WO2023198516A1 - Verfahren zur herstellung von 1,1,1-trifluor-2-isothiocyanatoethan - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C331/00—Derivatives of thiocyanic acid or of isothiocyanic acid
- C07C331/16—Isothiocyanates
- C07C331/18—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C331/20—Isothiocyanates having isothiocyanate groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C333/16—Salts of dithiocarbamic acids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Definitions
- the present invention relates to a process for producing l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane.
- l,l,l-Trifluoro-2-isothiocyanatoethane is of great importance in the agrochemical industry as an intermediate for the synthesis of active ingredients. There is therefore a continuing need for simplified, technically and economically feasible methods for its synthesis.
- l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane can be obtained starting from 2,2,2-trifluoroethanamine in a two-step process.
- 2,2,2-trifluoroethanamine is reacted with carbon disulfide and triethylamine.
- N,N-diethylethanamine (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate is formed.
- H2S is formally eliminated, mediated by a desulfurization reagent. This forms the desired l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane.
- the l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane obtainable with this process should preferably be obtained with a high yield and/or in high chemical purity.
- this process should avoid the formation of large amounts of organic waste from the desulfurization reagent used and provide a significantly improved yield of the reaction product than described in (2).
- the improved yield is particularly important because the production of the 2,2,2-trifluoroethanamine used is complex and therefore expensive.
- the present invention therefore relates to a process for producing l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane of the formula (I) which is characterized in that, in a first process step, 2,2,2-trifluoroethanamine or 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride is converted in the presence of a solvent with carbon disulfide and N,N-dimethylcyclohexanamine to N,N-dimethylcyclohexanaminium-(2,2, 2-trifluoroethyl)carbamodithioate is implemented, with at least one equivalent of a monovalent base or at least half an equivalent of a divalent base also being added in this first process step, provided that 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride is used as starting material, based on the amount used 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride, and in a second process step, the resulting N,N-dimethylcyclohexana
- l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane of the formula (I) can be prepared with very good yields using the process according to the invention.
- the method according to the invention overcomes further disadvantages that arise from the previous state of the art.
- l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane (I) is used obtained in a two-stage process starting from 2,2,2-trifluoroethanamine or 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride.
- 2,2,2-trifluoroethanamine reacts in the presence of a solvent with carbon disulfide and N,N-dimethylcyclohexanamine to form N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate.
- This intermediate stage can be implemented either in isolation or without isolation. If 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride is used as starting material, at least one equivalent of a monovalent base or at least half an equivalent of a divalent base is additionally added in this process step. The maximum amount of base added should not exceed two equivalents in the case of the monovalent base or one equivalent in the case of the divalent base.
- N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate reacts in the presence of a solvent with a desulfurization reagent to form l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane.
- the reaction preferably takes place in the presence of a suitable inorganic or organic base.
- Suitable desulfurization reagents are phosgene and the reagents bis(trichloromethyl) carbonate (triphosgene) and trichloromethyl chloroformate (diphosgene), which are effective per se and also release phosgene.
- Chloroformate compounds in particular methyl chloroformate, ethyl chloroformate, propyl chloroformate, isopropyl chloroformate, butyl chloroformate, isobutyl chloroformate and benzyl chloroformate, are also suitable as desulfurization reagents.
- Preferred desulfurization reagents are triphosgene, diphosgene, ethyl chloroformate and methyl chloroformate. Triphosgene, ethyl chloroformate and methyl chloroformate are very particularly preferred.
- phosgene is usually also produced, which is then also used for the reaction.
- the subject of the present application is also the N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate of the formula (2).
- alkyl stands for straight-chain, branched or cyclic hydrocarbons with preferably 1 to 8 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 1 - Methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1,4-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl
- aryl stands for a mono-, bi- or polycyclic aromatic system with preferably 6 to 14, in particular 6 to 10 ring carbon atoms, for example phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthrenyl, preferably phenyl.
- the aryl groups according to the invention can be replaced by one or more identical alkyl radicals or halogen atoms may be substituted.
- the term technical xylene is understood to mean a mixture of o-xylene, m-xylene, p-xylene and ethylbenzene.
- Suitable solvents include: tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, diglyme, Methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), ethylene glycol dimethyl ether (DME), 2-methyl-THF, acetonitrile (ACN), acetone, butyronitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, ethylene carbonate, propylene carbonate, N, N-dimethylacetamide (DMAc), N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone
- THF tetrahydrofuran
- MTBE Methyl tert-butyl ether
- TAME tert-amyl methyl ether
- DME ethylene glycol dimethyl ether
- Preferred solvents are tetrahydrofuran (THF), methyl tertbutyl ether (MTBE), tert-avnyl methyl ether (TAME), 2-methyl-THF, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, acetonitrile, benzene, toluene, Anisole, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, 1,2,3-trimethylbenzene, 1,2,4-trimethylbenzene, cumene, methylcyclohexane, petroleum ether and water or mixtures thereof.
- THF tetrahydrofuran
- MTBE methyl tertbutyl ether
- TAME tert-avnyl methyl ether
- 2-methyl-THF dichloromethane
- Particularly preferred solvents are dichloromethane, methyl tertbutyl ether (MTBE), chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, methylcyclohexane, petroleum ether and water or mixtures thereof.
- MTBE methyl tertbutyl ether
- Very particularly preferred solvents are toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, methylcyclohexane, petroleum ether 100/140, dichloromethane or mixtures thereof.
- Particularly preferred solvents are toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, or technical xylene.
- the molar ratio of 2,2,2-trifluoroethanamine or 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride to carbon disulfide in the first process step is in the range from 1.0:0.8 to 1.0:3.0, preferably between 1.0:0.95 and 1.0:1.5 and particularly preferably between 1.0: 1.0 and 1.0: 1.1.
- the molar ratio of 2,2,2-trifluoroethanamine or 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride to N,N-dimethylcyclohexanamine in the first process step is in the range from 1.0:0.8 to 1.0:3.0, preferably between 1.0:0.95 and 1.0:1.5 and particularly preferably between 1.0: 1.0 and 1.0: 1.1.
- the reaction is generally carried out at a temperature between -20 °C and 80 °C, preferably between -10 °C and 40 °C, very particularly preferably between 0 °C and 30 °C.
- the reaction is typically carried out at normal pressure, but can also be carried out at increased or reduced pressure.
- 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride is used as starting material, at least one equivalent of one or at least half an equivalent of a divalent organic or inorganic base is also used.
- the maximum amount of base added should not exceed two equivalents in the case of the monovalent base or one equivalent in the case of the divalent base.
- the bases can also be used as solutions in organic solvents or water.
- Preferred bases are sodium and potassium hydroxide as well as sodium and potassium carbonate and the aqueous solutions of these bases.
- An aqueous solution of sodium hydroxide is particularly preferred.
- the desired compounds of formula (2) can be isolated by filtration or removal of the solvent by distillation.
- the conversion of the N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane takes place in the presence of a solvent.
- the reaction occurs without isolating the N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate in the same solvent or solvent mixture as used to form it from 2,2,2-trifluoroethanamine or 2,2,2-trifluoroethylamine hydrochloride became.
- another solvent can also be used.
- the diphosgene or triphosgene used is preferably used as a solution in an organic solvent. Suitable organic solvents for this are the same organic solvents or solvent mixtures that are used for the reaction.
- the chloroformate compound used is preferably used undiluted. However, it can also be used as a solution in an organic solvent. Suitable organic solvents for this are the same organic solvents or solvent mixtures that are used for the reaction.
