1,2,4] triazolo [4 ,3-a]pirazin-7 (8H) -il)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con N- ( 4-metoxibencil ) -5- (3- (6- (3-metil-5, 6-dihidro-[1,2, 4] triazolo [4, 3-a]pirazin-7 (8H) -il) piridin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, ^tiadiazol-2-amina (80.0 mg, 0.146 mmol) en TFA (1.0 mL) . La reacción se calentó en un microondas a 100 °C durante 10 min, luego se removió el solvente. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 2,2,2-trifluoroacetato de 5- (3- ( 6- (3-metil-5, 6-di idro- [1,2, ] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) piridin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (2.0 mg, 2.5% ) como un sólido amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 430 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.73 (1 H, br. s. ) , 8.80 (1 H, s), 8.14 (1 ?, d, J=2.0 Hz) , 7.61 - 7.72 (2 H, m) , 7.52 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.22 - 7.43 (3 H, m) , 6.90 (1 H, d, J=9.2 Hz), 5.07 (2 H, br. s.), 4.15 - 4.37 (4 H, m) .
Ejemplo 26: 5- (3- (2,4-difluorofenil) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-ol Preparación del compuesto 26a: 2- (3- (2 ,4-difluorofenil) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metllsulfonll) -1, 3, 4-tiadiazol Una mezcla de fosfato de potasio tribásico (1.309 g, 6.17 mmol, Aldrich) , bis (di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (ii) (0.044 g, 0.062 mmol, Aldrich), éster de pinacol del ácido 2,4-difluorofenilborónico (0.740 g, 3,08 mmol, Aldrich), 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (1.15 g, 2.056 mmol), y IPA/H20 (70%, 10 mL) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla se concentró parcialmente para remover más IPA, y la capa ac. se extrajo con DCM. La capa ac. se hizo ácida con HCl 2M y extrajo de nuevo con DCM. Las fracciones DCM combinadas se evaporaron y purificaron por HPLC prep (AcCN al 50-95%/H2O/TF al 0.1%) para dar 2-(3-(2, 4-difluorofenil) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -5- (metilsulfonil) - 1, 3, 4-tiadiazol (.42 g, 0.770 inmol, 37.4%) como un sólido amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z 546 (M+l) .
Preparación del compuesto 26: 5- (3- (2,4-difluorofenil) -1H-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-ol Una solución de 2- (3- (2, -difluorofenil) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil ) -1, 3, 4-tiadiazol (0.010 g, 0.018 mmol) , dioxano (0.5 mL) , y NaOH (1 M, 0.1 mL) se calentó en un microondas Biotage durante 10 min a 100°C, luego a 120°C durante unos 10 min adicionales. La mezcla se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 20-90%/H2O/TFA al 0.1%) para dar 5- (3- (2, 4-difluorofenil) --lH-indol-5-il ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ol ( 1 mg, 2.068 mol, 11.28%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 330 (M+l). XH RMN (400 MHz, CD3OD) d ppm 7.99 (1 H, s) , 7.67 - 7.75 (1 H, m) , 7.53 - 7.64 (3 H, m) , 7.07 - 7.15 (2 H, m) .
Ejemplo 27: 4- (6- (5- (S-broiao-l^^-tiadiazol^-il) -lH-indol-3-il)piridin-2-il)morfolina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -IH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (250 mg, 0.495 mmol) y 2, 5-dibromo-l, 3, 4-tiadiazol (133 mg, 0.544 mmol) en p-dioxano/H20 (4:1, 4.5 mL) seguido por carbonato de potasio (205 mg, 1.484 mmol) y Pd(PPh3)4 (28.6 mg, 0.025 mmol). La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 100°C durante 75 min. La mezcla se diluyó con PCM, lavó con H20, secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 2-10% en DCM) para dar 4-(6-(5- (5-bromo-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) piridin-2-il)morfolina (36.0 mg, 0.081 mmol, 16.45%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) 442 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.85 (1 H, br. s.), 9.11 (1 H, d, J=l .6 Hz) , 8.19 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 7.80 (1 H, dd, J=8.6, 1.8 Hz) , 7.56 - 7.64 (2 H, m) , 7.24 (1 H, d, J=l .4 Hz) , 6.67 (1 H, d, ,J=8.4 Hz), 3.79 - 3.86 (4 H, m) , 3.58 - 3.65 (4 H, m) .
Ejemplo 28: 4-(6-(5-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH-indol-3-il)piridin-2-il)morfolina Preparación del compuesto 28a: 3- (6-morfolinopiridin-2-il) -5-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-lH:-indol-l-carboxilato de tert-butilo A una solución de 5- (5- (metilsulfonil ) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopir'idin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de tert-butilo (100 mg, 0.185 mmol) en EtOH se agregó borohidruro de sodio (20.95 mg, 0.554 mmol) . La reacción se agitó durante 2 h, neutralizó con HOAc luego el solvente se removió para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 464 (M+l) .
Preparación del compuesto 28: 4- (6- (5- (l,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)piridin-2-il)morfolina A una solución de 3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -5- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-inddl-1-carboxilato de tert-butilo (86.0 mg, 0.186 mmol) en DCM (1.0 mL) se agregó TFA (1.0 mL) y la reacción se agitó a TA durante 1 h, luego se removió el solvente. El residuo se diluyó con DCM (60 mL) y se lavó con NaHC03 sat., secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 4- (6- (5- (1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) iridin-2-il)morfolina (34.0 mg, 0.094 mmol, 50.4%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 364 (M+l) . '1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.78 (1 H, br. s.), 9.52 (1 H, s), 9.17 (1 H, d, J-1.4 Hz), 8.16 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 7.92 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz),' 7.53 - 7.65 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.66 (1 H, . d, J=8.4 Hz), 3.78 - 3.90 (4 H, m) , 3.57 - 3.69 (4 H, m) .
Ejemplo 29 : 5- (3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadlazol-2-ol Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (5- (metilsulfonil) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -3- (6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-l-carboxilato de t.ert-butilo (160.0 rag, 0.296 mmol) y NaOH 10 M ac. (1.5 mL, 15.0 mmol) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage ??, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 30 min. La mezcla se neutralizó con HC1 5 n ac. y la mezcla se extrajo con CHC13/iPrOH (4:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El producto crudo se disolvió en MeOH/p-dioxano (2:1, 3 mL) se agregó ' cantidad catalítica de Pd/C. La mezcla se agitó bajo H2 durante 2 h, luego se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó con RP-HPLC para dar 5- (3- ( 6-morfolinopiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3,'4-tiadiazol-2-ol (16.0 mg, 0.042 mmol, 14%) como un sólido ro.sa. MS (ESI, ión pos.) m/z 380 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.87 (1 H, br. s.), 11.71 (1 H, br. s.), 8.83 (1 H, s) , 8.12 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 7.46 -7.63 (3 H, m) , 7.20. (1 H, d, J=7.6 Hz), 6.63 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 3.76 - 3.87 (4 H,. m) , 3.53 - 3.65 (4 H, m) .
Ejemplo 30: 4- (6- (5- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)piridxn-2-il) -l-metilpiperazin-2-ona Preparación del compuesto 30a: 4- (6- (5- (5- (4-me oxibencilamino) -1 , 3, -tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) iridin-2-il) -l-metilpiperidin-2-ona Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6-fluoropiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (300 mg, 0.512 mmol) y l-metilpiperazin-2-ona (117 mg, 1.024 mmol) en NMP (5 mL) seguido por Et3N .(214 L, 1.537 mmol). La reacción se agitó y calentó en un baño de aceite a 150 °C durante 60 h, y la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20, salmuera, secó, filtró y concentró para dar el producto crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 680 (M+l) .
Preparación del compuesto 30: 4- (6- (5- (5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)piridin-2-il) -1-metilpiperazin-2-ona Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 4- (6- (5- (5- ( 4-metoxi-bencilamino) -1, 3, -tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) piridin-2-il) -l-metilpiperazin-2-ona (350 mg, 0.515 mmol) en p-dioxano (6 mL) seguido por KOH 1 M ac. (2.5 mL, 2.500 mmol). La reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 80°C durante 15 min. La mezcla se diluyó con H20 y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el producto crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 526 (M+l). Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 4- (6- (5- (5- (4-metoxibencilamino) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) piridin-2-il) -1-metilpiperazin-2-ona cruda (271 mg, 0.516 mmol) y TFA (5.00 mL, 67.3 mmol). La reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 40 min, luego el solvente se removió. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 4-(6-(5- (5-amino-l, 3, -tiadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) piridin-2- il) -l-metilpiperazin-2-ona (88.0 mg, 0.217 mmol, 42.1%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 406 (M+l). ¾ RM (400 MHz, DMSO-d) d ppm 11.70 (1 H, d, J=2.0 Hz) , 8.79 (1 H, d, J=l .6 Hz) , 8.11 (1 H, d, J=2.5 Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.4 , 1.8 Hz) , 7.59 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.50 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.27 (2 H, s) , 7.22 (1 H, d, J=7.4 Hz), 6.62 (1 H, d, J=8.2 Hz), 4.12 (2 H, s) , 4.06 (2 H, t, J=5. Hz) , 3.58 (2 H, t, J=5.3 Hz) , 2.96 (3 H, s) .
Ejemplo 31: 5- (3- (6- (4-clorofenil)piridin-2-il) -lH-indol-5- il) -1,3,4-tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 31a: 5- (3- (6-cloropiridin-2-il) -1- tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-tiadiazol-2- amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4- metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amiña (300 mg, 0.487 mmol) y éster de pinacol del ácido 6-cloropiridin-2-borónico (175 mg, 0.730 mmol) en p-dioxano/H20 (4:1, 5 mL) seguido por bis (di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (ii) (17.23 mg, 0.024 mmol)' y fosfato de potasio (310 mg, 1.460 mmol) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 105°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 0-20% en DCM) para dar 5- (3- (6-cloropiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (265 mg, 0.440 mmol, 90%) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 602 (M+l); 1H RMN (400 MHz,' CDC13) d ppm 8.73 (1 H, d, J=l .4 Hz) , 8.14 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (1 H, dd, J=8.7, 1.7 Hz), 7.81 (2 H, d, J=8.2 Hz) , 7.68 - 7.75 (1 H, m) , 7.59 - 7.66 (1 H, m), 7.33 (2 H, d, 7=8.6 Hz) , 7.24 (2 H, d, J=3.7 Hz), 6.90 (2 H, d, J=8.8 Hz) , 4.54 (2 H, s) , 3.81 (3 H, s) , 2.35 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 31b: 5- (3- (6- (4-clorofenil)piridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, -tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- ( 3- ( 6-cloropiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il ) - N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (245 mg, 0.407 mmol) y ácido 4-clórofenilborónico (95 mg, 0.610 .mmol) en p-dioxano/H20 (4:1, 4.5 mi)' seguido por carbonato de potasio (168 mg, 1.221 mmol) y Pd(PPh3)4 (23.5 mg, 0.020 mmol) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 105°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con H20 y separó. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 0-20% en DCM) para dar 5- (3- (6- (4-clorofenil)piridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, -tiadiazol-2-amina (230 mg, 0.339 mmol, 83%) como un sólido amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 678 (M+l). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.98 (1 H, d, J=1.4 Hz), 8.15 (1 H, s), 8.05 - 8.13 (3 H, m) , 7.98 - 8.03 (1 H, m), 7.80 - 7.88 (3 H, m) , 7.66 (2 H, d, <J=8.2 Hz) , 7.48 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.33 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.24 (2 H, s) , 6.89 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 4.55 (2 H, s), 3.80 (3 H, s) , 2.35 (3 H, s).
Preparación del compuesto 31c: 5- (3- (6- (4-clorofenil)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (4-me oxibencil) -l^^-tiadiazol^-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (6- (4-clorofenil) piridin-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (225 mg, 0.332 mmol) en THF (5 mL) seguido por KOH (1.5 mL, 1.50 mmol, 1 ) . La mezcla se calentó en micróondas a 80°C durante 90 min, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el material crudo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 524 (M+l) .
Preparación del compuesto 31: 5- (3- (6- (4-clorofenil)piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, 4-tiadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para micróondas de vidrio se cargó con 5- (3- ( 6- (4-clorofenil) piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (174 mg, 0.332 mmol) en TFA (1.0 mi) . La reacció se agitó y calentó en un reactor de micróondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 30 min, luego se removió el solvente. El residuo se purificó con RP-HPLC para dar 5- (3- ( 6- (4-clorofenil) piridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (60.0 mg, 0.149 mmol, 44.7%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos. ) m/z: 404 (M+l ) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 11.62 (1 H, s), 8,90 (1 H, s) , 8.06 -8.21 (3 H, m) , 7.70 (2 H, d, J=4.1 Hz) , 7.55 - 7.65 (2 H, m) , 7.50 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.36 (1 H, d, J=8.6 Hz) , 7.16 (2 H, s) - Ejemplo 32: 2 ,2 ,2-trifluoroace ato de 5- (3- (6- Isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 32a: 2- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -1—tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1,3, -tiadiazol Una suspensión amarilla de 2- ( 3-yodo-l-tosil-lff-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (300 mg, 0.536 mmol), 2-isopropoxi-6- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina (CorabiPhos. Catalysts, Inc., Princeton, NJ; 198 mg, 0.751 mmol), bis (di-tert-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) -dicloropaladio (ii) (Aldrich; 18.99 mg, 0.027 mmol), y fosfato de potasio (341 mg, 1.609 mmol) en una mezcla de IPA (3.5 mL) y H20 (1.50 mL) se agitó a 100°C durante 10 min. La mezcla se dividió entre EtOAc (80 mL) y H20 (50 mL) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron en gel de sílice. La purificación cromatográfica (gel de sílice, Et.OAc/Hex al 0-60%) proporciona 2- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (89.3 mg, 0.157 mmol, 29%) como un aceite incoloro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 569.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 32b: 3- (5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosxl-lH-indol-5-il) -1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilamino)piperidin-l-carboxilato de tert-Butilo Una solución amarilla de 2- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-ltf-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (89.3 mg, 0.115 mmol) y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (±) - tert-butilo (Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA; 0.110 mL, 0.573 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó en un vial de microondas abierto a 90°C durante 3.5 d. La purificación cromatográfica del residuo seco resultante (gel de sílice, 0-100% EtOAc/Hex) proporciona 3- (5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-líí-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamino) piperidin-l-carboxilato de tert-butilo (38.6 mg, 0.056 mmol, 49%) como un aceite amarillo: MS (ESI, ión pos. ) m/z: 689.2 (M+l). ? RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.79 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H), 7.92 .(d, J=l .4 Hz, 1 H) , 7.82 (d, Hz, 4 H) , 7.59 - 7.64 (m, 2 H) , 7.29 (br. s. , 1 H) , 6.61 - 6.65 (m, 1 H) , 5.55 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=13.3 Hz, 2 H) , 3.48 - 3.59 (m, 1 H), 3.41 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.36 - 2.39 (m, 2 ?) , 2.35 (s, 3 H) , 1.55 - 1.57 (m, 2 H), 1.46 (d, J=3.1 Hz, 6 H) , 1.44 (s, 9 H) .
Preparación del compuesto 32: 2 ,2 ,2-trifluoroaeetato de 5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lfl-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Una solución anaranjada de 3- (5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il)-l-tosil-lH-indol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2-ilamino) piperidin-l-carboxilato de tert^-butilo (38.6 mg, 0.056 mmol) y NaOH ac. (2.0 M, 0.1 mL, 0.200 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó a 100°C durante 30 min. Se agregó NaOH ac. adicional (2.0 M, 0.1 mL, 0.200 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1.5 h. La mezcla luego se concentró in vacuo, y el residuo se tomó e HG1 (4.0 en dioxano; 1 0 mL, 4.00 mmol). La mezcla amarilla-anaranjada resultante se agitó a 25 °C durante 1 h, diluyó con H20 (4 mL) y NaOH ac 1 N (3.5 mL) . La mezcla resultante se dividió entre DCM (30 mL) y NaHC03 ac saturado (20 mL) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -líí-indol-5-il) - N- (piperidin-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina cruda como un sólido amarillo ligero, el cual se tomó en DMSO (2.0 mL) y purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de 5-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il) -lií-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) - 1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (12.0 mg, 0.022 mmol, 39%) como un aceite amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 435.2 (M+l) . XH R N (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 11.38 (br s, 1 H) , 8.80 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H) , 7.75 - 7.79 (m, 1 H) , 7.71 -7.75 (m, 1 H) , 7.54' (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=l .4 Hz, 1 H) , 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.53 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, 1 H) , 4.07 - 4.16 (m, 1 H) , 3.68 (dd, J"=12.2, 3.6 Hz, 1 H) , 3.34 -3.35 (obsc m, 1 H) , 3.09 - 3.15 (m, 1 H) , 3.02 - 3.08 (m, 1 H) , 2.18 - 2.27 (m, 1 H) , 2.10 (dt, J=15.0, 5.1 Hz, 1 H) , 1.83 - 1.92 (m, 1 H) , 1.73 - 1.82 (m, 1 H) , 1.49 - 1.51 (m, 3 H) , 1.49 (s, 3 H) .
Ejemplo 33 : 2 ,2 , 2-trifluoroacetato de (R) -1- (5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-amina Preparación del compuesto 33a: 1- (5- (3- (6-isopropoxipiridin- 2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-tiadaazol-2-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato de (ÍR) -terfc-Butilo Una solución amarilla de 2- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-11) -l-tosil-líí-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, 4-tiadiazol (107. mg, 0.189 mmol) y (3R) - ( + ) -3- ( tert-butoxicarbonilamino) pirrolidina (TCI America, Portland, OR; 141 mg, 0.755 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó en un vial de microondas abierto a 90°C durante 2 días. La purificación cromatográfica del residuo seco resultante (gel de sílice, 0-100% EtOAc/Hex) proporciona 1- ( 5- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lií-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de {R) - tert-butilo (95 mg, 0.141 mmol, 75%) como un sólido blanco opaco: MS (ESI, ion pos.) m/z: 675.1 (M+l) . ½ RMN (400 MHz, CDCI3) · d ppm 8.78 (d, J=1.0 Hz, 1 H) , 8.02 -8,08 (m, 2 H) , 7.94 - 7.99 (m, 1 H) , 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.61 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1 H) , 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.57 (spt, J-=6.2 Hz, 1 H), 4.66 - 4.84 (m, 1 H) , 4.41 (br. s. , 1 H) , 3.83 (dd, J=10.6, 6.1 Hz, 1 H), 3.67 - 3.73 (m, 1 H) , 3.59 - 3.67 (m, 1 H) , 3.48 - 3.55 (m, 1 H) ', 3.45 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H.) , 2.34 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H) , 1.45 (br. s., 3 H), 1.44 (br. s. , 3 H) .
Preparación del compuesto 33: 2,2,2-trifluoroacetato de (2?) -1- (5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lff-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-ainina Una solución amarilla ligera de l-(5-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-tiadiazol-2-il) pirrolidin-3-ilcarbamato de (R) -tert-butilo (105 mg, 0.156 mmol) y NaOH (2.0 M, ac 0.6 mL, 1.800 mmol) en dioxano (3.0 mL) se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla luego se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en HC1 (4.0 en dioxano; 3.0 mL, 12.00 mmol). La mezcla espesa resultante se agitó a 25 °C durante 4.0 min luego se concentró in vacuo. El residuo se sónico con DMSO (2.0 mL) , y la suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado limpio se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de {R) -1- (5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il ) -lfl-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) pirrolidin-3-amina (50.0 mg, 0.094 mmol, 60%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) /z: 421.2 (M+l). XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.87 (d, J=0.8 Hz, 1 H) , 7.99 (s, 1 H) , 7.76 - 7.79 (m, 1 H) , 7.72 - 7.76 (m, 1 H) , 7.55 (s, 1 H) , 7.45 (s, 1 H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.56 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1 H) , 4.10 - 4.18 (m, I H), 3.97 (dd, J=11.6, 6.2 Hz, 1 H) , 3.75 - 3.84 (m, 1 H) , 3.73 (d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 1 H) , 2.55 - 2.64 (m, 1 H) , 2..24 - 2.33 (m, 1 H) , 1.50 (s, 3 H) , 1.49 (s, 3 H) Ejemplo 34: 2,2,2-trifluoroace ato de (S) -1- (5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lff-indol-5-il) -1,3, 4-tiadia-.ol-2-il)pirrolidin-3-amina Preparación del compuesto 34a: 1- (5- (3- (6-isopropoxipiridin- 2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il)pirrolidin- 3-ilcarbamato de (S) -fcerfc-Butilo Una solución amarilla de 2- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lfí-indol-5-.il) -5- (metilsulfonil ) -1 , 3, 4-tiadiazol (168.4 mg, 0.296 mmol) y ( 3S) - (-) -3- ( ert-butoxicarbonilamino) pirrolidina (TCI America, Portland, OR; 165 mg, 0.888 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó en un vial de microondas abierto a 90°C durante 2 días. La purificación cromatográfica del residuo seco resultante (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-100%) proporciona l-(5-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tos l-lH-indol-S-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il) pirrolidin-3-ilcar.bamato de ( S) - tert-butilo (180 mg, 0.267 mmol, 90%) como un sólido amarillo ligero: MS (ESI, ión pos.) m/z: 675.1 (M+l) . ¾ RMN (400 MHz., CDCI3) d ppm 8.80 (s, 1 H), 8.07 (s, 2 H) , 7.94 - 7.99 (m, 1 H) , 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 7.62 (t, J=7.8 Hz, 1 H) , 7.28 (d, J=7.4 ??, .1 H) , 7.22 - 7.25 (m, ·2 H) , 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.57 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) , 4.72 (br. s., -1 H) , 4.40 (br. s., 1 H) , 3.84 (dd, <J=10.4, 5.9 Hz, 1 H) , 3.68 - 3.75 (m, 1 H) , 3.60 -3.68 (m, 1 H) , 3.41 - 3.55 (m, 1 H) , 3.45 (m, J=10.4, 3.5 Hz, 1 H), 2.35 (s, 3 H) , 1.46 (s, 9 H), 1.45 (br. s., 6 H) .
Preparación del compuesto 34: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de (S)-1- (5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-amina Una solución de 1- (5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-il ) pirrolidin-3-ilcarbamato de (S) - tert-butilo (170.5 mg, 0.253 mmol) y NaOH (3.0 M, ac; 1.0 mL, 3.00 mmol) en dioxano (5.0 mL) se calentó a 100°C durante 3 h. Dioxano luego se removió in vacuo, y el residuo se tomó en HC1.(4.0 M en dioxano; 5.0 mL, 20.0 mmol). La solución resultante se agitó a 25°C durante 10 min y concentró in vacuo. El residuo anaranjado ligero se sónico con DMSO (2.0 mL) , . y la suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado limpio se purificó por HPLC de fase inversa (AcGN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2 , 2 , 2-trifluoroacetato de ( S) -1- ( 5- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -líí-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-3-amina (55.3 mg, 0.103 mmol, 41%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión posj m/z: 421.1 (M+l). XH R N (400 8.85 (d, J=l .2 Hz, 1 H) , 8.03 (s, 1 H), H) , 7.76 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz/ 1 H) , 7.49 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.76 5 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.54 (spt, J=6.2 Hz, 1 H) , 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.01 (dd, J=11.5, 6.3 Hz, 1 H) , 3.79 - 3.88 (m, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 2 H) , 2.58 - 2.71 (m, 1 H) , 2.27 - 2.39 (m, 1 H) , 1.53 (s, 3 H) , 1.52 (s, 3 H) . 10 Ejemplo 35: 2,2 ,2-triflúoroacetato de (JR) -5- (3- (6- Isopropoxipiridin-2-il) -lJET-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) - 1,3, 4-tiadiazol-2-amina Preparación del compuesto 35a: 3- (5- (3- (6-isopropoxipiridin- 2-il) -l-tosil-lff-indol-:5-il) -l,3,4-tiadiazol-2- ilamino)piperidin-l-carboxilato de (¿R) -tert-Butilo Una solución amarilla de 2- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-20 il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (metilsulfonil) -1, 3, -tiadiazol (177.5 mg, 0.284 mmol) y 3-aminopiperidin-l-carboxilato de (i?) - tert-butilo (Small Molecules, Inc. , Hoboken, NJ; 0.251 mL, 1.296 mmol) en dioxano (2.0 mL) se calentó en un vial de microondas abierto a 90 °C durante 2 d. El residuo sólido resultante se tomó en W-metil-2-pirrolidinona (0.4 mL) y calentó bajo argón a 120°C durante 2.5 dias. La mezcla luego se diluyó con DCM (10 mL) , concentró en gel de sílice, y purificó cromatográficamente (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-100%) para proporcionar 3- (5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-tiadiazol-2-ilamino) piperidin-1-carboxilato de (R) - tert-butilo (98.0 mg, 0.142 mmol, 50%) como un aceite amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 689.2 (M+l) .
RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.80 (1 H, s) , 8.07 (1 H, s) , 8.06 (1 H, d, J=8.2 Hz) , 7.93 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.82 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.62 (1 H, t,. J=7.8 Hz), 7.28 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7.24 (2 H, s), 6.63 (1 H, d, J"=8.2 Hz) , 5.55 (1 H, dt, J=12.0, 5.9 Hz) , 4.40 (1 H, d, J=6.1 Hz) , 3.61 - 3.74 (2 H, m) , 3.47 - 3.57 (2 H, ir.), 3.36 - 3.45 (2 H, m), 3.30 (2 H, m) , 2.35 (3 H, s), 1.47 (9 H, s) , 1.44 (6 H, br, s.) .
Preparación del compuesto 35: 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-5- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) -l,3,4-tiadiazol-2-amina Una solución anaranaj áda-café de 3-(5-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-li?-indol-5-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-ilamino) piperidin-l-carboxilato de (R) -tert-butilo (98.0 mg, 0.142 mmol) y NaOH (3.0 M, ac; 0.6 mL, 1.80 mmol) en dioxano (3.0.mL) se calentó a 100°C durante 4 h.
Dioxano luego se removió in vacuo, y el residuo se tomó en HC1 (4.0 M en dioxano; 3.0. mL, 12.00 mmol). La solución resultante se agitó, a 25°C durante 10 min y concentró in vacuo. El residuo anaranjado ligero se sónico con DMSO (2.0 mL) , y la suspensión resultante se filtró a través de Celite. El filtrado limpio se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (R) -5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -1H-indol-5-il) -N- (piperidin-3-il) -1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (34.5 mg, 0.063 mmol, 44%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 434.3 (M+l) . ¾ R N (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 8.79 (s, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H) , 7.75 - 7.79 (m, 1 H) , 7.71 -7.75 (m, 1 H) , 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) , 5.53 (spt, J=6.1 Hz, 1 H), 4.11 (spt, J=4.4 Hz, 1 H) , 3.67 (dd, J=12.5, 3.3 Hz, 1 H) , 3.32 -3.37 (m, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.02 - 3.09 (m, 1 H) , 2.18 - 2.27 (m, 1 H) , 2.0'5 - 2.15 (m, 1 H) , 1.82 - 1.95 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 1 H) , 1.49 - 1.52 (m, 3 H) , 1,49 (s, 3 H) .
Ejemplo 36: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 5- (3-Ciclopropilpirazin-2-il) -lff-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil)¦ l,3 4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 36a: 5- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina Una mezcla de N- (4-metoxibencil) -5- (3- (4, 4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -l-tosil-líT-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (240 mg, 0.400 mmol) , 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ; 88 mg, 0.440 mmol), fosfató de potasio (255 mg, 1.199 mmol), Pd2(dba)3 (10.98 mg, 0.012 mmol), y diciclohexil (2' , 4' ,6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (XPhos; 11.43 mg, 0.024 mmol) en dioxano (4.0 mL) y agua (0.400 mL) se burbujeó con argón luego se calentó a 120°C (microondas) durante 2Q min. La reacción se enfrió hasta TA, diluyó con DCM (20 mL) , y concentró en gel de sílice. La purificación cromatográfica (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-100%) proporciona .5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lfí-indol-5-il) -N- 4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (160 mg, 0.270 mmol, 68%) como un sólido amarillo ligero: MS (ESI, ión pos.) m/z: 593.2 (M+l).
Preparación del compuesto 36: 2,2,2-trifluoroacetato de 5- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il)—N- (4-metoxibencil) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución amarilla de 5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-líí-indol-5-il ) -N- ( -metoxibencil) -1,3,4-oxadiazol-2-amina (69.5 mg, 0.117 mmol) y aOH (3.0 M, ac; 0.5 mL, 1.500 mmol) en dioxano (2.0 mL) se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla luego se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en DMSO (2.0 mL) y filtró a través de Celite, El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -1?-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (46.0 mg, 0.083 mmol, 71%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 439.1 (M+l)'. XH RMN - (300 MHz, MeOH-d4) d ppm 11.58 (br. s., 1 H) , 9.04 (d, J=1.2 Hz, 1 H) , 8.75 (s, 1 H) , 8.23 (s, 1 H), 8.12 - 8.17 (m, 1 H) , 7.79 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=8.6, .0.4 Hz, 1 H) , 7.39 H) , 6.91 - 6.98 (m, 2 H) , 4.59 (s, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 2.14 -2.25 (m, 1 H) , 1.25 - 1.33 (m, 2 H) , 1.04 - 1.14 (m, 2 H) .
Ejemplo 37: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 2-(3-(6- Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- (pirrolidin-l-il) -1 ,3,4-oxadiazol Preparación del compuesto 37a: 5- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina Una solución anaranjada-café de 5-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il ) -l-tosil-líí-indol-5-il ) -N- (4-metoxibencil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (69.7 mg, 0.118 nimol) en TFA (0.5 mL) se calentó a 120 °C (microondas durante 10 min. TFA se removió in vacuo, y el aceite café resultante se dividió entre DCM (30 mL) y NaOH 0.5 (10 mL) . La capa orgánica se separó y concentró en gel de sílice. La purificación cromatográfica (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-100%) proporciona 5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lií-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (38.3 mg, 0.081 mmol, 69%) como un sólido blanco: MS (ESI, ión pos.) m/z: 473.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 37b: 2-Bromo-5^ (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol Se agregó nitrito de tert-Butilo (0.017 mL, 0.144 mmol) a una mezcla verde oscuro de 5- (3- ( 6-cicloprópilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (3 .0 mg, 0.072 mmol) y bromuro de cobre (II) (24.11 mg, 0.108 mmol) en ACN (1.0 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 1 h. Se agregó nitrito de tert-butilo adicional (0.017 mL, 0.144 mmol), y la reacción se agitó a 50°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta TA y dividió entre EtOAc (80 mL) y agua (30 mL) . La capa orgánica se separó, lavó secuencialmente con H20 (30' mL) y salmuera (30 mL) , secó sobre sulfato de sodio, filtró . y concentró in vacuo para proporcionar 2-bromo-5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lJí-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol crudo (40.1 mg ) como un sólido amarillo el cual se usó sin purificación adicional: MS (ESI, ión pos.) m/z: 536.3 (M+l) .
Preparación del compuesto 37c: 2- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (pirrolidin-l-il) -1,3, 4-oxadiazol Una solución café-anaranjada de 2-bromo-5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-.líí-indol-5-il) -1, 3, 4- oxadiazol (35. 0 mg, 0.065 mmol) y pirrolidina (16.2 L, 0.195 mmol) en NMP (1.0 mL) se calentó en un vial de proceso de microondas sellado bajo argón a 120°C durante 18 h. La mezcla luego se diluyó con DCM (5 mL) , concentró en gel de sílice, y purificó cromatográficamente (gel de sílice, eOH/DCM al 0-10%) para proporcionar 2-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-l.fí-indol-5-il) -5-(pirrolidin-l-il) -1, 3, 4-oxadiazol (22.7 mg, 0.043 mmol, 66%) como un aceite amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 527.2 ( +l) .
Preparación del conrpuesto 37: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 2- (3-(6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- (pirrolidin-1-il) -1,3, -oxadiazol Una solución amarilla-anaran ada de 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-.líí-indol-5-il) -5- (pirrolidin-l-il) -1, 3, -oxadiazol ( 22.7 mg, 0.043 mmol) y NaOH (3.0 M, ac; 0.2 mL, 0.600 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó bajo argón a 100°C durante 2 h. La mezcla luego se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en DMSO (2.0 mL) y filtró a través de Celite. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 10-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2, 2 , 2-trifluoroacetato de 2-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- (pirrolidin-l-il) -1, 3, 4-oxadiazol (6.3 mg, 0.013 mmol, 30%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 373.3 (M+l) . XH RMN (400 Hz, MeOH-d4) d ppm 11.63 (1 H, br. s. ), 9.08 - 9.16 (1 H, m) , 8.74 - 8.84 (1 H, m) , 8.25 - 8.33 (1 H, m) , 8.16 - 8.22 (1 H, m) , 7.83 (1 H, dd, J=8.7, 1.5- Hz)'., 7.60 (1 H, d, J=8.6 Hz), 3.69 - 3.81 (4 H,,m), 2.21 - 2.29 (1 H, m) , 2.15 - 2.21 (4 H, m) , 1.31 - 1.37 (2 H, m) , 1.12 - 1.19 (2 H, m) .
Ejemplo 38: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 5-(3-(6- Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -í ,3 , 4-oxadiazol-2(3H)-ona Una solución anaran ada-café de 2-bromo-5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (43.3 mg, 0.081 mmol) y NaOH (3.0 M, ac; 0.3 mL, 0.900 mmol) en dioxano (1.5 mL) se calentó bajo argón a 100°C durante 3 h. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en DMSO (2.0 mL) y filtró a través de Celite. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 25-100% + TFA al 0.1%) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (10.0 mg, 0.023 mmol, 29%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) m z: 320.3 (M+l) . XH RM ( 00 MHz, MeOH-d4) d ppm 11.53 (1 H, br. s.), 9.00 (1 H, s), 8.77 (1 H, br. s.), 8.26 (1 H, br.. s.), 8.14 (1 H, d, J=2,7 Hz), 7.72 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.6 Hz), 2.17 - 2.27 (1 H, m) , 1,27 - 1.36 (2 H, . m) , 1.13 - 1.21 (2 H, m) .
Ejemplo 39: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 2-(3-(6- Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- (lH-pirazol-5-il) -1,3,4-oxadlazol Preparación del compuesto 39a: 2- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (lH-pirazol-5-il) -1, 3, -oxadiazol Una mezcla café de 2-brc-mc—5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-líí-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (48.4 mg, 0.090 mmol) , ácido líí-pirazol-3-ilborónico (J&W Pharmlab, LLG, Levittown, PA; 30.3 mg, 0.271 mmol), Pd(PPh3) (20.85 mg, 0.018 mmol), y carbonato de potasio (37.4 mg, 0.271 mmol) en una mezcla de dioxano (1.0 mL) y H20 (0.250 mL) se agitó bajo argón a 100°C durante 1.5 h. La mezcla se enfrió hasta TA, concentró en gel de sílice, y purificó cromatográficamente (gel de sílice, 0-100%' (MeOH-EtOAc al 10%)/Hex) paira proporcionar 2- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -5- (lií-pirazol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (19.6 rag, 0.037 mmol, 42%) como un sólido amarillo ligero: MS (ESI, ión pos.) m/z: 524.2 (M+l).
