CN102229551A

CN102229551A - 一种异硫氰酸酯的制备方法

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Publication number: CN102229551A
Application number: CN2011101108005A
Authority: CN
Inventors: 孙楠; 莫卫民; 胡宝祥; 胡信全; 沈振陆
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2011-04-29
Publication date: 2011-11-02
Anticipated expiration: 2031-04-29
Also published as: CN102229551B

Abstract

本发明公开了一种异硫氰酸酯的制备方法，所述的方法以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，在无机碱的作用下反应制得二硫代氨基甲酸盐，再以三聚氯氰为脱硫试剂进行脱硫反应，反应结束后反应液经后处理制得异硫氰酸酯；本发明有益效果主要体现在：1)采用一锅法制备异硫氰酸酯，原料价廉易得、反应条件温和、操作方便、产品分离简单、反应收率高，生产成本低；2)在以胺类化合物pKb＞10为原料制备异硫氰酸酯中，以水为反应介质，以强极性溶剂为助剂，大大提高了原料转化率及产物收率，缩短了反应时间；3)产生的副产物2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪经简单酸化处理可回收利用，大大降低了三废排放量，环境友好。

Description

一种异硫氰酸酯的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种有机合成中间体的制备方法，特别涉及一种异硫氰酸酯的制备方法。

(二)背景技术

异硫氰酸酯是一类重要的有机合成中间体，可用于合成许多含氮、含硫的杂环化合物，这些杂环化合物大多数具有生物活性，如在农药上用于抗菌、杀虫、和除草等，在医药上用于抗菌消炎以及癌症等疾病的治疗。异硫氰酸酯还作为衍生化试剂，用于Edman法或Schlack-Kumpf法测定肽和蛋白质中氨基酸的顺序以及作为荧光素标记物。近些年来，研究发现一些天然存在的异硫氰酸酯具有广泛的抗癌活性，大大促进了该类化合物的发展。

目前已报道了许多种制备异硫氰酸酯的合成方法，其中最常见的是以有机胺类化合物为起始原料的合成方法。由于有机胺类化合物是最常见的化工原料之一，易商品化，故该类合成路线最具有工业化的价值。硫光气是最早用来转化有机胺为异硫氰酸酯的试剂，目前广泛使用。但硫光气是挥发性剧毒化学品，在生产、贮运和使用过程中存在严重的安全隐患，并在许多情况下，硫光气法会生成大量的硫脲副产物，严重影响目标产物的收率。替代硫光气法的最有效途径是脱硫试剂辅助的二硫代氨基甲酸盐脱硫法，反应分成两步进行，首先有机胺与二硫化碳在碱的作用下反应制得中间体二硫代氨基甲酸盐，再在脱硫试剂作用下脱除一分子硫化氢而得到目标物异硫氰酸酯。已有大量的文献和专利报道采用该路线制备了异硫氰酸酯。在这些已报道的方法中，普遍以三乙胺为碱制备中间体二硫代氨基甲酸三乙胺盐，该中间体经分离纯化在各种脱硫试剂作用下制得异硫氰酸酯；也有不分离该中间体，采用一锅法的方法。但三乙胺的碱性强度使得其只能有效转化活泼的有机胺(如脂肪胺)为相应的二硫代氨基甲酸三乙胺盐，却难以有效转化不活泼的有机胺，如芳香胺，特别是苯环上氢原子被吸电子基团取代的苯胺。在制备这些不活泼芳香胺的二硫代氨基甲酸三乙胺盐时，通常需要很长的反应时间和大量过量的三乙胺，并且若苯环带有强吸电子基团(如三氟甲基，氰基，硝基等)时，得不到相应的二硫代氨基甲酸三乙胺盐，因此无法采用该路线制备这些异硫氰酸酯(如：Journalof Organic Chemistry，1964，29，3098-3099；Journal of Organic Chemistry，2007，72，3969-3971等)。