- Suitable solvents include: tetrahydrofuran (THF), dioxane, diethyl ether, diglyme, methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), ethylene glycol dimethyl ether (DME), 2-methyl-THF, acetonitrile (ACN), acetone , butyronitrile, ethyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, pentyl acetate, methyl isobutyl ketone, ethylene carbonate, propylene carbonate, N,N-dimethylacetamide (DMAc), N,N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide (DMSO), sulfolane, alcohols such as methanol , ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol; Halogenated hydrocarbons, in particular chlorinated hydro
- Preferred solvents are tetrahydrofuran (THF), methyl tertbutyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), 2-methyl-THF, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene, acetonitrile, benzene, toluene, Anisole, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, 1,2,3-trimethylbenzene, 1,2,4-trimethylbenzene, cumene, ethyl acetate, methylcyclohexane, petroleum ether and water or mixtures thereof.
- THF tetrahydrofuran
- MTBE methyl tertbutyl ether
- TAME tert-amyl methyl ether
- 2-methyl-THF dichloromethane
- Particularly preferred solvents are dichloromethane, methyl tertbutyl ether (MTBE), chlorobenzene, toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, cumene, methylcyclohexane, petroleum ether and water or mixtures thereof.
- MTBE methyl tertbutyl ether
- Very particularly preferred solvents are toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, ethylbenzene, mesitylene, cumene, methylcyclohexane, petroleum ether 100/140, dichloromethane or mixtures thereof with one another and/or with water.
- Particularly preferred solvents are toluene, o-xylene, m-xylene, p-xylene, technical xylene, mesitylene, cumene, methylcyclohexane, petroleum ether 100/140, dichloromethane or mixtures thereof with one another and/or with water.
- Suitable bases are mono- or divalent organic or inorganic bases, such as: B. alkali metal, alkaline earth metal, ammonium or alkylammonium hydroxide, sodium hydride, calcium hydride, alkali metal or alkaline earth metal alcoholate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, ammonia, primary, secondary or tertiary alkyl, aryl or arylalkyl amines, amidines, N, N-dimethylcyclohexanamine or Pyridine.
- the inorganic bases can be used anhydrous or as aqueous solutions.
- Preferred bases are sodium and potassium hydroxide as well as sodium and potassium carbonate and the aqueous solutions of these bases.
- An aqueous solution of sodium hydroxide is particularly preferred.
- salts of the formula (3) are preferably formed.
- M represents Li, Na, MgOH, CaOH, Mg(S 2 NHCH 2 CF3), Ca(S 2 NHCH 2 CF 3 ), MgCl or CaCl.
- M represents Na, CaOH, Ca(S 2 NHCH 2 CF3) or CaCl.
- M particularly preferably stands for Na.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the monovalent base used is in the range from 1.0:0.0 to 1.0:2.9, preferably between 1.0:0.0 and 1:1.9 and particularly preferably between 1.0 : 0.6 and 1.0 : 1.7, particularly between 1.0 : 0.95 and 1.0 : 1.4.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the divalent base used is in the range from 1.0:0.0 to 1.0:1.45, preferably between 1.0:0.0 and 1:0.95 and particularly preferably between 1.0 : 0.3 and 1.0: 0.85, particularly between 1.0: 0.475 and 1.0: 0.70.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the triphosgene used is in the range from 1.0:0.25 to 1.0:0.66, preferably between 1.0:0.30 and 1.0:0.55 and particularly preferably between 1.0: 0.33 and 1.0:0.5, particularly between 1.0:0.35 and 1.0:0.43.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the diphosgene used is in the range from 1.0:0.375 to 1.0:0.99, preferably between 1.0:0.45 and 1.0:0.825 and particularly preferably between 1.0: 0.495 and 1.0:0.75, particularly between 1.0:0.525 and 1.0:0.645.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the phosgene used is in the range from 1.0:0.75 to 1.0:1.98, preferably between 1.0:0.9 and 1.0:1.65 and particularly preferably between 1.0: 0.99 and 1.0: 1.5.
- the molar ratio of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate to the chloroformate compound used is in the range from 1.0:0.9 to 1.0:2.0, preferably between 1.0:0.95 and 1.0:1.5 and particularly preferably between 1.0: 1.0 and 1.0: 1.2.
- the reaction is generally carried out at a temperature between -20 °C and 80 °C, preferably between -10 °C and 50 °C, very particularly preferably between -5 °C and 40 °C.
- the reaction is typically carried out at normal pressure, but can also be carried out at increased or reduced pressure.
- the reaction can take place in the presence of a phase transfer catalyst, such as tetra-n-butylammonium bromide.
- a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium bromide.
- the desired compounds of formula (I) can be purified or isolated, for example, by distillation. However, the desired compound of formula (I) can also be further reacted without isolation as a solution in an organic solvent.
- the measurement was carried out using reversed phase HPLC using a Zorbax Eclipse Plus C18 column (50 x 4.6 mm, 1.8 pm) from Agilent using gradient elution (acetonitrile/0.1% (w/w) phosphoric acid 10:90 - 95:5) at a flow rate of 2 ml/min and a temperature of 50 °C. Detection took place at 230 nm.
- Example 2 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane starting from isolated N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate
- Example 3 The synthesis described in Example 2 was repeated several times. Toluene was replaced by various solvents and sodium hydroxide by potassium hydroxide. The results are shown in Table 1 below.
- Example 7 The synthesis described in Example 2 was repeated several times. Sodium hydroxide was replaced by various other bases. In addition, the amount of base used was varied. The results are shown in Table 2 below.
- Table 2 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane with different bases. Equivalents based on N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate used.
- Example 13 The synthesis described in Example 2 was carried out with the addition of tetra-n-butylammonium bromide (TB AB) as a phase transfer catalyst.
- TB AB tetra-n-butylammonium bromide
- Example 13 0.1 equivalents of TB AB were added and obtained a yield of 79%.
- Example 14 0.03 equivalents of TBAB were used and a yield of 83% was obtained.
- Example 2 The synthesis described in Example 2 was repeated several times. Sodium hydroxide was replaced by potassium hydroxide and/or the amount of base used was varied. In addition, the amount of triphosgene used was varied. The results are shown in Table 3 below.
- Table 3 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane with different amounts of different inorganic bases and different amounts of triphosgene. Equivalents based on N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate used.
- Example 2 The synthesis described in Example 2 was repeated. The following parameters were changed: Sodium hydroxide was replaced by potassium hydroxide. After the triphosgene solution had been dosed, the reaction mixture was heated to 40 ° C within 30 min and stirred at this temperature for 3 h. A yield of 86% was achieved.
- the slightly yellowish reaction solution was warmed to 25 °C within 30 min and stirred at 25 °C for 15 h.
- a solution of 5.71 g (143 mmol) of sodium hydroxide in 30 g of water was added to the reaction mixture with stirring.
- the reaction mixture was then cooled to 0 °C within 30 min.
- a solution of 15.11 g (50.9 mmol) of triphosgene in 59.5 g of toluene was metered uniformly into the stirred reaction mixture over the course of 85 minutes. The internal temperature rose to 4.7 °C. Gas evolution was observed.
- the reaction mixture was warmed to 25 °C within 30 min. Meanwhile, the dosing line was rinsed with 6 g of toluene.
- the rinsing solution was passed into the reactor.
- the reaction mixture was stirred for 3 h at an internal temperature of 25 ° C and then 25 g of water were added to bring the precipitated salts into solution.