Preparación del compuesto 39: 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- (lH-pirazol-5-il) -1,3, -oxadiazol Una solución amarilla-anaranjada de 2-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lfí-indol-5-il) -5- (1H-pirazol-5-il) -1, 3, 4i-oxadiazol (19.6 mg, 0.037 mmol) y NaOH (3.0 M, ac; 0.2 mL, 0..600 mmol) en dioxano (1.0 mL) se calentó bajo argón a 100°C durante 3 h. La mezcla se concentró in vacuo, y el residuo se tomó en DMSO (2.0 mL) y filtró a través de Celite. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (AcCN/H20 al 5-100% + FA al 0.1%) para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5- ( lH-pirazol-5-il) -1, 3, -oxadiazol (4.5 mg, 9.31 µp???, 25%) como un sólido amarillo: MS (ESI, ión pos.) m/z: 370.2 (M+l) . XH RMN (400 Hz, MeOH-d4) d ppm 11.61 (1 H, hr. s. ), 9.29 (1 H, s) , 8.82 (1 H, br. s.), 8.30 (1 ?,· br. s.), 8.18 (1 H, s), 8.00 (1 ?, dd, J=8.6, 1.4 Hz), 7.90 (1 H, d, J=2.2 Hz) , 7.63 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.07. (1. H, . d, J=2.3 Kz) , 2.22 1.37 - 1.43 (2 H, m) , 1.19 - 1.25 (2 H, m Ejemplo 40 : 5- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lff-indol-5-il) - Preparación del compuesto 40a: 3-yodo-lH-indol-5-carboxilato de metilo Una solución café de I2 (3.98 g, 15.70 mmol) en DMF (4.0 mL) se agregó gota a gota durante 5 min a una suspensión amarilla-café de líí-indol-5—carboxilato de metilo (Aldrich, St. Louis, MO; 2.5 g, 14.27 mmol) y carbonato de potasio (3.96 g, 28.7 mmol) en DMF (14.0 mL) , y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se agregó a una mezcla de hielo (10 g) , H20 (200 mL) , y bisulfito de sodio (2.228 g, 21.41 mmol). La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 200 mL) , y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo para proporcionar 3-yodo-lfí-indol-5-carboxilato de metilo (3.87 g, 12.85 mmol, 90%) como un sólido café: MS (ESI, ión pos.) m/z: 301.9 (M+l) . ¾ RMN (400 MIlz, CDC13) d ppm 8.22 (s, 1 H), 8.00 - 8.03 (m, 1 H) , 7.96 (dd, J=8.6, 1.4 Hz, 1 H) , 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H) , 3.96 (s, 3 H) .
Preparación del compuesto 40b: 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo Se agregó NaH (60% p/p en aceite mineral; 0.532 g, 13.30 mmol) (en porciones, durante 2 min) a una solución de 3-yodo-l/i-indol-5-carboxilato de metilo (3.64 g, 12.09 mmol) en THF (30 mL) a 0°C, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 min. Luego se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (2.54 g, 13.30 mmol) (en porciones, durante 2 min), y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h. Se agregó cuidadosamente H20 (50 mL) a la mezcla a 0°C y la reacción se entibió hasta 25°C. Se removió THF in vacuo, y la mezcla marrón resultante se filtró al vacio. El sólido recolectado se lavó con H20 (150 mL) y se secó in vacuo para proporcionar 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo crudo (5.94 g) como un sólido marrón: MS (ESI, ión pos.) m/z: 455.9 (M+l). ??' RMN (400 MHz,' CDC13) d ppm 8.03 - 8.11 (2 H, m) , 7.97 - 8.02 (1 H, m) ., 7.79 (2 H, d, J=8.2 Hz) , 7.75 (1 H, s) , 7.26 (2 H, d, J=8.2 Hz) , 3.94 (3 H, s), 2.36 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 40c: 3- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo Una mezcla café de 3-yodo-l-tosil-líí-indol-5-carboxilato de metilo (2.32 g, 5.10 mmol), 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (3.88 g, 15.29 mmol), PdCl2 (pddf) »DCM (0.208 g, 0.255 mmol), y acetato de potasio (2.501 g, 25.5 mmol) en DMF (25 mL) se burbujeó con argón y agitó a 90 °G durante 1.5 h. La mezcla luego se enfrió hasta TA y dividió entre EtOAc (500 mL) y H20 (300 mL) . La mezcla resultante se filtró a través de Celite, y la capa orgánica se separó del filtrado y lavó secuencialmente con ¾0 (2 ? 300 mL) , secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo para proporcionar . 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-líí-indol-5-carboxilato de metilo crudo (5.52 g) como un sólido café, el cual se usó sin purificación adicional: MS (ESI, ión pos.) m/z: 456.2 ( +l).
Preparación del compuesto 40d: 3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo Una mezcla café de 3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo (2.32 g, 5.10 mmol), 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ; 1.116 g, 5.60 mmol) , Pd2(dba)3 (0.140 g, 0.153 mmol) , diciclohexil (2' , 4 ' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (XPhos; 0.146 g, 0.306 mmol) , y fosfato de potasio (3.24 g, 15.29 .mmol) en una mezcla de dioxano (45 mL) y H20 (4.50 mL) s burbujeó con argón luego se calentó a 100 °C durante 3 . Se agregó la 2-bromo-6-ciclopropilpirazina adicional (CombiPhOs Catalysts, Inc., Princeton, NJ; 550 mg, 2.80 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 2 h. La reacción se enfrió hasta TA, diluyó con .DCM (50 mL) , y concentró en gel de sílice. La purificación cromatográfica (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-80%) proporciona 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lfí-indol-5-carboxilato de metilo (2.22 g, 4.96 mmol, 97%) como un sólido amarillo ligero: MS (ESI, ión pos.) m/z: 448.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 40e: ácido 3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-carboxilico Una suspensión anaran ada-café de 3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tasil-líí-indol-5-carboxilato de metilo (353.7 mg, 0.790 mmol) y KOH (310 mg, 5.53 mmol) en una mezcla de MeOH (6.0 mL) y agua (1.20 mL) se calentó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió secuencialmente hasta TA y MeOH se removió in vacuo. Se agregó HC1 ac al 1.0 N (4.0 mL) a la mezcla espesa resultante, y el sólido precipitado se recolectó por filtración al vacio, lavó con agua (10 mL) , y se secó in vacuo para proporcionar ácido 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -líí-indol-5-carboxilico (209.2 mg, 0.749 mmol, 95%) como un sólido amarillo: MS (ESI , ión pos . ) m/z: 280.1 (M+l) .¦ ? RMN (300 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.96 (1 H, br. s.), 9.12 (1 H, s),' 8.91 (1 H, s) , 8.33 - 8.40 (2 H, m) , 7.80 (1 H, dd, J=8.3, 1.2 Hz), 7.51 (1 H, d, J=8.5 Hz) , 2.23 (1 H, br. s.), 1.17 (2 H, br. s.), 1.11 (2 H, m, J=7.9 Hz) .
Preparación del compuesto 40f: 2- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-carbonxl) -N-fen lhidrazincarboxami d Una mezcla de ácido 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -lfí-indol-5-carboxilico (204.5 mg, 0.732 mmol), 4-fenilsemicarbazida (111 mg, 0.732 mmol), EDC (140 mg, 0.732 mmol), y HOBT (112 mg, 0.732 mmol) en DMF (3.5 mL) se agitó a 25°C durante 3 . Se agregó DIPEA (0.255 mL, 1.464 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 2 h. Se agregaron secuencialmente 4-fenilsemicarbazida adicional (111 mg, 0.732 mmol), HOBT (112 mg, 0.732 mmol), y EDC (140 mg, 0.732 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 25°C durante 17 h. La mezcla se diluyó con H20 (40 mL) , y el sólido precipitado se recolectó por filtración al vacio, lavó secuencialmente con H20 (2 ? 30 mL) y Et20 (2 ? 15 mL) , y se secó in vacuo para proporcionar 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-carbonil) -N-fenilhidrazincarboxamida (262 mg, 0.635 mmol, 87%) como un sólido marrón: MS (ESI, ión pos.) m/z: 413.2 (M+l). xñ RMN (400 Hz, DMS0-d6) d ppm 11.90 -11.97 (1 H, m), 10.19 - 10.25 (l .H, m) , 8,97 - 9.00 (1 H, m) , 8.94 - 8.97 (1 II, n) , 8.84 (1 H, s) , 8.36 (1 H, s) , 8.32 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 8,15 (1 H, s) , 7.79 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.51 - 7.55 (1 H, m) , 7.50 (2 H, d, J=8.0 Hz), 7,27 (2 H, t, J=7.7 Hz), 6.96 (1 H, t, J"=7.3 Hz), 2.18 - 2.27 (1 H, m) , 1.16 - I.22 (2 H, m) , 1.04 - 1.13 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 40: 5- (3- (6-Ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N-fenil-1 , 3 , -oxadiazol-2-amina Una solución café de 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-carbonil) -N-fenilhidrazincarboxamida (118.5 mg, 0,287 mmol) y oxicloruro de fósforo (3.5 mL, 37.56 mmol) se agitó a 100 °C durante 13 h. La reacción se enfrió hasta TA, y el exceso de P0C13 se removió in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc (80 mL) y NaHC03 ac saturado (50 mL) . La capa orgánica se separó, lavó con salmuera (30 mL) , secó sobre sulfato de sodio, filtró y concentró in vacuo. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, EtOAc/Hex al 10-100%) proporciona 5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin- 2-il) -lH-indol-5-.il) -iV-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (36.0 mg, 0.091 mmol, 32%) como . un sólido marrón: MS (ESI, ión pos.) m/z: 395.1 (M+l )' . :H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.01 (1 H, br. s.), 10.53 (1 H, s) , 9.02 (1 H, s) , 8.91 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 8.36 (1 H, s) , 7.69 - 7.74 (1 H, m) , 7.63 (3 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz) , 7.37 (2 H, t, J=7.9 Hz), 7.02 (1 H, t, J=7.3 Hz), 2.20 - 2.30 (1 H, m) , 1.16 - I.21 (2 H, m) , 1.09 - 1.15 (2 H, m) .
Ejemplo 41: 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH~indol-5-il) -N-metil-1 , 3, 4-oxad±azol-2-£mi±na Preparación del compuesto 41a: ácido 3-yodo-lH-indol-5-carboxilico A una solución de ácido lH-indol-5-carboxilico (2.08 g, 12.89 mmol, Acros) en DMF (20 mL) se agregó I2 (3.27 g, 12.89 mmol) y KOH (1.807 g, 32.2 mmol). La reacción se agitó a TA durante lh luego la mezcla se vació en hielo y H20 (120 mL) que contiene bisulfito' de sodio (1.341 g, 12.89 mmol) . La mezcla se trató con HC1 5 M hasta pH= 4. El sólido amarillo resultante se recolectó por filtración, lavó con agua y se secó para dar ácido 3-yodo-lH-indol-5-carboxilico crudo (7.13 g) como un sólido amorfo amarillo. MS (ESI, ion pos.) m/z: 288.0 ( +l) . XH RMN (400 MHz, MeOH) d ppiti 8.09 - 8.14 (1 H, m) , 7.88 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz) , 7.48 (1 H, s) , 7.45 (1 H, d, J=8.6 Hz) .
Preparación del compuesto 41b: ácido 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilico Una solución de ácido 3-yodo-lH-indol-5-carboxilico (3.70 g, 12.89 mmol) en DMF (9.5 mL) a 0°C se trató con NaH (60% en aceite mineral) (1.289 g, 32.2 mmol) . Después de 15 min a 0°C, cloruro de p-toluensulfonilo (2.95 g, 15.47 mmol) se agregó en 1 g de porciones a 0°C cada 15 min y la reacción se entibió lentamente en el baño de hielo hasta 10 °C. Después de 2 h, la mezcla vació en H20 y la mezcla se hizo ácida con HC1 5 . El precipitado se recolectó por filtración, lavó con agua- y se secó para proporcionar ácido 3-yodo-l-tosil-lH-indoÍ-5-carboxílico crudo (5.72 g) como un sólido marrón. MS (ESI, ión pos.) m/z: 442 (M+l) . ¾ RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.20 (1 H, s) , 8.03 - 8.09 (1 H, m) , 7.93 - 8.02 (3 H, m) , 7-91 (1 H, s) , 7.42 (2 H, d, J=8.0 Hz), 2.33 (3 H, s) Preparación del compuesto 41c: 3-yodo-l-tos±l-lH-indol-5-carbohidrazida El hidrato ??-benzo [d] [1, 2, 3] triazol-l-ol (0.471 g, 3.07 mmol) (Aldrich) , clorhidrato de NI- ( (etilimino)metilen) -N3, 3-dimetilpropan-l, 3-diamina (0.589 g, 3.07 mmol) (Sigma-Aldrich) , y ácido 3-yodo-l-tósil-lH-indol-5-carboxilico (1.13 g, 2.56 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo de 10 mL y disolvieron en DMF (12 mL) . La solución se agitó a TA durante 30 min. Se agregó hidrazina (1.4 mL, 44.6 mmol) (Aldrich), y la reacción se agitó a TA durante 1.5 h. La solución se concentró parcialmente. El concentrado se diluyó con H20 y un precipitado se formó. El sólido se recolectó por filtración, lavó con H20, y se secó para dar 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (0.802 g, 1.762 mmol, 68.8%) como un sólido beige. MS (ESI, ión pos.) m/z: 455.9 (M+l) . t? RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 9.91 (s, 1 H) , 8.15 (s, 1 H) , 7.97 - 8.02 (m, 1 H) , 7.95 (d, J=Q .4 Hz,. 2 H) , 7.82 - 7.92 (m, 2 H) , 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 4.52 (br. s., 1 H) , 2.33 (s, 3 H) .
Preparación del compuesto 41d: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2 (3H) -ona A una solución de 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (2.00 g, 4.39 mmol) en DMF (10 mL) a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.68 mL, 9.66 mmol) y CDI (0.784 g, 4.83 mmol). La reacción se agitó a TA durante 30 min, seguido por 65 °C en un baño de aceite durante 15 min. Se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluido con EtOAc al 20-70% en Hex) para proporcionar 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (1.7 g, 80%) como un sólido cristalino blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 482.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 41e: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil-1 ,3, -oxadiazol-2-amina A una mezcla de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (585 mg, 1.216 mmol), metilamina (1.82 mL de 2 M en THF, 3.65 mmol) y diisopropiletilamina (0.42 mL, 2.43 mmol) en DMF (1.5 mL) se agregó hexafluorofosfato de 1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (V) (591 mg, 1.33 mmol). La reacción se agitó a TA durante 18 h, luego se diluyó con H20 (5 mL) y extrajo con EtOAc (2X15 mL) . La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, secó sobre MgS0 , y concentró. El residuo se suspendió en 5 mL de EtOAc, y filtró a 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (507 mg, 84%) como un sólido cristalino blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 495.0 ( +D H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.21 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.98 (2 H, d, J = 8.4 Hz) , 7.91 (1 H, m) , 7.71 (1 H, m) , 7.70 .(1 H, m) , 7.44 (2 H, d, J = 8.0 Hz) , 2.88 (3 H, d, J = 4.9 Hz) , 2.35 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 41: 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il)^^-N-metil-1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina Una mezcla de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil- I, 3, 4-oxadiaz l-2-amina (210 mg, 0.42 mmol) , 2-isopropoxi-6- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (145 mg, 0.55 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc., Cat# BE177), diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-il ) fosfina (16 mg, 0.03.4 mmol, Strem) , Pd2(dba)3 (15 mg, 0.017 mmol, Strem) , y fosfato de potasio (271 mg, 1.27 mmol) en dioxano (4 mL) y H20 (1 mL) en un tubo de vidrio sellado se calentó en un reactor de microondas (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 125°C durante 20 min. La mezcla se dividió entre 2 mL de NaOH 0.5 N y 10 mi de EtOAe. La capa orgánica se filtró a través de una almohadilla de Celite y concentró para dar 5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il ) -1-tosil- lH-indol-5-il) -N-metil-1, 3, 4-oxadiázol-2-amina cruda que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 504.1 (M+l). Una mezcla de 5-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -N-metil-1, 3, -oxadiazol-2-amina y KOH (49 mg, 0.88 mmol) en 2 mL de dioxano y 1 mL de H20 se calentó en un microondas a 105°C durante 15 min. Se dividió entre 15 mL de EtOAc y 3 mL de ¾0. La capa orgánica se concentró y purificó en una HPLC de fase inversa, usando un gradiente de 10-90% [TFA al 0.1% en AcCN] en [TFA al 0.1% en H20] para proporcionar 2, 2, 2-trifluoroacetato de 5- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il ) -lH-indol-5-il ) -N-metil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (51 mg, 27% general para 2 etapas) como un sólido cristalino amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 350.1 (M+l). XH RMN (400 MHz DMSO-d6) d ppm 11.81 (1 H, br.), 8.99 (1 H, s), 8.19 (1 H, d, J = 2.6 Hz, ), 7.66 (2 H, m) , 7.56 (1 H, d, J = 8.6 ??) , 7.42 (1 H, d, J = 7.4 Hz) , 6.52 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 5.49 (1 H, m) , 4.06 (1 H, br.), 2.89 (3 H, s) , 1.44 (6 H, d, J = 6.1 Hz) .
Ejemplo 42 : 2- (3- (6-isopropoxxpiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-metil-l,3,4-oxadiazol Preparación del compuesto 42a: 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-metil-l ,3, -oxadiazol Una mezcla de 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-metil-1, 3, 4-oxadiazol (0.113 g, 0.236 mmol) y ortoacetato de trimetilo (2.0 mL, 15.91 mmol) (Aldrich) se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 160°C durante 45 min. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-50% en Hex) para dar 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-metil-l, 3, 4-oxadiazol (0.113 g, 0.236 mmol, 53.9%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z 480.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 42b: 2- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5-metil-l ,3, 4-oxadiazol El 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-metil-l, 3, 4-oxadiazol (113 mg, 0.236 mmol), 2-isopropoxi-6- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridina (74.4 mg, 0.283 mmol) (Combiphos Catalysts Inc.), diciclohexil (2' , ' , 6r -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (6.7 mg, 0.014 mmol) (Strem) , Pd2(dba)3 (6.48 mg, 7.07 µp???) (Strem) , y fosfato de potasio (150 mg, 0.707 mmol) (Reidel-de Haen) se pesaron en un vial de microondas de vidrio de 20 mL, el cual luego se purgó con argón. Los sólidos se trataron con dióxano (2.5 mL) y H20 (0.25 mL) , el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Uppsala, Suecia) a 120°C durante 15 min. La mezcla se trató con NaOH 1N y extrajo con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar el producto crudo.
Preparación del compuesto 42: 2- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-metil-l ,3, -oxadiazol El 2- (3- (6-Isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-ii) -5-metil-l, 3, 4-oxadiazol (214 mg, 0.438 mmol) en un matraz de fondo redondo se disolvió en MeOH (1.500 mL) y THF (3.0 mL) . Se agregó carbonato de cesio (428 mg, 1.314 mmol) (Aldrich) , el matraz se fijó con un condensador a reflujo y los contenidos del matraz se calentaron a 45°C durante 15 min. H20 (30 mL) se agregó y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó con RP-HPLC (MeCN al 10-90% en H20 con TFA al 0.01% como aditivo) para dar 2- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-metil-1, 3, -oxadiazol (33.6 mg, 11.1%). S (ESI, ión pos.) m/z 335.1 (M+l); *H RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.89 (br. s., 1 H), 9.20 - 9.29 (m, 1 H) , 8.25 (d, J=2 , 5 Hz, 1 H) , 7.82 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H) , 7.57 - 7.72 (m, 2 H) , 7.46 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1 H) , -5.58 (dt, J=12.3, 6.2 Hz, 1 H) , 2.59 (s, 3 H) , 1.47. (d, J=6.1 Hz, 6 H) .
Ejemplo 43: 2-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) - lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol Preparación del compuesto 43a: N' - (ciclopropanecarbonil) -3- yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida A una suspensión agitada dé ácido 3-yodo-l-tosil-lH- indol-5-carboxilico (1.944 g, 4.41 itimol) y ciclopropancarbohidrazida (0.441 g, 4.41 mmol) (Enamina) en THF (40 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.919 mL, 11.01 mmol) (Sigma-Aldrich) seguido por HATU (1.843 g, 4.85 mmol) (Oakwood Products) en una porción y la solución se agitó a TA durante 45 min. Se agregaron diversos trozos de hielo a la mezcla seguido por H20 (75 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 100 mL) . La capa orgánica se lavó con 50 mL de NaHCC>3 sat . , luego salmuera, secó sobre MgSC>4, filtró y concentró a un volumen de alrededor de 50 mL de EtOAc. Un precipitado se formó y se aisló por filtración. La torta filtro se lavó con EtOAc (2 X 10 mL) para dar N' - (ciclopropanecarbonil) -3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (1.13 g, 2.159 mmol, 49.0%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 523.8 (M+l). ? RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 10.49 (s, 1 H) , 10.14 (s, 1 H) , 8.14 - 8.21 (m, 1 H) , 8.01 - 8.09 (m, 1 H), 7.89 - 8.01 (m, 4 H) , 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.63 - 1.74 (m, 1 H) , 0.63 - 0.87 (m, 4 H) .
Preparación del compuesto 43b: 2-ciclopropil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 , 4-oxadiazol En un RBF de 50 mL, se trató N' - (ciclopropancarbonil) -3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (1.13 g, 2.159 mmol) con POCI3 (5 mL, 53.6 mmol), bajo argón. El matraz se fijó con u condensador de reflujo. La reacción se agitó y calentó a 110 °C durante 1.25 h. El material crudo se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó, filtró y concentró hasta 20 mL de solvente. Cuando alrededor de 20 mL de solvente permanecen, un sólido café se precipitó y se recolectó por filtración. El licor madre se purificó con cromatografía instantánea para dar 2-ciclopropil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (570 mg, 1.128 mmol, 52.2%). MS (ESI, ión posj m/z: 506.0 (M+l). ¾ RM (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.23 (s, 1 H) , 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.94 - 8.03 (m, 3 H) , 7.85 (s, 1 H) , 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H) , 2.28 - 2.37 (m, 4 H) 1.09 - 1.21 (m, 4 H) .
Preparación del compuesto 43c: 2-ciclopropil-5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3,4-oxadlazol El 2-Ciclopropil-5- (3-yódo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol (340 mg, 0.673 mmol) ,. bis (pinacolato) diboro (513 mg, 2.018 mmol) (Aldrich), acetato de potasio (330 mg, 3.36 mmol) (Sigma-Aldrich) , y PdCl2(dppf), complejo con DC (82 mg, 0.101 mmol) (Strem) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL y el tubo se purgó con argón. Los sólidos se suspendieron en DMF (2.5 mL) , el tubo se selló y los contenidos se agitaron y calentaron a 90°C durante 1 h usando una placa caliente y bloque de calentamiento de metal. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (2 X 40 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 20 mL) , secó sobre gS04, filtró y concentró para dar 2-ciclopropil-5- (3-(4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol, MS (ESI, ión pos.) m/z: 506.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 43d: 2-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2--il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol A un tubo de microondas de vidrio de 20 mL que contiene 2-ciclopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol (340 mg, 0.673 mmol) se agregó 2-bromo-4-ciclopropilpirimidina (154 mg, 0.774 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc.), fosfato de potasio (428 mg, 2.018 mmol) (Sigma-Aldrich) , diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (19.24 mg, 0.040 mmol) (Strem), y Pd2(dba)3 (18.48 mg, 0.020 mmol) (Strem). El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con dioxano (6.0 mL) agua (0.600 mL), el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 20 rain. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 20-70% en Hex) proporcionando 2-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il)-l,3,4-oxadiazol (78.6 mg, 0.158 mmol, 23.48%) como un sólido de color oxidado, amorfo. S (ESI, ión pos.) m/z: 498.1 ( +l) .
Preparación del compuesto 43: 2-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol El 2-Ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (78.6 mg, 0.158 mmol) en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL, se suspendió en dioxano (1.5 mL) . La suspensión se trató con NaOH 1.000 n (2 mL, 2.000 mmol) (Fluka Analytical) . El tubo se selló y los contenidos se agitaron y calentaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100 °C durante 10 min. La mezcla se diluyó con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgSC>4, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 0-10% en DCM) para dar 2-ciclopropil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (19.2 mg, 0.056 mmol, 35.4%) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z : 344.0 ( +l) . ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.99 (br. s., 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.56 (d, cJ=5.3 Hz, 1 H) , 8.28 (s, 1 H) , 7.77 - 7.84 (m, 1 H) , 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.20 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H) , 2.09 - 2.20 (m, 1 H) , 1.12 -1.33 (m, 8 H) .
Ejemplo 44: 2-Ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lff-indol-5-il) -1 , 3, 4-oxadiazol Preparación del compuesto 44a: 2-Ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,3,4-oxadiazol Una mezcla café de 2-ciclopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-líí-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (298.4 mg, 0.590 mmol), 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ; 129 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (16.22 mg, 0.018 mmol), diciclohexil (2' , 4' , ß' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (XPhos; 16.89 mg, 0.035 mmol), y fosfato de potasio (376 mg, 1.771 mmol) en una mezcla de dioxano (5.0 mL) y agua (0.500 mL) su burbujeó con argón luego se calentó a 100°C durante 2 h. La reacción luego se enfrió hasta TA, diluyó con DCM (20 mL) , y concentró en gel de sílice. La purificación cromatográfica (gel de sílice, EtOAc/Hex al 0-100%) proporciona 2-ciclopropil-5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -1-tosil-lE-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (230 mg, 0.462 mmol, 78%) como un sólido amarillo ligero: MS (ESI , ión pos.) m/z: 498.6 (M+l) . 1H R N (400 MHz, CDC13) d ppm 8.99 (1 H, s) , 8.75 (1 H, s ) , 8.43' (1 H, s) , 8.18 (1 H, s) , 8.12 (2 H, s) , 7.84 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.28 (2 H, s), 2.36 (3 H, s), 2.24 -2.32 (1 H, m), 2.12 - 2.21 (1 H, m) , 1.25 - 1.31 (4 H, m) , 1.15 - 1.23 (4 H, m) .
Preparación del compuesto 44: 2-Ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol Una solución amarilla de 2-ciclopropil-5- (3— (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indól-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (206.8 mg, 0.416 mmol) y aOH (3.0 M, ac; 2.0 mL, 6.00 mmol) en dioxano (5.0 mL) se calentó a 100°C durante 40 min. La reacción se enfrió hasta TA y dividió entre DCM (50 mL) y H20 (30 mL) . La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con DCM (30 mL).. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, filtraron y concentraron in vacuo. La purificación cromatográfica del residuo (gel de sílice, 0-100% (MeOH-EtOAc al 10%) /Hex) proporciona 2-ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -líí-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol (71.0 mg, 0.207 mmol, 50%) como un sólido amarillo: MS (ESI , ión pos.) m/z: 344.2 (M+l) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm H, d, J=l .4 Hz) , 8.93 (1 H, s) , 7.82 (1 II, dd, J=8.5, 1.7 IIz) , - 2.38 (1 H, m) , 2.20 - 2.29 (1 Ejemplo 45: 2- ( (5- (3- (4-isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-il) amino) acetonitrilo Preparación del compuesto 45a: 3- (4-isopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo.
Una mezcla café de · 3—(4, 4, 5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo (1.85 g, 4.06 mmol) , 2-cloro-4-isopropilpirimidina (0.700 g, 4.47 mmol) [CombiPhos Catalyst Inc.], fosfato de potasio (2.59 g, 12.19 mmol), Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.16 mmol), y diciclohexil (2' , 4' , 6' -t.riisopropilbifenil-2-il ) fosfina (X-Phos) (0.15 g, 0.32 mmol) en dioxano (15 mL) y H20 (3.00 mL) se purgó con argón luego se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 3 h. . La reacción se enfrió hasta TA, diluyó con EtOAc (100 mL) , lavó con NaOH (5 mL de 0.5 N) seguido por salmuera (5 mL) . La solución orgánica se secó y concentró. La purificación cromatográfica del residuo café (EtOAc/Hex al 20-80%) proporciona 3- ( -isopropilpirimidin-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-carboxilato de metilo (1.37 g, 75%) como un sólido amarillo ligero. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 450.0 ( +l) .
Preparación del compuesto 45b: 3- (4-Isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-carbohidrazida.
Una mezcla amarillo ligero de 3- (4-isopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-carboxilato de metilo (1.37 g, 3.05 mmol) en hidrazina anhidra (2.39 mL, 76 mmol)/ y dioxano (1 mL) se calentó en un baño de aceite a 90°C durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta TA, trató con 20 mL de H20 enfriada con hielo. El sólido rosa precipitado se filtró, enjuagó con 2x5 mL de agua y 2x20 mL de EtOAc. El filtrado se transfirió a un embudo separador. La capa acuosa se desechó. La capa EtOAc se concentró hasta la mitad de su volumen. El sólido café precipitado se filtró, enjuagó con 2X2 mL de Et20. El sólido café y sólido rosa obtenido de arriba se combinaron y se secaron en un horno al vacio a 40°C durante 18 h para proporcionar 3- (4-isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-carbohidrazida (400 mg) . Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 296.1 (M+l).
Preparación del compuesto 45c: 5- (3- (4-Isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona.
A una solución de 3- ( 4-isopropilpirimidin-2-il ) -1H-indol-5-carbohidrazida (400 mg en alrededor de 60% puro) en DMF (3 mL) a TA se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.47 mL, 2.71 mmol) seguido por CDI (242 mg, 1.49 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante 5 min luego se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 1 h. Se enfrió hasta TA, trató con 5 mL de H20 y extrajo con 3X20 mL de EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con 3 mL de salmuera, secó y concentró para proporcionar 5- (3- (4-isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (350 mg). Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 322.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 45: 2-(5-(3-(4- Ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-ilamino) acetonitrilo A una solución de 5- (3- ( 4-isopropilpirimidin-2-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (350 mg, en alrededor de 60% puré) en DMF (4 mL) a TA se agregó secuencialmente clorhidrato de 2-aminoacetonitrilo (302 mg, 3.27 mmol) (Alfa Aesar), diisopropiletilamina (0.79 mL, 4.57 mmol) y BOP (530 mg, 1.20 mmol) (Aldrich) . Después de la reacción se agitó a TA durante 18 h, se diluyó con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . La capa acuosa se desechó. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó en una columna de gel de sílice eluido con EtOAc al25-100% en Hex para dar 2- ( 5- ( 3- ( 4-isopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ilamino) -acetortitrilo (45 mg) como un sólido amorfo café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 360.0 (M+l). ^H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.99 (1 H, br.), 9.16 (1 H, s) , 8.69 (1 H, d, J= 5.1 Hz), 8.49 (1 H, t, J = 5.7 Hz) , 8.33 (1 H, m) , 7.73 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1 H, d, <J = 8.6 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 5.1 Hz), 4.43 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 3.06 (1 H, dt, J = 13.7,· 6.8 Hz) , 1.37 (6 H, d, J = 6.8 Hz) .
Ejemplo 46: 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) --V-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 46a: 5- (3-yodo-l—tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina El BOP (253 mg, 0.571 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2(3H)-ona (250 mg, 0.519 mmol), propan-2-amina (0.13 mL, 1.56 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 mL, 1.04 mmol) en DMF (1.5 mL) . La reacción se agitó a TA durante 14 h luego se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre gSC y concentró. La purificación en el ISCO (12 g columna, EtOAc al 20-70% en Hex) proporciona 5-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina (199 mg, 73%) como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 523.0 (M+l) . 1H. RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.02 (1 H, d,- J=8.6 Hz) , 7.95 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.86 (1 H, s) , 7.76 - 7.82 (2 H, m), 7.71 - 7.76 (1 H, m) , 7.28 (2 H, s), 4.54 (1 H, d, J=7.6 Hz), 3.94 - 4.05 (1 H, m) , 2.37 (3 H, s), 1.34 (6 H, d, J=6.5 Hz) .
Preparación del compuesto 46b: N-isopropil-5- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo de microonda's de 20 mL, una mezcla de 5- ( 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina (198 mg, 0.379 mmol), bis (pinacolato) diboro (289 mg, 1.137 mmol), acetato de potasio (186 mg, 1.895 mmol) , PdCl2(dppf), complejo con DCM (46.4 mg, 0.057 mmol) y DMF (4.0 mL) se agitó a 90°C en un baño de aceite durante 1 h. La reacción se enfrió hasta' TA, trato con EtOAc (20 mL) y enjuagó con H20 (2 x 15 mL) y se secó sobre MgS0 , filtró y concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 46c: 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l, 3, -oxadiazol-2-amina A un vial de microondas de 20 mL se agregó N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2'-amina (167 mg, 0.379 mmol) , 2-cloro-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalyst Inc., 64.5 mg, 0.42 mmoles) , diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisoprppilbifenil-2-il) fosfina (10.9 mg, · 0.023 rnmol) , Pd2 (dba)3 (10.4 mg, 0.011 mmol), y K3P04 (242 mg, 1.138 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (4.0 mL) y H20 (0.4 mL) y calentaron en el microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación con cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-100% en Hex) proporciona 5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (104.4 mg, 54% ) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 515.2 (M+l). XH RMN (400 Hz, CDC13) d ppm 8.87 (1 H, s) , 8.74 (1 H, s), 8.42 (1 H, s), 8.16 (1 H, s), 8.07 - 8.11 (1 H, m) , 7.98 - 8.03 (1 H, m) , 7.84 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.28 (2 H, s), 3.97 - 4.08 (1 H, m) , 2.36 (3 H, s) , 2.14 (1 H, td, J=8.5, 4.2 Hz), 1.35 (6 H, d, J=6.5 Hz) , 1.24 - 1.30 (2 H, m) , 1.10 - 1.17 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 46: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(3- (6-ciclopropilpirazin-2.-il) -lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 ,3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo para microondas de vidrio 20 mL 5-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (100 mg, 0.194 mmol) se trató con dioxano (1.5 mL) y NaOH 1N (0.5 mL) y calentó en el microondas a 110°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con H20 y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) y concentró bajo presión reducida. El material se purificó con HPLC de fase inversa (gradiente al 5-100% TFA/AcCN al 0.1% en 0.1%TFA/H2O) para dar 2, 2, 2-trifluoroace.tato de 5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-iÍ) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (43.7 mg, 47%) como un sólido amarillo brillante. MS (ESI, ión pos.) m/z: 361.1 (M+l). XH RMN (400 MHz, MeOH-d.4) d ppm 10.1 (1 H, s), 7.60 - 7.66 (1 H, m) , 7.36 (1 H, s) , 6.85 (1 H, s) , 6.75 (1 H, s), 6.38 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 6.18 (1 H, d, J=8.6 Hz), 2.60 (1 H, dt, J=13.1, 6.5 Hz), 0.77 - 0.88 (1 H, m) , -0.01 (6 H, d, J=6.5 Hz) , -0.13 - -0.07 (2 H, m) , -0.30 --0.21 (2 H, m) .