为了有效促进不活泼的有机胺与二硫化碳反应制备相应的二硫代氨基甲酸盐，文献报道以碱性更强的有机碱三乙烯二胺为碱(如：农药，2004，43(2)，78-79；CN100413846C等)，但三乙烯二胺价格昂贵，生产成本高，并且反应得到的中间体二硫代氨基甲酸盐在后续脱硫反应前需分离纯化。而不管以三乙胺还是以三乙烯二胺为碱制得的中间体二硫代氨基甲酸盐，在后续经脱硫反应制备异硫氰酸后均会释放出相应的有机碱，这些有机碱回收分离难度大，并产生较多的有机废料，对环境影响大。除了以有机碱为碱制备中间体二硫代氨基甲酸盐外，文献还报道以无机碱如氢氧化钠，氨水为碱，在水介质中以有机胺为原料制备中间体二硫代氨基甲酸盐，然后该中间体经分离或不分离后在水介质中脱硫制备异硫氰酸酯。这些无机碱的碱性比三乙胺强，因此一些不活泼芳香胺在这些反应条件下，转化为相应二硫代氨基甲酸盐的效率要强于三乙胺，更重要的是反应避免使用大量的有机碱，并且在水介质中进行，环境友好，生产成本低。

但目前已报道的方法仍存在一定的局限性，主要有(1)在已报道的反应体系下，一些苯环上带有强吸电子基团的芳香胺仍不能全部转化为相应的二硫代氨基甲酸盐，从而导致在制备这些异硫氰酸酯时收率极低(如：Organic Syntheses，1973，Coll.Vol.5，p.223)。(2)在已报道的在水介质中制备异硫氰酸酯的方法，虽然在制备中间体二硫代氨基甲酸盐时，以无机碱代替有机碱，即可避免大量有机胺的回收分离，降低生产成本，还可大大降低三废量，但后续的脱硫反应存在许多缺点。如Organic Syntheses，1941，Coll.Vol.1，p 447报道以Pb(NO₃)₂为脱硫试剂，不仅产生大量的有毒废渣PbS，反应获得的异硫氰酸酯还需要通过水蒸汽蒸馏的方法分离得到。Organic Syntheses，1955，Coll.Vol.3，p 599以氯甲酸乙酯为脱硫试剂，反应产生大量的有毒废气硫化羰(COS)等。US4089887以氯氰为脱硫试剂，反应产生大量的硫氰类废渣，并且氯氰是剧毒气体，使用过程存在严重的安全隐患。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种异硫氰酸酯的制备方法，该方法操作简便，安全性高，环境友好，产物收率高。

本发明采用的技术方案是：

一种式(I)所示的异硫氰酸酯的制备方法，所述的方法以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，在无机碱的作用下反应制得二硫代氨基甲酸盐，再以三聚氯氰为脱硫试剂进行脱硫反应，反应结束后反应液后处理制得异硫氰酸酯；

RN＝C＝S

(I)

式(I)中R为下列之一：C1～C12的烷基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基中取代基为C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、卤基、乙酰基、三氟甲基、氰基或硝基，优选C1～C8的烷基。

进一步，所述的R优选为下列之一：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正辛基、2-乙基己基、环己基、苄基、α-甲基苄基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对三氟甲基苯基、对乙酰基苯基、对氰基苯基或对硝基苯基。

本发明所述的后处理为反应结束后，反应液用10％氢氧化钠水溶液或10％氢氧化钾水溶液调节pH值至10～12，获得清澈的反应液，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压蒸馏，收集异硫氰酸酯的馏分，水相用10％盐酸水溶液或10％硫酸水溶液调节pH值至1～3，反应液过滤，滤饼水洗，干燥，回收得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪(TMT)，TMT可回收利用，产物中无其他副产物。

所述的脱硫反应，所述的三聚氯氰以三聚氯氰有机溶剂溶液的形式加入，所述的有机溶剂能够溶解三聚氯氰且不溶于水；所述的有机溶剂优选为下列之一：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚，更优选为二氯甲烷，所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中三聚氯氰质量浓度为10～15％。

所述的无机碱优选为下列之一：KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、氨水、K₃PO₄或Na₃PO₄，更优选为K₂CO₃。