- the stirrer was switched off and the phases were separated. 132.4 g of organic phase were obtained.
- the proportion of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane was determined to be 10.2% by quantitative HPLC. This corresponds to a yield of 80% starting from 2,2,2-trifluoroethanamine.
- Example 18 The synthesis described in Example 18 was repeated with different amounts of carbon disulfide and N,N-dimethylcyclohexanamine. The results are shown in Table 4 below.
- Table 4 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane without intermediate isolation starting from 2,2,2-trifluoroethanamine. Variation of the amounts of carbon disulfide and N,N-dimethylcyclohexanamine used. Equivalents based on 2,2,2-trifluoroethanamine used.
- Example 21 The synthesis described in Example 21 was repeated. The following parameter was changed: no aqueous solution of sodium hydroxide was added before dosing the triphosgene solution.
- Example 21 The synthesis described in Example 21 was repeated. The following parameters were changed: Before dosing the triphosgene solution, no aqueous solution of sodium hydroxide was added but 30 g of pure water. A yield of 77% was achieved.
- Example 27 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane without intermediate isolation starting from 2,2,2-trifluoroethanamine with increased concentration of the reaction solution
- the reaction solution was warmed to 25 °C within 30 min. During this time a white solid precipitated.
- the slightly yellowish suspension was then stirred at 25 °C for 4 h. After 40 min, the stirring speed was increased to 500 rpm to ensure thorough mixing of the thick suspension.
- Example 28 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane without intermediate isolation starting from 2,2,2-trifluoroethanamine hydrochloride
- the syringe and dosing line used were then rinsed twice with 5 g of toluene each.
- the rinsing solution was passed into the reactor.
- the reaction solution was heated to 25 °C within 30 min and then stirred at 25 °C for 17 h. A yellowish reaction mixture was obtained in which a white solid was suspended.
- the reaction mixture was stirred for 3 h at an internal temperature of 25 °C. 35 g of water were then added to the reaction mixture in order to bring the precipitated salts into solution. The stirrer was switched off and the phases were separated. 134.8 g of organic phase were obtained. The proportion of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane was determined to be 10.0% by quantitative HPLC. This corresponds to a yield of 80% starting from 2,2,2-trifluoroethanamine hydrochloride.
- Example 2 The synthesis described in Example 2 was repeated. The following parameter was changed: The 0.428 equivalents of triphosgene used were replaced by 0.642 equivalents of diphosgene. A yield of 80% was achieved.
- a sample of the aqueous phase was diluted with D2O for the purpose of NMR spectroscopy.
- the samples contained mainly sodium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate.
- a sample of the organic phase was diluted with CDCI3 for the purpose of NMR spectroscopy.
- the sample mainly contained N,N-dimethylcyclohexanamine.
- Example 31 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane without intermediate isolation starting from 2,2,2-trifluoroethanamine with production of N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate at 25 ° C
- Example 32 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane without intermediate isolation starting from 2,2,2-trifluoroethanamine with methyl chloroformate as desulfurization reagent
- the syringe and dosing line used were rinsed twice with 5 g of toluene each.
- the rinsing solution was passed into the reactor.
- the slightly yellowish suspension was then heated to 25 °C and stirred at 25 °C for 16 h.
- Example 32 The synthesis described in Example 32 was repeated. The following parameter was changed: The internal temperature when dosing the methyl chloroformate was 2 °C. A yield of 84% was achieved.
- Example 34 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane starting from isolated N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate with ethyl chloroformate as desulfurization reagent
- the proportion of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane was determined to be 9.8% by quantitative HPLC. This corresponds to a yield of 86% starting from N,N-dimethylcyclohexanaminium (2,2,2-trifluoroethyl)carbamodithioate.
- Comparative example 1 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane in analogy to CN2019-11335514
- reaction mixture was then cooled to 5 °C within 40 min.
- a solution of 16.9 g (57 mmol) of triphosgene in 34.7 g of toluene was evenly metered into the stirred suspension over the course of 90 minutes.
- the internal temperature temporarily rose to 11.8 °C. Gas evolution was observed.
- the reaction mixture was warmed to 25 °C within 18 min. Meanwhile, the dosing line was rinsed with 6 g of toluene.
- the rinsing solution was passed into the reactor.
- the reaction mixture was stirred for 2 h at an internal temperature of 25 °C.
- the stirring speed was increased to 500 rpm.
- the internal temperature was then increased to 45 °C within 45 min and stirred at this temperature for 3 h.
- the reaction mixture was then cooled to 10 ° C and 30 g of water were added at this temperature.
- the gas space above the reaction mixture was checked for the presence of phosgene using indicator paper. Phosgene was still detectable.
- the stirrer was turned off. Phase separation was slow and the reaction mixture contained a water-insoluble solid.
- a sample of the organic phase was taken and the 1,1,1-trifluoro-2-isothiocyanatoethane content was determined to be 13.4% by quantitative HPLC. Due to the remaining phosgene, the reaction mixture was left to stand at 10 °C for 64 h. After this time, phosgene was no longer detectable in the gas space above the reaction mixture.
- the reaction mixture was filtered and the residue washed with 15 g of toluene. 1.2 g of a white solid was obtained as a residue. This was a mixture of 1,3-bis(2,2,2-trifluoroethyl)urea and N,N-diethylethanamine chloride. The filtrate from the washing was combined with the reaction mixture. The phases were then separated and the organic phase was washed once with 25 g of water washed. 111.3 g of a cloudy organic phase were thus obtained. The proportion of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane in the organic phase was determined to be 12.5% by quantitative HPLC. This corresponds to a yield of 66% starting from 2,2,2-trifluoroethanamine.
- Table 5 Synthesis of l,l,l-trifluoro-2-isothiocyanatoethane with different organic bases as a replacement for N,N-dimethylcyclohexanamine. Equivalents based on 2,2,2-trifluoroethanamine used.
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Abstract
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft ein Verfahen zur Herstellung von 1,1,1-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I), ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid.
Description
Verfahren zur Herstellung von 1 J J-Trifluor-2-isothiocvanatoethan
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan. l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ist in der agrochemischen Industrie als Intermediat zur Synthese von Wirkstoffen von großer Bedeutung. Es besteht daher ein fortwährender Bedarf für vereinfachte, technisch und ökonomisch durchführbare Verfahren zu seiner Synthese.
Es ist bekannt, dass l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin in einem zweistufigen Verfahren erhalten werden kann. Im ersten Schritt wird 2,2,2-Trifluorethanamin mit Kohlenstoffdisulfid und Triethylamin zur Reaktion gebracht. Es entsteht N,N-Diethylethanaminium- (2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat. Im zweiten Schritt wird, vermittelt durch ein Entschwefelungsreagenz, formal H2S eliminiert. Dadurch bildet sich das gewünschte l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan.
Für die Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan sind zwei Entschweflungsreagenzien aus der Literatur bekannt.
(1) Die internationale Patentanmeldung WO2012129338 (Seite 162) beschreibt die Verwendung von p- Toluolsulfonsäurechlorid. Für die Reaktion wird 2,2,2-Trifluorethanamin mit 3.3 Äquivalenten Triethylamin und 1.0 Äquivalenten CS2 in Tetrahydrofuran (THF) umgesetzt und anschließend mit 1.1 Äquivalenten p-Toluolsulfonsäurechlorid entschwefelt. Eine Ausbeute wurde nicht berichtet.