Ejemplo 47: ácido 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirimidi ?-4-carboxilico Preparación del compuesto 47a: 2-cloro-6-ciclopropilpirimidin-4-carboxilato de metilo En un tubo para, microondas de vidrio de 5 mL 2,4-dicloropirimidin-6-carboxilato de metilo (621 mg, 3.00 mmol) (Astatech Inc.) y Amphos (53.1 mg, 0.075 mmol) se trataron con bromuro de ciclopropilzinc (II) (Rieke, 0.5 M en THF) (1.2 mL, 6.00 mmol) por medio de jeringa bajo una atmósfera de argón. La solución luego se calentó en el microondas a 80°C durante 20 rain. La mezcla se trató con EtOAc y NaOH 1N resultante una suspensión blanca conforme las sales de hidróxido de zinc se precipitaron. La suspensión se extrajo con EtOAc (50 mL) una segunda vez y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con DCM al 100%) para dar 2-cloro-6-ciclopropilpirimidin-4-carboxilato de metilo (254 mg, 40%) como' un aceite viscoso, incoloro, transparente. MS (ESI, ión pos..) m/z: 213.1 (M+l) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.77 (1 H, s) , 3.99 - 4.04 (3 H, m) , 2.06 - 2.15 (1 H, m) , 1.20 - 1.31 (4 H, m) .
Preparación del compuesto 47b: 6-ciclopropil-2- (5- (5-(isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirimidin-4-carboxilato de metilo A un tubo de microondas de vidrio de 5 mL que contiene N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1/3, 4-oxadiazol-2-amina (120 mg, 0.230 mmol) se agregó 2-cloro-6-ciclopropilpirimidin-4-carboxilato de metilo (58.6 mg, 0.276 mmol), fosfato de potasio (146 mg, 0.689 mmol), diciclohexil ( 2 ' , ' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (6.6 mg, 0.014 mmol), y Pd2(dba)3 (6.3 mg, .6.89 µ????) . El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con dioxano (5 mL) y agua (0.5 rtiL) , el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 130°C durante 25 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (éluido con EtOAc al 20-100% en Hex) proporcionando 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (16.4 mg, 13%) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 397.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 47 : ácido 6-ciclopropil-2- (5- (5-(isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirimidin-4-carboxilico En un tubo de microondas de 5 mL 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, -oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxilato de metilo (16 mg, 0.028 mmol) se trató con dioxano (1 mL) y aOH 1N (0.5 mL) y calentó en el microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla se concentró y purificó con HPLC de fase inversa (20-95% 0.1%TFA/AcCN en TFA/H20 al 0.1%) proporcionando ácido 6-ciclopropil-2- ( 5- (5-(isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3- il) pirimidin-4-carboxilico (7.6 mg, 67% ) como un sólido amorfo amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 405.2 (M+l) . H RMN (400 Hz, DMSO-de) d ppm 12.03 (1 H, d, J=2.3 Hz), 9.04 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 7.65 - 7.72 (2 H, m) , 7.59 - 7.64 (1 H, m), 7.57 d H, d, J=7.8 Hz) , 3.83 (1 H, dd, J=13.8, 6.6 Hz), 2.34 (1 H, dt, J=7.9, 3.9 Hz) , 1.29 - 1.36 (2 H, m), 1.27 (6 H, d, J=6.5 Hz) , 1.23 (3 H, dt, J=7.9, 3.2 Hz) . . . .
Ejemplo 48: 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) oxadiazol-2-il) -ÍH-indol-3-il) irimidin-4-carboxamida Preparación del compuesto 48a: 6-ciclopropil-2- (5- (5-(isopropilamino) -1,3, -oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirimidin-4-carboxamida El ácido 6-Ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxilico (50 mg) se trató con HATU (51.1 mg, 0.134 mmol) seguido por DMF (3 mL) y base de Hunig (0.1 mL) . La reacción se agitó durante 30 min a TA luego se trató con NH4OH (0,1 mL) y agitó durante 30 min. La reacción se apagó con H20 y extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (3 x 20 mL) , secó sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 48: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1 , 3 , -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirimidin-4-carboxaTn da En un tubo para microondas de vidrio de 5 mL el 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxamida (50 mg, 0.090 mmol) se trató con dioxano (1 mL) y NaOH 1N (0.5 mL) y calentó hasta 70°C durante 10 min. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc (20 mL) y se lavó con salmuera y concentró. La purificación del residuo crudo (20-95% 0.1%TFA/AcCN . en TFA/H20 al 0.1%) proporciona 2,2,2-trifluoroacetato de 6-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) irimidin-4-carboxamida (6.0 mg, 13%) como un sólido amorfo amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 404.0 (M+l) . ? RMN (400 MHz, DMSO-d6) 12.14 - 12.21 (1 H, m) , 9.04 (1 H, s) , 8.81 (1 H, d, Hz) , 8.58 (1 H, br. s.), 7..98 (1 H, br. s.), 7.84 (1 H, d, J=7.6 Hz) , 7.72 - 7.77 (2 H, m) , 7.64 - 7.69 (1 H, m) , 3.88 - 3.95 (1 H, m) , 2.35 - 2.44 (1 H, m) , 1.36 - 1.42 (2 H, m) , 1.33 (6 H, d, J=6.5 Hz), 1.2.3 - 1.31 (2 H, m) .
Ejemplo 49 : lí-ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) - lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 49a: N-ciclopropil-5- (3-yodo-l- tosil-lH-indol-5-il) -1 ,3 , 4-oxadiazol-2-amina Sé agregó BOP (253 mg, 0.571 mmol) a una mezcla agitada de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (250 mg, 0.519 mmol), ciclopropanamina (0.11 mL, 1.56 mmol) y diisopropiletilamina (0.18 mL, 1.04 mmol) en DMF (1.5 mL) . La reacción se agitó á TA durante 14 h. La mezcla se diluyó con H20 y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04 y concentró en un sólido amorfo blanco resultante. Se lavó con una mezcla 1:1 de EtOAc y Hex para dar N-ciclopropil-5- ( 3-yodo-l-tosil- lH-indol-5-il)-l,3,4-oxadiazol-2-amina (237 mg, 88%) MS (ESI, ión pos.) m/z: 521.1 (M+l) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.03 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 7.96 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 7.84 - 7.91 (1 H, m) , 7.76 - 7.83 (2 H, m) , 7.74 (1 H, s) , 7.28 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.14 (1 H, s) , 2.80 - 2.87 (1 H, m) , 2.37 (3 H, s), 0.84 - 0.92 (2 H, m) , 0.68 - 0.76 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 49b: N-ciclopropil-5- (3- (4,4,5,5-tetrametil-1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo de microondas de 20 niL, una mezcla de N-ciclopropil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (237 mg, 0.455 mmol), bis (pinacolato) diboro (347 mg, I.366 mmol), acetato de potasio (224 mg, 2.277 mmol), complejo PdCl2(dppf) con DCM (55.8 mg, 0.068 mmol) y DMF (4.0 mL) se agitó a 90°C en el baño de aceite durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta TA, trató con EtOAc (20 mL) y enjuagó con agua (2 x 15 mL) y se secó sobre MgSCU, filtró y concentró. El material crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 49c: N-ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina A un vial de microondas de 20 mL se agregó N-ciclopropil-5- (3- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (200 mg, 0.456 mmol), 2-cloro-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalysts Inc., 78 mg, 0.502 mmol) , diciclohexil (2' , 4' , 6' - triisopropilbifenil-2-il) fosfina (13.05 mg, 0.027 mmol), Pd2(dba) 3 (12.5 mg, 0.014 mmol) , y fosfato de potasio (291 mg, 1.369 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (4.0· mL) y agua (0.4 mL) y calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación (EtOAc al 0-100% en Hex) proporciona N-ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (45.6 mg, 19% ) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 513.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 49: 2 ,2,2-trifluoroacetato de N-ciclopropil-5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-am±na En un tubo para microondas de vidrio de 20 mL N-ciclopropil-5- (3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (100 mg, 0.195 mmol) se trató con dioxano (1.5 mL) y NaOH 1N (0.5 mL) y calentaron en el microondas a "110 °C durante 10 min. El material crudo luego se purificó con HPLC de fase inversa (5-100% gradiente 0.1% TFA/MeCN en TFA/agua al 0.1%) proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de N-ciclopropil-5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (3.8 mg, 4%) como un sólido amarillo brillante. MS (ESI, ión pos.) m/z: 359.1 (M+l). XH RMN (400 MHz, MeOH-d4) d ppm 10.33 (1 H, s) , 7.76 (1 H, s), 7.47 (1 H, br. s. ) , 6.97 (1 H, br. s.), 6.88 (1 H, s), 6.48 (1 H, dd, J=8.6, 1.6 Hz) , 6.28 -;6.33 (1 H, m) , 1.57 (1 H, tt, J=6.8, 3.4 Hz), 0.89 - 0.98 (1 H, m) , - 0.03 - 0.03 (2 H, m), -0.18 - -0.10 (2 H, m) , -0.37 - -0.31 (2 H, m) , -0.52 - -0.45 (2 H, m) .
Ejemplo 50: 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) - N- (2-fenilpropan-2-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 50a: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina BOP (455 mg, 1.029 irimol) se agregó a una mezcla agitada de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (450 mg, 0.935 mmol), 2-fenilpropan-2-amina (0.442 mL, 3.27 mmol) y diisopropiletilamina (0.33 mL, 1.87 mmol) en DMF (5.0 mL) . La mezcla se agitó a TA durante 14 h. Se trató con BOP (300 mg) y 2-fenilpropan-2-amina (0.3 mL) y calentó hasta 65°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró La purificación (eluido con EtOAc al 20-70% en Hex) proporciona 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-Oxadiazol-2-amina (103.6 mg, 19% ) como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 601.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 50b: N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3-(4, 4, 5 , 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina En un tubo de microondas de 20 mL, una mezcla de 5-(3-yodo-l-tosil-lH-indo.l-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (100. mg, 0.167 mmol), bis (pinacolato) diboro (127 mg, 0.501 mmol) , acetato de potasio (82 mg, 0.835 mmol), PdCl2(dppf), complejo con- DCM (20.5 mg, 0.025 mmol) y D F (2.0 mL) se agitó a 90°C en el baño de aceite durante 1 h. La reacción se purgó con argón y trató con otros 15 mg de catalizador y agitó durante otros 30 min a 90°C. La mezcla se enfrió hasta TA, trató con EtOAc (20 mL) y enjuagó con agua (2 x 15 mL) y se secó sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 50c: 5- (3- (6-cidopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina A un vial de microondas de 20 mL se agregó N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (4, 4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (86 mg, 0.167 mmol), diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-iDfosfina (4.8 mg, 9.99 µ????) , Pd2(dba)3 (4.6 mg,¦ 5.00.µp???) , 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalyst Inc., 36.5 mg, 0.183 mmol) y fosfato de potasio (106 mg, 0.500 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (3.0 mL) y agua (0.3 mL) y calentaron en el microondas a 120°C durante 20 min. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación (EtOAc al 10-100% en Hex) proporciona 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (28.1 mg, 29% ) como un sólido amarillo pálido. S (ESI, ión pos.) m/z: 591.2 (M+l) . 2H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.64 - 8.71 (2 H, m) , 8.39 (1 H, s), 8.13 (1 H, s) , 8.03 (1 H, d, J=8.8 Hz) , 7.81 (2 H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.54 (2 H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.22 - 7.29 (3 H, m), 6.01 (1 H, s), 2.35 (3 ?, s), 2.09 - 2.16 (1 H, m) , 1.86 (6 H, s) , I.20 - 1.24 (2 H, m) , 1.08 - 1.14 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 50: 2,2,2-trifluoroacetato de 5-(3-(6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1 ,3, 4-oxadiazol-2-amina En un tubo para microondas de vidrio de 5 mL 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (28 mg, 0.047 mmol) se trató con dioxano (1.5 mL) y NaOH 1N (0.5 mL) y calentaron en el microondas a 110 °C durante 10 rain. La mezcla se diluyó con agua y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) y concentró. Se purificó con HPLC de fase inversa (5-100% 0.1%TFA/AcCN en 0.1%TFA/H2O) para dar 5- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -1?-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina 2,2,2-trifluoroacetato de (4.6 mg, 18%) como un sólido amorfo amarillo brillante, MS (ESI, ión pos.) m/z: 437.1 (M+l) . 1H RMN (400 MHz , CDC13) d ppm 11.03 (1 H, br. s.), 8.43 (1 H, s), 8 7.92 (1 H, br. s.), 7.67 (1 H, s) , 7,35 7.19 - 7.26 (3 H, m), 7.06 (2 H, t, J-=7.7 1 H, m) , 1.84 - 1.93 (1 H, m) , 1.56 (6 H, H, m) , 0.81 - 0.88 (2 H, m) .
Ejemplo 51: 2- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5- il) -5-isobutil-l ,3, -oxadiazol Preparación del compuesto 51a: 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- 11) -5-isobutil-l ,3, -oxadiazol En un RBF de 150 mL se pesó 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- carbohidrazida (1.16 g, 2.55 mmol) seguido por THF (20 mL) , ácido isovalerianico (0.29 mL, 2:55 mmol) (TCI America) y - etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.11 mL, 6.37 mmol). A esta suspensión agitada se ágregó HATU (1.07 g, 2.80 mmol) en una porción y la solución se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró y trató con POCI3 (10 mL, 107 mmol) bajo argón.
El matraz se fijó con un condensador a reflujo y la reacción ; se calentó hasta 110 °C durante 14 h. El POCI3 en exceso se removió bajo presión reducida y el residuo crudo se trató con EtOAc y una solución saturada de NaHC03. Se extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 0-50% en Hex) proporcionando 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-isobutil-l, 3, 4-oxadiazol (277 mg, 35%) como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, ion pos.) m/z: 522.0 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.24 (s, 1 H) , 8.17 (d, .7=8.6 HZ, 1 H) , 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.97 (m, J=8.2 Hz, 2 H) 7.87 (s, 1 H) , 7.43 (m, J=8.2 Hz, 2 H) , 2.84 (d, J=7.0 Hz, 2 H) , 2.33 (s, 3 H), 2.15 (dt, J=13.5, 6.8 Hz, Preparación del compuesto 51b: 2-isobutil-5- (3- ( , ,5,5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 ,4-oxadiazol En un tubo de microondas de 20 mL, una mezcla de 2-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-isobutil-l, 3, 4-oxadiazol (276 mg, 0.529 mmol) , bis (pinacolato) diboro (403 mg, 1.59 mmol) , acetato de potasio (260 mg, 2.65 mmol), PdCl2(dppf), complejo con DCM (64.8 mg, 0.079 mmol) y DMF (2.5 mL) se agitó a 90°C en el baño de aceite durante 1 h. La mezcla se trató con agua, extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 20 mL), secó sobre MgS04, filtró y concentró proporcionando un aceite café viscoso. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional..
Preparación del compuesto 51c: 2- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5-isobutil-l,3,4-oxadiazol A un vial de microondas de 20 mL se agregó 2-isobutil-5- (3- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazól (233 ¦» mg, 0.530 mmol), diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (15.2 mg, 0.032 mmol), Pd2(dba)3 (14.6 mg, 0.016 mmol), 2-bromo-4-ciclopropilpirimidina (CombiPhos Catalysts Inc., 121 mg, 0.610 mmol) y fosfato de potasio (338 mg, 1.59 mmol) seguido por purgado con argón. Los .sólidos se trataron con dioxano (4.0 mL) y agua (0.4 mL) y calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, secó sobre gS04, filtró y concentró. La purificación (eluido con EtOAc 10-60% en Hex) proporciona 2-(3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5-isobutil-1, 3, -oxadiazol (108 mg, 40%) como un aceite viscoso amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 514.1 (M+l) . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 9.27 (1 H, s) , 8.50 - 8.58 (2 H, m) , 8.09 - 8.13 (2 H, m), 7.86 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.24 (2 H, s) , 7.07 (1 H, d, J=5.1 Hz) , 2.84 (2 H, d, J=7.2 Hz) , 2.35 (3 H, s) , 2.29 (1 H, s) , 1.91 (1 H, br. s.) , 1.34 - 1.40 (2 H, m) , 1.17 (2 H, dd, J=7.8 , 2.9 Hz) , 1.07 (6 H, d, J=6.7 Hz) .
Preparación del compuesto 51: 2,2,2-trifluoroacetato de 2- (3-(4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-isobutil-1,3,4-oxadiazol En un tubo de microondas de 5 mL 2-(3-(4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5-isobutil-1, 3, 4-oxadiazol (108 mg, 0.210 mmol) se trató con dioxano (2.0 mL) y NaOH 1N (0.5 mL) y calentó a 110°C durante 10 min. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) y se lavó con salmuera (20 mL) y concentró. La purificación con HPLC de fase inversa (10-90% 0.1%TFA/ACCN en 0.1%TFA/H2O) proporciona 2,2,2-trifluoroacetato de 2- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-isobutil-l, 3,4-oxadiazol (37.7 mg 38%) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 360.2 (M+l) . XH RM (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.07 (1 H, br. s.), 9.16 (1 H, s) , 8.59 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.33 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.84 (1 H, dd, J=8.5, 1.7 Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.25 (1 H, d, J=5.3 Hz), 2.86 (2 H, d, J=l .0. Hz) , 2.14 - 2.26 (2 H, m) , 1.26 -1.32 (2 H, m) , 1.15 - 1.22 (2 H, m), 1.04 (6 H, d, J=6.7 Hz) .
Ejemplo 52: 2,2,2-trifluoroacetato de N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3 , -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 52a: (2-isotiocianatopropan-2-il)benceno Se mezclaron cumilamina (5.32 mL, 37.0 mmol) (TCI America) y Et3N (16.97 -mL, 122 mmol) (Aldrich) en THF (40 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Disulfuro dé carbono (2.224 mL, 37.0 mmol) (J.T. Baker) se agregó gota a gota por medio de jeringa durante el curso de 10 min. La reacción se agitó a 0°C durante 1 h antes de entibiarse á TA agitó durante 1 h. Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (7.76 g, 40.7 mmol) (Fluka) , y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se apagó con HCl 1 M y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, y concentró para dar (2-isotiocianatopropan-2-il) benceno .
Preparación del compuesto 52b: N- (2-fenilpropan-2-il)hidrazinacarbotioamida Hidrazina anhidra (1.161 mL, 37.0 mraol) (Sigma-Aldrich) se agregó a una solución agitada de (2-isotiocianatopropan-2-il) benceno (6.56 g, 37.0 mmol) en EtOH (150 mL) . La reacción se agitó a TA durante 2 h para dar N- (2-fenilpropan-2-il) hidrazinacarbotioamida . MS (ESI, ión pos.) m/z: 210.2 ( +l) . El material se usó sin purificación.
Preparación del compuesto 52c: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina Una solución de ácido 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilico (1.330 g, 3.01 mmol), N- (2-fenilpropan-2-il) hidrazinacarbotioamida (0.631 g, 3.01 mmol), y clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropan-l, 3-diamina (1.156 g, 6.03 mmol) (Sigma-Aldrich) en DMF (5.0 mL) se calentó a 80°C durante 2 h. La solución se enfrió hasta TA. Se agregaron agua (precipitado formado), EtOAc y Celite, y los sólidos se removieron por filtración y se lavó con EtOAc (3X) . La capa orgánica se evaporó para reducir el volumen del solvente. La capa acuosa luego se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo, y el material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 20-100% en Hex) para dar 5-(3-yodo-l- tosil-lH-indol-5-il) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (408.1 mg, 0.682 mmol, 22.62%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 599.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 52d: N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3,2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,3, 4-oxadiazol-2-amina 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il ) -N- (2-fenilpropan-2-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.4081 g, 0.682 mmol) , bis (pinacolato) diboro . (0.519 g, 2.046 mmol) (Aldrich) , acetato de potasio (0.335 g, 3.41 mmol) (Sigma-Aldrich) , y PdCl2(dppf), complejo con DCM (0.084 g, 0.102 mmol) (Strem Chemicals) se pesaron en un tubo para microondas de vidrio de 20 mL. El tubo se purgó con argón y los sólidos se disolvieron en DMF (7.0 mL) . El tubo se selló y calentó a 90 °G durante 3 h usando un bloque de metal y placa caliente. La reacción se enfrió hasta TA, trató con EtOAc (100 mL) y enjuagó con agua (2 X 40 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSC>4, filtraron y concentraron para dar N-(2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina. MS (ESI, ión pos.) m/z: 600.0 (M+l).
Preparación del compuesto 52e: N- (2-fenilpropan-2-±l) -5- (3- (piriiaidin-2-il) -l-tosil-ÍH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina N- (2-Fenilpropan-2-il) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (757.3 mg, 1.265 mmol), 2-bromopirimidina (221 mg, 1.392 mmol) (Aldrich) , fosfato de potasio (806 mg, 3.80 mmol) (Sigma-Aldrich) , diciclohexil (2' , ' , 6' -triisopropilbifenil-2-il)fosfina (36.2 mg, 0.076 mmol) (Strem Chemicals), y Pd2(dba)3 (34.8 mg, 0.038 mmol) (Strem Chemicals) se pesaron en un tubo para microondas de vidrio de 20 mL, y el tubo se purgó con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (8 mL) y agua (0.800 mL) , el tubo se selló y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 120°C durante 20 min. La mezcla se trató con agua, extrajo con EtOAc (3 X 50 mL) , secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 30-100% en Hex) para dar N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (pirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (297.4 mg, 0.540 mmol, 42.7 %) . MS (ESI, ion pos.) m/z: 551.2 (M+l) .
Preparación del coinpuesto 52: 2 ,2 ,2—trifluoroacetato de N-(2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina N- (2-Fenilpropan-2-il) -5- (3- (pirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (297.4 mg, 0.540 mmol) en un tubo para microondas de vidrio 20 mL se suspendió en dioxand (10 mL) y trato con NaOH 1.00 normal (5.40 mL, 5.40 mmol) (Fluka Analytical) . El tubo se selló y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 110°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo se disolvió in 2.1 mL de DMSO. La purificación por cromatografía de fase inversa (MeCN al 10-90% en H20 con TFA al 0.01% como aditivo a cada solvente por volumen) proporciona 2,2,2-trifluoroacetato de N- (2-fenilpropan-2-il) -5- (3- (pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (21.3 mg, 0.042 mmol, 7.73%) como un sólido amarillo amorfo. MS (ESI, ion pos.) m/z: 397.1 (M+l) . ½ RMN (400 MHz, MeOH-d.4) d ppm 9.13 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.81 (d, J=4.9 Hz, 2 H) , 8.29 (s, 1 H) , 7.71 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) , 7.57 (dd, J=7.9, 1.9 Hz, 3 H) , 7.39 (t, J=7.7 Hz, 2 H) , 7.22 - 7.31 (ra, 2 H) , 1.84 (s, 6 H) .
Ejemplo 53: 5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il)-N-(2,2,2- trifluoroetil)-l,3 4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 53a: l,l,l-trifluoro-2-isotioclanatoetano Se mezclaron 2, 2, 2-Trifluoroetanamina (1.585 mL, 20.19 mmol) (Alfa Aesar) y Et3N (9.27 mL, 66.6 mol). (Aldrich) en THF (25.0 mL) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. El disulfuro de carbono (1.214 mL, 20.19 mmol) (J.T. Baker)' . gota a gota por medio de jeringa. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h antes de entibiarse a TA y agitó durante 1 h. Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (4.23 g, 22.21 mmol) (Fluka), y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La reacción se apagó con HC1 1 M y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgSCV, y concentró para dar 1, 1, 1-trifluoro-2-isotiocianatoetano. El producto se usó sin purificación.
Preparación del compuesto 53b: N- (2,2,2-trifluoroetil)hidrazinacarbotioamida La hidrazina anhidra (0.634 mL, 20.20 mmol) (Sigma-Aldrich) se agregó a una solución agitada de 1 , 1 , 1-trifluoro-2-isotiocianatoetano (2.85 g, 20.20 mmol) en EtOH (80 mL) . La reacción se agitó a TA durante 2 h. El solvente se removió in vacuo para dar N- (2,2,2-trifluoroetil) hidrazinacarbotioamida, y el material se usó sin purificación.
Preparación del compuesto 53c: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -1,3, -oxadiazol-2-amina Una solución de ácido 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxílico (1.996 g, 4.52 mmol), N- (2,2,2-trifluoroetil) hidrazinacarbotioamida (0.783 g, 4.52 mmol), y clorhidrato de NI- ( (etilimino) metilen) -N3 , 3-dimetilpropan-1,3-diamina (2.60 g, 13.57 mmol) (Sigma-Aldrich) en DMF (8.0 mL) se calentó a 80 °C durante 21.25 h, luego a 90 °C durante 24 h. La solución se enfrió hasta TA. Se agregó H20 y la solución se extrajo con EtOAc (3 X 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron para dar el material crudo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 10-60% en Hex) . Las fracciones se combinaron y DCM se agregó al residuo. Un sólido se presentó y se removió por filtración para dar 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (180 mg, 0.320 mmol, 7.08%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 562.9 (M+l). :H RMN¦ (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 8.65 (t, J=6,6 Hz, 1 H) , 8.21 (s, 1 H) , 8.10 - 8.16 (m, 1 H) , 7.89 -7.99 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H) , 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 4.06 -4.20 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) .
Preparación del compuesto 53d: 5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3 ,2-dioxa orolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -1,3,4-oxadiazol-2-amina LA 5-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ámina (180 mg, 0.320 mmol), bis (pinacolato) diboro (244 mg, 0.960 mmol) (Aldrich) , acetato de potasio (157 mg, 1.601 mmol) (Sigma-Aldrich) , y complejo de PdCl2(dppf) con DGM (39.2 mg, 0.048 mmol) (Strem) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL y el tubo se purgó con argón. Los sólidos se suspendieron en DMF (1.6 mL) , el tubo se selló y . los contenidos se agitaron y calentaron a 90°C durante 1.5 h usando una placa caliente y bloque de calentamiento de metal. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 X 20 mL) , secó sobre MgS04, filtró y concentró proporcionando 5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina. · MS (ESI, ión pos.) m/z: 563.2 (M+l) , y ácido l-tosil-5- (5- (2, 2, 2-trifluoroetilamino) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-ilborónieo como un aceite café viscoso . MS (ESI, ión pos.) m/z: 481.1 (M+l).
Preparación del compuesto 53e: 5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2 ,2 ,2-trifluoroetil) -1 ,3,4-oxadiazol-2-amina A un tubo de microondas de vidrio de 5 mL que contiene 5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (180 mg, 0.320 mmol) se agregó 2-bromo-4-ciclopropilpirimidina (73.3 mg, 0.368 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc.), fosfato de potasio (204 mg, 0.960 mmol) (Sigma-Aldrich) , diciclohexil (2' , ' , 6' -triisopropilbifenil-2-iDfosfina (9.16 mg, 0.019 mmol) (Strem), y Pd2(dba)3 (8.79 mg, 9.60 µmol) (Strem). El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron coh dioxano (2.0 mL) y agua (0.200 mL) , el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04 filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc al 20-100% en Hex) proporcionando 5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2,2,2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina como un sólido beige amorfo. S (ESI , ión pos.) m/z: 554.9 (M+l) . *H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.03 (s, 1 H) , 8.63 - 8.71 (m, 2 H) , 8.53 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 8.04 (m, J=8.4 Hz, 2 H) , 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.43 (m, J=8.2 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) , 2.16 -2.27 (m, 1 H), 1.24 (br. s., 2 H) , 1.18 (d, J=6.7 Hz, 2 H) .
Preparación del compuesto 53: 5- (3- (4-ciclopropilpirimi din-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (2 ,2 , 2-trifluoroetil) -1,3, -oxadiazol-2-amina La 5- (3- (4-Ciclopropilpirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (117 mg, 0.211 mmol) en ün tubo de microondas de vidrio de 5 mL, se suspendió en dioxano (1.5 mL) . La suspensión se trató con NaOH 1.000 n (2 mL, 2.000 mmol) (Fluka Analytical) . El tubo se selló y los contenidos se agitaron y calentaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 25 mL) .
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con MeOH al 0-8% en DCM) para dar 5- ( 3- ( 4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (19.1 mg, 0.048 mmol, 22.61%) como un sólido amorfo amarillo pálido. S (ESI, ión pos.) m/z: 401.1 ( +l) H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.95 (br. s., 1 H) , 9.01 (s, 1 H), 8.50 - 8.59 (m, 2 H) , 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1 H) , 7.70 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=5.3 Hz, 1 H) , 4.05 - 4.21 (m, 2 H) , 2.08 - 2.20 (m, 1 H) , 1.20 -1.29 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H) .
Ejemplo 54: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4 ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 54a: N-tert-butil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina La 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (625 mg, 1,373 mmol) en un RBF de 250 mL se trató con THF (25 mL) y 2-isotiocianato-2-metilpropano (0.8-71 mL, 6.86 mmol) (Aldrich) . El matraz se fijó con un . condensador a reflujo y calentó a 60 °C durante 2.5 h. La reacción se enfrió hasta TA, el THF se removió in vacuo y reemplazó con DMF (10.00 mL) . La solución se trató con clorhidrato de l^ ( (etilimino) metilen) -N3, N3-dimetilpropan-l, 3-diamina (395 mg, 2.059 mmol), ajustó con un condensador a reflujo y calentó hasta 80°C durante 2 h. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (2 X 50 mL) , lavó con salmuera y se secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al- 0-100% en Hex) para dar N-tert-butil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (378.7 mg, 0.7?6 mmol, 51.4%) como un sólido amorfo blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 536.9 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.19 (s, 1 H) , 8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.98 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 1 H) , 7.69 (s, 2 H) , 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.37 (s, 9 H) .
Preparación del compuesto 54b: N-tert-butil-5- (3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina La N-tert-Butil-5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (350 mg, 0.653 mmol), 4, 4, 4' , 4' , 5, 5, 5' , 5' -octametil-2, 2 ' -bi (1, 3, 2-dioxaborolano) (497 mg, 1.958 mmol) (Aldrich) , acetato de potasio (320 mg, 3.26 mmol) (Sigma-Aldrich) , y complejo PdCl2(dppf) con DCM (80 mg, 0.098 mmol) (Strem) se pesaron en un tubo para microondas de vidrio de 20 mL y el tubo se purgó con argón. Los sólidos se suspendieron en DMF (2.5 mL) , el tubo se selló y los contenidos se agitaron y calentaron .a 90°C durante 1 h usando una placa caliente y bloque de calentamiento de metal. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc (50 mL) . Un sólido se presentó en la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 20 mL) y filtró para remover el sólido. El filtrado se secó sobre MgS04, filtró y concentró proporcionando N-tert-butil-5- (3- (4, ,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina cruda (711 mg) Preparación del compuesto 54c: N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oacadiazol-2-amina A un tubo de microondas de vidrio de 5 mL que contiene N-tert-butil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (357.8 mg, 0.667 mmol) se agregó 2-bromo-4-ciclopropilpirimidina (153 mg, 0.767 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc.), fosfato de potasio (425 mg, 2.001 mmol) (Sigma-Aldrich) , diciclohexil (2' , ' ,6/ -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (19.08 mg, 0.040 mmol) (Strem), y Pd2(dba)3 (18.32 mg, 0.020 mmol) (Strem) . El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con Dioxano (3.0 mL) y agua (0.300 mL) , el tubo se selló, y los contenidos se pésaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 120°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-60% en Hex) proporcionando N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (86.2 mg, 0.163 mmol, 24.45%) como una espuma blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 529.0 ( +l) .
Preparación del compuesto 54: 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropilpirimi din-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina La N-tert-Butil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,.3, 4-oxadiazol-2-amina (86.2 mg, 0.163 mmol) en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL, se suspendió en dioxano (1.5 mL) . La suspensión se trató con NaOH 1.000 n (1.0 mL, 53.3 mmol) ( Fluka Analytical) . El tubo se selló y los contenidos se agitaron y calentaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 X 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El residuo se disolvió en 0.9 mL. de DMSO. La purificación por cromatografía de fase inversa (MeCN al 20-95% en H20 con TFA al 0.01% como aditivo a cada solvente por volumen) proporciona 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (24.9 mg, 0.051 mmol, 31.3 %) como un sólido amorfo amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 375.0 (M+l) . '¦ XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.96 (br. s., 1 H) , 8.98 (s, 1 H) , 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.28 (d,. J=2.7 Hz, 1 H) , 7.63 - 7.70 (m, 1 H) , 7.59 (d, J=8.6 Hz, 2 H) , 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1 H) , 2.11 - 2.21 (m, 1 H) , 1.40 (s, 9 H) , 1.10 - 1.26 (m, 4 H) .
Ejemplo 55 : N-tert-butil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 55a: 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipirimidina La 2, 4-Dicloro-5-fluoropirimidina (515 mg, 3.08 mmol) se pesó en un RBF al 150 mL, y se suspendió en THF (5.0 mL) . La suspensión agitada se enfrió hasta -10°C. Se agregó NaOMe (250 mg, 4.63 mmol) en una porción a -10°C. Unos 0.5 eq adicionales de NaOMe se agregaron y la suspensión se agitó a TA durante 21 h. La suspensión se diluyó con MeOH, y los solventes se removieron in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con DCM al 100%) para dar 2-clor'o-5-fluoro-4-metoxipirimidina (37 mg, 0.228 mmol, 7.38%) como un sólido blanco amorfo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 162.9 (M+l) . ?? RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.60 (d, J=2.7 Hz, 1 H) , 4.04 (s, 3 H) .
Preparación del compuesto 55b: N-tert-butil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina La N-tert-Butil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (166 mg, 0.309 mmol), diciclohexil (2' , 4' , 6/ -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (6.63 mg, 0.014 mmol) (Strem), Pd2(dba)3 (6.37 mg, 6.96 ymol) .(Strem), fosfato de potasio (148 mg, 0.696 mmol) (.Sigma-Aldrich) y 2-cloro-5-fluoro-4-metoxipirimidina (37.7 mg, 0.232 mmol) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL. El tubo se purgó con argón y los sólidos se trataron con dioxano (2 mL) y agua (0.200 mL). El tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Ihitiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 130°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-60% en Hex) para dar N-tert-butil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (75.5 mg, 0.141 mmol, 60.7%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI , ión pos.) m/z: 537.0 ( +l) (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.98 - 9.03 (m, 1 H), 8.72 Hz, 1 H) , 8.56 (s, 1 H) , 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 8.02 - 8.07 (m, 2 H) , ' 7.86 - 7.92 (m, 1 H) , 7.64 (s, .l H), 7.40 - 7.48 (m, -2 H) , 4.22 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) , 1.35 - 1.41 (m, 9 H) .