本发明所述的有机胺的碱度系数(pKb)＞10时所述的制备方法为：以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，并且加入强极性有机溶剂，在无机碱的作用下，20～60℃反应3～12h制得二硫代氨基甲酸盐，反应液降温至-10～20℃，再加入质量浓度为10～15％的三聚氯氰有机溶剂溶液进行脱硫反应，反应结束后反应液后处理制得异硫氰酸酯；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶1.0～5.0，所述有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶1.5～3.0，所述水与无机碱的质量比为4～8∶1，所述的强极性有机溶剂与无机碱的质量比为1～3∶1；所述有机胺与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.3～1.0；所述的有机胺优选为下列之一：对氟苯胺、对氯苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对三氟甲基苯基、对乙酰基苯胺、对氰基苯胺或对硝基苯胺；所述的强极性有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DME)、二甲基亚砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，优选为N，N-二甲基甲酰胺；所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中的有机溶剂优选为下列之一：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚，更优选为二氯甲烷。

本发明所述的有机胺碱度系数pKb＜10时所述的制备方法为：以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，在无机碱的作用下，0～40℃反应1～3h，制得二硫代氨基甲酸盐，反应液降温至-10～20℃，再加入质量浓度10～15％的三聚氯氰有机溶剂溶液进行脱硫反应，反应结束后反应液后处理制得异硫氰酸酯；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶1.1～2.0，所述的有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶1.5～3.0，所述的水与无机碱的质量比为4～8∶1；所述的有机胺与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.3～1.0；所述的有机胺优选为下列之一：甲胺、乙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、正辛胺、2-乙基己胺、环己胺、苄胺、α-甲基苄胺、对甲氧基苯胺、对甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺或苯胺；所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中的有机溶剂优选为下列之一：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚，更优选为二氯甲烷。

进一步，本发明所述的有机胺的pKb＞10时，在水介质中再加入强极性有机溶剂进行反应，有助于提高原料转化率及产物收率，所述的制备方法推荐按照以下步骤进行：将无机碱溶于水与强极性有机溶剂和有机胺混合，再加入二硫化碳，40～45℃反应3～12h制得二硫代氨基甲酸盐，HPLC跟踪反应，反应结束，反应液降温至0～5℃，缓慢滴加质量浓度10～15％三聚氯氰的有机溶剂溶液，0～5℃反应1～2h，反应结束后，反应液用10％氢氧化钠水溶液或10％氢氧化钾水溶液调节pH值至10～12，获得清澈的反应液，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压蒸馏，根据不同有机胺所制备的异硫氰酸酯沸点收集异硫氰酸酯，水相用10％盐酸水溶液或10％硫酸水溶液调节pH值至1～3，反应液过滤，滤饼水洗，干燥，回收得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪；所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶3.0，所述有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶2.0，所述水与无机碱的质量比为5∶1，所述的强极性有机溶剂与无机碱的质量比为1.3∶1；所述有机胺与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.4；所述的有机胺优选为下列之一：对氟苯胺、对氯苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对乙酰基苯胺、对三氟甲基苯胺、对氰基苯胺或对硝基苯胺；所述的强极性有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。

进一步，本发明所述的有机胺的pKb＜10时所述的制备方法为：将无机碱溶于水中，加入有机胺，再缓慢加入二硫化碳，20～25℃反应1～3h，HPLC跟踪反应，反应结束后反应液降温至0～5℃，缓慢滴加质量浓度10～15％三聚氯氰的有机溶剂溶液，0～5℃反应1～2h，反应结束后，反应液用10％氢氧化钠水溶液或10％氢氧化钾水溶液调节pH值至10～12，获得清澈的反应液，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩减压蒸馏，根据不同有机胺制备的异硫氰酸酯沸点收集异硫氰酸酯，水相用10％盐酸水溶液或10％硫酸水溶液调节pH值至1～3，反应液过滤，滤饼水洗，干燥，回收得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪；所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶1.2，所述有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶2.0，所述水与无机碱的质量比为5∶1；所述胺类化合物与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.4；所述的有机胺优选为下列之一：甲胺、乙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、正辛胺、2-乙基己胺、环己胺、苄胺、α-甲基苄胺、对甲氧基苯胺、对甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺或苯胺。