(2) In der chinesischen Patentanmeldung CN2019-11335514 wird die Verwendung von Bis(trichlormethyl)carbonat zur Entschwefelung beschrieben. Dazu werden im ersten Schritt 2,2,2- Trifluorethanamin mit 1.05 - 2 Äquivalenten Triethylamin und 1.0 - 1.2 Äquivalenten CS2 in Toluol oder Dichlormethan umgesetzt und anschließend mit 0.38 Äquivalenten Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) entschwefelt. Die maximal berichtete Ausbeute nach destillativer Reinigung beträgt 61.4%.
Viele Faktoren haben einen Einfluss auf die Wirtschaftlichkeit eines Verfahrens. Wichtige Faktoren sind z.B. die Verfügbarkeit und der Preis der eingesetzten Rohstoffe und Lösungsmittel, die Menge und die Art des entstehenden Abfalls, die benötigte Energie zum Heizen oder Kühlen und nicht zuletzt die Ausbeute des Verfahrens.
Unter Berücksichtigung des geschilderten Stands der Technik bestand ein fortwährender Bedarf für ein technisch und ökonomisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan. Das mit diesem Verfahren erhältliche l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan sollte diesbezüglich vorzugsweise mit hoher Ausbeute und/oder in hoher chemischer Reinheit erhalten werden.
Ferner sollte dieses Verfahren im Vergleich zum Stand der Technik (1) die Entstehung großer Mengen organischer Abfälle aus dem eingesetzten Entschwefelungsreagenz vermeiden und eine deutlich verbesserte Ausbeute des Reaktionsprodukts als in (2) beschrieben liefern. Die verbesserte Ausbeute ist insbesondere wichtig, da die Herstellung des eingesetzten 2,2,2-Trifluorethanamins aufwändig und damit teuer ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit einem erfindungsgemäßen Entschwefelungsreagenz mit deutlich erhöhter Ausbeute verläuft wenn zur Herstellung des 2,2,2-Trifluorethylcarbamodithioat das Amin N,N-Dimethylcyclohexanamin verwendet wird. Die Ausbeute in der Entschwefelungsreaktion kann darüber hinaus in der Regel weiter gesteigert werden wenn eine organische oder anorganische Base zugesetzt wird.
Dies ist umso überraschender, als dass im bisherigen Stand der Technik ausschließlich Triethylamin zur Bildung des 2,2,2-trifluorethylcarbamodithioats verwendet wurde und bei der Synthese anderer Isothiocyanate das N,N-Dimethylcyclohexanamin bisher nicht als Amin zur Herstellung des Carbamodithioats zum Einsatz gekommen ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan der Formel (I)
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Verfahrensschritt 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin zu N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat umsetzt, wobei in diesem ersten Verfahrensschritt ferner zusätzlich mindestens ein Äquivalent einer einwertigen Base oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen Base zugesetzt wird, sofern 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt wird, bezogen auf die eingesetzte Menge an 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid, und
in einem zweiten Verfahrensschritt das entstandene N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Entschwefelungsreagenz zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I) umsetzt.
Vorteilhafterweise lässt sich l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I) mit dem erfindungsgemäßen Verfahren mit sehr guten Ausbeuten herstellen. Zudem überwindet das erfindungsgemäße Verfahren weitere Nachteile, die sich aus dem bisherigen Stand der Technik ergeben.
Erfindungsgemäß wird demnach l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan (I)
in einem zweistufigen Verfahren ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2- Trifluorethylaminhydrochlorid erhalten.
Im ersten Verfahrensschritt reagiert 2,2,2-Trifluorethanamin in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin zu N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat. Diese Zwischenstufe kann entweder isoliert oder ohne Isolation weiter umgesetzt werden. Wird 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt wird in diesem Verfahrensschritt mindestens ein Äquivalent einer einwertigen Base oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen Base zusätzlich zugesetzt. Die Höchstmenge an zugesetzter Base sollte zwei Äquivalente im Falle der einwertigen Base bzw. ein Äquivalent im Falle der zweiwertigen Base nicht übersteigen.
Im zweiten Verfahrensschritt reagiert N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Entschwefelungsreagenz zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten anorganischen oder organischen Base. Als Entschwefelungsreagenz eignen sich Phosgen und die Reagenzien Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) und Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen) welche per se wirksam sind und zusätzlich Phosgen freisetzen. Als Entschwefelungsreagenzien eignen sich außerdem Chlorformiatverbindungen, insbesondere Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat Butylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und Benzylchlorformiat.
Bevorzugte Entschwefelungsreagenzien sind Triphosgen, Diphosgen, Ethylchlorformiat und Methylchlorformiat.
Ganz besonders bevorzugt sind Triphosgen, Ethylchlorformiat und Methylchlorformiat.
Sofern Diphosgen oder Triphosgen eingesetzt werden entsteht üblicherweise auch Phosgen welches dann ebenfalls für die Reaktion verwendet wird.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist auch das N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat der Formel (2).
2
Das erfindungsgemäße Verfahren kann anhand der folgenden Schemata (I) und (E) erläutert werden:
Schema (I)
Entschwefelungs- rea9enz
(Base)
Schema (I")
Entschwefelungsreagenz
(Base)
Die benötigten Edukte sind kommerziell verfügbar und können nach bekannten Verfahren erhalten werden.
Allgemeine Definitionen
"Alkyl" steht erfindungsgemäß für geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1,1- Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1,3-Dimethylbutyl, 1 ,4-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1,1 -Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 , 1 ,2-Trimethylpropyl, 1,2,2- Trimethylpropyl, 1 -Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Heptyl, Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und Cyclooctyl.
„Aryl" steht erfindungsgemäß für ein mono-, bi- oder polycyclisches aromatisches System mit vorzugsweise 6 bis 14, insbesondere 6 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthrenyl, vorzugsweise Phenyl. Die erfindungsgemäßen Arylgruppen können durch einen oder mehrere gleiche Alkylreste oder Halogenatome substituiert sein.
In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff Äquivalent grundsätzlich Moläquivalent verstanden, sofern es nicht an der jeweiligen Stelle anders angegeben ist.
In der vorliegenden Patentanmeldung wird unter dem Begriff technisches Xylol eine Mischung aus o- Xylol, m-Xylol, p-Xylol und Ethylbenzol verstanden.
Beschreibung des ersten Verfahrensschritts:
Die Umsetzung des 2,2,2-Trifluorethanamin zum N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyljcarbamodithioat erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Ethylenglycoldimethylether (DME), 2- Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N-Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan (DCM), Dichlorbutan, Chloroform; Trichlortrifluorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2-Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4- Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol; aliphatische Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4-Trimethylpentan
(Isooctan), Petrolether, Spezialbenzin; Cyclohexan, Methylcyclohexan und Wasser. Es können auch Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Avnyl- methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methyltertbutylether (MTBE), Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.
Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen.
Herausgehoben bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, oder technisches Xylol.
Das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin bzw. 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu Kohlenstoffdisulfid im ersten Verfahrensschritt liegt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.1.
Das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin bzw. 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu N,N- Dimethylcyclohexanamin im ersten Verfahrensschritt liegt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.1.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 °C und 80 °C, vorzugsweise zwischen -10 °C und 40 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen 0 °C und 30 °C durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.
Wird 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt, wird zusätzlich mindestes ein Äquivalent einer ein- oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen organischen oder anorganischen Base eingesetzt. Die Höchstmenge an zugesetzter Base sollte zwei Äquivalente im Falle der einwertigen Base bzw. ein Äquivalent im Falle der zweiwertigen Base nicht übersteigen.