Preparación del compuesto 55: 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de N-tert-biatil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimid n-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina La N-tert-Butil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (75.5 mg, 0.141 mmol) se pesó en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL, y se trató con dioxano (1.5 ínL) y NaOH 1N (0.75 mL) . La solución se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La mezcla se trató con agua, extrajo con EtOAc, y concentró. El residuo crudo se purificó con HPLC de fase inversa (20-95% 0.1%TFA/AcCN en TFA/H20 al 0.1% por volumen) para dar 2,2, 2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (2.9.9 mg, 0.060 mmol, 42.8%) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos . ) m/z : 383.0 (M+l ) . xñ RMN (400 MHz , DMSO-d ) d ppm 12.01 (br. s., 1 H) , 8.97 (s, 1 H), 8.59 (d, J=3.1 Hz, 1 H) , 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1 H) , 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7,54 - 7.64 (m, 2 H) , 4.19 (s, 3 H) , 1.39 (s, 9 H) .
Ejemplo 56: lí-tert-butil-S- (3- (4-ciclopropil-5-fl oropirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 56a: 2-cloro-4-ciclopropil-5-fluoropirimidina En un tubo para microondas de vidrio de 20 mL 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (500 mg, 2.99 nomol) y Amphos (53.0 mg, 0.075 mmol) se trataron con bromuro de ciclopropilzinc (II) 0.5 M (7786 µ??, 3.89 mmol) por medio de jeringa bajo una atmósfera de argón. La solución luego se calentó en el microondas a 70°C durante 20 min. La mezcla se trató con NaOH 1N y extrajo con EtOAc (25 mL) , secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación con cromatografía instantánea (eluido con DCM al 100%) proporciona 2-cloro-4-ciclopropil-5-fluoropirimidina (263 mg, 51%) como un aceité viscoso amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 173.0 (M+l). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.21 - 8.28 (1 H, m) , 2.24 - 2.34 (1 H, m) , 1.27 - 1.34 (2 H, m) , 1.17 - 1.27 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 56b: N-tert-bütil-5- (3- (4-cÍGlopropil-5-fluoropirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina A un tubo de microondas de vidrio de 5 mL que contiene N-tert-butil-5- (3- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (166 mg, 0.309 mmol) se agregó 2-cloro-4-ciclopropil-5-fluoropirimidina (69.4 mg, 0.402 mmol), fosfato de potasio (197 mg, 0.928 mmol), diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (8.9 mg, 0.019 mmol), y Pd2(dba)3 (8.5 mg, 9.28 µp???) . El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con .dioxano (3 mL) y agua (0.3 mL) , el tubo se selló, y. los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 130°C durante 30 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se layó con salmuera, secó sobre MgSÜ4, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-60% en Hex) proporcionando N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropil-5-fluoropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (129 mg, 76%) como un aceite viscoso amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 547.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 56: 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropil-5-fluoropirimid n-2-il) -1H-indol-5-il) -1 ,3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo para microondas de vidrio de 5 mL se pesó N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropil-5-fluoropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (125 mg, 0.229 mmol) seguido por dioxano (2 mL) y NaOH 1N (1.0 mL) . La solución se calentó en el microondas a 100 °C durante 10 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, lavó con salmuera y concentró. El residuo crudo se purificó con HPLC de fase inversa (20-95% 0.1%TFA/AcCN en TFA/II20 al 0.1%) proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3-( 4-ciclopropil-5-flUoropirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (42 mg, 36%) como un sólido amorfo amarillo ligero después de secado en el genevac durante la noche. MS (ESI, ion pos.) m/z: 393.2 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.91 - 11.99 (1 H, m) , 8.92 (1 H, s) , 8.66 (1 H, d, <J=2.2 Hz), 8.23 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 7.65 - 7.71 (1 H, m) , 7.61 (2 H, d, J=8.6 Hz), 2.33 - 2.44 (1 H, m) , 1.39 - 1.48 (9 H, m) , 1.31 - 1.36 (2 H, m) , 1.22 - 1.30 (2 H, m) .
Ejemplo 57: N-tert-butil-5- (3- (4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 57a: 2- (2-eloro-5-£luoropirimidin-4-il) -2-metilmalonato de dietilo (Preparado de acuerdo con Butters, M. et al. Org. Proc. Res. Dev. 2001, 5, 28-36). El 2-metilmalonato de dietilo (2.35 mL, 13.78 mmol) se trató con THF (80 mL) y enfriaron hasta -10°C en un baño de salmuera/hielo. Luego se trató con NaH (suspensión al 60% en peso en aceite mineral, 1.10 g, 27.6 mmol) y agitó a esta temperatura durante 30 min. La 2, -dicloro-5-flüoropirimidina (2.00 g, 11.98 mmol) se suspendió en THF (20 mL) y agregó a la solución enfriada por medio de pipeta durante 10 min. La solución se volvió de color amarillo opaco. Después de 20 min de agitación a -10°C se apagó por la adición de H20 (100 mL) , DCM (150 mL) y HOAc glacial (ca. 1 mL hasta pH 6). La capa DCM luego se separó y se secó sobre MgS04, filtró y concentró proporcionando un aceite viscoso. La purificación con cromatografía instantánea (eluidd con DCM al 100%) proporciona 2-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)--2-metilmalonato de dietilo (3.04 g, 83%) como un aceite viscoso amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 305.1 (M+l). *H RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.44 (1 H, d, J=2.0 Hz), 4.24 - 4.33 (4 H, m) , 1.90 (3 H, s) , 1.24 - I.33 (9 H, m) .
Preparación del compuesto 57b: 2-cloro-4-etil-5-fluoropirimidina El 2- (2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il ) -2-metilmalonato de dietilo (3.00 g, 9.85 mmol) se trató con HOAc glacial (25 mL) y HC1 5N (10 mL) ajustó con un condensador a reflujo y calentó hasta 100°C durante 18 h. La reacción se enfrió hasta TA y trató con H20 (30 mL) y DCM (45 mL) y la capa DCM se separó y se secó sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo crudo sé purificó con cromatografía instantánea (eluido con DCM al 100%) proporcionando 2-cloro-4-etil-5-fluoropirimidina (328 mg, '21%) como un aceite amarillo pálido viscoso. MS (ESI, ión pos.) m/z: 161.0 (M+l). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.34 (1 H, s) , 2.87 (2 H, qd, J=7.6, 2.0 Hz) , 1.29 - 1.37 (3 H, t) .
Preparación del compuesto 57c: N-tert-butil-5- (3- (4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina A un tubo de microondas de vidrio de 5 mL que contiene N-tert-butil-5- (3- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (166 mg, 0.309 mmol) se agregó 2-cloro-4-etil-5-fluoropirimidina (78 mg, 0.402 mmol), fosfato de potasio (197 mg, 0.928 mmol), diciclohexil (2' , ' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (8.9 mg, 0.019 mmol), y Pd2(dba)3 (8.5 mg, 9.28 µp???) . El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con dioxano (2.5 mL) y agua (0.25 mL) , el tubo se selló, y los contenidos se pesaron en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 130°C durante 30 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre gS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 5-60% en Hex) proporcionando N-tert-butil-5- (3- ( 4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (124 mg, 75%) como una espuma amarilla. MS (ESI, ión pos.) m/z 535.1 (M+l) . a? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 9.16 (1 H, s), 8.46 - 8.53 (2 H, m), 8.09 (1 H, d, J=8.4 Hz) , 7.94 - 8.00 (1 H, m) , 7.86 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 7.25 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 4.71 (1 H, s) , 2.89 - 2.99 (2 H, m), 2.35 (3 H, s), 1.50 (9 H, s) , 1.44 (3 H, t, J=7.5 Hz) .
Preparación del compuesto 57: 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 , 3,4-oxadiazol-2-amina En un tubo para microondas de vidrio de 5 mL se pesó N-tert-butil-5- (3- (4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (123 mg, 0.230 mmol) seguido por dioxano (2 mL) y NaOH 1N (1 mL) . La solución se calentó en el microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, lavó con salmuera y concentró. El residuo crudo se purificó con HPLC de fase inversa (20-95% 0.1%TFA/AcCN en TFA/H20 al 0.1%) proporcionando 2,2,2-trifluoroacetato de N-tert-butil-5- (3- (4-etil-5-fluoropirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (40 mg, 35%) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 381.2 (M+l) . ?? RMN (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 11.97 (1 H, br. s.), 9.02 (1 H, s) , 8.67 - 8.72 (1 H, m) , 8.26 (1 H, d, J=2.1 Hz) , 7.69 (1 H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 2.89 (2 H, q, J=l Hz), 1.40 (9 H, s) , 1.34 - 1.39 (3 H, t) .
Ejemplo 58: 2- (3-^ (6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-fenil-1,3, 4-tiadiazol Preparación del compuesto 58a: N' -benzoil-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida A una suspensión agitada de. ácido 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilico (515 mg, 1.17 rrunol) y benzohidrazida (159 mg, 1.167 mmol) en THF (10 mL) se agregó N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.51 mL, 2.92 mmol) seguido por HATU (488 mg, 1.28 mmol) en una porción y la solución se agitó a TA durante 2 h. La reacción se apagó con 20 mL de H20 frío con hielo y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con 10 mL de NaHC03 sat. seguido por salmuera, y se secó sobre Na2S04. Se concentró hasta alrededor de 5 mL y el sólido precipitado se filtró, enjuagó con EtOAc (2 x 2 mL) . El sólido blanco se recolectó y se secó en un horno al vacio durante 5 h a 40°C proporcionando N' -benzoil-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (305 mg, 47%) como un sólido cristalino blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 560.0 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 10.67 (1 H, s) , 10.52 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 78.03- 7.88 (6 H, m) , 7.67-7.49 (3 H, m) , 7.42 (2 H, d, J =8.2 Hz) , 2.33 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 58b: 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-fenil-l ,3, -tiadiazol A una suspensión 'de N' -benzoil-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (1.29 g, 2.31 mmol) en dioxano (24 mL) a TA se agregó Reactivo de Lawesson (1.40 g, 3.46 ituol) (Aldrich) . La solución se calentó hasta 110°C durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó con cromatografía instantánea (eluido con EtOAc al 0-60% en Hex) para dar 2- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol (518 mg, 40%) como un sólido cristalino amarillo-anaranjado ligero después del lavado con Et20. MS (ESI, ión pos.) m/z: 557.9 (M+l) . ¾ CDC13) d ppm 7.96 - 8.10 (5 H, m) , 7.81 (2 H, 7.77 (1 H, s) , 7.48 - 7.55 (3 H, m) , 7.28 (2 H, 2.37 (3 H, s) .
Preparación del compuesto 58c: ácido 5- (5-fenil-l,3,4-tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-ilborónico En Un tubo de microondas de 20 mL, una mezcla de 2- (3- yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol (493 mg, 0.884 mmol), bis (pinacolato) diboro (674 mg, 2.65 mmol) , acetato de potasio (434 mg, 4.42 mmol), PdCl2(dppf), complejo con DCM (108 mg, 0.133 mmol) y D F (4.0 rtiL) se agitó a 90°C en el baño de aceite durante 1 h. La mezcla se trató con H20, extrajo con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 20 mL) , secó sobre gS04, filtró y concentró proporcionando un aceite café el cual se cristalizó durante el reposo. Se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 58d: 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -5-fenil-l ,3, 4-tiadiazol A un vial de microondas de 20 mL se agregó ácido 5- (5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-ilborónico (245 mg, 0.515 mmol) , diciclohexil (2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil-2-il) fosfina (14.7 mg, 0.031 mmol), Pd2(dba)3 (14.2 mg, 0.015 mmol), 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (118 mg, 0.593 mmol) (CombiPhos Catalysts Inc.) y fosfato de potasio (328 mg, 1.55 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (4.0 mL) y H20 (0.4 mL) y calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla se trató con H20 y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 10-80% en Hex) para dar 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -l-tosil-lH-indól-5-il) -5-fenil-1, 3, 4-tiadiazol -(191 mg, 67%) como un sólido amorfo amarillo ligero. (ESI, ión pos.) m/z: 550.1 (M+l). XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 9.01 (1 H, s), 8.77 (1 H, s) , 8.43 (1 H, s), 8.17 - 8.22 (2 H, m) , 8.11 - 8.16 (1 H, m) , 8.03 (2 H, dd, J-=6.6, 2.8 Hz), 7.86 (2 H, d, J=8.4 Hz) , 7.48 - 7.55 (3 H, m) , 7.28 (2 H, d, J=8.4 Hz), 2.36 (3 H, s) , 2.14 - 2.22 { 1 H, m) , 1.29 - 1.34 (2 H, m) , 1.17 - 1.24 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 58: 2- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) '-lH-indol-S-il) -5-fenil-1 f 3 , 4-tiadiazol En un tubo para 'microondas de vidrio 20 mL 2-(3-(6-ciclopropilpirazin-2^il ) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -5-fénil- I, 3, 4-tiadiazol (190 mg, 0.346 mmol) se trató con dioxano (2.5 mL) y NaOH 1N ( .75 mL) y calentó en el microondas hasta 100°C durante 10 min. La mezcla se trató con H20, extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) , lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró proporcionando 2- ( 3- ( 6-ciclopropilpirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -5-fenil-l, 3, 4-tiadiazol (89 mg, 65%) como un sólido amorfo amarillo. (ESI, ión pos.) m/z: 396.0 (M+l) . 1ti RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.06 (1 H, br. s.), 9.13 (1 H, s), 8.96 (G H, s), 8.43 (1 H, d, J=2.5 Hz) , 8.40 (1 H, s), 7.99 - 8.08 (2 H, m) , 7.89 - 7.96 (1 H, m) , 7.58 -7.69 (4 H, m) , 2.23 - 2.32 (1 H, m) , 1.17 - 1.30 (4 H, m) .
Ejemplo 59: N-isopropil-5- (3- (4-metoxipirimidin^2-il) indol-5-il) -1 ,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 59a: 5- (lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2 (3H) -ona A una suspensión de lH-indol-5-carbohidrazida (200 mg, 1.142 mmol) en DCM (10 mL) se agregó DIPEA (0.39mL, 2.285mmol) gota a gota a TA y la reacción se agitó durante 5 min. A la reacción se agregó una solución de trifosgeno (338 mg, 1.142 mmol) en DCM (10 mL) gota a gota y la reacción se agitó además durante lh. Luego la reacción se concentró y apagó con NaHC03 ac. 10M (10 mL) para obtener el precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró, lavó con H20 (10 mL) y se secó. El sólido se tituló con éter de petróleo (3 x lOmL) para proporcionar 5- (lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2(3H)-ona (30 mg, 13%) como sólido de color blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 202.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 59b: 5- (lH-indol-5-il) -N-isopropil-1,3, 4-oxadLiazol-2-amina A una solución de 5- ( lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2 (3H) -ona (200 mg, 0.995 mmol) en DMF (2 mL) se agregó isopropil amina (0.169 mL,1.99 mmol), éter de difenilo (161 mg, 0.995 mmol) , y DIPEA (0.34 mL, 1.99 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 5 min. A la mezcla de arriba a TA se agregó reactivo BOP (461 mg', 1.045 mmol) y la reacción se agitó además durante 18 h a TA.- La mezcla se trató con H20 (10 mL) para obtener el precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró, - lavó con ¾0 (10 mL) y se secó. El sólido se tituló además con éter de petróleo (2 x 5mL) para proporcionar 5- ( lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (150 mg, 62%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 243.1 (M+l) ; 1H R N (400MHz, DMSO-d6) : d 11.40 {brs, 1H), 7.98 (s, 1H) , 7.59 (dd, J=6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.2Hz, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 3.70-3.75 (m, 1H) , 1.22 (d, J=6.4Hz, - 6H) .
Preparación del compuesto 59c: 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1,3, -oxadiazol-2-amina A una solución de 5- ( lH-indol-5-il ) -N-isopropil-1, 3, 4— oxadiazol-2-amina (150 mg, 0.6148 mmol) en DMF (1.5 mL) se agregó KOH ac. 1.2M (1.5 mL) y la reacción se agitó a 0°C durante 5 min. Se agregó I2 (234 mg, 0.9297 mmol) y la mezcla se agitó durante lh adicional. La reacción se apagó con H20 (10 mL) para obtener un precipitado rosa. El precipitado se filtró, lavó con H20 (6 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc ai 50%' en éter de petróleo) para dar 5-(3-yodo-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (140 mg, 61%) como un sólido rosa. MS (ESI, ión pos.) m/z: 369.1 ( +l); XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.85 (brs, 1H) , 7.68 (m, 2H), 7.65 (m, 1H) , 7.62 (d, J=7.2Hz, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 3.70-3.75 (m, 1H) , 1.20 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 59d: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina A una solución de 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N-isopropil- 1, 3, -oxadiazol-2-aminá (14 g, 38.04 mmol) en THF (140 mL) se agregó NaH al 60% en aceite mineral (4.5 g, 114.12 mmol) a 10 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla a 10°C se agregó p-TsCl (10.84 g, 57.06 mmol) y la reacción se agitó además durante lh. La reacción se apagó con H20 (200 mL) para obtener un precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró, lavó con H20 (2 x 100 mL) . y se secó. El crudo se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 50% en éter de petróleo) para proporcionar 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (11.2 g, 56%) como un sólido color blanco opaco. MS (ESI, ion pos.) m/z: 523.2 (M+l) ; 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) : d 8.21 (brs, 1H) ,' 8.13 (d, J=12Hz, 1H) , 7.98 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.91 (dd, J=12, 4Hz, .1H) , 7.81 (d, J"=8Hz, 1?) , 7.69 (d, J=4Hz, ÍH) , 7.44 (d, J=12Hz, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 1.22 (d, J=8.4Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 59e: 5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 , 3 , -oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5— (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3,4-oxadiazol-2^amina (1.00 g, 1.914 mmol) y 4-cloro-2-(tributilestanil) pirimidina (0.966 g, 2.393 mmol) en DMF (5 mL) seguido por Pd(PPh3)4. (0.111 g, 0.096 mmol, Strem) y Gul (0.072 g, 0.383 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator a 100°C durante 1 h. La mezcla luego se diluyó con DCM y se lavó con H20, salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía instantánea (eluyente: EtOAc al 25%-60% en Hexanes) para dar 5- (3- (4-cloropirimÍdin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, -oxadiazol-2-amina (550 mg, 1.081 mmol, 56.4%) como un sólido verde. MS (ESI, ión pos.) m/z: 508.9 (M+l).
Preparación del compuesto 59: N-isopropil-5- (3- (4- metoxipir midi?-2-il) -lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para micrcondas de vidrio se cargó con 5- ( 3- (4-cloropirimidin-2-il) -l-tosil^lH-indol-5- il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (50 mg, 0.098 mmol) y metóxido de sodio (18.57 mg, 0.344 mmol, Alfa Aesar) en MeOH .¦(1 mL) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator a. 85°C durante 30 min y 100°C durante lh. El solvente se removió y el residuo se purificó con RP- HPLC (eluyente: MeCN al 10-50% en agua con TFA al 0.1%). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentró para remover AcCN. La mezcla restante se neutralizó con NHOH ' y filtró y se secó para' dar N-isopropil-5- (3- (4- metoxipirimidin-2-il ) -lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (21.0 mg, 0.060 mmol, 61.0%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 351.0 (M+1).XH RMN (400 MHz, DMSO-de) b ppm 11.98 (1 H, br. s.), 9.04 (1 H, s) , 8.52 (1 H, d, J=5.7 Hz), 8,32 (1 H, s), 7..69 (1 H, d, J-8.6 Hz) , 7.58 (2 H, dd, J=13.4, 7.9 Hz), 6.68 (1 H, d, J=5.7 Hz), 4.09 (3 H, s) , 3.66 - 3.82 (1 H, m) , 1.23 (6 H, d, J=6.5 Hz) Ejemplo 60: 5- (3- (4-isopropoxipirimidin-2-il) -lH-indol-5-il)— N-isopropil-1,3, -oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con IPA (1 mL, 13.06 mmol) 5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (80 mg, 0.157 mmol), seguido por la adición de 60% de NaH en aceite mineral (15.72 mg, 0.393 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator a 100 °C durante 30 min, luego el solvente se removió. El residuo se purificó con RP-HPLC (eluyente: eCN al 10-50% en agua con TFA al 0.1%). Las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentró para remover AcCN. La mezcla restante se neutralizó con NH4OH y filtró y se secó para dar 5- (3- (4-isopropoxipirimidin-2-il) -lH-indol-5-i ) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (6.0 mg, 0.016 mmol, 10.09%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ion pos.) m/z: 379.1 ( +l) ; XH RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.99 (1 H, br. s.), 9.00 (1 H, s) , 8.50 (1 H, d, J=5.7 Hz) , 8.30 (1 H, s), 7.52 - 7.72 (3 H, m) , 6.60 (1 H, d, J=5.9 Hz) , 5.47 - 5.62 (1 H, m) , 3.67 - 3.81 (1 H, m) , 1.42 (6 H, d, J-6.1 Hz) , 1.23 (6 H, d, J=6.'5 Hz) .
Ejemplo 61: 4- (2- (5- (5- (isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirimidi ?-4-xl) -l-metilpiperaz±n-2-ona Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-o'xadiazol-2-amina (80 mg, 0.157 mmol) y l-metilpiperazin-2^-ona (17.94 mg, 0.157 itunol) en NMP (1.0 mL) , seguido por Et3 (65.6 µL, 0.472 mmol, Aldrich) . La reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator a 100°C durante 30 min. Luego NaOH ac. (5 M, 0.3 mL) se agregó y la reacción se calentó en microondas a 100°C durante 20 min. La mezcla se purificó con RP-HPLC (eluyente: 10-60% MeCN en agua con TFA al 0.1%) y las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentró para remover AcCN. La mezcla restante se neutralizó con aHC03 sat. y extrajo con CHCl3/iP'rOH (4:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para dar 4-(2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) pirimidin-4-il) -Í-metilpiperazin-2-ona (30.0 mg, 0.069 mmol, 44.1%) como un sólido amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 433.1 (M+l) ; *H RMN ( 00 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.88 (1 H, br. s.), 9.10 (1 H, s) , 8.30 (1 H, d, J=6.1 Hz) , 8.23 (1 H, d, J=2.7 Hz), 7.60 - 7.73 (2 H, m) , 7.56 (1 H, d, J=8.4 Hz), 6.69 (1 H, d, J=6.1 Hz) , 4.40 (2 H, br. s.), 3.93 (2 H, br. s.), 3.75 (1 H, dq, J=13.3, 6.5 Hz) , 3.51 (2 H, t, J=5.2 Hz), 2.97 (3 H, s) , 1.25 (6 H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (3 H, s) .
Ejemplo 62: 2 ,2,2-trifluoroacetato de N-isopropil-5- (3- (4- ( (l-metilpiperidin-3-il) oxi)pirim din-2-il) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con l-metilpiperidin-3-ol (67.9 mg, 0.589 mmol, Aldrich) y NaH, dispersión al 60% en aceite mineral (23.57 mg, 0.589 mmol) en DMF (2 mL) . La mezcla se agitó 10 min a TA y se agregó una solución de 5- (3- (4-cloropirimidin-2-il) -l-tósil-lH-iridol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (100 mg, 0.196 mmol) en DMF (2 mL) . La reacción se agitó en un baño de aceite a 85°C durante 2 h. La mezcla se purificó con RP-HPLC (eluyente: MeCN al 5-40% en agua con TFA al 0.1%) para dar la sal TFA de 2,2,2-trifluoroacetato de N-isopropil-5- (3- (4- (l-metilpiperidin-3-iloxi) pirimidin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (43.5 mg, 41%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 434.0 (M+l) ; XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.00 - 12.15 (1 H, m) , 9.43 (1 H, br. s. ) , 9.01 (1 H, s) , 8.57 - 8.68 (1 H, m) , 8.32 - 8.45 (1 ?, m) , 7.59 - 7.75 (3 H, m) , 6.67 - 6.77 (1 H, m) , 5.78 (1 H, br. s.) , 3.70 - 3.92 (2 H, m) , 3.36 - 3.51 (1 H, m) , 2.98 -3.20 (1 H, m) , 2.91 (1 H, d, J=4.3 Hz) , 2.83 (2 H, d, J=4.5 Hz) , 1.80 - 2.25 (4 H, m) , 1.26 (6 H, d, J=6.5 Hz) , 1.25 (3 H, s) .
Ejemplo 63 : 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-Ü) - I,2,4-tiadiazol-3-amina Preparación del compuesto 63a: 3-cloro-5- (lH-indol-5-il) 1,2, 4-tiadiazol A una mezcla de 5- (4, , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2 dioxaborolan-2-il) -lH-indól (2g, 8.23mmol, Aldrich) y 3,5 dicloro-1, 2, 4-tiadiazol (1.27 g, 8.23 mmol, Aldrich) en 1,2 dimetoxi etano (30 mL)/H20 (lOmL) se agregó K2C03 (2.27 g, 16.46 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.95 g, 0.82 mmol) . El gas de N2 se purgó durante 15 min a través de la mezcla. La reacción se calentó a reflujo a 85 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta TA y apagó co H20 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 5% en éter de petróleo) para dar 3-cloro-5- (lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol (680 mg, 35.5%) como un sólido blanco opaco. S (ESI, ión pos.) m/z: 236 (M+l) ; 1H-RMN (300MHz, CDClj) : d 8.5 (brs, 1H) , 8.29 (d, J=0.8Hz, 1H) , 7.78 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H) , 7.49 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H) , 6.67 (t, 1H.) .
Preparación del compuesto 63b: 5- (lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -l,2,4-tiadiazol-3-amina Una mezcla de 3-cloro-5- ( lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol (0.67g, 2.85mmol) y 4-metoxibencilamina (1.95 g, 14.25 mmol, Aldrich) en DMSO (7 mL) se agitó durante 12 h a 110°C. La reacción se enfrió hasta TA y apagó con agua fría con hielo (50 mL) y extrajo en EtOAc (20 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron in vacuo. El residuo se purificó al usar cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 30-40% y éter de petróleo) para dar 5- ( lH-indol-5-il ) -N- ( 4-metoxibencil ) -1, 2 , 4-tiadiazol-3-amina (670 mg, 70.5%) como un sólido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 337.1 (M+l); ^-R N (300MHz, CDC13) : d 8.44 (brs, 1H), 8.21 (d, J=9Hz, 1H),' 7.73 (dd, J=8.4, 1.8Hz, 1H) , 7.45 (d, <J=8.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.7Hz, 2H) , 7.28-7.26 (m, 1H) , 6.90 (dd, 7=6.9, 2.1Hz, 2H), 6.64 (m, 1H), 5.42 (m, 1H),4.62 (c, J=7.6Hz, 1H) , 3.80 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 63c: 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -l,2,4-tiadiazol-3-amina A una solución de 5- (lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,2, 4-tiadiazol-3-amina (0.67g, 1.99 mmol) en DMF (7 mL) se agregó peletizados KOH (0.325 g, 5.95 mmol) seguido por I2 (1 g, 3.98 mmol) en porciones a 0°C. La reacción se agitó durante lh a TA. Se agregó solución de bisulfito de sodio ac al 10% a la mezcla y se obtuvo el precipitado sólido. La suspensión se filtró y se lavó con H20 (2 X 20mL) y se secó bajo vacío para dar 5- (3-yodo-lH-indol-5-il)-N- (4-metoxibencil) -1,2, 4-tiadiazol-3-amina (800 mg, 87%) como un só9ido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 463.0 (M+l); 1H-RMN (300MHz, CDCI3) : d 8.72 (brs, 1H) , 8.02 (d, J=6Hz, 1H) , 7.77 (d, J"=8.4Hz, 1H) , 7.43 (d, J=8.7Hz, 1H) , 7.36-7.33 (m, 2H) , 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.43 (m, 1H) , 4.63 (d, J=5.7Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 63d: 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1 ,2 , -tiadiazol-3-amina A una solución de 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.8 g, 1.73 mmol) en DMF (8 mL) se agregó NaH al ¦ 60% (0.067g, 2.77mmol) en porciones y la reacción se agitó a 0°C durante 10 min. A la mezcla de arriba, p-TsCl (0.53 g, 2.59 mmol) en DMF (1 mL) se agregó en una porción y la reacción se agitó durante 2 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se trató con agua con hielo para generar el precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró, lavó con ¾0 (2 x 20mL) y secó al vacio. El sólido se volvió a cristalizar además con EtOAc al 20% en éter de petróleo para dar 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol^3-amina (0.78 g, 73.5%) como un sólido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 617.0 ( +l); 1H-RMN (400MH.Z, CDC13) : d 8.04 7.88-7.84 (m, 2H) , 7. 3 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.6Hz, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 63e: 2-isopropoxi-6-(tributilestanil)pirid na Las piezas de sodio (200 mg) se agregaron en porciones a 2-propanol (0.521 g, 6.35 mmol) y la reacción se agitó durante 12 h a TA. A la solución espesa de arriba, 2, 6- dibromo piridina (1 g, 4.23 mmol, Aldrich) sé agregó y la reacción se calentó hasta 90°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y el solvente se removió. El residuo crudo se trató con agua con hielo (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron. El- residuo se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice (Eluyente: EtOAc al 0.5% en éter de petróleo) para dar 2-bromo-6-isopropoxipiridina (600mg, 66.5%) como un líquido incoloro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 216.0 (M+l) ; 1H-RMN (400MHz, CDC13) : d 7.38-7.34 (m, 1H) , 6.99 (dd, J=7.2Hz, J=4Hz 1H) , 6.60 (dd, J=8.0Hz, J=4HzlH) . 5.28-5.25 (m, 1H) , 1.32 (d, J=4.4Hz, 6H) . Una solución de 2-bromo-6-isopropoxipiridina (1 g, 4.67 mmol) en THF seco (10 mL) se trató con n-BuLi (1.6M en Hexano) (3.2 mL, 5.14 mmol) gota a gota a -78 °C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Cloruro de tributil estaño (1.8mL, 5.60mmol, Aldrich) se agregó a la reacción a -78 °C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla se trató con solución NH4C1 saturada (10 mL) y extrajo con EtOAc (25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, concentró in vacuo. El residuo se purificó co cromatografía de columna en gel de sílice usando {eluyente: éter de petróleo al 100%) para dar 2-isopropoxi-6-(tributilestanil) piridina (lg, 50%) como un líquido incoloro. 1H-RMN (300MHz, CDCI3) : d .7.40-7.35 (m, 1H) , 6.99 (dd, J=5.4 , 4.5Hz, 1H), 6.65 (dd, J=7.2, 0.6Hz, 1H) . 5.32-5.24 (m, 1H) , 1.34-1.32 (m, 10H) , 1.31-1.25 (m, 13H) , 0.87-0.84 (m, 10H) .
Preparación del compuesto 63f: 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,2,4-tiadiazol-3-amina Una solución de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.8 g, 1.29 mmol) y 2-isopropoxi-6- (tributilestanil) piridina (0.83 g, 1.95 mmol) en DMF (8 mL) se burbujeó con argón durante 15 min. A la mezcla de arriba se agregó Cul (0.124 g, 0.65 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.15 g, 0.13 mmol) y gas dé argón se purgó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante lh. La mezcla se trató con agua fría con hielo (20 mL) para obtener el precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró, lavó con H20 (20mL) y se secó. El sólido se purificó por cromatografía de alúmina básica (eluyente: EtOÁc al 20% en éter de petróleo) para dar 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.35 g, 43%) como un sólido blanco. MS (ESI,- ión pos.) m/z: 625.2 (M+l ) ; 1H-RMN (400MHz, CDCI3) : d 9.02 (d, J=1.2Hz, 1H) , 8.10-8.08 (m, 2H) , 7.96 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.64 (t, J=8.0Hz, 1H) , 7.34-7.24 (m, 2H) 4.62 (d, J=5.6Hz, 2H) , 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.46 (d, J=5.6Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 63: 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 ,2 , -tiadiazol-3-amina Una solución de 5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- ( -metoxi-bencil ) -1,2, 4-tiadiazol-3-amina (0.35 g, 0.56 mmol) en TFA (3.5 mL) se calentó en un microondas Biotage a 100°C durante 30 min. La reacción se enfrió hasta TA. TFA se removió in vacuo y el residuo se lavó con Et20 (7 raL) para obtener el producto crudo (250 mg) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z 506.1 (M+l). A una solución de 5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina cruda (0.25 g, 0.442 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mL) se agregó NaOH ac al 10% (1.3 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se trató con agua fría con hielo (10 mL) , resultando en un precipitado blanco. El precipitado se filtró y se lavó con agua fria con hielo (~10 mL) y se secó bajo vacio. El sólido se purificó por HPLC preparativa (eluyente: MeCNrMeOH al 10-70% (1:1) en H20 con TFA al 0.01%) para dar 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (30 mg, 17.5%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 352.1 (M+l ) ; 1H-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.05· (d, J=1.2Hz, 1H) , 8.25 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.76 (dd, Hz, 1H) , 7.69-7.65 (m, 2H) , 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.46· (t, J-=7.2Hz, 2H), 6.70 (s, 2H) , 6.54 (d, J=8Hz, 1H), 5.61-5.55 (m, 1H) , 1.52 (d, J=5.6Hz, 6H) .
Ejemplo 64 5- (3- (6- (isopropilamino) irazin-2-il) -lH-indol il) -1,2 , -tiadiazol-3-amina Preparación del compuesto 64a: 6-cloro-N-isopropilpirazin-2-amna A una mezcla de 2 , 6-dicloropirazina (5 g, 33.78 mmolm, Aldrich) y isopropil amina (2.4 g, 50.67 mmol, Aldrich) en THF seco (5 mL) se agregó Et3N (2.5mL) y la reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta : TA, trató con agua fría con hielo (~25mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron. El residuo se tituló con n-pentano para dar 6-cloro-N-isopropilpirazin-2-amina (3g, 52.5%) como un sólido blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 1/2.0 (M+l) ; 1H-RMN (400MHz, DMSO-de) : d 7.81 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J-=7.2Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H) , 1.15 (d, 6H).
Preparación del compuesto 64b: N-isopropil-6-(tributilestanil)pirazin-2-amina A una solución de hidruro tributil estaño (8.5 mL, 29.23 mmol, Aldrich) ¿n THF (50 mL) se agregó LDA (2.0 M) (THF/ heptano/etil benceno) (18.3 mL, 29.23 mmol, Aldrich) a 0°C y la mezcla se agitó durante 10 min a TA. A la mezcla a 0-5°C se agregó 6-cloro-N-isopropilpirazin-2-amina (2.5g, 14.61 mmol) y la mezcla se agitó durante unas 3 h adicionales a TA. La reacción se apagó con KF ac al 10% (25 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron. El residuo se purificó además con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 10% en éter de petróleo) para dar N-isopropil-6- ( tributilestanil) pirazin-2-amina (2g, 26.5%) como un líquido incoloro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 428.2 ( +l) ; ^-RM (400MHz, CDCI3) : d 7.77 (s, 1H) , 7.64 (s, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H) , 4.09-3.98 (m, 1H) , 1.63-1.5 (m, 7H) , 1.39-1.23 (m, 14H) , 1.12-1.08 (m, 6H), 0.91-0.88 (q, 6H) .