本发明三聚氯氰的有机溶剂溶液与有机相分离所用有机溶剂为同一种有机溶剂。

本发明所述的异硫氰酸酯反应方程式如下所示：

式(I)、式(II)中R为烷基或芳基；式(I)为异硫氰酸酯，式(II)为有机胺，式(III)为2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪(TMT)。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：

1)本发明采用一锅法制备异硫氰酸酯，以国内大量生产的商品化化工产品三聚氯氰(TCT)为脱硫试剂，反应所需原料价廉易得、反应条件温和、操作方便、产品分离简单、反应收率高，生产成本低；

2)本发明在以不活泼胺类化合物(pKb＞10)为原料制备异硫氰酸酯中，以水为反应介质中，以强极性溶剂为助剂，大大提高了原料转化率及产物收率，缩短了反应时间；

3)本发明产生的副产物经简单酸化处理，可回收制备商业化的化工产品2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪(TMT)，该化合物可与许多重金属离子络合生成不溶于水的沉淀，从而达到去除废水中重金属离子的目的，目前广泛应用于工业含重金属废水的处理；本发明大大降低了三废排放量，环境友好。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1 苯基异硫氰酸酯的制备

将27.6g(0.2mol)K₂CO₃固体溶解于138mL(138g)水中，加入苯胺9.3g(0.1mol)，室温(25℃)下缓慢滴加9.2g(0.12mol)CS₂，30min左右加完，25℃继续反应1h，HPLC跟踪反应，反应结束后，反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度12.3％的三聚氯氰的氯仿溶液40mL(7.4g(0.04mol)三聚氯氰溶于40mLCH₂Cl₂)，30min加完，继续保温反应2h。反应结束后，滴加10％NaOH水溶液调节反应液pH值为11，此时反应液变清，分出有机层；水层用30mL CH₂Cl₂萃取2次，合并有机相，再用无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压除去CH₂Cl₂后再减压蒸馏，收集异硫氰酸酯的馏分，即97～99℃/10mmHg馏分为苯基异硫氰酸酯，得到苯基异硫氰酸酯13.0g，收率96％，产品为无色液体。反应液经萃取后的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH为2，析出的淡黄色固体，过滤，滤饼水洗，烘干，得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪(TMT)15.6g，收率为88％。

实施例2～15

采用不同的有机胺制备异硫氰酸酯，实验操作同实施例1，结果见表1。

表1 不同有机胺为原料制备异硫氰酸酯

实施例16 4-三氟甲基苯基异硫氰酸酯的制备

将27.6g(0.2mol)K₂CO₃固体溶解于138mL(138g)水中，与38mL(36g)N，N-二甲基甲酰胺(DMF)混合，加入对三氟甲基苯胺16.1g(0.1mol)，室温(25℃)下滴加22.8g(0.3mol)CS₂，15min左右加完，滴加完毕，反应液升温至45℃，继续反应7h，HPLC跟踪反应，反应结束后，反应液降温至0℃，缓慢滴加质量浓度12.3％的三聚氯氰氯仿溶液40mL(7.4g(0.04mol)三聚氯氰溶于40mLCH₂Cl₂)，30min加完，继续保温反应2h，反应结束后，滴加10％NaOH调节反应液的pH值为11，此时反应液变清，分出有机层，水层用30mLCH₂Cl₂萃取2次，合并有机相，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压除去CH₂Cl₂，残液减压蒸馏，收集异硫氰酸酯的馏分，即81～82℃/10mmHg馏分为三氟甲基苯基异硫氰酸酯，得到三氟甲基苯基异硫氰酸酯18.3g，收率90％，熔点：40～41℃。反应液萃取后的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝3，析出的淡黄色固体过滤，滤饼水洗，烘干，得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪(TMT)15.1g，收率为85％。