Es eignen sich z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder
Arylalkylamine, Amidine, N,N-Dimethylcyclohexanamin oder Pyridin. Die Basen können dabei auch als Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder Wasser eingesetzt werden.
Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat und die wässrigen Lösungen dieser Basen.
Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumhydroxid und die wässrigen Lösungen dieser Basen.
Herausgehoben bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid.
Die Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (2) kann durch Filtration oder destillatives Entfernen des Lösungsmittels erfolgen.
Beschreibung des zweiten Verfahrensschritts:
Die Umsetzung des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion ohne Isolation des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat in dem gleichen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie zu seiner Bildung aus 2,2,2- Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid verwendet wurde. Es kann jedoch auch ein anderes Lösungsmittel verwendet werden. Das verwendete Diphosgen oder Triphosgen wird vorzugsweise als Lösung in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt. Als organisches Lösungsmittel hierfür eigenen sich die gleichen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die für die Umsetzung verwendet werden. Die verwendete Chlorformiatverbindung wird vorzugsweise unverdünnt eingesetzt. Sie kann aber auch als Lösung in einem organischen Lösungsmittel eingesetzt werden. Als organisches Lösungsmittel hierfür eigenen sich die gleichen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die für die Umsetzung verwendet werden.
Als geeignete Lösungsmittel sind insbesondere zu nennen: Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Diethylether, Diglyme, Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), Ethylenglycoldimethylether (DME), 2-Methyl-THF, Acetonitril (ACN), Aceton, Butyronitril, Ethylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat, Pentylacetat, Methylisobutylketon, Ethylencarbonat, Propylencarbonat, N,N- Dimethylacetamid (DMAc), N,N-Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid (DMSO), Sulfolan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglycol; Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethylen, Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Dichlormethan (DCM), Dichlorbutan, Chloroform; Trichlortrifluorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan, 1,2- Dichlorethan; aromatische Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, wie Difluorbenzol, Benzotrifluorid, 4-Chlorbenzotrifluorid, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol,
Dichlorbenzol, insbesondere 1 ,2-Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol, Cumol; aliphatische Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoffgemische, wie n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, 1,2,4- Trimethylpentan (Isooctan), Petrolether, Spezialbenzin; Cyclohexan, Methylcyclohexan und Wasser. Es können auch Mischungen der vorgenannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl- methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4-Trimethylbenzol, Cumol, Ethylacetat, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Dichlormethan, Methyltertbutylether (MTBE), Chlorbenzol, Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether und Wasser oder deren Mischungen.
Ganz besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen untereinander und/oder mit Wasser.
Herausgehoben bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, o-Xylol, m-Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Mesitylen, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether 100/140, Dichlormethan oder deren Mischungen untereinander und/oder mit Wasser.
Als Base eignen sich ein- oder zweiwertige organische oder anorganische Basen, wie z. B. Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre oder tertiäre Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylamine, Amidine, N,N- Dimethylcyclohexanamin oder Pyridin. Die anorganischen Basen können dabei wasserfrei wie auch als wässrige Lösungen eingesetzt werden.
Bevorzugte Basen sind Natrium- und Kaliumhydroxid sowie Natrium- und Kaliumcarbonat und die wässrigen Lösungen dieser Basen.
Besonders bevorzugt sind Natrium- und Kaliumhydroxid und die wässrigen Lösungen dieser Basen.
Herausgehoben bevorzugt ist eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid.
Bei der Verwendung von anorganischen Basen entstehen vorzugsweise Salze der Formel (3)
3 in welcher
M für Li, Na, MgOH, CaOH, Mg(S2NHCH2CF3), Ca(S2NHCH2CF3), MgCl oder CaCl steht.
Weiter bevorzugt steht M für Na, CaOH, Ca(S2NHCH2CF3) oder CaCl.
Besonders bevorzugt steht M für Na..
Es ist ferner möglich, dass M für Kalium (K) steht.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten einwertigen Base liegt im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 2.9, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.0 und 1 : 1.9 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.6 und 1.0 : 1.7, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.4.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten zweiwertigen Base liegt im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 1.45, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.0 und 1 : 0.95 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.3 und 1.0 : 0.85, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.475 und 1.0 : 0.70.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Triphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.25 bis 1.0 : 0.66, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.30 und 1.0 : 0.55 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.33 und 1.0 : 0.5, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.35 und 1.0 : 0.43.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Diphosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.375 bis 1.0 : 0.99, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.45 und 1.0 : 0.825 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.495 und 1.0 : 0.75, herausgehoben bevorzugt zwischen 1.0 : 0.525 und 1.0 : 0.645.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Phosgen liegt im Bereich von 1.0 : 0.75 bis 1.0 : 1.98, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.9 und 1.0 : 1.65 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 0.99 und 1.0 : 1.5.
Das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten Chlorformiatverbindung liegt im Bereich von 1.0 : 0.9 bis 1.0 : 2.0, bevorzugt zwischen 1.0 : 0.95 und 1.0 : 1.5 und besonders bevorzugt zwischen 1.0 : 1.0 und 1.0 : 1.2.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen -20 °C und 80 °C, vorzugsweise zwischen -10 °C und 50 °C, ganz besonders bevorzugt zwischen -5 °C und 40 °C durchgeführt.
Die Reaktion wird typischerweise bei Normaldruck durchgeführt, kann aber auch bei erhöhtem bzw. vermindertem Druck durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators, wie z.B. Tetra-n- butylammoniumbromid, erfolgen. Wird das erfindungsgemäße Verfahren mit N,N-Diethylethanaminium- (2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat anstelle von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat und einer Chloroformiatverbindung als Entschwefelungsreagenz durchgeführt, funktioniert die Reaktion ebenso, die Ausbeuten sind jedoch geringer.
Die Aufreinigung oder Isolierung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch Destillation erfolgen. Die gewünschte Verbindung der Formel (I) kann jedoch auch ohne Isolierung als Uösung in einem organischen Uösungsmittel weiter umgesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, wobei die Beispiele nicht in die Erfindung einschränkender Weise zu interpretieren sind.
Beispiele:
Die berichteten Ausbeuten wurden berechnet indem die erhaltene organische Phase gewogen und diese Auswaage um die per HPLC bestimmte Reinheit in Gewichtsprozent korrigiert wurde. Zur Bestimmung per HPLC wurde ein Probe der Produktlösung mit N-Benzylmethylamin umgesetzt und das enthaltene l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan so zu 1 -Benzyl- l-methyl-3-(2, 2, 2-trifluorethyl)thioharnstoff derivatisiert. Der Anteil dieser Verbindung in Gewichtsprozent wurde gegen 1 -Benzyl- l-methyl-3-(2, 2,2- trifluorethyljthioharnstoff derivatisiert als externen Standard bestimmt und anschließend daraus auf den Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethans in der Produktphase zurückgeschlossen.
Die Messung per reversed phase HPLC erfolgte mit einer Zorbax Eclipse Plus C18-Säule (50 x 4.6 mm, 1.8 pm) der Firma Agilent mittels Gradienten-Elution (Acetonitril/0.1 % (w/w) Phosphorsäure 10:90 - 95:5) bei einer Flussrate von 2 ml/min und einer Temperatur von 50 °C. Die Detektion erfolgte bei 230 nm.