Preparación del compuesto 64c: 5- (3- (6- (isopropilamino)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1,2,4-tiadiazol-3-amina Una solución de 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.78g, 1.26mmol) y N-isopropil-6- (tributilestanil) pirazin-2-amina ( (0.65g, 1.52 mmol) en DMF (8 mL) se purgó con argón durante 15 min. A la mezcla de arriba, Cul (0.289 g, 1.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.146 g, 0.126 mmol) se agregó y gas de argón se purgó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante 1 h, luego se enfrió hasta TA. La mezcla se trató con H20 frío con hielo para obtener elv precipitado café opaco. El precipitado se filtró y se lavó con H20 y se secó. El crudo se purificó por cromatografía por columna de alúmina neutra (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar 5- (3-(6- ( isopropilamino) pirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -N- (4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.5 g, 63.5%) como un sólido café opaco. MS (ESI, ión pos. ) m/z: 626.2 (M+l) ; xti-RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 9.02 (brs, 1H), 8.70 (s, 1H) , 8.18-8.16 (m, 1H) , 7.99 (m, 2H) , 7.65-7.75 (m, 3H) , 7.44-7.40 (m, 3H) , 7.30-7.28 (m, 2H) , 1.70-7.68 (m, 1H) , 6.88 (m, 1H) , 4.42 (m, 2H), 3.71 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 1.56 (m, 6H) .
Preparación del compuesto 64d: 5- (3- (6- (isopropilamlno)plrazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2,4-tiadiazol-3-amina Una solución de 5- (3- ( 6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N- ( 4-metoxibencil) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.5 g, 0.80 ntmol) en TFA (5 mL) se calentó en microondas Biotage a 100 °C durante 30 min. TFA se removió in vacuo y el residuo se lavó con Et20 (10 mL) para dar el crudo 5- (3- (6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.5 g) como un sólido amarillo opaco, el cual se usó para la siguiente etapa sin ninguna puri icación. MS (ESI, ión pos.) m/z: 506.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 64: 5- (3- (6-(isopropilamino)pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,2,4-tiadiazol-3-amina A una solución de 5- (3- (6- (isopropilamino)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-S-il)-!, 2, 4-tiadiazol-3-amina (0.5 g, 0.99 mmol) en 1,4-dioxano (5mL) se agregó NaOH ac al 10% (2.5 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 hr. La mezcla se enfrió hasta TA y se trató con agua fría con hielo para dar el precipitado blanco opaco. El precipitado se filtró y se lavó con agua fría con hielo y purificó además por HPLC preparativa (eluyente: MeC : MeOH . al 10-70% (1:1) en agua con TFA al 0.01%) para dar 5- (3- (6- (isopropilamino) pirazin-2-il) - l-tosil-lH-indol-5-il) -N- ( 4-metoxibencil ) -1,2, 4-tiadiazol-3- amina (70 mg, 20%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 352.1 ( +l) ; 1H- RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.05 (d, J=1.2Hz, 1H), 8.27 (ra, 2H), 7.78 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20 (m, 1H) , 4.61 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Ejemplo 65: 3- (3- (6-isópropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) l,2,4-tiadiazol-5-amina Preparación del compuesto 65a: 3-bromo-l,2,4-tiadiazol-5- amina A un tubo sellado que contiene una solución de amoniaco saturado en MeOH (1 mL) se agregó 3-bromo-5-cloro-l, 2, 4- tiadiazol (100 mg, 0.5 mmol, Oakwood) . La reacción se calentó hasta 70°C durante 30 min. Durante el progreso de la reacción, se obtuvo un precipitado blanco. La suspensión resultante se enfrió hasta TA durante lh y MeOH se evaporó. El crudo se trató con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró. El residuo se tituló con éter de petróleo para dar 3-bromo-l, 2, 4-tiadiazol-5-amina (20 mg, 22.4%) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.42 (s, 2H) .
Preparación del compuesto 65b: (3-bromo-l,2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo A una solución de 3-bromo-l, 2, -tiadiazol-5-amina (5 g, 28.0 mmol) en THF (50 mL) se agregó KOtBu (6.30 g, 56.0 mmol) en una porción y la reacción se agitó durante 10 min a 0°C. El Boc20 (6.74 g, 30.89 mmol) se agregó a 0°C y la reacción se agitó durante 1 h a TA. La mezcla se trató H20 (50 mL) y extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentraron bajo presión reducida. El crudo se purificó además por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10% , en éter de petróleo) para dar (3-bromo-1,2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (2.83 g, 36.2%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 279.2 (M+l); XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 9.81 (s, 1H) , 1.57 (s, 9H) .
Preparación del compuesto 65c: (3- (lH-indol-5-il) -1,2,4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo A una mezcla de (3-bromo-l, 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (lO'O mg, 0.359 mmol) y ácido indol-5-borónico (57.9 mg, 0.359 mmol) en 1,4-dioxano (5mL) se agregó Pd(PPh3)4 (20.77 mg, 0.017 mmol) y solución K2C03 ac 1M (0.539 mL, 0.539 mmol). El gas N2 se purgó durante 15min. Después de 15 min, la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y trató con H20 (5 mL) , extrajo con EtOAc (25 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (25mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentró. El crudo se purificó además por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 10% en éter de petróleo) para proporcionar (3- (lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (50 mg, 44.2%) como un sólido blanco . opaco . S (ESI, ión pos.) m/z: 261 ¦ (M+l) ; . -H RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 11.31 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H) , 7.91 (dd, J =1.2Hz & 8.4Hz, 1H) , 7.46(d, J=8.4Hz, 1H) , 7.41-7.40 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) ,1.52 (s, 9H) .
Preparación del compuesto 65d: (3- (3-yodo-lH-indol-5-il> -1,2, -tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo A una solución de (3- ( lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5- il) carbamato de tert-butilo (100 mg, 0.316 mmol) en THF (5 mL) a 0°C se agregó N-yodosuccinimida (78 mg; 0.348 mmol) y la reacción se agitó durante lh a TA. La mezcla se trató con solución NaHSOa ac. saturada (5 mL) . Los solventes volátiles se evaporaron y el residuo crudo se trató además con agua fría con hielo y éter de petróleo para dar (3- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (80 mg, 58.8%) como un sólido blanco opaco. S (ESI, ión pos.) m/z: 386.9 (M+l) (masa de ácido¦ carbámico) ; H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.42 (brs, 1H) , 11.76 (brs, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 8.00-7.98 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.49 (d, J =8.8Hz, 1H) , 1.51 (s, 9H) .
Preparación del compuesto 65e: (3- (3-yodo-l—tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo A una solución de (3- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1> 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (80 mg, 0.18 mmol) en DMF (2.5 mL) a 0°C se agregó NaH al 60% (80 mg, 0.199 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a TA. - Después de 5 minr la mezcla de nuevo se enfrió hasta 0°C y cloruro de 4-metilbenceno sulfonilo (38 mg, 0.199 mmol) en DMF (2.5 mL) se agregó gota a gota. La reacción se agitó a TA durante lh, luego se trató con agua fría con hielo (5 mL) y extrajo con EtOAc (10 mL) . La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro y concentró. El crudo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 15% en éter de petróleo) para dar (3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il)carbamato de tert-butilo (50 mg, 46.7%) como un sólido blanco opaco. S (ESI, ión pos.) m/z: 540.9 (M+l) (masa de ácido carbámico) . ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d 12.45 (brs, 1H) , 8.22-8.19 (m, 1H), 8.15 (s, 1H) , 8.11-8.07 (m, 2H) , 7.95 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.41 (d, J =8Hz, 2H), 2.31(s, 3H),1.51 (s, 9H) .
Preparación del compuesto 65f: (3- (3- (6-isopropoxipiridin-2- l) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, -tiacüazol-5-il) carbamato de tert-butilo Una mezcla de (3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (0.6 g, 1.0 mol) y 2-isopropoxi-6- (tributilestanil) piridina (0.429 g, 1.0 mmol) en DMF (10 mL) se burbujeó gas de N2 durante 15 min. A la mezcla de arriba, se agregaron Cul (95 mg, 0.5 mmol.) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.1 mmol) y el gas N2 se burbujeó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante lh. La mezcla de reacción se apagó con H20 (10 mL) y extrajo con CHCI3 (2 x 25mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó; por cromatografía por columna de alúmina neutra (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar (3-(3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (0.35 g, 57.4%).'. MS (ESI, ión pos.) m/z: 606.4 (M+l) ; 1H R N (DMSO-d6, 400MHz) : d 9.33 (s, 1H),8.52 (s,lH), 8.16-8.08 (m, 2H),7.97 (d, J=8Hz, 2H) , 7.76 (t, J=7.6Hz, 1H) , 7.63 (d, J=7.6Hz, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 6.69 (d, J=8Hz, 1H) , 5.52-5.49 (m, 1H) , 2.30 (s,3H), 1.40 (d, J=6Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 65g: 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 2 , -tiadiazol-5-amina A una mezcla de (3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (0.35 g, 0.577 mmol) en DCM (10. mL) se agregó TFA (4 mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 h a TA. El solvente luego se removió in vacuo y el residuo se tituló con Et20 para dar 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-amina (0.25 g, 85.6%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 506.1 (M+l).
Preparación del compuesto 65: 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 ,2 , -tiadiazol-5-amina A una solución de 3- ( 3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (0.25 g, 0.49 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) . se agregó NaOH ac al 10% (5 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La reacción se apagó con H20 frió con hielo para dar un precipitado amarillo pálido. El precipitado se filtró, lavó con H20 frió con hielo y se secó bajo vacio. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: eCN al 30-100% en H20 con NH4OAc 5 mM) para dar 3- (3- (6-isopropo.xipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (35 mg, 20.2%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 352.3 (M+l ) ; XH RMN (DMS0-d6, 400MHz) :d 11.65 (brs, 1H) , 8.11 (d, J=2.4Hz, 1H),7.91 (dd, J=8.4, ?.ß??,??) 7.85(brs, 2H) , 7.66 (t, 7=8, 1H) 7.46 .(d, J=8.8, 1H) , 7.39 (d, J=1.6, 1H) , 6.50 (d, J=8, 1H), 5.58-5.55 (m, lH),1.42(d, «J=6Hz, 6H) .
Ejemplo 66 : 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,2,4-tiadiazol-5-amina Preparación para el compuesto 66a: (3- (3- (6- (±soprop±lamino)p±razin-2-±l) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2,4-tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo Una mezcla de (3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, -tiadiazol-5-il) carbamato de tert-butilo (0.6 g, 1.0 mmol) y N-isopropil-6- (tributilestanil) pirazin-2-amina (0.429 g, 1.0 mmol) en DMF (10 mL) se burbujeó gas de gas N2 durante 15 min. A la mezcla se agregó Cúl (95 mg, 0.5 mmol.) y Pd(PPh3) (12 mg, 0.1 mmol) y N2 gas se burbujeó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla se apagó con H20 (10 mL) y extrajo con CHC13 (2 x 25mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía por columna de alúmina neutra (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar (3- (3— (6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-il ) carbamato de tert-butilo (0.49 g, 81%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 606.1 ( +l) .
Preparación del compuesto 66: 3- (3- (6-(isopropilamino) irazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-amina A una mezcla de (3- (3- (6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, -tiadiazol-5-il ) carbamato de tert-butilo (0.49 g, 0.8 mmol) en DCM (10 mL) se agregó TFA ( mL) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 h a TA. El solvente luego se removió in vacuo y el residuo se tituló con Et20 para dar 3- ( 3- ( 6- (isopropilamino) pirazin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-tiadiazol-5-amina (0.23 g, 56.2%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 506.1 (M+l). A una solución de 3- (3- (6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) - 1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (0.23 g, 0.45 mmol) en 1-4-dioxano (10 mL) se agregó NaOH ac al 10% (5 mL) y la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h. La reacción se apagó con H20 frió con hiello para dar un precipitado amarillo pálido. El precipitado se filtró, lavó con H20 frió con hielo y se secó bajo vacio. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: AcCN al 20-80% en H20 con TFA al 0.1%) para dar 3- (3- ( 6- (isopropilamino) pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (45 mg, 28.3%). S (ESI , ión pos.) m/z: 352.1 (M+l); ¾ RMN(DMSO-d6, 400???):d 11.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) , 8.20-8.18 (m,2H), 7.92 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H) 7.86 (brs, 2H) , 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, <J=8.4Hz, 1H) , 4.32-4.29 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 67 : 5- (3- (6- (isopropilamino) irazin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,2,4-oxadiazol-3-amina Preparación del compuesto 67a: 5- (lH-Indol-5-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilamina A una solución agitada de NaOMe [preparada in-situ de metal de sodio (0.261 g, 11.36 mmol) en MeOH (10 mL) a 60°C] se agregó hidroxiguanidina (0.863 g, 11.36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60°C durante 30 min. A la mezcla de arriba, lH-indol-5-carboxilato de metilo (1 g, 5.68 mmol) se agregó y la reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. La reacción se enfrió hasta TA y apagó con H20 (100 mL) . La capa acuosa se extrajo en EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se¦ secaron sobre a2SÚ4 anhidro y concentraron. El residuo se purificó al triturar con pentano para dar 5- (lH-indol-5-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilamina (0.1 g, 8.6%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 201.1 (M+l) . 1H-RMN (400MHz DMSO-d6) : d 11.53 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.73 (dd, J=11.6, 2.4Hz, 1H) , 7.56 (m, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 6.29 (s, 2H) .
Preparación del compuesto 67b: 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1 ,2 ,4-oxadiazol-3-am±na A una solución de 5-(lH-indol-5-il) - [1, 2, 4]oxadiazol-3-ilamina (0.225 g, 1.12 mmol) en DMF (1 mL) se agregó KOH peletizados (0.189 g, 3.36 mmol) a 0-5°G. La reacción se agitó durante 10 min luego I2 (0.567 g, 2.24 mmol) se agregó en porciones. La reacción se agitó otros 2 h a TA luego trató con tiosulfato de sodio ac saturado (100 mL) para obtener un precipitado color café. El precipitado se filtró y se secó bajo vacio. El crudo se trató además con éter de petróleo para dar 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-amina (0.2 g, 54%) como sólido blanco opaco. MS (ESI, ion pos. ) m/z: 326.9 (M+l) .
Preparación del compuesto 67: 5- (3- (6- (isopropilam±no)pirazin-2-±l) -lH-indol-5-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-amina A una solución de 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-amina (0.15 g, 0.460 mmol) e isopropil- ( 6-tributilestananil-pirazin-2-il) -amina (0.235 g, 0.549 mmol) se burbujeó gas de N2 durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (0.070 g, 0.366 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.053 g, 0.043 mmol) y gas N2 se burbujeó durante otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta TA, apagó con H20 (100 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y concentró. El residuo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: AcCN al 10-60% en H20 con TFA al 0.01%) para dar 5-(3-(6-(isopropilamino) pirazin-2-il).-lH-indol-5-il) -1,2, 4-oxadiazol-3-amina (0.015 g, 10%) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 336.2 (M+l); 1H-RM (400MHz, CD3OD) : d 9.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H) , 8.04 (d, J=0.8Hz, 1H) , 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 1.38 (dd, J=6.8, 1.2Hz, 6H) .
Ejemplo 68: 5- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5 1 ,2 , -oxadiazol-3-amina A una solución. de 5- (3-yodo-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-amina (0.3 g, 0.92 irimol) y 2-isopropoxi-6- (tributilestanil) piridina (0.471 g, 1.1 mmol) en D F (10 mL) se burbujeó con gas de N2 durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (0.140 g, 0.73 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.100 g, 0.092 mmol) y gas N2 se burbujeó durante . otros 15 min. La reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, y apagó con agua (100 mL) y extrajo en EtOAc (2 x lOOmL) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y concentró. El residuo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: eCN al 30-70% en agua con TFA al 0.01%) para proporcionar 5- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-3-amina (0.01 g, 7%) como un sólido blanco. S (ESI, ión pos. ) m/z: 336.2 (M+l) ; 1H-R N (400MHz, CD3OD) : d 9.36 (s, 1H), 7.99 (s, 1H) , 7.89 (d, 7=8.4Hz, 1H) , 7.64 (m, 2H) , 7.37 (d, 6.52 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 5.65 (m, 1H), 1.51 (d, Ejemplo 69: 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,2,4-oxadiazol-5-amina Preparación del compuesto 69a: 3-yodo-lff-indol-5-carbonitrilo A una solución de lH-indol-5-carbonitrilo (lg, 7.048 mmol) en DMF (10 mL) se agregó peletizados KOH (1.15 g, 21.14 mmol) , seguido por I2 (3.57 g, 14.08 mmol) en porciones. La reacción se agitó durante 1 h a TA. La solución de bisulfito de sodio ac al 10% (10 mL) se agregó a la mezcla y se formó un precipitado sólido blanco opaco. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con H20 (10 mL) y se secó bajo vacio para dar 3-yodo-lH-indol-5-carbonitrilo (1.7 g, 94.5%) como un sólido blanco opaco. ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.18 (brs, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.75 (d, J=1.2Hz, 1H) , 7.59 (dd, J=8.4, 0.4Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=8.4, 1.6Hz, 1H).
Preparación del compuesto 69b: 3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbonitrilo A una solución de 3-yodo-líí-indol-5-carbonitrilo (2 g, 7.40 mmol) en DMF (20 mL) se agregó NaH al 60% (538 mg, 22.38 mmol) en porciones a 0°C y la reacción se agitó durante 10 min TA. A la mezcla de arriba a 0°C, p-TsCl (2.2 g, 11.19 mmol) solución en DMF (4 mL) se. agregó y agitó durante 2 h adicionales a TA. La reacción se apagó con H20 frío con hielo (20 mL) . La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con H20 (10 mL) y se secó. El crudo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para proporcionar 3-yodo-l-tósil-lfí-indol-5-carbonitrilo (3.0 g, 95.5%) como un sólido café opaco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.30 (s, lfi) , 8.13 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.98 (d, J=8.4Hz, 2H) , 7.87-7.81 (m, 2H) , 7.43 (d, J=8.0Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) .
Preparación del coinpuesto 69c: N' -hidroxi-3-yodo-l-tosil-lff-indol-5-carboximidamida A una suspensión de 3-yodo-l-tosil-lií-indol-5-carbonitrilo (1 g, 2.37 mmol) en EtOH (10 mL) se agregó Et3N (1.65 mL, 11.87 mmol) seguido por NH20H.HC1 (410 mg, 5.93 mmol) y la reacción se agitó durante 48 h a TA. El solvente se removió in vacuo y el residuo se trató con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, filtraron y concentraron. El residuo se tituló además con n-pentano para dar N' -hidroxi-3-yodo-l- tosil-lií-indol-5-carboximidamida (950 mg, 88.7%) como un sólido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 455.8; ? RMN (400MHz, CDC13) : d 7.99 (d, J=8.8Hz, 1H) , 7.84-7.73 (m, 4H) , 7.68 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.63-7.61. (m, 1H) , 7.31-7.2 (m, 1H) , 4.92 (brs, 2H) , 3.14-3.09 .(m, 1H) , 2.36 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 69d: 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (triclorornetil) -1,2 , 4-oxadiazol A una suspensión de N' -hidroxi-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboximidamida (950 mg, 2.09 mmol) en THF seco (10 mL) se agregó Et3N (1.4 mL, 10.10 mmol) y O-benzotriazol-N, N, N' , N' -tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato (HBTU) (1.6 g, 4.18 mmol) a 0°C. Se agregó cloruro de tricloroacetilo (0.48 mL, 2.51 mmol) en porciones a 0°C y la reacción se agitó durante 16 h a TA. La mezcla se trató con H20 (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, filtraron y concentraron in vacuo. El residuo fue además con cromatografía de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 5% en éter de petróleo) para proporcionar 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (triclorometil ) -1, 2, -oxadiazol (250 mg, 20.8%) como un sólido blanco opaco. 1H RMN (400MHz, DMSO-de) : d 8.26 (s, 1H) , 8.21 (d, J=8.8z, 1H) , 8.10 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.99-7.95 (m, 3H) , 7.44 (d, J-=8.4Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 69e: 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5- l) -1,2,4-oxadxazol-5-amina En un tubo sellado equipado con barra de agitación magnética, se agregó NH3 2M en MeO.H (2.5 mL) . A la solución de arriba se agregó 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5-(triclorometil) -1, 2, 4-Oxadiazol (50 mg, 0.086 mmol) y el tubo se selló y calentó hasta 90°C durante 24 h. La reacción se enfrió hasta TA. El solvente se removió y el residuo se trató con ¾0 (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . La capa Orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro y concentró. El residuo se tituló con Et20 (10 mL) para dar 3-(3-yodo-l-tosil-lfí-indol-5-il) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-amina (15 mg, 36.3%). S (ESI, ión pos.) m/z: 481.1 (M+l) ; ¾ RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 8.88 (brs, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 8.23-8.17 (m, 2H) , 8.11 (d, J-=1.2 Hz, 1H) , 8.02-7.97 (m, 3H) ,. 7,43 (d, J=8.4Hz, 1H) , 2.32 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 69f: 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,2 , -oxadiazol-5-amina El gas de argón se burbujeó a través de una solución de 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, -oxadiazol-5-amina (350 mg, 0.73 mmol) y 2-isopropoxi-6- (tributilestanil) piridina (374 mg, 0.87 mmol) en D F seco (3.5 mL) durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (139 mg, 0.73 mmol) y Pd(PPh3)4 (.84 mg, 0.073 mmol) y gas de argón se burbujeó además durante 15 min adicionales. La reacción se calentó a 90 °C durante 1 h luego se enfrió hasta TA. La reacción se apagó con agua fría con hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc .al 20% en éter de petróleo) para dar 3- (3- ( 6-isopropoxipiridin-2-il) -l-tosil-líí-indol-S-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (220 mg, 61,5%). MS (ESI, ion pos. ) m/z: 490.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 69: 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -lH-indol-5-il) -l,2,4-oxadiazol-5-amina A una solución de 3- (3- (6-isopropoxipiridin-2-il) -1-tosil-lfí-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (220 mg, 0.44 mmol) en 1, 4-dioxano (2.2 mL) se agregó NaOH ac al 10% (1.1 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y trató con agua fría con hielo (2.2 mL) . El precipitado se recolectó a través de filtración y el producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: MeCN al 20-100% en agua con TFA al 0.01%) para dar 3-(3-(6-isopropoxipiridin-2-il) -líí-indol-5-il) -1, 2, 4.-oxadiazol-5-amina (25 mg, 17%) . MS (ESI, ión pos. ) m/z: 336.1 (M+l ) ; ¾ RM (400MHz, DMSO-d6) : d 11.75 (s, IH), 9.10 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 4H) , 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H) , 7.41 (d, J=7.2Hz, 1H) , 6.51 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.54-5.52 (m,lH), 1.44 (d, J=6. OHz, 6H) .
Ejemplo 70 : 3- (3- (6- (isopropilamino)pirazin-2-il) -lff-indol-5-il) -l,2,4-oxadiazol-5-amina Preparación del compuesto 70a: 3- (3- (6- (±sopropilainino)pirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2,4-oxadiazol-5-amina .
El gas de argón se burbujeó a través de una solución de 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (350 mg, 0.73 mmol) y . -isopropil-6- (tributilestanil ) pirazin-2-amina (374.5 mg, 0.87 mmol) en D F seco (3.5 mL) durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (139 mg, 0.73 mmol) y Pd(PPh3)4 (84 mg, 0.073 mmol) y gas de argón se burbujeó además durante 15 min adicionales. La reacción se calentó a 90°C durante lh luego se enfrió hasta TA. La reacción se apagó con B20 frió con hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con H20. El sólido se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar 3-(3-(6- ( isopropilamino) pirazin-2-il) -l-tosil-líf-indol-5-il) -1,2,4-oxadiazol-5-amina (200 mg, 55.8%). MS (ESI, ion pos.) m/z: 490.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 70: 3- (3- (6- (isopropilamino)pirazin-2-il) -lfl-indol-5-il) -1 ,2 , -oxadiazol-5-amina A una solución de 3- ( 3- ( 6- ( isopropilamino) pirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (200 mg, 0.41 mmol) en 1, 4-dioxano (2.0 mL). se agregó NaOH ac al 10% (1.0 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y trató con H20 frió con hielo (2.0 mL) . El precipitado se recolectó a través de filtración y el producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: AcC al 10-60% en H20 con TFA al 0.01%) para dar 3-(3-(6-( isopropilamino) pirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (40 mg, 24.5%). MS (ESI, ion pos .) m/z : 336.1 (M+l); 1ti RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) , 8.25-8.22 (m, 2H) , 7.76 (s, 2H) , 7.72 (dd, J=6.8, 1.6Hz , 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.54 (d, J=8.4Hz, 1H) , 4.30-4.27 (m, 1H) , 1.32 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Ejemplo 71: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) l,2,4-oxadiazol-5-amina Preparación del compuesto 71a: 2-cloro-6-isopropoxipirazina A una solución de 2-propanol (2.26 mL, 31.99 mol) en THF seco (40 mL) se agregó NaH al 60% (960 mg, 39.90 mmol) a 0°C y la reacción se agitó durante 15 min. A la mezcla a 0PC se agregó 2, 6-dicloropirazina (4 g, 26.66 mmol, Aldrich) y la reacción se agitó durante 2 h a TA. La reacción se apagó con H20 frío con hielo (20 mL) y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 100%) para proporcionar 2-cloro-6-isopropoxipirazina (4.0 g, 86%) como un líquido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 173.0 (M+l) ; XH RMN (400MHz, CDC13) : d 8.28 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 5.31-5.25 (m, 1H) , 1.37-1.36 (m, 6H) .
Preparación del compuesto 71b: 2-isopropoxi-6- (trimetilestanil)pirazina A una solución de 2-cloro-6-isopropoxipirazina (4 g, 23.39 mmol) en tolueno (40 mL) se agregó hexametilditin (3.86 mL, 46.78 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (13.5 g, 11.69 mmol) a TA. La mezcla se purgó con argón durante 15 min, y calentó a 115°C durante 3 h. La reacción se enfrió hasta TA y apagó con agua fría con hielo (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04, y concentró. El residuo se purificó con cromatografía de columna en gel de sílice (eluyente: EtOAc al 3% en éter de petróleo) para dar 2-iso'propoxi-6- (trimetilestanil) -pirazina (3.2 g, 45.7%) como un sólido incoloro. MS (ESI, ión pos.) m/z: 302.9 (M+l) ; XH R N (400MHz, CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 5.34-5.25 (m, 1H) , 1.37-1.35 (m, 6H) , 0.35 (s, 9H) .
Preparación del compuesto 71c: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,2 ,4-oxadiazol-5-amina El gas de argón se burbujeó a través de una solución de 3- (3-yodo-l-tosil-lff-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (250 mg, 0.52 mmol) y 2-isopropoxi^6- (trimetilestanil) pirazina (188 mg, 0.62 mmol) en DMF seco (2.5 mL) durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (99 mgr 0.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (60 mg, 0.052 mmol) y gas de argón se burbujeó además durante 15 min adicionales. La reacción ' se calentó a 90°C durante lh luego se enfrió hasta TA. La reacción se apagó con agua fria con hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (150 mg, 59%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 491.1 (M+l) .. ¦ Preparación del compuesto 71: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,2,4-o adlazol-5-amina A una solución de 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (150 mg, 0.30 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mL) se agregó NaOH ac al 10% (0.75 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y trató con agua fría con hielo (1.5 mL). El precipitado se recolectó a través de filtración y el producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: AcCN al 30-70% en H20 con TFA al 0.01%) para. dar 3-(3-(6-isopropoxipirazin-2-il) -lfl-indol-5-il) -1, 2, -oxadiazol-5-amina (35 mg, 34%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 337.1 (M+l); XH RMN (400MHz, DMSO-de) : d 11.75 (s, 1H) , 9.10 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H) , 8.37 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.94 (s, 1H) , 7.77-7.71 (m, 3H) , 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.51-5.48 (m, 1H) , 1.49 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Ejemplo 72: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) - N-metil-l,2 , -oxadiazol-5-amina Preparación del compuesto 72a: 3- (3-yodo-l-fcosil-lff-indol-5 il) -N-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina La N- etilamina (1M en THF) (5 mL) se agregó a un tub sellado equipado con barra de agitación magnética seguido po la adición de 3- (3-yódo-l-tosil-lfí-indol-5-il) -5- (triclorometil) -1, 2, 4-oxadiazol (250 mg, 0.43 mmol) . El tubo se selló y calentó a 90°C en baño de aceite durante 12 h. Después de la terminación de la reacción, se enfrió hasta TA. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc (2 x 20mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro, y concentró in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 40% en éter de petróleo) para dar .3- ( 3-yodo-l-tosil-líí-indol-5-il ) -N-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (200 mg, 94.3%) como un sólido blanco opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 49'5.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 72b: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil-l ,2 , 4-oxadiazol-5-amina El gas de argón se burbujeó a través de una solución de 3- (3-yodo-l-tosil-lfí-indol-5-il) -N-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina (250 mg, 0.50 mmol) y 2-isopropoxi-6- (trimetilestanil) -pirazina (168 mg, 0.55 mmol) en DMF seco (2.5 mL) durante 15 min. A la mezcla se agregó Cul (95 mg, 0.50 mmol) y Pd(PPh3)4 (59 mg, 0.050 mmol) y gas de argón se burbujeó además durante 15 min adicionales. La reacción se calentó a 90 °C durante lh luego se enfrió hasta TA. La reacción se apagó con agua fría con hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con H20. El sólido se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina (80 mg, 31.5%). S (ESI, ión pos.) m/z: 505.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 72: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N-metil-l ,2 , 4-oxadiazol-5-amina A una solución de 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina (160 mg, 0.32 mmol) en 1, 4-dioxano (1.6 mL) se agregó NaOH ac al 10% (0.8 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y trató con agua fría con hielo (1.5 mL) . El precipitado se recolectó a través de filtración y el producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: AcCN al 20-70% en H20 con TFA al 0.01%) para dar 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (23 mg, 20.7%). S (ESI, ión pos.) m/z: 351.1 ( +l); ?? RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H), ' 8.38 (d, J=1.6Hz, 1H) , 8.18 (dd, J=8.8, 4.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H) , 7.77 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 1H) , 5.56-5.53 (m, 1H) , 2.96(d, J=4.0Hz, 3H) , 1.49 (d, J=6.0Hz, 6H) .
Ejemplo 73: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) - Preparación del compuesto 73a: 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-11) -N-isopropil-1,2 , 4-oxadlazol-5-amlna A una solución de 3- (S-yodo-l-tosil-líf-indol-S-il) -5-(triclorometil) -1, 2, -oxadiazol (600 mg, 1.03 mmol) en DMSO (6 mL) se agregó isopropil amina (1.2 mL) . La reacción se calentó hasta 90 °C en un tubo sellado durante 12 h luego se enfrió hasta TA. La mezcla se trató con agua y extrajo con EtOAc (2 x 20mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, y concentró in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 35% en éter de petróleo) para dar 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (450 mg, 83.3%) como un sólido café opaco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 523.0 (M+l); ' H RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 9.44 (d, J=7.6Hz, 1H), 8.18 (s, 1H) , 8.09-8.07 (m, 1H) , 7.96-7.93 (m, 3H) , 7.83 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H) , 3.88-3.83 (m, 1H) , 2.32 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Preparación del compuesto 73b: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 ,2, -oxadiazol-5-amina El gas de argón se burbujeó a través de una solución de 3- (3-yodo-l-tosil-líí-indol-5-il) -i\7-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-amina (450 mg, 0.86 mmol) y 2-isopropoxi-6-(trimetilestanil) pirazina (311 mg, 1.03 mmol) en DMF seco (4.5 mi) durante 15 min. ¦ A la mezcla se agregó Cui (163 mg, 0.86 mmol) y Pd(PPh3)4 (99 mg, 0.086 mmol) y gas de argón se burbujeó además durante 15 min adicionales. La reacción se calentó a 90 °C durante 1 h luego se enfrió hasta TA. La reacción se apagó con agua fría con hielo. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 20% en éter de petróleo) para dar 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il ) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -N-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (200 mg, 43.5%). MS (ESI , ión pos.) m/z: 533.3. (M+l).
Preparación del compuesto 73: 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -N-isopropil-1,2 , -oxadiazol-5-amina A una solución de 3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -1-tosil-lií-indol-5-il) -N-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (200 mg, 0.375 mmol) in 1, 4-dioxano (2.0 mL) se agregó NaOH ac al 10% (1.0 mL) y la reacción se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta TA y trató con agua fría con hielo (2.0 mL) . El precipitado se recolectó a través de filtración y el producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: MeCN al 60-90% en agua con TFA al 0.01%) para dar 3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il) -lfí-indol-5-il) -M-isopropil-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (40 mg, 28.0%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 379.1 (M+l) ; 1H RMN ( 400MHz , DMSO-d6) : d 11.96 (s, 1H) , 9.11 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.34 (d, J=2.0Hz, 1H) , 8.24 (d, J=l , 6Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.76 (d, J=8.4Hz , 1H) , 7.55 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.55-5.49 (m, 1H) , 3.93-3,85 (m, 1H) , 1.47 (d, J=6.0Hz, 6H), 1.25 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Ejemplo 74 : N- (3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) <-lH-indol-5-il) -1 ,2 , -oxadiazol-5-il) ace amida Preparación del compuesto 74a: N- (3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1 ,2 , 4-oxadiazol-5-il)acetamida A una solución de acetamida (91.5 mg, 1.54 mmol en THF seco (lOmL) se agregó bis (trimetilsilil) amida de litio l.'OM (LHMDS) (1.2 mL, 1.54 mmol) a -78°C y la mezcla se agitó durante 45 min a -78°C y 10 min a -10°C. De nuevo la reacción se enfrió de nuevo hasta -78°C. A la mezcla a -78°C se agregó 3- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -5- (triclorometil ) -1, 2, 4-oxadiazol (600 mg, 1.03 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 12 h. El- solvente luego se removió in vacuo y el residuo se diluyó con agua (10 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 anhidro, y concentraron in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía de columna de alúmina básica (eluyente: EtOAc al 35% en éter de petróleo) para dar N-(3-(3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -1,2, 4-oxadiazol-5-il) acetamida (300 mg, 55.5%) como n sólido café opaco. MS (ESI, ion pos.) m/z: 523.0 (M+l) ; "H-RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 12.22 (brs, 1H), 8.22 (s, 1H) , 8.15 (d, J=8.8Hz, 1H) , 8.02-7.90 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.0Hz, 2H) , 2.33 (m, 3H) , 2.19 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 74: N- (3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1 ,2 , 4-oxadiazol-5-il) acetamida A una solución de N- (3- (3- ( 6-isopropoxipirazin-2-il ) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il) acetamida (220 mg, 0.47 mmol) in 1, 4-dioxano (2.0 mL) se agregó NaOH ac al 10% (1.0 mL) y la reacción se agitó a TA durante 48 h. La mezcla se trató con agua fría con hielo (5.0 mL) y el precipitado se filtró y se lavó con agua.- El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluyente: MeCN al 50-80% en agua con TFA al 0.01%) para dar - (3- (3- (6-isopropoxipirazin-2-il) -lH-indol-5-il) -1,2, 4-oxadiazdl-5-il) acetamida (10 mg, 5.6%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 379.2 (M+l) ; ? RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 12.10 (brs, 2H), 9.17 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.42 (d, J=2.4Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 1.2Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H) , 5.53-5.47 (m, 1H) , 2.23 (s, 3H) , 1.51 (d, J=6.4Hz, 6H) .