实施例17～23

采用不同的有机胺制备异硫氰酸酯，实验操作同实施例16，结果见表2。

表2 不同有机胺为原料制备异硫氰酸酯

Claims

1.一种式(I)所示的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的方法以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，在无机碱的作用下反应制得二硫代氨基甲酸盐，再以三聚氯氰为脱硫试剂进行脱硫反应，反应结束后反应液经后处理制得异硫氰酸酯；

RN＝C＝S

(I)

式(I)中R为下列之一：C1～C12的烷基、苯基或取代苯基，所述的取代苯基中取代基为C1～C3烷氧基、C1～C3烷基、卤基、三氟甲基、乙酰基、氰基或硝基。

2.如权利要求1所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的R为下列之一：甲基、乙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正辛基、2-乙基己基、环己基、苄基、α-甲基苄基、苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对三氟甲基苯基、对乙酰基苯基、对氰基苯基或对硝基苯基。

3.如权利要求1所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的后处理为反应结束后，反应液用10％氢氧化钠水溶液或10％氢氧化钾水溶液调节pH值至10～12，获得清澈的反应液，分出有机相，有机相干燥，过滤，滤液浓缩减压蒸馏，收集异硫氰酸酯的馏分，水相用10％盐酸水溶液或10％硫酸水溶液调节pH值至1～3，反应液过滤，滤饼水洗，干燥，回收得到2，4，6-三巯基-1，3，5-均三嗪。

4.如权利要求1所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的脱硫反应，所述的三聚氯氰以三聚氯氰有机溶剂溶液的形式加入，所述的有机溶剂能够溶解三聚氯氰且不溶于水。

5.如权利要求4所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中三聚氯氰质量浓度为10～15％。

6.如权利要求1所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的无机碱为下列之一：KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、氨水、K₃PO₄或Na₃PO₄。

7.如权利要求1～6之一所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述有机胺的碱度系数pKb＞10时所述的制备方法为：以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，并且加入强极性有机溶剂，在无机碱的作用下，20～60℃反应3～12h制得二硫代氨基甲酸盐，反应液降温至-10～20℃，再加入质量浓度10～15％的三聚氯氰有机溶剂溶液进行脱硫反应，反应结束后反应液后处理制得异硫氰酸酯；所述的强极性有机溶剂为下列之一：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中的有机溶剂为下列之一：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶1.0～5.0，所述有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶1.5～3.0，所述水与无机碱的质量比为4～8∶1，所述的强极性有机溶剂与无机碱的质量比为1～3∶1；所述有机胺与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.3～1.0。

8.如权利要求7所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的有机胺为下列之一：对氟苯胺、对氯苯胺、邻氯苯胺、间氯苯胺、对三氟甲基苯胺、对乙酰基苯胺、对氰基苯胺或对硝基苯胺。

9.如权利要求1～6之一所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述有机胺的碱度系数pKb＜10时所述的制备方法为：以有机胺和二硫化碳为原料，以水为介质，在无机碱的作用下，0～40℃反应1～3h，制得二硫代氨基甲酸盐，反应液降温至-10～20℃，再加入质量浓度10～15％的三聚氯氰有机溶剂溶液进行脱硫反应，反应结束后反应液后处理制得异硫氰酸酯；所述的三聚氯氰有机溶剂溶液中有机溶剂为下列之一：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿或乙醚；所述的有机胺与二硫化碳的投料物质的量之比为1∶1.1～2.0，所述有机胺与无机碱的投料物质的量之比为1∶1.5～3.0，所述水与无机碱的质量比为4～8∶1；所述有机胺与三聚氯氰物质的量之比为1∶0.3～1.0。

10.如权利要求9所述的异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于所述的有机胺为下列之一：甲胺、乙胺、异丙胺、正丁胺、叔丁胺、正辛胺、2-乙基己胺、环己胺、苄胺、α-甲基苄胺、对甲氧基苯胺、对甲基苯胺、邻甲基苯胺、间甲基苯胺或苯胺。