NMR-Spektren wurden mit einem Bruker Avance III 600 MHz Gerät mit einem 5 mm multi-nuclear Cryo Probenkopf oder einem Bruker Avance NEO 600 MHz Gerät mit einem 5 mm TCI cryo-Probenkopf im jeweils angegebenen Lösungsmittel gemessen. Die chemischen Verschiebungen der 'H-NMRs sind in ppm relativ zu Tetramethylsilan als internem Standard angegeben. 19F-Spektren wurden auf externes CFCL referenziert.
Beispiel 1: Synthese von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat
In einem mit Stickstoff gespülten 1 L Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 108.9 g (1.430 mol) Kohlenstoffdisulfid, 181.9 g (1.430 mol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 491 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren innerhalb von 30 min 128.8 g (1.300 mol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe eines Tropftrichters hinzudosiert. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 20 min auf 25 °C erwärmt. Das Produkt fiel als weißer Feststoff aus. Die leicht gelbliche Suspension wurde 18 h bei 25 °C gerührt. Anschließend wurde der weiße Feststoff abfiltriert und mit 200 g Toluol gewaschen. Nach Trocknen unter reduzierten Druck wurden 376.9 g N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat als leicht gelblicher Feststoff erhalten. Dies entspricht einer Ausbeute von 96% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.
’H-NMR (600 MHz, CDC13): 5 = 7.60 (s, 1H), 4.40 - 4.47 (m, 2H), 3.30 - 3.37 (m, 1H), 2.86 (s, 6H), 2.22 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.77 (m, 1H), 1.33 - 1.48 (m, 4H), 1.13 - 1.22 (m, 1H) ppm.
19F-NMR (600 MHz, CDCL): 5 = -71.82 (t, J = 9.4 Hz) ppm.
’H-NMR (600 MHz, D2O): 5 = 4.43 (q, J= 9.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.24 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.94 (m, 2H), 1.65 - 1.70 (m, 1H), 1.29 - 1.50 (m, 4H), 1.12 - 1.22 (m, 1H) ppm.
19F-NMR (600 MHz, D2O): 5 = -70.99 (t, J = 9.4 Hz) ppm.
Beispiel 2: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von isoliertem N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor wurden 30.24 g (100 mmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat vorlegt. Das Salz wurde dann durch Zugabe von 50 g Toluol suspendiert. Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 4.80 g (120 mmol) Natriumhydroxid in 25.2 g Wasser gegeben. Der Feststoff löste sich auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt.
Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 12.7 g (42.8 mmol) Triphosgen in 50 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 3.5 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 34 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe der organischen Phase gezogen und der Gehalt an l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan per quantitativer HPLC zu 9.7% bestimmt. Es wurde weitere 16.5 h bei 25 °C gerührt und anschließend die Phasen getrennt. Es wurden 122.5 g organische
Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 9.8% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.
Beispiele 3 - 6a Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Toluol durch verschiedene Lösungsmittel und Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid ersetzt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan in verschiedenen Lösungsmitteln
Wird die Reaktion in Cumol als Lösungsmittel durchgeführt werden vergleichbare Ausbeuten erhalten.
Beispiele 7 - 12 Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Natriumhydroxid durch verschiedene andere Basen ersetzt. Außerdem wurde die Menge der eingesetzten Base variiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit verschiedenen Basen. Äquivalente bezogen auf eingesetztes N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.
Beispiele 13 - 14
Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde unter Zusatz von Tetra-n-butylammoniumbromid (TB AB) als Phasentransferkatalysator durchgeführt. In Beispiel 13 wurden 0.1 Äquivalente TB AB zugesetzt und
eine Ausbeute von 79% erhalten. In Beispiel 14 wurden 0.03 Äquivalente TBAB eingesetzt und eine Ausbeute von 83% erhalten.
Beispiele 15 - 17
Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde mehrmals wiederholt. Dabei wurde Natriumhydroxid durch Kaliumhydroxid ersetzt und/oder die Menge der eingesetzten Base variiert. Außerdem wurde die eingesetzte Menge Triphosgen variiert. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit unterschiedlichen Mengen verschiedener anorganischer Basen und unterschiedlichen Mengen Triphosgen. Äquivalente bezogen auf eingesetztes N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.
Beispiel 18
Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurden folgende Parameter verändert: Natriumhydroxid wurde durch Kaliumhydroxid ersetzt. Nach der beendeten Dosierung der Triphosgenlösung wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 40 °C erwärmt und für 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde eine Ausbeute von 86% erzielt.
Beispiel 19: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 9.97 g (130.9 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 16.65 g (130.9 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 40 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 11.79 g (119.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt und 15 h bei 25 °C gerührt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurde unter Rühren eine Lösung von 5.71 g (143 mmol) Natriumhydroxid in 30 g Wasser gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0 °C abgekühlt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 85 min eine Lösung von 15.11 g (50.9 mmol) Triphosgen in 59.5 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 4.7 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt und daraufhin mit 25 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt und die Phasen getrennt. Es wurden 132.4 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 10.2% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 80% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.
Beispiele 20 - 24
Die in Beispiel 18 beschriebene Synthese wurde mit unterschiedlichen Mengen Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin wiederholt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin. Variation der eingesetzten Mengen Kohlenstoffdisulfid und N,N- Dimethylcyclohexanamin. Äquivalente bezogen auf eingesetztes 2,2,2-Trifluorethanamin.
Beispiel 25
Die in Beispiel 21 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Vor der Dosierung der Triphosgenlösung wurde keine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt.
Es wurde eine Ausbeute von 81 % erzielt.
Beispiel 26
Die in Beispiel 21 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurden folgende Parameter verändert: Vor der Dosierung der Triphosgenlösung wurde keine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt sondern 30 g reines Wasser. Es wurde eine Ausbeute von 77% erzielt.
Beispiel 27: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit erhöhter Konzentration der Reaktionslösung
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 16.75 g (220.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 27.99 g (220.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 28 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 19.81 g (200.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Während dieser Zeit fiel ein weißer Feststoff aus. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend 4 h bei 25 °C gerührt. Nach 40 min wurde die Rührgeschwindigkeit auf 500 U/min erhöht um die Durchmischung der dicken Suspension zu gewährleisten.
Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 9.60 g (240 mmol) Natriumhydroxid in 50.44 g Wasser gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 0 °C abgekühlt. Während des Abkühlvorgangs löste sich der Feststoff auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Die Rührgeschwindigkeit wurde auf 300 U/min abgesenkt.
Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 25.4 g (85.6 mmol) Triphosgen in 47.2 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 5.6 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 2.5 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Anschließend wurde der Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs mit Hilfe eines Indikatorpapiers auf die Anwesenheit von Phosgen geprüft. Es war kein Phosgen nachzuweisen. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin mit 35 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt. Es war eine gute Trennung (Dauer: 60 s) in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 124.0 g organische Phase erhalten. Der Anteil des 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 19.4% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.
Eine Probe der Produktlösung in Toluol wurde NMR-spektroskopisch untersucht. Dazu wurde sie mit CDCL verdünnt.
'H-NMR (600 MHz, CDC13): 5 = 3.99 (q, J = 7.8 Hz, 2H) ppm.
19F-NMR (600 MHz, CDCI3): 5 = -72.97 (t, J = 8.0 Hz) ppm.
Beispiel 28: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanaminhydrochlorid
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 16.13 g (119.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid, 16.65 g (130.9 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin, 40 g Toluol, 4.76 g (119 mmol) Natriumhydroxid und 10 g Wasser vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 9.97 g (131 mmol) Kohlenstoffdisulfid mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die Reaktionslösung wurde innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt und anschließend 17 h bei 25 °C gerührt. Es wurde ein gelbliches Reaktionsgemisch erhalten in dem ein weißer Feststoff suspendiert war.