Los compuestos de ejemplos 75-274 se hicieron de acuerdo con los métodos ejemplares 1-58. Los ejemplos de compuesto se nombraron de acuerdo con la convención de designación ACD, como se asocia con el software ISIS. Los datos de espectro de masa se registran M+l, que es el ión positivo como se mide por un método de ionización por electrorocio .
Tabla 1 39*2 Ejemplo 275: N-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -l,3-tiazol-5-carboxamida Preparación del compuesto 275a y 275b: 2-Bromo- -ciclopropiltxazol-5-carboxamida y 2-cloro-N-ciclopropiltlazol-5-carboxamida. Una suspensión de ácido 2-bromotiazol-5-carboxilÍco (Aldrich, cat # 642487, 1.07 g, 5.14 mmol) en 25 mL de DCM a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (0.64 mL, 7.20 mmol) seguido por 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se suspendió en 25 mL de DCM, enfriado con un baño de hielo y trató con Et3N (0.72 mL, 5.14 mmol) seguido por ci-clopropilamina (Aldrich, 0.54 mL, 7.72 mmol). Después de la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min seguido por TA durante 15 min, se diluyó con 100 mL de DCM, lavó con 30 mL de- NaOH 1 N seguido por 10 mL de salmuera. La capa DCM se secó y concentró para dar 0.93 g de un sólido cristalino blanco opaco, como una mezcla 1:1 de 2-bromo-N^ciclopropiltiazol-5-carboxamida y 2-cloro-N-ciclopropiltiazol-5-carboxamida, el cual se usó como crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 203.0 (M+l), y 246.9/248.9 (M+l).
Preparación del compuesto 275: 2í-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metilet l) amino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxamida Una mezcla de N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (.150. mg, 0.287 mmol), 78 mg de la mezcla 1:1 de 2-bromo-N-ciclopropiltiazol-5-carboxamida y 2-cloro-M-ciclopropiltiazol-5-carboxamida, Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, 8 mg, 8.6 µp???) , Xphos (Stem Chemicals, cat # 15-1152, 9 mg, 17 µp???), fosfato de potasio (183 mg, 0.861 mmol) en dioxano (2.5 mL) y agua (0.5 mL) se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., üpssala, Suecia) a 130°C durante 25 min. LCMS indica la presencia del producto deseado (M+l=563.0), asi como una cantidad importante de la N-isopropil-5- (3- ( 4 , , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina de partida. A la mezcla de reacción se agregó Pd(PPh3)4 (Strem Chemicals cat # 46-2150, 10 mg) y 50 mg de la mezcla 1:1 de 2-bromo-N-ciclopropiltiazol-5-carboxamida y 2-cloro-N-ciclopropiltiazol-5-carboxamida . Se calentó de nuevo a 130°C durante 15 min en un reactor de microondas Initiator. La mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y extrajo con EtOAc (2X25 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, secaron sobre MgS04, filtraron y concentraron. El material crudo se purificó por gel de sílice cromatografía instantánea usando un gradiente de EtOAc al 20-100% en Hexanos para dar N-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -l-tosil-lH-indol-3-il) tiazol-5-carboxamida (60 mg, en 75% de pureza) como un sólido amorfo café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 563.0 (M+l) .
Una solución de la W-ciclopropil-2- (5- (5- ( isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-ÍH-indol-3-il) tiazol-5-carboxamida obtenida arriba (60 mg, en 75% de pureza) en 1 mL de dioxano y 1 mL de NaOH 1 N se calentó en un baño de aceite a 100°C durante 15 min. Se enfrió hasta TA, diluyó con 15 mL de EtOAc y 1 mL de agua. La capa orgánica se separó, y concentró". El residuo café se disolvió en 2 mL de DMSO y purificó en una HPLC de fase inversa usando un gradiente de 10-90% [TFA al 0.1% en CH3CN] en . [TFA al 0.1% en agua] . La fracción deseada se concentró, luego hizo básica con NaOH 1 N y extrajo con EtOAc. La solución orgánica se secó sobre Na2S04 y concentró para dar N-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino). -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) tiazol-5-carboxamida (28 mg, 24% de rendimiento general durante 2 etapas.) como un sólido cristalino blanco opaco. lH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.11 (1 H, br.), 8.59 (2 H, m) , 8.26 (1 H, s), 8.29 (1 H, s) , 7.69 (2 H, ra) , 7.60 (1 H, d, J = 8.6 Hz) , 3.69 (1 H, m) , 2.81 (1 H, m) , 1.23 (6 H, d, J = 6.5 Hz) , 0.69 (2 H, m) , 0.58 (2 H, m) . S (ESI, ión pos.) m/z: 409.0 (M+l) .
Ejemplo 276: 2-(5-(5-( (l-metiletil)amino)-l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1 , 3-tiazol-5-carboxamida Preparación del compuesto 276a y 276b: 2-Bromotiazol-5-carboxamida y 2-clorotiazol-5-carboxamida.
Una suspensión de ácido 2-bromotiazol-5-carboxilico (Aldrich, 1.07 g, 5.14 mmol) en 25 mL de DCM a 0°C se trató con cloruro de oxaliío (0.64 mL, 7.20 mmol) seguido por 3 gotas de DMF. La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se concentró bajo presión reducida. El sólido blanco resultante se suspendió en 25 mL de THF, enfriado con un baño de hielo y trató con NH4OH (Aldrich, 28-30% en peso, 3.58 mL, 25.7 mmol). Después de la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min seguido por TA durante 15 min, se diluyó con 100 mL de EtOAc, lavó con 30 mL de agua seguido por 10 mL de salmuera. La capa EtOAc se secó y concentró para dar 779 mg de un sólido cristalino blanco opaco, como una mezcla 1:1 de 2-bromotiazol-5-carboxamida y 2-clorotiazol-5-carboxamida, el cual se usó como crudo en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI , ión pos.) m/z: 162.9 (M+l), y 206.9/208.9 (M+l) .
Preparación del compuesto 276: 2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1,3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1 ,3-tiazol-5-carboxamida El compuesto del titulo (55 mg, 40% rendimiento) como un sólido cristalino amarillo se preparó de acuerdo con el compuesto 275, usando N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (150 mg, 0.287 mmol) , 125 mg de la mezcla 1:1 de 2-bromotiazol-5-carboxamida y 2-clorotiazol-5-carboxamida, y Pd(PPh3)4 (Strem Chemicals, 17 mg) como los materiales de partida y reactivo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.19 (1 H, d, J =-2.3 Hz) , 8.66 (1 H, s), 8.38 (1 H, s) , 8.31 (1 H, d, J = 2.7 Hz), 8.13 (1 H, br.), 8.01 (1 H, d, J = 6.8 Hz), 7.77 (1 H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz) , 7.64 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1 H, br.), 3.77 (1 H, m) , 1.25 (6 H, d, J = 6.5 Hz) . MS (ESI, ión pos. ) m/z: 369.0(M+H)+.
E emplo 277 : 2- (5- (5- (tert-butilanu.no) -1, 3 , 4-oxadiazol-2- il) -lH-indol-3-il) -1 ,3-tiazol-5-carboxami da El compuesto del titulo (49 mg, 52% rendimiento) como un sólido cristalino amarillo se preparó similar a aquel descrito en el Ejemplo 275, usando N-tert-butil-5- ( 3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH- indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (131 mg, 0.244 mmol) , 106 mg de la mezcla 1:1 de 2-bromotiazol-5-carboxamida y 2- clorotiazol-5-carboxamida, y' Pd(PPh.3)4 (Strem Chemicals, 14 mg) como los materiales de partida y reactivo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.2.21 (1 H, br.), 8.63 (1 H, s), 8.38 (s, 1 H), 8.28 (1 H, s), 8.14 (1 H, br.), 7.75 (1 H, d, J = 8.80 Hz), 7.66 (2 H, m), 7.53 (1 H, br. ), 1.40 (9 H, s) . MS (ESI , ión pos.) m/z: 383.0 (M+H)+.
Ejemplo 278: N-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1 , 3-tiazol-4-carboxamida Preparación del compuesto 278a: 2-Bromo-N-ciclopropiltiazol-4-carboxam±da.
A TA, a una solución de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (Synthonix, 600 mg, 2.88 mmol) en 8 mL de THF y 2 mL de DMF se agregó H'ATU (Aldrich, 1.2 g, 3.17 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, y ciclopropanamina (0.3 mL, 4.33 mmol) se agregó seguido por Et3N (0.4 mL, 2.88 mmol). Después de la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA, HATU adicional (150 mg) se agregó y la mezcla se agitó durante otra 1 h. Se diluyó con 100 mL de EtOAc, lavó secuencialmente con 5 mL de NaOH 1 N, 5 mL de agua y 5 mL de salmuera. La capa EtOAc se concentró y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (EtOAc al 25-50% en Hexanes) para dar 2-bromo-N-ciclopropiltiazol-4-carboxamida (300 mg, 42% rendimie to) como un sólido cristalino blanco opaco. XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 8.50 (1 H, m) , 8.28 (1 H, s), 2.87 (1 H, m), 0.67 (4 H, m) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 246.9/248.9 ( +l) .
Preparación del compuesto 278 : N-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -1,3-tiazol-4-carboxamida El compuesto del titulo (34 mg, 30% rendimiento) como un sólido cristalino amarillo se preparó de acuerdo con Ejemplo 275, usando -V-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrámetil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (145 mg, 0.278 mmol), 2-bromo-N-ciclopropiltiazol-4-carboxamida (75 mg, 0.305 mmol),, y Pd(PPh3)4 (Strem Chemicals, 16 mg) como los materiales de partida y reactivo. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.15 (1 H, br.), 8.57 (1 H, s), 8.29 (2 H, m), 8.15 (1 H, s) , 7.74 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (2 H, d, J = 8.6 Hz) , 3.77 (1 H, m) , 2.90 (1 H, m) , 1.25 (6 H, d, J = 6.1 Hz), 0.75 (2 H, m. ) , 0.69 (2 H, m) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 409.1 (M+H)+.
Ejemplo 279 : 5- (3- (4-ciclopropil-2^ir.uiiidinil) -6-fluoro-lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1,3, -oxadiazol-2-amina Preparación del compuesto 279a: 6-flúoro-1- (trixsopropilsilil) -IH-indol Preparado de acuerdo a: Schlosser, M. ; Ginanneschi, A.; Leroux, F. Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956-2969. En un matraz de fondo redondo de 500 mL, THF (75 mL) se enfrió hasta -78°C y trató con una solución de butilitio, 1.6 M en hexano (23.12 mL, 37.0 mmol) , 6-fluoroindol (5.00 g, 37.0 mmol) y cloruro de triisopropilsililo (7.92 mL, 37.0 mmol). La solución luego se removió del baño de enfriamiento y entibió hasta TA y agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en el rotoevaporador y el residuo crudo se purificó en la ISCO Combiflash Companion (columna 40 g Redisep, usando un gradiente de 0-10% EtOAc en Hexanos) proporcionando 6-fluoro-1- (triisopropilsilil) -IH-indol (9.78 g, 33.6 mmol, 91% rendimiento) como un aceite incoloro viscoso, transparente. MS.(ESI, ión pos.) m/z: 292.1 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 7.51 (1 H, dd, J=8.4, 5.9 Hz) , 7.13 - 7.23 (2 H, m) , 6.83 - 6.92 (1 H, m) , 6.59 (1 H, d, J=2.3 Hz) , 1.68 (3 H, quin, J=7.5 Preparación del compuesto 279b: ácido 6-fluoro-l- ('briisopropilsilil) -lH-indol-5-carboxilico En un matraz de fondo redondo de 250 mL, 6-fluoro-l- ( triisopropilsilil) -lH-indol (5.12 g, 17.57 mmdl) se trató con THF (35 mL) , enfriado hasta -75°C y tratado con sec-butilitio, 1.4 M en ciclohexano (12.55 mL, 17.57 ramol) y agitó a -75°C durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con hielo seco molido y se entibió hasta TA durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con 10 mL agua y la capa orgánica se lavó con ácido citrico 1 M (2 x 20 mL) en un embudo de extracción. La capa orgánica luego se concentró bajo presión reducida (evaporador rotario) y se volvió a recristalizar de una mezcla 9:1 de hexanos:Et20 (100 mL) durante la noche en el congelador proporcionando ácido 6-fluoro-l- (triisopropilsilil) -lH-indol-5-carboxílico (4.36 g, 13.00 mmol, 74.0% rendimiento) como un sólido cristalino blanco. MS (ESI, ión pos.) m/z: 336.0 (M+H) + . XH ' RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.25 ( 1 H, d, J=l .4 Hz), 7.26 (1 H, d, J=3.1 Hz), 7.20 (1 H, d, J=12.9 Hz), 6.65 (1 H, d, J=2.9 Hz) , 1.68 (3 H, quin, J=7.5 Hz), 1.14 (18 H, d, J=7.6 Hz) .
Preparación del compuesto 279c: ácido 6-fluoro-lH-indol-5-carboxilico El ácido 6-Fluóro-l- (triisopropilsilil) -lH-indol-5-carboxilico (4.36 g, 13.00 mmol) se trató con THF (30 mL) y fluoruro de tetra^n-butilamonio (1.0 en THF, 13.0 mL, 13.00 mmol) y agitó a TA durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (30 mL) resultando en una suspensión que se recolectó por filtración proporcionando ácido 6-fluoro-lH-indol-5-carboxílico (2.41 g) como un sólido cristalino blanco. MS(ESI, ión pos.) m/z: 180.1 (M+H)+. El material crudo se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 279d: ácido 6-fluoro-3-yodo-lH-indol-5-carboxilico A una solución de ácido 6-fluoro-lH-indol-5-carboxilico (2.32 g, 12.95 mmol) en DMF (15 mL) se agregó yodo (3.45 g, 13.60 mmol) e hidróxido de potasio (1.60 g, 28.5 mmol). Después de 20 min de agitación a TA, la mezcla de reacción se vació en hielo agua (40 mL) que contiene hidrogensulfito de sodio (1.35 g, 12.95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, trató con HC1 2 N para ajustar el pH hasta alrededor de pH = 6 y filtró. El sólido anaranjado resultante se lavó con agua (2 x 25 mL) y transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mL y se secó durante la noche usando un liofilizador para proporcionar ácido 6-fluoro-3-yodo-lH-indol-5-carboxílico (3.63 g, 11.90 mmol, 92% rendimiento) como un sólido amorfo anaranjado. MS (ESI, ión pos.) m/z: 305.9 (M+H)+.
Preparación del compuesto 279e: ácido 6-fInoro-3-yodo-1-tosil-lH-indol-5-carboxilico Una solución de ácido 6-fluoro-3-yodo-lH-indol-5-carboxílico (650 mg, 2.13 mmol) en DMF (5 mL) a 0°C se trató con NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.213 g, 5.33 mmol). Después de 30 minutos a 0°C, TsCl (0.447 g, 2.34 mmol) se agregó en 1 porción y la mezcla de reacción se entibió lentamente en el baño de hielo (alcanza ca. 10°C) . Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se vació en hielo, y el pH se ajustó hasta pH 5 con HC1 2 N provocando precipitación del producto. Luego se recolectó por filtración, lavó con agua en un filtro de vidrio sinterizado, transferido a un matraz y sé secó en un liofilizador durante 5 h proporcionando ácido 6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxilico (858 mg, 1.87 mmol, 88% rendimiento) como un sólido amorfo blanco opaco.
MS (ESI, ión pos. ) m/z:¦ 459.8 (M+H)+. El material crudo se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 279f: 6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida HOBt (Aldrich, St . Louis, MO, 303 mg, 2.24 mmol), EDC HC1 (430 mg, 2.242 mmol) y ácido 6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carboxílico (858 mg, 1.87 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo de 250 mL y trataron con DMF (7 mL) . La solución resultante se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción luego se trató con hidrazina anhidra (0.29 mL, 9.34 mmol) y agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua resultando en formación del precipitado. El sólido se recolectó por filtración, lavó con agua, y se secó bajo alto vacío durante 3 h a 50 °C, proporcionando 6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida cruda (2.17 g) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ion pos.) m/z: 473.9 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.59 (1 H,. br. s.) , 8.17 (1 H, s) , 8.01 (2 H, d, =8.4 Hz) , 7.97 (5 H, s) , 7.82 (1 H, d, J=10.8 Hz), 7.50 (1 H, d, J=6.5 Hz), 7.'45 (3 H, d, J=8.2 Hz) , 4.56 (2 H, br. s. ) , 4.11 (3 H, br, s.) , 2.36 (4 H, s) .
Preparación del compuesto 279g: 5- (6-fluoro-3-yodo-l—tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3 , 4-oxadiazol-2-amina En un matraz de fondo redondo de 250 mL, 6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-carbohidrazida (880 mg, 1.86 mmol) se trató con THF (10 mL) y 2-isotiocianatopropano (0.56 mL, 5.58 mmol) y calentó hasta 60 °C durante 1 h. El THF se removió bajo presión reducida (evaporador rotario) y reemplazó con DMF (5.0 mL) y la solución se trató con EDC HC1 (Aldrich, St. Louis, MO, 535 mg, 2.79 mmol) y calentó a 90°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y trató con agua y extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) , lavó con salmuera (2 x 50 mL) y se secó s.obre MgS04, filtró y concentró. La purificación del residuo crudo en el ISCO Combiflash Rf (columna 40 g Redisep, usando un gradiente de EtOAc al 0-100% en Hexanos) proporciona 5- (6-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (407 mg, 0.75 mmol, 40.5 % rendimiento) como un sólido amorfo blanco opaco. MS (ESI, ión pos. ) m/z: 540.8 (M+H)+. LH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.20 (1 H, s) , 8.03 (2 H, m, J=8.4 Hz) , 7.95 (1 H, d, J=11.2 Hz), 7.81 (1 H, d, J=l . Hz) , 7.71 (1 H, d, J=6.7 Hz) , 7.44 (2 H, m, J=8.2 Hz) , 3.74 (1 H, dq, J=13.4, 6.6 Hz) , 2.35 (3 H, s) , 1.21 (6 H, d„ J=6.5 Hz) .
Preparación del compuesto 279h: 5- (6-fluoro-3- (4,4,5,5-tet ametil-1 , 3 ,2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 , 3, 4-oxádiazol-2-amina Un tubo de microondas de 20 mL se cargó con una mezcla de 5- ( ß-fluoro-3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil- 1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (375 mg, 0.694 mmol), bis (pinacolato) diboro (Aldrich, St. Louis, MO, 529 mg, 2.08 mmol), acetato de potasio (341 mg, 3.47 mmol), Pd(dppf)Cl2, complejo con DCM (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 85 mg, 0.104 mmol) y DMF (5.0 mL) y agitó a 90°C en el baño de aceite durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, trató con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (2 x 25 mL) y se secó sobre gS04, filtró y concentró. S (ESI, ión pos.) m/z: 459.0 y 541.1 (M+H)+ correspondiente al ácido borónico y éster de pinacol borónico en ca. una mezcla 1:1. El residuo crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 279i: 5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -6-fluoro-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 ,3 , 4-oxadiazol-2-amina Un vial de microondas de 20 mL se cargó con 5-(6-fluoro-3- (4, 4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il ) -N-isopropil-1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina (185 mg, O .342 mmol) , Xphos (Strem Chemicals, Newbüryport, A, 9.8 mg, 0.021 mmol), Pd2(dba)3 (Strem Chemicals , Newbüryport, MA, 9.4 mg, 10.27 µp???) , 2-bromó-4-ciclopropilpirimidina (CombiPhos Catalysts Inc., Princeton, NJ, 82 mg, 0.411 mmol) y fosfato de potasio (218 mg, 1.03 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (4.0 mL) y agua (1.0 mL) y calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla de reacción se trató, con agua y extrajo con EtOAc, secó sobre MgSC , filtró y concentró. La purificación del residuo crudo en el ISCO Combiflash Rf (columna 12 g Redisep, usando un gradiente de EtOAc al 0-100% en Hexanós) proporciona 5- (3- (4-ciclopropilpirimidin-2-il) -6-fluoro-1-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (186.7 mg, 0.351 mmol, 102%. rendimiento) como un aceite amarillo viscoso en ca. 90% de pureza. MS (ESI, ión pos.) m/z: 533.0 (M+H)+. El material se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 279: 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -6-fluoro-lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1 ,3,4-oxadiazol-2-amina Un tubo de microondas de vidrio de 5 mL se cargó con 5- (3- (4-ciclOpropilpirimidin-2-il) -6-fluoro-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (180 mg, 0.338 mmol) y trató con dioxano (2 mL) y NaOH 1 N (1 mL) y calentó a 100 °C durante 10 min en el microondas. La mezcla de reacción se trató con salmuera y extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) , concentró y purificó por. fase inversa usando una plataforma automatizada Gilson (columna Silicycle Silichrome XT Cis; 30 X 150 mm, 5 µp?, 10-95% 0.1%TFA/CH3CN en TFA/agua al 0.1% por volumen durante 10 min), luego se secó en un Evaporador Genevac Serie II proporcionando el compuesto del titulo (48.2 mg, 0.098 mmol, 29.0 % rendimiento) como un sólido amorfo amarillo. LC-MS (ESI, ion pos.) m/z: 379.2 (M+l) . XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.93 - 12.03 (1 H, m) , 8.98 (1 H, d, J=7.4 Hz), 8.59 (1 H, d, <J=5.1 Hz), 8.29 (1 H, d, J=2.7 Hz) , 7.85 (1 H, d, J=7.4 Hz) , 7.45 (1 H, d, J=11.3 Hz), 7.21 (1 H, d, J=5.3 Hz), 3.82 (1 H, dq, J-=13.2, 6.5 Hz) , 2.13 - 2.22 (1 H, m), 1.27 (6 H, d, J=6.5 Hz) , 1.20 - 1.25 (2 H, m) , 1.12 -1.20 (2 H, m) . 19F RMN ' (377 MHz, DMSO-d6) d ppm -74.90 (3 F, s) , -119.9 (1 F, s) .
Ejemplo 280: 5- (3- (6-ciclopropil-2-pirazinil) -6-fluoro-lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1,3,4-oxadiazol Preparación del compuesto 280a: 5- (3- (6-ciclopropilpirazin-2-il) -6-fluoro-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 , 3, -oxadiazol-2-amina Un vial de microondas de 20 mL se cargó con 5-(6-fluoro-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il ) -N-isopropil-1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina (185 mg, 0.342 mmol), Xphos (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 9.8 mg, 0.021 mmol), Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 9.4 mg, 10.27 µp???) , 2-bromo-6-ciclopropilpirazina (CombiPhos Catalyst Inc., Princeton, NJ, 82 mg, 0.411 mmol) y fosfato de potasio (218 mg, "1.03 · mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos luego se trataron con dioxano (4.0 mL) y agua (1.0 mL) y calentaron en el microondas a 130 °C durante 20 min. La mezcla de. reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación del residuo crudo en el ISCO Combiflash Rf (columna 12 g Redisep, usando un gradiente de EtOAc al 0-100% en Hexanos) proporciona 5- (3-( 6-ciclopropilpirazin-2-il ) -ß-fluoro-1- tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (65.8 mg, 0.124 mmol, 36.1 % rendimiento) como un sólido blanco opaco. S(ESI, ión pos.) m/z: 533.0 ( +H)+. El material se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 280: 5- (3- (6-ciclopropil-2-pirazinil) -6-fluoro-lH-indol-5-il) -N- (l-metiletil) -1, 3,4-oxadiazol Un tubo de microondas de vidrio de 5 mL se cargó con 5- (3- (6-ciclopropilpir.azin-2-il) -6-fluoro-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-.oxadiazol-2-amina (65 mg, 0.122 mmol) luego trató con dioxano (2 mL) y'NaOH 1 (1 mL) y calentó a 100 °C durante 10 min en el microondas. La mezcla de reacción se trató con salmuera y extrajo con EtOAc (25 mL) , concentró y purificó en una plataforma automatizada Gilson (columna Silicycle Silichrome XT Ci8; 30 X 150 mm, 5 pm, 10-95% 0.1%TFA/CH3C en 0.1%. de TFA/agua por volumen durante 10 min) , proporcionando producto enriquecido después de secado en el genevac durante la noche. El material luego se volvió a purificar en el LC que dispara la masa Agilent (columna Silicycle Silichrome XT C18; 30 X 150 mm, 5 µ?t?, 20-45% 0.1%TFA/CH3CN en 0.1% de TFA/agua' por volumen durante 10 min) proporcionando el compuesto del titulo (3.2 mg, 6.9% rendimiento) como un sólido amorfo amarillo después de secado en el genevac durante la noche. MS (ESI, ión pos.) m/z: 379.1 ( +H) + . ?? RMN ( 00 MHz, MeOH-d4 y CDC13 para solubilidad) d ppm 8.93 (1 H, d, J=l .0 Hz) , 8.71 (1 H, s) , 8.23 (1 H, s) , 8.03 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J=11.2 Hz) , 3.98 (1 H, dt, J-=13.1, 6.5 Hz), 2.16 - 2.25 (1 H, m), 1.35 (6 H, d, J=6.7 Hz), 1.25 - 1.34 (4 H, m) , 1.11 - 1.19 (2 H, m) . 19F RMN (377 MHz, MeOH) d ppm -119.8 (1 F, s) .
Ejemplo 281 : 4-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) - 1,3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -5-pirimidincarboxamida Preparación del compues-to 281a: 2-cloro-4- ciclopropilpirimidi n-S-carboxilato de metilo Un tubo de microondas de vidrio de 20 mL se cargó con 2 , 4-dicloropirimidin-5-carboxilato de metilo (Aldrich, St. Louis, MO, 831 mg, 4.01 mmol y Amphos (Aldrich, St. Louis, MO, 71.1 mg, 0.100 mmol) se trataron con bromuro de ciclopropilzinc (II) (Rieke Metals, Lincoln, NE, 0.5 M en THF, 16.1 mL, 8.03 mmol) por medio de jeringa bajo una atmósfera de argón. La solución luego se calentó en el microondas a 80 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se trató con EtOAc y luego con NaOH 1 N resultando en una suspensión blanca como las sales de hidróxido de zinc precipitadas. Se extrajo con EtOAc (50 mL) una segunda vez y se lavó con salmuera se secó sobre Na2S04 anhidro, filtró y concentró. La purificación del residuo crudo en el ISCO Combiflash Rf (columna 40 g Redisep, usando DCM al 100%) proporciona dos picos fácilmente separables. El primer pico eluido se encontró para ser 2-cloro-4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo (269 mg, 1.26 mmol, 31.5 % rendimiento) como un sólido amorfo blanco durante concentración. S (ESI, ión pos.) m/z: 213.1 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 8.91 (1 II, s), 3.97 (3 H, s), 3.12 - 3.20 (1 H, m) , 1.34 -1.40 (2 H, m) , 1.20 - 1.27 (2 H, m) .
Preparación del compuesto 281b: 4-ciclopropil-2- (5- (5-(isopropilamino) -1,3, 4-iOxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirimi din-5-carboxilato de metilo Un vial de microondas de 20 mL se cargó con N-isopropil-5- (3- (4,4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina (300 mg, 0.574 mmol), Xp os (Stem Chemicals, Newburyport, MA, 16.4 mg, 0.034 mmol) ,-Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 15.8 mg, 0.017 mmol) , 2-cloro-4-ciclopropilpirimidin-5-carboxilato de metilo (147 mg, 0.689 mmol) y fosfato de potasio (366 mg, 1.723 mmol) seguido por purgado con argón. Los sólidos se trataron con dioxano (3 mL) y agua (1.0 mL) y calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. La mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc, secó sobre MgS04, filtró y concentró. La purificación del residuo crudo en el ISCO (columna 12 g Redisep, usando un gradiente de EtOAc al 0-100% en Hexanos) proporciona 4-ciclopropil-2- ( 5- ( 5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-5-carboxiiato de metilo (132.4 mg, 0.231 mmol, 40.3 % rendimiento) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 573.2 (M+H) + . XH RMN (400 MHz, CDC13) d ppm 9.11 (1 H, s), 9.04 (1 H, d, J=1.2 Hz) , 8.59 (1 H, s) , 8.08 (1 H, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1 H, dd, J=8.8 , 1.6 Hz ) , 7.86 (2 H, d, Hz) , 7.28 (2 H, s) , 4.55 (1 H, br. s. ) , 4.00 - 4.08 (1 H, m) , 3.98 (3 H, s) , 3.24 - 3.34 (1 H, m) , 2.36 (3 H, s), 1.32 - 1.39 (6 H, m) , 1.21 - 1.30 (4 H, m) .
Preparación del compuesto 281c: ácido 4-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilaiu.no) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)pirimidin-5-carboxiiico El 4-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-5-carboxilato de metilo (110 mg, 0.192 mmol) se trató con THF (2 mL) , agua (1.0 mL) y monohidrato de hidróxido de litio (20 mg, 0.48 mmol) y agitó a TA durante 1.5 h. La mezcla de reacción se trató con un HC1 5 N (0.5 mL) y concentró en el rotoevaporador. Luego se secó además al hacerse azeótropo con tolueno y secarse bajo alto vacio a 50 °C durante 3 h. MS (ESI, ión pos.) m/z: 559.0 (M+H) + . Luego se usó en la etapa posterior con purificación adicional.
Preparación del compuesto 281d: 4-ciclopropil-2- (5- (5-(isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -1—osil-lH-indol-3-il)pirimidin-5-carboxamida El ácido 4-Ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-5-carboxílico (107 mg, 0.192 mmol) se trató con PyBOP (169 mg, 0.326 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) y DMF (1.0 mL) y agitó a TA durante 10 min... La reacción luego se enfrió en un baño de hielo y trató con NH3, solución 0.5 M en 1,4-dioxano (1.9 mL, 0.96 mmol) y agitó a 0°C durante 1.5 h. La reacción se apagó con agya, extrajo con EtOAc (25 mL) , lavó con salmuera (2 x 25 mL) , secó sobre MgSÓ4, filtró y concentró proporcionando 261 mg de la amida cruda. MS (ESI , ión pos.) m/z: 558.2 (M+H)+. Él material crudo se usó sin purificación adicional.
Preparación del compuesto 281: 2,2,2-trifluoroacetato de 4-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metile il) amino) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -5-piriinidi ncarboxamida Un tubo de microondas de 5 mL se cargó con 4-ciclopropil-2- (5- (5^ ( isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-5-carboxamida (107 mg, 0.192 mmol) y trató con dioxano (2 mL) y NaOH 1 N (0.5 mL) y calentaron en el microondas a 80 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con salmuera y extrajo con . EtOAc (2 x 25 mL) , lavó con salmuera y concentró. El residuo crudo se purificó en el Gilson (columna Silicycle Silichrome XT.Cie; 30 X 150 mm, 5 , 10-'95% 0.1%TFA/CH3CN en 0.1% de TFA/agua por volumen durante 10 min) proporcionando el compuesto del título (48.4 mg, 0.094 mmol, 48.7 % rendimiento) como un sólido amorfo amarillo después de secado en el genevac durante la noche. MS (ESI, ión pos.) m/z: 404.1 ( +H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.08 (1 H, d, J=2.3 Hz) , 8.97 (1 H, s), 8.69 (1 H, s), 8.35 (1 K, d, J=2.7 Hz) , 8.10 (1 H, br. s. ) , 8.03 (1 H, d, J=6.5 Hz) , 7.69 - 7.74 (1 II, m) , 7.67 (1 H, br. s.), 7.60 - 7.65 (1 H, m) , 3.79 - 3.91 (1 H, m) , 2.73 - 2.82 (1 H, m) , 1.32 - 1.38 (2 ?, m) , 1.28 (6 H, d, Hz), 1.14 - 1.22 (2 H, m) . 19F RMN (377. MHz, DMSO-d6) d 74.96 (1 F, s) TFA presente.
Ejemplo 282 : 2,2,2-trifluoroacetato de N-metil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -4-piriniidincarboxamida Preparación del compuesto 282a: 2-cloro-N-metilpirimidin-4-carboxamida El ácido : 2-Cloropirimidin-4-carboxilico (Maybridgé Chemicals, Maybridgé, RU, 0.523 g, 3.30 mmol) , DIPEA (0.48 mL, 2.75 mmol) y PyBop (1.717 g, 3.30 mmol) se pesaron en un matraz de fondo redondo de 150 mL y disolvieron en dioxano (15 mL) . La solución se agitó a TA, luego se enfrió hasta 0°C, y agitó durante 5 min. Se agregó metilamina, 2.0 M en THF (2.75 mL, 5.50 mmol), y la solución se volvió una suspensión espesa. La suspensión se agitó a 0°C durante 2.5 h. No se apreció progreso adicional, asi qué se agregó un equivalente adicional de MeNH2, y la mezcla se agitó durante otros 4 h. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con agua (50 itiL) , NaOH 1 N (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL) . El material se secó sobre MgS04, filtró y concentró y usó sin purificación. MS(ESI, ión pos. ) m/z: 171.9 (M+H)+.
Preparación del compuesto 282: 2,2,2-trifluoroacetato de N-metil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-indol-3-il) -4-pirimiciincarboxamida La N-Isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.300 g, 0.574 mmol) , Xphos (Stem Chemicals, Newburyport, MA, 16 mg, 0.034 mmol), Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 16 mg, 0.017 mmol), fosfato de potasio (0.366 g, 1.723 mmol) y 2-cloro-N-metilpirimidin-4-carboxamida (0.099 g, 0.574 mmol) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL. El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con dioxano (3 mL) y agua (0.30 mL) y el tubo se calentó a 130 °C durante 20 min en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) . Se apreció muy poco producto. Se agregaron 2-cloro-N-metilpirimidin-4-carboxamida (0.099 g, 0.574 mmol), Xphos (16 mg, 0.034 mmol) y Pd2(dba)3 (16 mg, 0.017 mmol) adicionales, el tubo se selló, y los contenidos de nuevo se calentaron en el microondas a 130°C durante 20 min. se apreció poca conversión. El calentamiento de nuevo a 145°C durante 20 min. resulta en un incremento en producto. El tubo se calentó a 145 °C durante 30 min, resultando en poco cambio en la composición de la mezcla de reacción. Se agregaron Pd(PPh3)4 (10 mg) y 2 M Na2C03 (1.5 mL) y los materiales se calentaron en el microondas a 160°C durante 20 min. Alguna conversión adicional pára el producto deseado se observó por LCMS ( +l=532.0) . La mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un ISCO Combiflash Rf (columna de gel de sílice de etapa sencilla de 25 g Thomson; EtOAc al 20-100% en Hexanos) para dar 2- (5- (5-(isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il ) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilpirimidin-4-carboxamida . (56.1 mg, 0.106 mmol, 18.3 % rendimiento) como un aceite café ligero. MS (ESI, ión pos.) m/z: 532.1 (M+H) + . ' La 2- (5- (5- (Isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il ) -N-metilpirimidin-4-carboxamida (56.1 mg, 0.106 mmol) se pesó en un tubo de microondas de vidrió de 5 mL, y se trató con dioxano (1.5 mL) y NaOH 1 N (0.5 mL) . La solución se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en D SO (2.0 mL) y purificó usando una plataforma automática Gilson (columna Silicycle Silichrome XT Cía; 30 X 150 mm, 5 pm, 20-95% 0.1% de TFA/CH3CN en 0.1% de TFA/agua por volumen durante 10 min) , luego se secó en un Evaporador Personal Genevac proporcionando el compuesto del titulo (16.1 mg, 0.033 mmol, 31.0% rendimiento) como un sólido amorfo amarillo. MS ¦ (EST> ión pos.) m/z: 378.0 (M+H) + . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.12 - 12.24 (m, 1 H) , 9.08 - 9.16 (m, 1 H), 9.05 (d, J=4.9 Hz, 1 H) , 8.95 - 8.99 (m, 1 H) , 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1 H) , 7.7.0 - 7.79 (m, 2 H) , 7.68 (d, J=5.1 Hz, 1 H) , 7.59 - 7.66 (m, 1 H) , 3.76 (dq, J=13.2, 6.5 Hz, 1 H) , 2.91 (d, J=4.9 Hz, 3 H) , 1.24 (d,' J=6.7 Hz, 6 H) . 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) d ppm -74.70 - (s, 3 F) - TFA presente.