Zu der hergestellten Suspension wurde unter Rühren eine Lösung von 5.71 g (143 mmol) Natriumhydroxid in 20 g Wasser gegeben. Der Feststoff löste sich auf und es wurde ein klares zweiphasiges Reaktionsgemisch erhalten. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt. Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 15.1 g (50.9 mmol) Triphosgen in 59.5 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei bis auf 2.2 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde daraufhin mit 35 g Wasser versetzt um die ausgefallenen Salze in Lösung zu bringen. Der Rührer wurde abgestellt und die Phasen getrennt. Es wurden 134.8 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 10.0% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 80% ausgehend von 2,2,2- Trifluorethanaminhydrochlorid.
Beispiel 29
Die in Beispiel 2 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Die eingesetzten 0.428 Äquivalente Triphosgen wurden durch 0.642 Äquivalente Diphosgen ersetzt. Es wurde eine Ausbeute von 80% erzielt.
Beispiel 30: Synthese von Natrium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat
In einem Scheidetrichter wurden 30.24 g (100.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyljcarbamodithioat vorgelegt und anschließend 50 g Toluol und eine Lösung von 4.00 g (100
mmol) Natriumhydroxid in 25 g Wasser hinzugegeben. Der Inhalt des Scheidetrichters wurde vermischt. Es lag eine Suspension vor. Über einen Zeitraum von 30 min wurde der Scheidetrichter wiederholt geschüttelt. Dabei verschwand der suspendierte Feststoff und es wurde ein Reaktionsgemisch erhalten, das beim Stehen in eine untere wässrige Phase und eine obere organische Phase zerfiel. Die Phasen wurden getrennt. Es wurde eine trübe braun-orange wässrige Phase und 62 g einer trüben organischen Phase erhalten.
Beide Phasen wurden per NMR-Spektroskopie untersucht.
Eine Probe der wässrigen Phase wurde zum Zwecke der NMR-spektroskopischen Untersuchung mit D2O verdünnt. Die Proben enthielt hauptsächlich Natrium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.
1 H-NMR (600 MHz, D2O): 5 = 4.43 (q, J = 9.4 Hz, 2H) ppm.
19F-NMR (600 MHz, D2O): 5 = -70.95 (t, J = 9.4 Hz) ppm.
Eine Probe der organischen Phase wurde zum Zwecke der NMR-spektroskopischen Untersuchung mit CDCI3 verdünnt. Die Probe enthielt neben Toluol hauptsächlich N,N-Dimethylcyclohexanamin.
’H-NMR (600 MHz, CDCI3): 5 = 2.26 (s, 6H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.75 - 1.87 (m, 4H), 1.59 - 1.65 (m, 1H), 1.06 - 1.27 (m, 5H) ppm.
Auf analoge Weise kann das Kalium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat erhalten werden.
Beispiel 31: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit Herstellung des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioats bei 25 °C
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 12.56 g (165.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 20.99 g (165.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 27 g Toluol vorgelegt. Die gelbliche Lösung wurde auf 25 °C Innentemperatur erwärmt und 113 mg (374 pmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat hinzugefügt. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 30 min 14.86 g (150.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Die verwendete Spritze und Dosierleitung wurden zweimal mit je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend 15.5 h bei 25 °C gerührt.
Die so erhaltene Suspension des N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioats wurde wie in Beispiel 27 beschrieben weiter mit Triphosgen zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan umgesetzt. Es wurden 104.6 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-
isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 17.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 87% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin
Beispiel 32: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ohne Zwischenisolation ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin mit Methylchlorformiat als Entschwefelungsreagenz
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 19.42 g (255.0 mmol) Kohlenstoffdisulfid, 34.99 g (275.0 mmol) N,N-Dimethylcyclohexanamin und 35 g Toluol vorgelegt. Die Lösung wurde auf 0 °C Innentemperatur abgekühlt und 189 mg (626 pmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat hinzugefügt. Anschließend wurde unter Rühren innerhalb von 30 min 24.76 g (250.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Die verwendete Spritze und Dosierleitung wurden mit zweimal je 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Die leicht gelbliche Suspension wurde anschließend auf 25 °C erwärmt und 16 h bei 25 °C gerührt.
Zu dem gerührten Reaktionsgemisch wurde 63 g Toluol und 63.1 g Wasser hinzugefügt. Anschließend wurde die Temperatur auf 20 °C reduziert. Es wurden innerhalb von 190 min 27.17 g (288 mmol) Methylchlorformiat gleichmäßig hinzudosiert. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol in den Reaktor gespült und das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmt. Es wurde für 3 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Rührer abgestellt. Es war eine gute Auftrennung des Reaktionsgemischs (Dauer: 60 s) in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 153.3 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 19.6% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 85% ausgehend von 2,2,2- Trifluorethanamin.
Beispiel 33
Die in Beispiel 32 beschriebene Synthese wurde wiederholt. Dabei wurde folgender Parameter verändert: Die Innentemperatur bei der Dosierung des Methylchlorformiats betrug 2 °C. Es wurde eine Ausbeute von 84% erzielt.
Beispiel 34: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan ausgehend von isoliertem N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat mit Ethylchlorformiat als Entschwefelungsreagenz
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor wurden 25.0 g (82.6 mmol) N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat vorlegt. Das Salz wurde dann durch Zugabe von 40 g Toluol und 20 g Wasser unter rühren suspendiert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt.
Es wurden innerhalb von 90 min 51.3 g einer Lösung von 9.42 g (86.8 mmol) Ethylchlorformiat in Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Nach erfolgter Zugabe von 20% der Lösung wurde die Innentemperatur
innerhalb von 30 min auf 15 °C angehoben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Dosierleitung mit 8 g Toluol in den Reaktor gespült und das Reaktionsgemisch auf 25 °C erwärmt. Es wurde für 21.5 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Daraufhin wurde der Rührer abgestellt. Es war eine gute Auftrennung des Reaktionsgemischs in zwei klare Phasen zu beobachten. Die Phasen wurden getrennt und so 102.4 g organische Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan wurde per quantitativer HPLC zu 9.8% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 86% ausgehend von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat.
Vergleichsbeispiel 1: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan in Analogie zu CN2019- 11335514
In einem mit Stickstoff gespülten 250 ml Reaktor mit einem Überkopfrührer wurden 14.86 g (150.0 mmol) 2,2,2-Trifluorethanamin, 17.46 g (171.5 mmol) Triethylamin und 41.9 g Toluol vorgelegt. Die Lösung wurde auf 10 °C Innentemperatur abgekühlt und anschließend unter Rühren (300 U/min) innerhalb von 30 min 12.45 g (163.5 mmol) Kohlenstoffdisulfid mit Hilfe einer Spritzenpumpe hinzudosiert. Anschließend wurde die verwendete Spritze und Dosierleitung mit 5 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Währenddessen fiel ein weißer Feststoff aus. Die weiße Suspension wurde anschließend 16 h bei 10 °C gerührt.