Ejemplo 283: 2,2,2-trifluoroace ato de N-ciclopropil-2- (5- (5- ( (l-metiletil)amino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida Preparación del compuesto 283a: 2-cloro-N-ciclopropilpirimidi?-4-carboxamida El ácido 2-Cloropirimidin-4-cárboxilico (0.516 g, 3.25 mmol) (Maybridge Chemicals, Mayb'ridge, RU) , DIPEA (0.94 mL, 5.42 mmol) y PyBop (1.69 g, 3.25 mmol) se pesaron en un RBF de 150 mL y disolvieron en dioxano (15 mL) . La solución se agitó a TA, luego se enfrió hasta 0°C, y agitó durante 5 min. Se agregó ciclopropilamina (0.38 mL, 5.42 mmol), y la solución se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se volvió sólida. Dioxano adicional se agregó (6 mL) , el matraz se removió del baño de hielo y los contenidos se agitaron a TA durante 68 h. Se agregó EtOAc y la mezcla se lavó con agua (75 mL) , NaOH 1 N (75 mL) y salmuera (75 mL) . El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un ISCO Combiflash Rf~ (columna de gel de sílice de Etapa Sencilla de 25 g Thomson; EtOAc al 20-100% en Hexanos) para proporcionar 2-cloro-N-ciclopropilpirimidin-4 -carboxamida (0.139 g, 0.703 mmol, 25. % rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI, ion ios.) m/z: 197.9 (M+H)+.
Preparación del compuesto 283: 2,2,2-trifluoroacetato de N-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-me iletil) amino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-11) -lH-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida La N-Isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2- dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.300 g, 0.574 mmol) , Xphos (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 16 mg, 0.034 mmol) , Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, Newburyport, A, 16 mg, 0.017 mmol) , fosfato de potasio (0.366 g, 1.723 mmol) y 2-cloro-N-ciclopropilpirimidin-4-carboxamida (0.136 g, 0.689 mmol) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL. El tubo se purgó con argón, los sólidos se trataron con dioxano (3 mL) y agua (0.30 mL) y el tubo se calentó a 130°C durante 20 min en un reactor ¦ de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) . La mezcla de reacción se trató con agua y extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgS04, filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando un ISCO Combiflash Rf (columna de gel de sílice de Etapa Sencilla de 25 g Thomson; MeOH al 0-10% en DCM) para dar N-ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxamida (284 mg, 0.509 µp???, 89 % rendimiento) como un alquitrán café ligeor. MS (ESI, ión pos.) m/z: 558.0 (M+H)+. LA N-Ciclopropil-2- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -1-tosil-lH-indol-3-il) pirimidin-4-carboxamida (284 mg, 0.509 mmol) se pesó en un · tubo para microondas de vidrio de 20 mL, y se trató con dioxano (5.0 mL) y NaOH 1 N (1.5 mL) . La solución se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., üpssala, Suecia) a 100 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc . (30 mL) . La capa orgánica se concentró in vacuo. El residuo crudo se disolvió en DMSO (4.0 mL) y purificó usando una plataforma automática Gilson (columna Silicycle Silichrome XT Cis; 30 X 150 mm, 5 µ??, 20-95% 0.1%de TFA/CH3CN en 0.1%. de TFA/agua por volumen durante 10 min), luego se secó en un Evaporador Genevac Serie II proporcionando el compuesto del titulo (31.5 mg, 0.061 mmol, 11.95 % rendimiento) como un sólido amorfo amarillo ligero. MS(ESI, ión pos.) m/z: 404.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.12 - 12.22 (m, 1 H) , 9.04 (d, J=5.1 Hz, 1 H) , 8.98 (s, 1 H) , 8.93 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=2. Hz, 1 H) , 7.83 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1 H) , 7.67 (d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 3.76 (dq, J=13.2, 6.4 Hz, 1 H), 2.87 - 3.00 (m, 1 H) , 1.24 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 0.73 - 0.84 (m, 4 H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) d ppm -74.84 (s, 3 F) .
Ejemplo 284: 5- (3- (5- (metilsulfonil) -2-piridinil) -lH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina 2 ,2 ,2-trifluoroacetato de La N- ( 4-Metoxibencil ) -5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (0.200 0.333 mmol) , 2-bromo-5- (metilsulfonil) piridina (0.118 g, 0.500 mmol) (Acmé Bioscience Inc. , Palo Alto, CA) , Xphos (Strem Chemicals, Newburyport, A, 9.5 mg, 0.020 mmol), Pd2(dba)3 (Strem Chemicals, Newburyport, MA, 9.2 mg, 9.99 µ????) y fosfato de potasio (0.212 g, 0.999 mmol) se pesaron en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL.. El tubo se purgó con argón y los sólidos se trataron con dioxano (2.0 mL) y agua (0.20 mL) . El tubo se selló, y los contenidos calentados a 130°C durante 20 min usando un Reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) . La mezcla de reacción se trató con agua (40 mL) y extrajo con EtOAc (75 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre MgSC , filtró y concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea usando u ISCO Combiflash Rf" (columna de gel de sílice de Etapa Sencilla de 12 g Thomson; 30-100% EtOAc en Hexanos) para proporcionar N- (4-metoxibencil) -5- (3- (5- (metilsulfonil) piridin-2-il) -1-tosil-ÍH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0,113 g, 0.179 mmol, 53.9 % rendimiento) como un sólido amorfo café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 629.9 (M+H)+. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.15 (d, J=2.2 Hz, 1 H) , 9.02 (d, .=1.4 Hz, 1 H) , 8.95 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H) , 8.39 (d, J=2.3 Hz, 1 H) , 8.37 (s, 1 H), 8.28 - 8.31 (m, 1 H) , 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1 H) , 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 3 H), 7.33 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 6.90 (m, J=8.8 Hz, 2 H) , 4.38 (d, J=5.9 Hz, 2 H) , 3.72 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) . Una solución de N- (4-metoxibencil) -5- (3- (5- (metilsulfonil) piridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (0.113 g, 0.179 mmol) en TFA (2.0 mL) se calentó en un reactor de microondas Initiator {Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 20 min. El TFA residual se removió in vacuo. El residuo se trató con NaOH 1 N (20 mL) y extrajo con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (20 mL) luego salmuera (20 mL) , secó sobre MgS04, filtró y concentró para dar 5- (3- (5- (metilsulfonil) piridin-2-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina como un sólido beige. El material se usó en la siguiente etapa sin purificación, asumiendo el rendimiento teórico. . MS (ESI, ión pos. ) m/z: 509.9 (M+H)+. La 5- (3- ( 5- (Metilsulfonil) piridin-2-il ) -1- tosil-lH-indol-5-il)-l, 3, 4-oxadiazol-2-amina (91 mg, 0.179 mmol) se pesó en un tubo de microondas de vidrio de 5 mL, y se trató con dioxanó (1.5 mL) NaOH 1 N (0.5 mL) . La solución se calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con agua, extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se concentró. El residuo crudo se disolvió en DMSO (2.5 mL) y purificó por fase inversa usando una plataforma automática Gilson (columna Silicycle Silichrome XT Ci8; 30 X 150 mm, 5 m, 20-95% 0.1%TFA/CH3CN en 0.1% de TFA/agua por volumen durante 10 min), luego secó én un Evaporador Genevac Serie II proporcionando 5- ( 3- ( 5- (metilsulfonil ) piridin-2-il ) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazOl-2-amina 2, 2,.2-trifluoroacetato (12.1 mg, 0.026 mmol, 14.43 % rendimiento) como un sólido amorfo anaranjado) . MS (ESI, ión.pos.) m/z 356.0 (M+H)+. 1;H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.15 (br s. , 1 H) , 9.02 (s, 1 H) , 9.05 (S, 1 H) , 8.49 (d, J=2.'5 Hz, 1 H) , 8.23 (dd, L7=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H) , 7.34 (br. s., 2 H) , 3.33 (s, 3 H) . 19F RMN (376 MHz, DMSO-de) d ppm -74.66 (br. s., 3 F) TFA presente.
Ejemplo 285: 6- (5- (5- (isopropilamino) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida Preparación del compuesto 285a: ácido 6- (5- (5-(isopropilamino) -l,3.,4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)picolinico A una solución de N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (500 mg, 0¿957 mmol) y ácido 6-bromopicolínico (280 mg, 1.436 mmol, Sigma-Aldrich) en DME (10 naL) /agua (2.5 mL) se agregó a2C03 (304 mg, 2.871 mmol) y Pd(PPh3) 4 (111 mg, 0.096 mmol) y gas de Ar se burbujeó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el producto crudo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 518.2 (M+l).
Preparación del compuesto 285b: 6- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, -oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida A una solución de ácido 6- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) picolínico (150 mg, 0.29 mmol) en DMF (3 mL) se agregó PyBOP (226 mg, 0.439 mmol), HOBt (59 mg, 0.435 mmol) y DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol). El clorhidrato de metilamina (23 mg, 0.348 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 2 h bajo Ar a TA. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con cromatografía de alúmina básica (eluido con EtOAc) para dar 6- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il ) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida (150. mg, 98%). MS (ESI , ión pos.) m/z: 531.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 285: 6- (5- (5- (isopropilamino) -1 3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida una solución de 6- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3,4-oxadiazol-2-il) -l-tOsil-lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida (100 mg, 0.189 mmol) in 1,4-dioxano (2 mL) se agregó NaOH ac. (7 M, 2 mL) y la reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La reacción luego se apagó con agua para obtener un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó. El producto crudo se cristalizó de EtOAc al 20% en éter de petróleo (3 x 10 mL) para dar 6- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilpicolinamida (16 mg, 23%). -MS (ESI , ión pos.) m/z: 377,2 (M+l); 1H R N (400 Hz, DMSO-d6) d 12.21 · (s, 1H) , 8.67-8.69 (m, 2H) , 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, 2H, J=4.0 Hz) , 7.80-7.82 (m, 1H), 7.69 (dd, 1H, J=8.4, 1.6 Hz), 7.63 (d, 1H, J=8.4 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=7.6 Hz) , 3.71-3.78 (m, 1H) , 2.93 (d, 3H, J=4.8 Hz) , 1.23 (d, 6H, J=6. Hz) .
Ejemplo 286: 5- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida Preparación del compuesto 286a: ácido 5- (5- (5- (isopropilanu.no) -1.,3 , 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) nicotinico A una solución de N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il ) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-amina (4.0 g, 7.662 mmol) ácido 5-bromonicotínico (2.3 g, 11.49 mmol, Sigma-Aldrich) en DME (75 mL) /agua (18 mL) se agregó Na2C03 (2.7 g, 22.98 mmol) y Pd(PPh3)4 (878 mg, 0,76'mmol) y gas de Ar se burbujeó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el proucto crudo (3.0 g) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 518.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 286b: 5- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, -oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida A una solución de ácido 5- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) nicotinico (500 mg, 0.967 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó PyBOP (755 mg, 1.45 mmol), HOBt (196 mg, 1.45 mmol) y DIPEA (0.50 mL, 2.9 mmol). El clorhidrato de metilamina (77.7 mg, 1.160 mmol) se agregó y la reacción se agitó durante 2 h bajo Ar a TA. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con alúmina básica chromatography (eluido con EtOAc) para dar 5- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida (150 mg, 29%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 531.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 286: 5- (5- (5- (isopropilamino) - I, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida una solución de 5- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida (150 mg, 0.283 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agregó NaOH ac. (7 M, 3 mL) y la reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La reacción luego se apagó con agua para obtener un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 X 100 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluido con eCN al 30-70% en agua con TFA al 0.1% en cada solvente) para dar 5- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilnicotinamida (30 mg, 28%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 377.1 (M+l); H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d II.95 (s, 1H), 9.04 (tí, 1H, J=2.0 Hz), 8.89 (d, III, J=2.0 Hz), 8.74 - 8.76 (m, 1H) , 8.44 - 8.45 (m, 1H), 8.24 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J=2.0 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=8.8, 2.0 Hz) , 7.62— 7.66 (m, 2H) , 3.71 - 3.76 (m, 1H) , 2.85 (d, 3H, J=4.4 Hz) , Ejemplo 287: N-isopropil-5- (3- (2- (isopropilamino)pirimidin-4-il) -lH-indol-5-il) -1 ,3 , -oxadlazol-2-amina Preparación del compuesto 287a: 5- (3- (2-cloropirimidin-4-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2- Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina (1.00 g, 1.914 mmol) y 2-cloro-4- (tributilestanil) pirimidina (0.966 g, 2.393 mmol) en DMF (5 niL) seguido por tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0.111 g, 0.096 mmol) y Cul (0.016 mL, 0.479 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó en u reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssalá, Suecia) a 100 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua (3 x 50 mL) y salmuera. La capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con EtOAc al 5-40% en Hexanos) para dar 5- (3- (2-cloropirimidin-4-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (672 mg, 1.320 mmol, 69.0% rendimiento) como un sólido café. S (ESI, ión pos.) m/z: 509.0 (M+l) .
Preparación del compuesto 287: N-isopropil-5- (3- (2- (i3opropilami.no) irimidin-4-il) -lH-indol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3^ (2-cloropirimidin-4-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (100 mg, 0.196 mmol) y isopropilamina (16.88 µ?, 0.196 mmol) en NMP (2.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Süecia) 135°C durante 1 h. NaOH ac. (0.5 mL, 5 M) se agregó a la mezcla y la reacción se cálentó en el microondas a 100 °C durante 20 min. La mezcla se purificó con HPLC preparativa (eluido con. MeCN al 10-50% en agua con TFA al 0.1% en cada solvente) y las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentró in vacuo para remover MeCN. La mezcla resultante se extrajo con CHCl3/iPrOH (4:1) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), filtraron y concentraron para dar N-isopropil-5- ( 3- (2- (isopropilamino) pirimidin-4-il ) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (29 mg, 0.077 mmol, 39.1 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI, ión pos.) m/z: 378.0 (M+l); 1H RM (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.95 (1 H, s) , 8.99 (1 H, br. s.), 8.30 (1 H, s), 8.17· (1 H, d, J=5.1 Hz) , 7.64 (1 H, dd, J=8.5, 1.5 Hz), 7.57 (1 H, d, J=8.6 Hz), 7.45 (1 H, d, J=7.2 Hz), 7.00 (1 H, d, J=5.3 Hz) , 6.70 (1 H, br. s.), 4.17 - 4.29 (1 H, m) , 3.71 - 3.83 (1 H, m) , 1.20 - 1.30 (12 H,. m) .
Ejemplo 288: 2- (isopropilamino) -6- (5- (5- (isopropilamino) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) irim di n- (3H) -ona Preparación del compuesto 288a: 4-cloro-6- ( (4 metoxibencil)oxi)-2-(metiltio)pirimidina A una solución de 4 , 6-dicloro-2- (metiltio) pirimidina (75 g, 38.4 mmol, S'igma-Aldrich) en DMF (750 mL) se agregó alcohol p-metoxibencílico (58.38 g, 42.1 mmol) y K2CO3 (212.3 g, 1538 mmol) . La reacción se agitó a 60°C durante 12 h, luego se enfrió hasta TA. Agua (500 mL) se agregó para obtener un sólido blanco y la mezcla se filtró. El sólido resultante se tituló con hexanos para dar 4-cloro-6- ( ( <';-metoxibenciG) oxi ) -2- (metiltio) pirimidina (75 g, 66.4%) como sólido blanco.
MS (ESI, ión pos.) m/z: 297 (M+l) .
Preparación del compuesto 288b: 4-cloro-6- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil)pi imidi na A una solución de 4-cloro-6- (4-metoxi-benciloxi) -2-metilsulfanil-pirimidina (75 g, 253 mmol) en DG (750 mL) se agregó ácido 3-cloro peroxibenzoico (130 g, 760 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2h. La reacción se apagó con NaHCC>3 sat y extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, filtraron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con 12% de EtOAc en éter de petróleo) para dar 4-cloro-6- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil ) pirimidina (75 g, 90.3%) como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.54 (s,'lH), 7.45 (d, J= 8.4Hz, 2H) , 6.96 (d, J=S .4 Hz , 2H) , 5.44 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.43 (s, 311) .
Preparación del compuesto 288c: 4- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil) -6- (trimetiles anil) irimidina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 4-cloro-6- (4-metoxibenciloxi) -2- (metilsulfonil) pirimidina (500 mg, 1.521 írimol) y hexametilditin (473 L, 2.281 mmol, Sigma-Aldrich) en p-dioxano (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 1 h, luego el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó a través de un tapón de neutral alumina y eluyó con Hex : EtOAc (4:1) para ¦ dar 4- (4-metoxibenciloxi) -2- (metilsulfonil) -6- (trimetilestanil) pirimidina (388 mg, 0.849 mmol, 55.8 % rendimiento) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.-42 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.91 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 2H) , 5.43 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 0.38 (s, 9H) Preparación del compuesto 288d: N-isopropil-5- (3- (6- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil)pirimi di ?-4-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1 , 3 , -oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con 5- (3-yodo-l-tosil-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (800 mg, 1.532 mmol) y 4-((4- metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil) -6- (trimetilestanil) pirimidina (875 mg, 1.914 mmol) en D F (5 mL) seguido por ??(???3)4 (88 mg, 0.077 mmol) y Cul (72.9 mg, 0.383 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de celite y se lavó con DCM. Él filtrado se lavó con agua (25 mL x 3) y la capa orgánica se secó, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía en gel de sílice (eluido con 10-20% de EtOAc en DCM con 1% de MeOH) para dar N-isopropil-5- (3- (6- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (660 mg, 0.958 mmol, 62.6 % rendimiento) como un sólido café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 688.8 (M+l) .
Preparación del compuesto 288e: N-isopropil-5- (3- (2-(isopropilamino) -6- ( (4-metoxibencil) oxi)pirimidin-4-±l) -1-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-aniina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con N-isopropil-5- (3- ( 6- ( (4-metoxibencil) oxi) -2- (metilsulfonil) pirimidin-4-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina (120 mg, 0.174 mmol) y isopropilamina (0.075 mL, 0.871 mmol) en NMP (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor de microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 120°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y filtró. El sólido restante se secó para dar el producto crudo (100 mg) , el cual se uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 668.0 (M+l).
Preparación del compuesto 288f: N-isopropil-5- (3- (2-(isopropilamino) -6- ( (4-metoxibencil) oxi)pirimidin-4-il) -ÍH-indol-5-il) -l,3,4-oxadiazol-2-amina Un recipiente de reacción para microondas de vidrio se cargó con N-isopropil-5- (3- (2- (isopropilamino) -6- ( (4-metoxibencil) oxi) pirimidin-4-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (100 mg, 0.150 mmol) y NaOH (0.3 mL, 3.00 mmol) en p-dioxano (1.0 mL) . La mezcla de reacción se agitó y calentó en un reactor para microondas Initiator (Personal Chemistry, Biotage AB, Inc., Upssala, Suecia) a 100°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con CHGl3/iPrOH (4:1) y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, filtró y concentró para dar el crudo N-isopropil-5- (3- (2-( isopropilamino) -6- ( (4-metoxibencil) oxi) pirimidin-4-il) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (70 mg, 0.136 mmol, 91 % rendimiento) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 514.1 (M+l).
Preparación del compuesto 288: 2- (isopropilamino) -6- (5- (5- (isopropilamlno) -1 ,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirmidin-4 (3H) -ona A un matraz de fondo redondo de 15 se agregó N-isopropil-5- (3- (2- (isopropilamino) -6- ( (4-metoxibencil) oxi) pirimidin-4-il) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (77 mg, 0.150 mmol) y TFA (0.3 mL, 4.04 mmol) en DCM ( 1 mL) . · La reacción se agitó a TA durante 15 min y luego el solvente se removió. El residuo se purificó con HPLC preparativa (10-50% de MeCN en agua con TFA al 0.1% en cada solvente) y las fracciones que contiene el producto se combinaron y concentraron in vacuo para remover MeCN. La mezcla resultante se extrajo con CHCl3/iPrOH (4:1) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , filtraron y concentraron para dar 2- (isopropilamino) -6- (5- (5- ( isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)pirimidin-4 (3H) -ona (20.0 mg, 0.051 mmol, 33.9 % rendimiento) como un sólido amarillo ligero. MS (ESI, ion pos.) m/z: 394.1 (M+l); XH RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 11.90 (1 H, br. s.), 10.14 - 10.38 (1 H, m) , 8.75 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 7.63 - 7.70 (1 H, m), ' 7.48 - 7.62 (2 H, m) , 6.23 -6.40 (1 H, m) , 6.03 (1 H, s) , 4.24 (1 H, dq, 6.5 Hz), 3.75 (1 H, dq, J=13.6, 6.6 Hz) , 1.29 (6 H, d, J=6.5 Hz) , 1.24 (6 H, d, J=6.7 Hz) .
Ejemplo 289 : 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilbenzamida Preparación del compuesto 289a: ácido 4-fluoro-3- (5- (5-(isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -1—tosil-lH-indol-3-11)benzoico A una solución de N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-amina (2.0 g,. 3.831 mmol) y ácido 5-bromonicotinico (1.2 g, 5.74 mmol, Sigma-Aldrich) en DME (38 mL) /agua (9 mL) se agregó Na2C03 (1.35 g, 11.5 mmol) y Pd(PPh3)4 (439 mg, 0.38 mmol) y gas Ar se burbujeó durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el proucto crudo (2.0 g) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI, ión pos.) m/z: 534.2 (M+l) .
Preparación del compuesto 289b: 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1 ,3 , -oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il) -N-me ilbenzamida A una solución de ácido 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)benzoico (500 mg, 0.936 mmol) . y clorhidrato de metilamina (97 mg, 1.40 mmol) en piridina (10 mL) se agregó PGC13 (0.13 mL, 1.40 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h, luego se apagó con agua fría con hielo (20 mL) para obtener un precipitado. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con cromatografía de alúmina básica (eluido con EtOAc) para dar 4-fluoro-3- (5- (5- ( isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1-tosil-lH-indol-3-il) -N-metilbenzamida (250 mg, 48%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 548.2 (M+l).
Preparación del compuesto 289: 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilbenzamida A una solución de 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il ) -N-metilbenzamida (250 mg, 0.457 mmol) en 1, 4-dioxano (5 mL) se agregó NaOH ac. (7 M, 5 mL) y la reacción se calentó a 90°C durante 1 h. La reacción luego se apagó con agua para obtener un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 X 100 mL) y se secó. El producto crudo se purificó con HPLC preparativa (eluted con eCN al 20-80% en agua con TFA al 0.1% en cada solvente) para dar 4-fluoro-3- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -N-metilbehzamida (23 mg, 12%). S (ESI, ión pos.) m/z: 394.1 ( +l) ; ¾ R N (400 MHz, DMSO-d6) d 11.90 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J=4.8 Hz) , 8.16 (dd, 1H, J = 7.2, 2.4 Hz), 8.01 (s, 1H) , 7.81 - 7.84 (m, 2H) , 7.70 (dd, 1H, J=8.8, 1.2 Hz) , 7.60 - 7.63 (m, 2H) , 7.46 (dd, 1H, J=10.4, 8.8 Hz), 3.68-3.76 (m, 1H) , 2.81 (d, 3H, J=4.4 Hz) , 1.20 (d, 6H, J=6.8 Hz) .
Ejemplo 290: 3-fluoro-4- (5- (5- (isopropilamino) oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il)benzamida Preparación del compuesto 290a: ácido 3-fluoro-4- (5- (5- (isopropilami.no) -1 ,3 , 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)benzoico A una solución de N-isopropil-5- (3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -l-tosil-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (2.Q g, 3.831 mmol) y ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (1»2 g, 5.74 mmol, Sigma-Aldrich) en DME (38 mL)/agua (9 mL) se agregó Na2C03 (1.35 g, 11.5 mmol) y Pd(PPh3)4 (439 mg, 0.38 mmol)' y gas Ar se burbujeó durante 5 niin. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 4 h. La reacción se apagó con agua (200 mL) para obtener un precipitado café. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el proucto crudo (1.0 g) , el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI, ión pos.) m/z: 535.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 290b: 3-fluoro-4- (5- (5-(isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)benzamida A una solución de ¦ ácido 3-fluoro-4- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxa.diazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il)benzoico (500; mg, 0.936 mmol) en DMF (10 mL) se agregó EDC HC1 (269 mg, 1.40 mmol) seguido por HOBt y NH3 (284 mg, 1.87 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h, luego se apagó con agua fría co hielo (20 mL) para obtener un precipitado. El precipitado se filtró, lavó con . agua (2 x 100 mL) y se secó para dar el producto crudo (250 mg) . MS (ESI, ión pos.) m/z: 534.1 (M+l) .
Preparación del compuesto 290: 3-fluoro-4- (5- (5-(isopropilamino) -l,3,4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-11)benzamida A una solución de 3-fluoro-4- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -l-tosil-lH-indol-3-il ) benzamida (200 mg, 0.375 mmol) en 1,4-dioxano (3.75 mL) se agregó NaOH ac. (7 M, 3.75 mL) y la reacción se calentó a 90°C durante 1 h.
La reacción luego . se apagó con agua para obtener un precipitado. El precipitado se filtró y se lavó con agua (2 X 100 mL) y se secó. El producto ' crudo se purificó con HPLC preparativa (eluido con 20-80% de ACN en agua con TFA al 0.1% en cada solvente) para dar 3-fluoro-4- (5- (5- (isopropilamino) - 1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) benzamida (65 mg, 46%) .
MS (ESI, ión pos.) m/z: 380.1 (M+l) ; RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11.98 (s, 1H) , .8.07 (brs, 2H) , 7.74 - 7.83 (m, 4H) , 7.51 - 7.69 (m, 4H) , 3.65-3.75 (m, IR) , 1.19 (d, 6H, J=6.6 Hz) .
Ejemplo 291 : N- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) - lH-indol-3-il) ciclopropancarboxamida Preparación del compuesto 291a: 3-nitro-lH-indol-5- carboxilato de metilo A una solución agitada de AgNC^ (531.1 mg, 3.14 mmol, Sigma-Aldrich) en ACN (10 mL) se agregó cloruro de benzoilo (440 mg, 3.14 mmol, Sigma-Aldrich) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó durante 10 min, luego una solución de éster de metilo del ácido líí-indol-5-carboxilico (500 mg, 2.85 mmol) en ACN (5 mL) se agregó a 0°C y agitó durante 1 h a TA. La mezcla de reacción luego se vació en hielo para obtener un precipitado café oscuro. El precipitado se filtró, lavó con agua y se secó. El crudo intermedíate se purificó además al usar carbón vegetal activado al 5% para proporcionar 3-nitro- lH-indol-5-carboxilato de metilo (350 mg, 56%) como sólido café oscuro. MS (ESI, ión neg.) m/z: 219.0 (M-l) ; XH RMN (400 MHz, D SO-d6) : d 13.0 (brs, 1H) 8.80 (s, 1H) , 8.73 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.94 (dd, 1H, J=8.4, 1.6 Hz) , 7.67 (d, 1H, J=8.:4 Hz) , 3.90 (s, 3H) .
Preparación del compuesto 291b: 3-nitro-lH-indol-5-carbohidrazida A una suspensión · de 3-nitro-lH-ihdol-5-carboxilato de metilo (2.0 q , 9.09 mmol) en EtOH (40 mL) se agregó hidrato de hidrazina (6 mL) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 30 h. La mezcla se enfrió hasta TA y EtOH se removió in vacuo. Éter de petróleo se agregó al residuo para obtener un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, lavó con éter de petróleo (3 x 40 mL) y se secó para proporcionar 3-nitro-lH-indol-5-carbohidrazida ( 1.0 g, 50%) como un sólido amarillo. MS (ESI,, ión pos.) m/z: 221.0 (M+l) ; ¾ RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 9.83 (s, III), 8.71 (s, 1H) , 8.57 (s, 1H), 7.77 (dd, 1H-, J=8.7, 1.2 Hz) , 7.58 (d, 1H, J=8.7 Hz) , 4.49 (brs, 2H) .
Preparación del compuesto 291c: N-isopropil-2- (3-nitro indol-5-carbonil)hidrazinacarbotioamida A una suspensión de 3-nitro-lH-indol-5-carbohidra (1.2 g, 5.454 mmol) en DMF (5 mL) se agregó isotiocianato de isopropilo (661 mg, 6.545 mmol) en un lote y la reacción se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla se apagó con agua (20 mL) para obtener un precipitado amarillo pálido. El precipitado se filtró, lavó con agua (2 x 10 mL) y se secó. El producto crudo se trató con 20 % de EtOAc en éter de petróleo (2 x 20 mL) para- proporcionar N-isopropil-2- (3-nitro-líí-indol-5-carbonil) hidrazinacarbotioamida (1.5 g, 88%) as palé yellow solid. MS (ESI, ión pos.) m/z: 322.1 (M+l) ; ^-RM (300MHz, DMS0-d6) : d 12.90 (brs, 1H) , 10.43 (brs, 1H) , 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H) , 8.71 (s, lH), 7.87-7.93 (m, IR), 7.76 (d, 1H, J-=8.4 Hz), 7.62 (d, 1H, <J=8.4 Hz ) , 4.40- .53 (m, 1H) , 1.11 (d, 6H, J=6.6 Hz) .
Preparación del compuesto 291d: N-isopropil-5- (3-nitro-lH-indol-5-il) -1,3, -oxadiazol-2-amina A una suspensión de N-isopropil-2- (3-nitro-lH-indol-5-carbonil) hidrazina-carbotioamid.a (1.5 g, 4.672 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó EDC HC1 (1.3 g, 7.009 mmol) en un lote y la reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. Después de la terminación, tolueno se removió in vacuo y el residuo se trató con agua (25 mL) para obtener un precipitado. El precipitado se filtró el lavado y se secó. El producto crudo se lavó con 10 % de EtOAc en éter de petróleo para proporcionar . N-isopropil-5- (3-nitro-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (1.2 g, 92%) como sólido color amarillo pálido. MS (ESI, ión pos.) m/z: 288.1 (M+l) ; ^H-RMN (300MHz, DMSO-de) : d 12.88 (brs, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 7.67-7.84 (m, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H) , 1.21 (d, 6H, J=6.6 Hz) .
Preparación del compuesto 291e: 5- (3-amino-lH-indol-5-il) -N-isopropil-l,3,4-oxadiazol-2-amina A una suspensión de Níquel Raney (100 mg) en MeOH (2 mL) se agregó N-isopropil-5- (3-nitro-lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (200 mg, 0.698 mmol) seguido por la adición de NH2NH2 (0.2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla luego se filtró a través de un tapón de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se trató con agua y la suspensión resultante se filtró, lavó con agua y se secó. El producto crudo se purificó al lavar con éter de petróleo (2 x 5mL) para proporcionar 5- (3-amino-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (50 mg, 27%) como un sólido café. MS (ESI, ión pos.) m/z: 258.2 (M+l); ¾-RMN (400MHz, DMSO-d6) : ¦ d 10.43 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.67 (brs, 1H), 4.27 ( s, 2H) , 3.70-3.76 (m, 1H) , 1.23 (d, 6H, J"=6.4 Hz) .
Preparación del compuesto 291: N- (5- (5- (isopropilamino) -1,3, -oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il> ciclopropanecarboxamida A una solución de ácido ciclopropancarboxílico (55 mg, 0.642 mmol) en DMF (6 mL) se agregó EDC.HC1 (167 mg, 0.8*75 mmol), HOBt (118 mg, 0.875 mmol) y trietilamina (0.244 mL, 1.75 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min, luego 5-(3-amino-lH-indol-5-il) -N-isopropil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina (150 mg, 0.583 mmol) se agregó y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La reacción se apagó con agua y extrajo con- EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 anhidro, filtró y concentró. El residuo se purificó con cromatografía de alúmina básica para dar N- (5- (5- (isopropilamino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -lH-indol-3-il) ciclopropano carboxamida (21 mg, 11%). MS (ESI, ión pos.) m/z: 326.2 (M+l) ; ^H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 11.13 (s, IR), 10.43 (s, lH), 8.37 (brs, 1H) , 7.75 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.41-7.55 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H) , 1.92-1.97 (m, 1H) , 1.21 (d, 6H, J=6.6 Hz), 0.77-0.79 (m, 4H) .
Los compuestos de los ejemplos 292-304 mostrados en la Tabla 3 se hicieron de acuerdo con los métodos ejemplares anteriores. Los ejemplos de compuestos se nombraron de acuerdo con la convención de designación ACD, como se asocia con el software ISIS. Los datos de espectro de masa se registran M+l, que es el ión positivo como se mide por un método de ionización por electrorocío.