Anschließend wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 40 min auf 5 °C abgekühlt. Zu der gerührten Suspension wurde innerhalb von 90 min eine Lösung von 16.9 g (57 mmol) Triphosgen in 34.7 g Toluol gleichmäßig hinzudosiert. Die Innentemperatur stieg dabei zeitweise bis auf 11.8 °C an. Es war Gasentwicklung zu beobachten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 18 min auf 25 °C erwärmt. Währenddessen wurde die Dosierleitung mit 6 g Toluol gespült. Die Spüllösung wurde dabei in den Reaktor geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei 25 °C Innentemperatur gerührt. Dabei wurde die Rührgeschwindigkeit auf 500 U/min erhöht. Anschließend wurde die Innentemperatur innerhalb von 45 min auf 45 °C erhöht und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10 °C abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 g Wasser hinzugegeben. Der Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs wurde mit Hilfe eines Indikatorpapiers auf die Anwesenheit von Phosgen überprüft. Es war noch Phosgen nachweisbar. Der Rührer wurde abgestellt. Die Phasentrennung verlief langsam und das Reaktionsgemisch beinhaltete einen wasserunlöslichen Feststoff. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine Probe der organischen Phase gezogen und der Gehalt an 1,1,1- Trifluor-2-isothiocyanatoethan per quantitativer HPLC zu 13.4% bestimmt. Aufgrund des verbleibenden Phosgens wurde das Reaktionsgemisch für 64 h bei 10 °C stehen gelassen. Nach dieser Zeit war im Gasraum oberhalb des Reaktionsgemischs kein Phosgen mehr nachweisbar. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Rückstand mit 15 g Toluol gewaschen. Als Rückstand wurden 1.2 g eines weißen Feststoffs erhalten. Dabei handelte es sich um eine Mischung von l,3-Bis(2,2,2-trifluorethyl)harnstoff und N,N-Diethylethanaminiumchlorid. Das Filtrat des Waschvorgangs wurde mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Die Phasen wurden daraufhin getrennt und die organische Phase einmal mit 25 g Wasser
gewaschen. So wurden 111.3 g einer trüben organischen Phase erhalten. Der Anteil des l,l,l-Trifluor-2- isothiocyanatoethan an der organischen Phase wurde per quantitativer HPLC zu 12.5% bestimmt. Dies entspricht einer Ausbeute von 66% ausgehend von 2,2,2-Trifluorethanamin.
Die in CN2019-11335514 berichtete Ausbeute konnte von uns reproduziert wurden. Sie liegt mit 66% um 19% Prozentpunkte niedriger als die in Beispiel 27 berichtete Ausbeute.
Vergleichsbeispiele 2-3
Die in den Beispielen 2 und 19 beschriebenen Synthesen wurden mit unterschiedlichen organischen Basen als Ersatz für N,N-Dimethylcyclohexanamin wiederholt. Entweder wurde das verwendete Carbamodithioat wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, isoliert und dann wie in Beispiel 2 beschrieben mit Triphosgen umgesetzt oder die Synthese fand ohne Zwischenisolation in Analogie zu Beispiel 19 statt.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Synthese von l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan mit unterschiedlichen organischen Basen als Ersatz für N,N-Dimethylcyclohexanamin. Äquivalente bezogen auf eingesetztes 2,2,2- Trifluorethanamin.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von 1,1,1 -Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I)
(I) , das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem ersten Verfahrensschritt 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifhrorethylaminhydrochlorid in Gegenwart eines Lösungsmittels mit Kohlenstoffdisulfid und N,N-Dimethylcyclohexanamin zu N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat umsetzt, wobei in diesem ersten Verfahrensschritt ferner zusätzlich mindestens ein Äquivalent einer einwertigen Base oder mindestens ein halbes Äquivalent einer zweiwertigen Base zugesetzt wird, sofern 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid als Edukt eingesetzt wird, bezogen auf die eingesetzte Menge an 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid, und in einem zweiten Verfahrensschritt das entstandene N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2- trifluorethyl)carbamodithioat in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem Entschwefelungsreagenz zu l,l,l-Trifluor-2-isothiocyanatoethan der Formel (I) umsetzt, wobei das Entschwefelungsreagenz ausgewählt ist aus Phosgen, Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen), Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) und einer Chlorformiatverbindung.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Chlorformiatverbindung ausgewählt ist aus Methylchlorformiat, Ethylchlorformiat, Propylchlorformiat, Isopropylchlorformiat Butylchlorformiat, Isobutylchlorformiat und Benzylchlorformiat.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel im ersten Verfahrensschritt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m- Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4- Trimethylbenzol, Cumol, Methylcyclohexan, Petrolether, Wasser und deren Mischungen.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu Kohlenstoffdisulfid im ersten Verfahrensschritt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0 liegt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von 2,2,2-Trifluorethanamin oder 2,2,2-Trifluorethylaminhydrochlorid zu N,N- Dimethylcyclohexanamin im ersten Verfahrensschritt im Bereich von 1.0 : 0.8 bis 1.0 : 3.0 liegt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Base im ersten Verfahrensschritt ausgewählt ist aus Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, Ammoniumhydroxid, Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetallalkoholat, Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetallcarbonat, Erdalkalimetallcarbonat, Ammoniak, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylamin, Amidin, N,N- Dimethylcyclohexanamin und Pyridin. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel im zweiten Verfahrensschritt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran (THF), Methyltertbutylether (MTBE), tert-Amyl-methylether (TAME), 2-Methyl-THF, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Chlorbenzol, 1 ,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Benzol, Toluol, Anisol, o-Xylol, m- Xylol, p-Xylol, technisches Xylol, Ethylbenzol, Mesitylen, 1,2,3-Trimethylbenzol, 1,2,4- Trimethylbenzol, Cumol, Ethylacetat, Methylcyclohexan, Petrolether, Wasser und deren Mischungen. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der zweite Verfahrensschritt in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base erfolgt. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Base im zweiten Verfahrensschritt ausgewählt ist aus Alkalimetallhydroxid, Erdalkalimetallhydroxid, Ammoniumhydroxid, Alkylammoniumhydroxid, Natriumhydrid, Calciumhydrid, Alkalimetallalkoholat, Erdalkalimetallalkoholat, Alkalimetallcarbonat, Erdalkalimetallcarbonat, Ammoniak, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylamin, Amidin, N,N-Dimethylcyclohexanamin und Pyridin. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten einwertigen Base im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 2.9 liegt, oder das molare Verhältnis von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten zweiwertigen Base im Bereich von 1.0 : 0.0 bis 1.0 : 1.45 liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Entschwefelungsreagenz Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen) ist und das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Trichlormethylchlorformiat im Bereich von 1.0 : 0.375 bis 1.0 : 0.99 liegt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Entschwefelungsreagenz Bis(trichlormethyl)carbonat (Triphosgen) ist und das molare Verhältnis von N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Bis(trichlormethyl)carbonat im Bereich von 1.0 : 0.25 bis 1.0 : 0.66 liegt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das
Entschwefelungsreagenz Phosgen ist und das molare Verhältnis von N,N-
Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zum eingesetzten Phosgen im Bereich von 1.0 : 0.75 bis 1.0 : 1.98 liegt. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Entschwefelungsreagenz eine Chlorformiatverbindung ist und das molare Verhältnis von N,N- Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat zur eingesetzten Chlorformiatverbindung im Bereich von 1.0 : 0.9 bis 1.0 : 2.0 liegt. N,N-Dimethylcyclohexanaminium-(2,2,2-trifluorethyl)carbamodithioat der Formel (2)
Verbindung der Formel (3)
in welcher M für Li, Na, MgOH, CaOH, Mg(S2NHCH2CF3), Ca(S2NHCH2CF3), MgCl oder CaCl steht.
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| EWING S P ET AL: "Mechanism of Cleavage of Carbonate Anions", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 102, no. 9, 23 April 1980 (1980-04-23), pages 3072 - 3084, XP002502326, ISSN: 0002-7863, DOI: 10.1021/JA00529A033 * |
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