Tabla 3 ACTIVIDAD BIOLÓGICA Pim-1 y Pim-2 Clonación y Expresión: Sé adquirieron cADNAs humanos de longitud completa que codifican Pim-1 (MGC ID 3913552) o Pim-2 (IMAGE ID 5092935) de Invitrogen, Carlsbad, CA. Estos cADNs se usaron como plantillas en reacciones PCR para producir clones de ADN de longitud completa dé los PIMs. Los cebadores PCR de oligonucleótido para Pim-1 fueron 5'- GGC GATCAA GCTCITGTCCAAAA C-3' y 5' - ATTAGAATTCTATTTGCTGGGCCCCGGC-3' . Los cebadores PCR de oligonucleótido para Pim-2 fueron 5' - TGCAGGATCCATGTTGACCAAGCCTCTAC-3' y 5'- ACGTGAATTCTATCCCTGTGACATGGCC-3' . Los productos PCR se digirieron con Bell y EcoRI para Pim-1 y BamHI y EcoRI para Pim-2 y se ligan en un vector de transferencia de baculovirüs modificado (pFastBacl) escindido con BamHI y Eco I.. Para expresión bacteriana, se ligaron los mismos productos PCR escindidos que codifican Pim-1 o Pim-2 en un vector de expresión de E. coli modificado pET28 (a) escindido con BamHI y EcoRI. Las etiquetas de hexahistidina de terminal amino seguidas por un sitio de escisión de trombina se agregaron previamente a los vectores usando métodos estándar de biología molecular. Los baculovirüs recombinantes que expresan Pim-1 o Pim-2 se hicieron usando métodos estándar (Fastbac manual, Invitrogen, Carlsbad, CA) . La infección de células Sf9 se dio en un m.o.i. de más de 5 por 24-48 h. Las células se cosecharon por centrifugación y congelaron a -80 C. Para expresión en E. coli, las células que transportan pET28-His6-Th-Pim-l o pET28-His6-Th-Pim-2 se tomaron de una colonia sencilla y hacen crecer durante la noche en medio LB, El cultivo durante la noche se usó para inocular un matraz de 2 litros con 500 mL de medio. Esto se hizo crecer durante la noche y usó para inocular 15-20 litros de Caldo Terrific en un fermentador New Brunswick Scientific. Los E. coli se hicieron crecer a 37 °C para y OD600 > 1.6. La temperatura se bajó hasta 18°C y se indujo la expresión durante la noche con IPTG 0.5 mM. Se cosecharon las células por centrifugación y congelaron a -80 °C.
PURIFICACIÓN Los peletizados celulares congelados se descongelaron al agitar en solución amortiguadora de lisis enfriada (HEPES 0.05 M, pH 8.0, NaCl 0.25 M, 2-mercaptóetanol 0.01 M, 10 % (p/v) glicerol, 0.5 '%(?/?) cóctel inhibidor de proteasa (Sigma P-8340) a una relación de lL/200g células hasta que está homogéneo. La suspensión descongelada se aplicó a un microfluidizador a 703 Kg/cm2 (10,000 PSI) para tomper las células y se clarificaron los Usados enteros por centrifugación a 50, 000 x g por 90 min, 4 °C. Se agregó imidazol al lisado clarificado hasta una concentración final de 2.5 mM y el lisado se mezcló con 10 mL de resina Talón (Clontech) y la mezcla espesa se revuelve suavemente durante la noche a °C. La mezcla espesa se centrifugó a 1,000 x g por 5 min, se decanta él sobrenadante, y la resina suspendió en 40 mL de solución amortiguadora de lavado de lisis (solución amortiguadora de lisis a NaCl 0.75 M) . Esta etapa se repitió 3X y la resina se transfirió a una columna de vidrio de 2.5 cm. Se aplicaron diez volúmenes de columna de solución amortiguadora de lavado (HEPES 0.05 M, pH 8.0, NaCl 0.1 M, 2-mercaptoetanol 0.01 M, 10 % (p/v) glicerol) a la resina seguido por 10 volúmenes de columna de solución amortiguadora de elución (HEPES 0.05 M, pH 8.0, NaCl 0.25 M, 2-mercaptoetanol 0.01 M, 10 % (p/v) glicerol, imidazol 0.1 M) . Se analizaron las fracciones por SDS-PAGE y aquellas que contienen la proteína de interés se agruparon y concentraron. La proteína concentrada se aplicó a una columna Amersham Superdex 75 (XK 26/60) equilibrada en Tris-HCl 0.025 M, pH 7.5, NaCl 0.1 M, 2-mercaptoetanol 0.01 M, 10 % (p/v) glicerol. La proteína · eluye a un tiempo de retención que es indicativa de que es monomérica y se analizaron las fracciones por SDS-PAGE. Se agruparon las fracciones que contienen la proteína de interés monomérica, concentraron hasta ~2mg/mL, y almacenaron a -80 °C.
Pim-3 La Pim-3 se adquirió de Millipore (Rü) .
Ensayos de Enzima Pim El ensayo para la determinación de actividad Pim se basa en la formación de péptido BAD biotinilado fosforilado en el residuo de Serina 112 (S112) y emplea tecnología HTRF® (fluorescencia resuelta en tiempo homogénea) para detectar el producto en un formato de placa de 96 pozos. La fosforilación del péptido BAD (S112) biotinilado por proteína Pim-1, Pim-2, o Pim-3 recombinante de longitud completa se detectó con conjugado estreptavidina: loficocianina (APC) y un anticuerpo etiquetado con europio (Eu) dirigido contra BAD fosforilated (S112) . La excitación de Eu por una luz láser de alta energía (337 nm) lleva a una transferencia de energía a la molécula APC, y resulta' en una emisión de 665 nm. La fluorescencia es directamente proporcional a la cantidad de péptido BAD fosforilado presente en la reacción.
Se prepararon los compuestos en DMSO al conducir diluciones en serie de 3 veces para dar una curva de dosificación de 10 puntos que tiene una alta dosis de 1 uM. Se incluyó un compuesto de referencia en cada placa de ensayo con objeto de validar tal placa; en una placa de cada ensayo corrido, se incluyeron dos compuestos de referencia adicionales .
Las condiciones de solución amortiguadora final fueron como sigue: Hepes 60mM, pH 7.0, BSA al 0.05%, DT 2 mM. Se llevaron a cabo las incubaciones a TA (22°C) por 2 h para Pim-1, 1 hora y 30 min para Pim-3, y 45 min para Pim-2. La reacción se detuvo por 'la adición de EDTA 3 mM, y se midió la fluorescencia por un lector de microplaca HTRF® Rubystar. Para cada placa, se calcularon los valores de porcentaje de control (POC) para cada pozo. Se estimaron los valores para el IC50 IP usando un modelo logístico de 4 parámetros estándar.
Ensayo de Célula Pim U2QS Se generaron lineas de células en el ensayo por la transfección estable de ya sea Pim-1 o Pim-2 en la linea de sarcoma osteogénicó humano U20S. El ensayo para la determinación de la actividad Pim en las lineas de célula U20S producidas por ingeniería mide los niveles de fosfo-BAD normalizados contra los niveles de proteína BAD totales. Se condujo como sigue: Se disociaron células adherentes de los matraces usando solución de disociación de célula no enzimática (Sigma # C5914) . Se colocaron entonces las células en placas de 96 pozos a una densidad inicial de 40,000 células/pozo en 100 uL de medio de crecimiento completo (McCoy 5A- Invitrogen #16600-082, 10% FBS- Gibco # 10099-141, Geneticina/G418 a 500 ug/mL- Invitrogen #10131-027) . Se incubaron entonces las células durante la noche a 37°C, C02 5%.
Los compuestos sé diluyeron inicialmente en DMSO al conducir diluciones en serie de 3 veces para dar una curva de dosificación de 10 puntos que tiene una dosis superior de de 31.6 uM. Además d la curva de dosificación e 10 puntos del compuesto de prueba, se corrió DMSO solo como el control superior.
Esta dilución en DMSO luego se diluyó de nuevo en medio de crecimiento celular. Se transfirieron entonces alícuotas (12 uL) del compuesto diluidas en medio de crecimiento a los pozos apropiados de las placas dé 96 pozos que contienen células para proporcionar una cocentración DMSG final de 0.3%. Las placas de células luego se incubaron con compuesto por 29 min a 37 °C, C02 5%.
Después de una incubación de 29 minutos, las placas celulares tienen el medio que contiene el compuesto removidas, y se lavaron con 150 uL de PBS (Gibco # 14040) . Después del lavado, . las placas de células se colocaron en hielo y dan 50 uL de solución amortiguadora de lisis completa enfriada en hielo (componentes del kit MSD, Comprimidos del Cóctel Inhibidor de Proteasa - Roche # 04 693 116 001) . Las placas de células que contienen solución amortiguadora de lisis luego se almacenaron' inmediatamente a -70 °C.
Estos lisados preparados se envaluaron entonces para fosfo y BAD total de acuerdo con los protocolos del fabricante (Meso Scale Diagnostics, Cat# K15103C-3 y # K15103D-3) . Las placas se leyeron en el MSD Sector Imager 6000, y se calcularon los resultados de acuerdo con los protocolos del ensayo ( (% de Fosfoproteína = ( (2 x señal Fosfo) / { señal Fosfo + señal total) ) x 100) ) .
Ensayo da célula Pim KMS12 El ensayo para determinación de la actividad antiproliferativa de múltiples inhibidores Pim en las células de mieloma K S-12-BM mide niveles de fosfo-BAD y BAD total. Se condujo como sigue: · Las células en suspensión se colocaron en placas de fondo V de 96 pozos a una densidad inicial de 80,000 células/pozo en 100 uL de medio de crecimiento completo (Medio RPMI 1640- Invitrogen #11875, FBS inactivado con calor al 10% - Hyclone #SH 30010.03HI, lx L-glutamina- Invitrogen # 25030). Las células luego se incubaron durante la noche a 37°C, 5% C02.
Los compuestos se diluyeron inicialmente en DMSO al conducir 3 veces la diluciones en serie para dar una curva de dosificación de 10 puntos- que tiene una dosis alta de 31.6 uM. Además de la curva de dosificación de 10 puntos del compuesto de prueba, DMSO solo se corrió como el control alto y 7.9 uM 2510883 como el control bajo.
Esta dilución en -DMSO luego se diluyó de nuevo en el medio de crecimiento celular. Las alícuotas (11.1 uL) del compuesto diluido en el medio de crecimiento luego se transfirieron a los pozos apropiados de las placas de 96 pozos que contienen células para proporcionar una concentración DMSO final de 0.3%. Las placas de células luego se incubaron con el compuesto durante 2 horas a 37 °C, C02 al 5%.
Después de una incubación de dos h, el medio que contiene el compuesto se removió. Las placas de células se colocaron en hielo y dieron 50 uL de solución amortiguadora de lisis completa fría con hielo (componentes del kit MSD, Comprimidos del Cóctel del Inhibidor .de Proteasa - Roche # 04 693 116 001). Las placas de células que contienen solución amortiguadora de lisis luego se almacenaron inmediatamente a -70°C.
Estos Usados preparados luego se colocaron en ensayo para fosfo y BAD total de acuerdo con los protocolos del fabricante (Meso Seale Diagnostics, Cat# K15103C-3 & # K15103D-3) . Las placas se leyeron en el MSD Sector Imager 6000, y los resultados se calcularon de acuerdo con los protocolos del ensayo ( ( %Fosfoproteina = (( 2 x señal fosfo) / (señal fosfo + señal Total)) x 100)).
Actividad IC5o de los compuestos de la invención Tabla 2 Tabla 4 : Los compuestos . de la invención actual pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por rocío de inhalación, rectalmente, o tópicamente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes, y vehículos farmacéuticamente aceptables.
El tratamiento de enfermedades y trastornos en la presente se pretende que incluya también la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo, o una composición farmacéutica de cualquiera a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, aún más preferiblemente un humano) que se considera que necesita de un tratamiento preventivo.
El régimen de dosificación para usar estos compuestos en enfermedades, cáncer, y/o hiprglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, incluyendo el tipo de enfermedad, la edad, peso, sexo, condición médica del paciente, la severidad de la afección, la ruta de administración, y el compuesto particular empleado. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria usando métodos estándar. Los niveles de dosificación del orden desde alrededor de 0.01 mg hasta 30 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta 10 mg/kg, más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en la presente .
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos .
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en la forma de, por ejemplo, una cápsula, un comprimido, una suspensión,, o liquido. La composición farmacéutica preferiblemente se hace en la forma de una dosificación unitaria que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, estas pueden contener Una cantidad de ingrediente activo desde alrededor de 1 hasta 2000 mg, preferiblemente desde alrededor de 1 hasta 500 mg, más preferiblemente desde alrededor de 5 hasta 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la afección del paciente y otros factores, pero, una vez de nuevo, puede determinarse usando métodos de rutina.
El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición con portadores adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua. El régimen de dosificación parenteral diario será desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 30 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 mg/kg, y más preferiblemente desde alrededor de 0.25 mg hasta 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo a lo conocido para usar agentes de suspensión y agentes de humectación o dispersión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son agua, solución de Ringer, y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso e la preparación de inyectables.
Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg hasta 150 mg administrada una hasta cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para administración tópica, el ingrédiente activo puede comprender desde 0.001% hasta 10% p/p, por ejemplo, desde 1% hasta 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p, y más preferiblemente desde 0.1% hasta 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones liquidas o semi-liquidas adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas, o pastas) y gotas adecuadas para administración al ojo, oído, o nariz.
Para administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados por la ruta indicada de administración. Los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácido alcanoico, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinil-pirrolidina, y/o alcohol polivinilico, y formarse en comprimido o encapsularse para administración .convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención pueden disolverse en solución salina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto, y/o varias soluciones amortiguadoras. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en la técnica farmacéutica. El portador o diluyente puede incluir material de tiempo de retardo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden hacerse en una forma sólida (incluyendo granulos, polvos o supositorios) o en una forma liquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones, o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, soluciones amortiguadoras etc.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio.- En el caso de cápsulas, comprimidos, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguantes. Los comprimidos y pildoras adicionalmente pueden prepararse con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosificación liquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua. Tales . composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes, y de perfume.
Los compuestos de la presenté invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos asi como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diaestereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y ácido canforsulfónico y luego separación de la mezcla de diaestereoisómeros por cristalización seguido por liberación de las bases ópticamente activas de estas . sales. Un proceso diferente para separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros . Todavía otro método disponible involucra síntesis de moléculas diaestereoisómericas covalentes al hacer reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activa o un isocianato ópticamente puro. Los diaestereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden igualmente obtenerse al usar materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Dé la misma manera, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, que son compuestos de la misma fórmula molecular pero en la cual los átomos, uno con respecto al otro, se configuran diferentemente. En particular, los sustituyentes alquileno de los compuestos de esta invención, normalmente y preferiblemente se configuran e insertan en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, que se leen de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, alguien experimentado en la técnica apreciará que es posible preparar compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes están inversos en orientación con relación a los otros átomos en la molécula. Esto es, el sustituyente a insertarse puede ser el. mismo como aquel señalado arriba excepto que se inserta en la molécula en la orientación inversa. Alguien experimentado en la técnica apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención son para construirse como se abarca dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato, y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con tales agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros ' de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tipo bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtiene por ello productos dispersables ? solubles en agua o aceite.
Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
También abarcados en el alcance de la presente invención son ésteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o hidroxilo que contiene el grupo, incluyendo un éster metabólicamente inestable o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabólicamente inestable es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no está en una forma activa de la molécula ya que se administra pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad en vivo o biotransformación, tal como metabolismo, por ejemplo, escisión enzimática o hidrolitica. Para una discusión general de profármacos que involucran ésteres ver Svensson y Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tal como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) , y ¦ alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que se escinden por esterasas en vivo que se liberan del fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxi se han enmascarado como ésteres y éteres. EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico de base Mánnich, su preparación y usó. Los ésteres de un compuesto de esta invención, pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo, y butilo, asi como otros ésteres adecuados formados entre una porción ácida y un hidroxilo que contiene la porción. Los, ésteres metabólicamente inestables, pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como a·- (alquiloxi (C1-C4) ) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxietilo, etc.; grupos 2-oxo-l,3_ dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-l, 3, dioxolen-4-ilmetilo, etc.; grupos alquiltiometilo C1-C3, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etc.; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, -acetoximetilo, etc.; etoxicarbonil-l-metilo; o grupos metilo -aciloxi-a-sustitui.do, por ejemplo a-acetoxietilo.
Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que pueden cristalizarse a partir de solventes comunes tales como etanol, N, N-dimetil-formamida, agua, o similares. De esta manera, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos e/o hidratos de los compuestos precursores o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas de tales formas de manera similar son para construirse ya que caen dentro del alcance de la invención.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el agente farmacéutico activo único, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se dan al mismo tiempo o tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos pueden darse como una composición sencilla.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende limitar la invención para los compuestos descritos. Las variaciones y cambios que son obvios para alguien experimentado en la técnica se pretenden para estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones anexas.
De la descripción anterior, alguien experimentado en la técnica puede fácilmente establecer las características esenciales de esta invención, y sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, pueden hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarse a varios usos y condiciones.

Claims (39)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
1. Un compuesto de la fórmula la caracterizado porque X es CH o N; en donde Z es CR2 o N; en donde R es oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, tiadiazolilo opcionalmente sustituido u oxadiazolilo opcionalmente sustituido; en donde R1 es -NH(C=0)-Ra, -<C=0)--NHRa, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; en donde Ra es alquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH y Z es CR2; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es N y Z es CR2; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH y Z es N; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque · R es oxadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino i-&, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6 halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio Ci-6, cicloalquilamino C3-' 6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,- que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino Qi-4, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-álquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es ' tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino C1-6, haloalquilamino Ci-e, ciano-alquilamino C1-6, amino-alquilamino G1-6, hidroxi, alcoxi Ci_6, halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6 alquilsulfonilo C1-6, alquiltio Ci_6, cicloalquilamino C3. 6 amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido,' que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino Ci-4, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fénil-alquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es tiazoliló opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamino Ci_6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo Ci_6, alquiltio ' C1-6, . cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalménte sustituido, qué contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenií-alquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es oxazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci-e, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamino Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-g, alquilsulfonilo C1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-alquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R está sustituido con H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, 1, 1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, · isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilamino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2, 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluorofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilamino) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximétilcarbonilamino) bencilamino, 4-(metilcarbonilamino) bencilamino, 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-pirrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmorfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, o pirimidinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es quinolilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, o 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-b]pirazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido,' tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o ti'enilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra es alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Un compuesto de la fórmula lia en donde R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido u oxadiazolilo opcionalmente sustituido; en donde R1 es cicloalquilcarbonilamino C3-6, heterociclilcarbonilamino de 6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o . heterociclilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 9 miembros opcionalmente sustituido o heterociclilo de 10 miembros opcionalmente sustituido; y en donde R2 es H o halo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque' R1 es fenilo sustituido o no sustituido, bifenilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido, piridilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, quinolilo sustituido o no sustituido, dihidrobenzofurilo sustituido o no sustituido, quinoxalinilo sustituido o no sustituido, indazolilo sustituido o no sustituido, 6, 7-dihidro-5H- pirrólo [2, 3-b] pirazinilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R es oxadiazolilo .opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci_6, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamino Ci-6 hidroxi, alcoxi Ci-6, halo, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, alquilsulfonilo G1-6, alquiltio C1-6, cicloalquilamino C3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-Ci-4alquilamino, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-Ci- 4alquilamino, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-alquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 en donde R es tiadiazolilo opcionalmente sustituido con amino, alquilamino Ci_6, haloalquilamino Ci-6, ciano-alquilamino Ci-6, amino-alquilamiiio Ci-6, hidroxi, alcoxi Ci-e, halo, alquilo Ci-e, cicloalquilo C3_6, fenilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, alquiltio Ci-e, cicloalquilamino €3-6, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino C1-4, amino sustituido con heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido heterociclil-alquilamino Ci_4, fenilamino opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido fenil-alquilamino C1-4, heterociclilo que contiene nitrógeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, o heterociclilamino que contiene oxigeno de 4-6 miembros opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R es en donde RF es H, amino, metilamino, propilamino, isopropilamino, tert-butilaminno, cianometilamino, aminopropilamino, 1, 1, 1-trifluoroetilamino, metilcarbonilamino, hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, tert-butoxi, hexiloxi, metiltio, bromo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, aminocarbonilo, ciclopropilamino, piperidilamino, piperidilmetilamino, piperidiletilamino, indolilmetilamino, 2, 3-dimetilaminoindolimetilamino, fenilamino, 3-fluorofenilamino, bencilamino, 3- (metilcarbonilamino) bencilamino, 3- (metilamino) bencilamino, 3- (metoximetilcarbonilamino) bencilamino, 4-(metilcarbonilamino) bencilamino, 2-metil-2-feniletilamino, fenilo, pirrolidinilo, 3-amino-l-p.irrolidinilo, piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, pirazolilo, morfolinilo, 2-metilmorfolinilo, 3-metilmorfolinilo, 3, 3-dimetilmorfolinilo, 3-etilmorfolinilo, piperazinilo, oxetanilo, o azetidinilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es fenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizad porque R1 es pirazinilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, o pirimidinilo opcionalmente sustituido, o piridazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es quinolilo opcionalmente sustituido, dihidrobenzofurilo opcionalmente sustituido, quinoxalinilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, o 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinilo opcionalmente sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
24. El compuesto de conformidad coii la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es triazolilo sustituido o no sustituido, dihidro-2H-piranilo sustituido o no sustituido, tiazolilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, o tienilo sustituido o no sustituido; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es pirimidinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_ 3 , alquilamino Ci_6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino Ci_3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci_ e , cicloalcoxi C3-6, feniloxi opciohalménte sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6/ pirazinilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci_3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi C1-6, haloalcoxi . Ci-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, piridinilo sustituido o no' sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-6, haloalquilo Ci-3, alquilamino C1-6, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) amino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3_6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, cicloalquilaminocarbonilo C3-6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi , fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3-6, fenilo sustituido o no sustituido con uno o más amino, halo, ciano, hidroxi, ' alquilo C1-6, halóalquilo C1-3, alquilamino Ci-g, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) mino, fenilamino, cicloalquilo C3-6-alquilamino C1-3, cicloalquilamino C3-6, carboxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo Ci_6, fenilaminocarbonilo, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) carbonilo, alcoxi Ci-e, haloalcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, feniloxi opcionalmente sustituido, (heterociclilo que contiene nitrógeno de 5-6 miembros opcionalmente sustituido) oxi, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 9-10 miembros opcionalmente sustituido, o cicloalquilo C3_6, 3-quinolinilo, lH-indazolilo, 2, 2-dimetil-2, 3-dihidro-1-benzofuranilo, 6-quinoxalinilo, 7 , 7-dimetil-6, 7-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 3-b] pirazinilo, tiazolilo sustituido o no sustituido con aminocarbonilo, C3-6 cicloalquilaminocarbonilo, 4-metil-lH-imidazolilo, 2-oxo-piridinilo, furilo, o metilpiperidinilo, triazolilo sustituido o no sustituido con ciclopropilo C3-6f dihidro-2H-piranilo, pirazolilo sustituido o no sustituido con 2-metilpropilo, or 2- (4-morfolinil) etilo, o tiofenilo sustituido o no sustituido con tienilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es 2-pirimidinilo, 4-metil-2-pirimidinilo, 4-etil-5-fluoro-6-metil-2-pirimidinilo, 4-metoxi-5-fluoro-6-metil-2-pirimidinilo, 4-amino-6-meti1-2-pirimidinilo, 4-isopropil-2-pirimidinilo, 4-trifluorometil-6-pirimidinilo, 4-trifluorometil-2-pirimidinilo, 4-trifluorometoxi-2-pirimidinilo, 4- (1-metiletilamino) -2-pirimidinilo, 2-isopropilamino-4-pirimidinilo, 4- ( l-metil-3-piperidinil) amino-2-pirimidinilo, 4-metoxi-2-pirimidinilo, 2-metoxi-4-pirimidinilo, 4-isopropoxi-2-pirimidinilo, 2,4-dimetoxi-6-pirimidinilo, 6-metoxi-2- (1-metiletoxi) -4-pirimidinilo, 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, 4-etoxi-5- fluoro-2-pirimidinilo, 5-fluoro-4-metoxi-2-pirimidinilo, 4 feniloxi-2-pirimidinilo., 4- ( l-metil-3-piperidinil) oxi-2 pirimidinilo, 4-fenilamino-2-pirimidinilo, 4-ciclopropil-2 pirimidinilo, 4-carboxi-6-ciclopropil-2-pirimidinilo, 5 aminocarbonil-4-cicl.opropil-2-pirimidinilo, 4-aminGcarbonil 2-pirimidinilo, 4-metilaminocarbonil-2-pirimidinilo, 4 ciclopropilaminocarbonil-2-pirimidinilo, 2- (4-morfolinil) -4 pirimidinilo, 4- (4-morfolinil) -2-pirImidinilo, 4- (3-metil-4 morfolinil) -2-pirimidinilo, 4- ( 1-piperidinil) -2-pirimidinilo 4- (2-metil-l-piperidinil ) -2-pirimidinilo, 4- (l-metil-3 piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-metil-l-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- (3-amino-l-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3 dimetil-amino-l-piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-hidroxi-l piperidinil) -2-pirimidinilo, 4- (2-metil-l-pirrolidinil ) -2 pirimidinilo, 4- (2-metoximetil-l-pirrolidinil) -2 pirimidinilo, 4- (2-metoxi-l-pirrolidinil) -2-pirimidinilo, 4 ( 4-metil-l-piperazinil) -2-pirimid'inilo, 4- (4-metil-3-oxo-l piperazinil) -2-pirimidinilo, 4- (3-amino-piperidinil) -2 pirimidinilo, 4- ( 1-meti1-3-piperidinil) oxi-2-pirimidinilo, 4 ciclopropil-2-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-pirimidinilo, 5 fluoro-4-ciclOpropil-2-pirimidinilo, 4- (2-clorofenil ) -2 pirimidinilo, 4- (2--fluorofenil) -2-pirimidinilo, 4- (2 metilfenil) -2-pirimidinilo, 4-fenil-2-pirimidinilo, 2 isopropilamino-4-oxo-6-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-oxo-6 pirimidinilo, 2-metoxi-4-oxo-6-pirimidinilo, 2-ciclopropil-4-???-6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 6-amino-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 6-ciclopropilmetil-amino-2-pirazinilo, 6- ( l-metiletilamino) -2-pirazinilo, 5- (N-etil-N-metil-amino) -2-pirazinilo, 2- (N, N-dimetilamino) -6-pirazinilo, 6- (N, N-dietilamino) -2-pirazinilo, 6-ciclopropil-amino-2-pirazinilo, 6-ciclopentilamino-2-pirazinilor 6-ciclohexilamino-2-pirazinilo, 5-etoxl-2-pirazinilo, 2-Isopropoxi-6-pirazinilo, 6- (2, 2, 2-trifluoro-l-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6-metoxi-2-pirazinilo, 6-etoxi-2-pirazInilo, 5-( 1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 6- (1-metiletoxi) -2-pirazinilo, 5-butoxi-2-pirazinilo, 6- (ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, 5-(ciclopentiloxi) -2-pirazinilo, 6- (feniloxi) -2-pirazinilo, 6-(3-piperidiniloxl) -2-pirazinilo, 5- (1-pirrolidiriil) -2-pirazinilo, 6- (1-pirrolidinil) -2-pirazinilo, 5-(2-oxo-l-pirrolidinil) -2-pirazinilo, · 6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil) -2-pirazinilO, 4- (l-metil-2-oxo-piperazinil) -2-pirazinilo, 5-(4-metil-l-piperazinil) -2-pirazinilo, 6- ( 1-piperidinil ) -2-pirazinilo, 6- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6-(4,4-difluoro-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- ( 4-metil-l-piperidinil) -2-pirazinilo, 6- (4-morfolinil) -2-pirazinilo, 5-(4-morfolinil)-2-pirazinilo, 6- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-pirazinilo, 5- (3-metil-lH-pirazol-l-il) -2-pirazinilo, 6- ciclopropil-2-pirazinilo, 6-fenil-2-pirazinilo, 6- (4-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (3-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (2-fluorofenil) -2-pirazinilo, 6- (3-clorofenil) -2-pirazinilo, 6- (2-clorofenil) -2-pirazinilo, 6- (4-clorofenil) -2-pirazinilo, 2-piridinilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo, 2-amino-4-piridinilo, 6-amino-2-piridinilo, 5-amino-4-piridinilo, 6- ( 1-metiletil-amino) -2-p'iridinilo, 6- (ciclopropilmetilamino) -2-piridinilo, 6-ciclopentilamino-2-piridinilo, 6- (ciclohexilaraino) -2-plridinilo, 6-trifluorometll-2-piridinilo, 5-fluoro-6-metil-2-piridinilo, 6-fluoro-2-piridinilo, 6-ciano-2-piridinilo, 6-hidroxi-2-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 5, 6-dimetoxi-2-piridinilo, 5-metoxi-3-piridinilo, 6-etoxi-2-piridinilo, 6-propoxi-2-piridinilo, 2- (l-metiletoxi) -6-piridinilo, 6- (ciclobutiloxi) - 2-piridinilo, 6- (ciclopentiloxi ) -2-piridinilo, 6 (ciclohexiloxi) -2-piridinilo, 3-aminocarbonilpiridin-6-ilo 2-metilaminocarbonirpiridin-6-ilo, 3 metilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 3-(N,N dimetilamino) carbonilpiridin-5-ilo, 2-(N,N dimetilamino) carbonilpiridin-6-ilo, 3 metilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 3 isopropilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 2 isopropilarainocarbonilpiridin-6-ilo, 3 ciclopropilaminocarbonilpiridin-5-ilo, 2 ciclopropilaminocarbonilpiridin-6-ilo, 5-(4 morfolinilcarbonil) -3-piridinilo, 3- (4-morfolinilcarbonil) -6 piridinilo, 6- ( 1-pirrolidinil) -2-piridinilo, 6-(2-oxo-l pirrolidinil) -2-piridinilo, 6- (4-metil-l-piperazinil) -2 piridinilo, 4- ( l-metil-2-oxo-piperazinil) -2-piridinilo, 6- (4 morfolinil) -2-piridinilo, 6- (1-piperidinil) -2-piridinilo, 6 (3-metilpiperidin-l-il) piridin-2-ilo, 6-(4-metil-l piperidinil) -2-piridinilo, 6- (2-metilpiperidin-l-il) piridin 2-ilo, 6- ( 3-amino-piperidinil) -2-piridinilo, 6-(2-oxo-l piperidinil) -2-piridinilo, 6- (2-metil-lH-imidazol-l-il) -2 piridinilo, 6- (4-metil-lH-imidazol-l-il) -2-piridinilo, 6-(lH pirazol-l-il ) -2-piridinilo, 6- ('3-metil-lH-pirazol-l-il ) -2 piridinilo, 6- (2-oxo-l-piridinil) -2-piridinilo, 6-(3-metil 5, 6-dihidro [1,2, 4] triazolo [4, 3-a] pirazin-7 (8H) -il) -2-piridinilo, 6-fenil-2-piridinilo, 6- ( 4-clorofenil ) -2 piridinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 2,4 difluorofenilo, 2 , ß-difluorofenilo, 2-fluoro-5- (1 metiletoxi ) fenilo, 3- (1-metiletoxi) fenilo, 3-fluoro-5- ( 1 metiletoxi) fenilo, 2-fluoro-5- (N-fenil-aminocarbonil) fenilo 2-fluoro-5- (N, N-dimetil-aminocarbonil) fenilo, 2—fluoro-5- (N metilaminocarbonil) fenilo, 4-aminocarbonil-2-fluorofenilo, 3 aminofenilo, 3- (trifluorometil) fenilo, 3 (trifluorometoxi) fenilo, 3-metoxifenilo, 3-quinolinilo, 3-bifenilo, lH-indazol-6-ilo, 2,2-dimetil-2, 3-dihidro-l-benzofuran-6-ilo, 6-quinoxalinilo, 7, 7-dimetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [2, 3-b] pirazin-2-ilo, 5-aminocarbonil-l, 3-tiazol-2-ilo, 4-ciclopropilaminocarbonil-1, 3-tiazol-2-ilo, 5-ciclopropilaminocarbonil-l-, 3-tiazol-2-ilo, 2- ( -metil-lH-imidazpl-l-il) -1 , 3-tiazol-4-ilo, 2- (2-oxo-l-piridinil) -1,3-tiazol-4-ilo, 2- (3-furil) -1, 3-tiazol-4-ilo, 2- (2-metilpiperidin-l-il) tiazol-4-ilo, lH-pirazol-4-ilo, 1H-pirazol-5-ilo, 1- (2-metilpropil) -lH-pirazol-4-ilo, l-(2-(4-morfolinil) etil) -lH-pirazol-4-ilo, 3-ciclopropil-lH-l, 2, 4-triazol-5-ilo, 3, 6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 2, 2' -bi-tiofen-5-ilo; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 es H o flúor; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
28.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R1 es ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino., pirimindinilcarbonilamino, o piridilcarbonilamino; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4-ciclopropil-2-piriirtidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4 oxadiazol-2-amina; 6-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; ( (5- (3- (4- (1-metiletil) -2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) aminó) acetonitrilo; 5- (3- (6-ciclopropil-2-pirazinil) -lH-indol-5-il) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-óxadiazol-2-amina; N-tert-butil-5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; N-ciclopropil-5- (3- (4-ci.clopropil-2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) 6-£luoro-lH-indol-5-il) -N- (l-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6-ciclopropil-2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) -1 , 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (2-ciclopropil-4-pirimidinil) -lH-indol-5-il ) -N- (1-metiletil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (1-raetiletoxi) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il) - 1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 2- (5- (5- (tert-butilamino) -1, 3, -oxadiazol-2-il) -1H-indol-3-il) -4-pirimidincarboxamida; 4-ciclopropil-2- (5- (5- ( (1-metiletil) amino) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -lH-indol-3-il) -5-pirimidincarboxamida; 5- (3- (4- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirimidinil) -lH-indol 5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (4- (2-metil-l-pirrolidinil) -2-pirimidinil) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-il.) -lH-indol-3-il ) -N-ciclopentil-2-pirazinamina; 5- (3- (6- (4, -difluoro-l-piperidinil) -2-pirazinil ) -1H-indol-5-il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (2-metil-l-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5 il) -1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 5- (3- (6- (3, 3-difluoro-l-pirrolidinil) -2-pirazinil ) -1H-indol-5-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxad'iazol-2-il) -lH-indol-3-il ) -N- (ciclopropilmetil) -2-pirazinamina-; 5- (3- (4-ciclopropil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -N-3-oxetanil-1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; 6- (5- (5-amino-l, 3, 4-oxadiazol-2-iI) -lH-indol-3-il ) -N- (1 metiletil) -2-pirazinamina; 5- (3- (6- (1-piperidinil) -2-pirazinil) -lH-indol-5-il ) - 1, 3, 4-oxadiazol-2-amina; y 5- (3- (4-fenil-2-pirimidinil) -lH-indol-5-il) -1, 3, -oxadiazol-2-amina y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
30. El método para tratar una afección por modulación de actividad de cinasa .PIM, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
31. Una composición caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, o un estereoisómero, tautómero, o sal farmacéuticamente aceptable de mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
32. Un método para tratar una afección por modulación de la actividad dé cinasa PIM, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
33. Un método para inhibir la actividad de cinasa PIM en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
34. Un método para tratar un trastorno de cáncer en un paciente, caracterizado porque comprende administrar al paciente una composición que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizado porque es para uso como un agente terapéutico.
36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 29, caracterizado porque es para uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el cáncer es cáncer de cabeza y cuello o cáncer de próstata.
38. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el cáncer es un cáncer hematológico .
39. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el cáncer es mieloma múltiple o linfoma no de Hodgkins, o AML.
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