DE3881472T2

DE3881472T2 - Heterocyclische Verbindungen mit therapeutischer Wirkung.

Info

Publication number: DE3881472T2
Application number: DE88309943T
Authority: DE
Inventors: Janet Susan Buckingham; Graeme Richard Martin; Alan Duncan Robertson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1987-10-23
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2008-10-22
Also published as: IL88122A0; EP0313397B1; AU2418188A; JPH01146882A; DK586588A; ZA887900B; ATE90089T1; PL158305B1; DD283140A5; DE3881472D1; JP2501631B2; CN1035113A; GB8724912D0; DK586588D0; FI884879A0; HU202230B; FI884879A; MC1983A1; ES2054825T3; EP0313397A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, ihre Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung von Migräne.
Rezeptoren, welche die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) übertragen, sind sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn von Säugern identifiziert worden. Nach der Klassifizierung und Nomenklatur, die in einem jüngeren Artikel (Bradley et al., Neuropharmac. 25, 563 (1986)) vorgeschlagen worden sind, können diese Rezeptoren In drei Haupttypen klassifiziert werden, i. e. "5-HT&sub1;-artig", 5-HT&sub2; und 5-HT&sub3;. Es wurden bereits verschiedene Klassen von Verbindungen als 5-HT-Agonisten oder Antagonisten für therapeutische Zwecke vorgeschlagen. jedoch haben sich diese nicht in allen Fällen als für einen bestimmten Typ von 5-HT-Rezeptor spezifisch erwiesen. Wir haben nunmehr eine neue Klasse von 5-HT-Agonisten gefunden, die für einen bestimmten Typ von "5-HT&sub1;-artigem" Rezeptor spezifisch sind und die wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von klinischen Zuständen sind, bei denen ein selektiver Agonist für diese Art von Rezeptor indiziert ist. Beispielsweise vermittelt der fragliche Rezeptor eine Gefäßverengung im Halsschlagadergefäßbett und modifiziert in dieser Weise die dortige Blutströmung, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen günstig sind bei der Behandlung oder der Prophylaxe von Zuständen, bei denen eine Gefäßverengung in diesem Bett Indiziert ist, beispielsweise der Migräne, einem Zustand, der mit einer übermäßigen Erweiterung des Halsschlagadergefäßsystems einhergeht. Es liegt jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung, daß das Zielgewebe irgendein Gewebe sein kann, in dem eine Wirkung durch "5-HT&sub1;-artige" Rezeptoren des oben beschriebenen Typs vermittelt wird.
Die UK-Patentschrift 2 185 020 beschreibt eine Reihe von 5-substituierten 3-Aminoalkylindolen mit potentieller Anti-Migränewirkung, bei denen der 5- Substituent aus einer Phenylgruppe besteht, die über eine amidische oder eine Sulfonamino-Bindung an den Indolrest gebunden ist. Die europäische Patentscbrift 0 225 726 beschreibt eine weitere Reihe von 5-substituierten 3-Aminoalkylindolen mit potentieller Anti-Migränewlrkung, bei denen der 5-Substituent typischerweise ein Carboximidamidrest oder ein heterocycllscher Rest ist.
Wir haben nun überraschenderwelse gefunden, daß 5-substituierte 3- Aminoalkyllndole, bei denen der 5-Substituent aus einer Phenylgruppe besteht, die über eine heterocyclische Gruppe an den Indolrest gebunden ist, überraschend wirksame selektive Agonlsten für den besonderen Typ von "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptor darstellen, der an der Verursachung der Migräne beteillgt ist.
Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
in der
R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) undAryl (worin die Alkyl- oderArylgruppe, welch letztere Benzyl einschließt gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl undAryl ausgewählt sind), mit der Maßgabe, daß R³ ≠ Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, wenn R&sup4; - H bedeutet;
m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 darstellt;
n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 darstellt;
(W) eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv)
darstellt, worin Y aus Sauerstoff, Methylen und
in der R&sup5; Wasserstoff. C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt, ausgewählt ist, Z und Z' unabhängig voneinander aus
und Methylen ausgewählt sind, und das chirale Zentrum * in Formel (i) oder (ii) in der (S)- oder (R)-Form oder einer Mischung davon in beliebigen Verhältnissen vorliegt;
X eine Gruppe ausgewählt aus
Aryl,
Xanthenyl,
Dibenzofuranyl,
Heteroaryl
darstellt, welche Gruppe gegebenenfalls durch ein Atom oder eine Gruppe substituiert ist, ausgewählt aus
Aryl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Aryloxy,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl,
Halogen,
Cyano,
Carbamoyl,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl,
(C&sub1;&submin;&sub6;)&sub2;-Dialkylcarbamoyl,
Arylcarbamoyl,
C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylamino,
Aroylamino und
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamino,
wobei die Arylgruppe(n) der Aryl enthaltenden Substituenten gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substltuiert ist; und deren Salze und Solvate.
Verbindungen der Formel (I) mit besonders wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung oder Prophylaxe von Migräne schileßen jene ein, bei denen (W) (i) bedeutet, worin Y = O, CH&sub2; oder NR&sup5;, Z = CO oder CH&sub2; und Z' = CO darstellen, (Wl (ii) bedeutet, worin Y = CH&sub2; oder NR&sup5; und Z = Z' = CO darstellen, (W) (iii) bedeutet, worin Y = CH&sub2; oder NR&sup5;, Z = CO und Z' = CO oder CH&sub2; darstellen, oder (W) (iv) bedeutet, worin Y = CH&sub2;, Z = CO und Z = CO oder CH&sub2; darstellen, und X einen durch eine Alkylcarbamoyl-, Alkanoylamlno- oder Alkylsulfaminogruppe substituierten Phenylring bedeutet.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind 2-{5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoamlidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl}- ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-{1-[2-(4-acetylaminophenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl}-1H-indol-3-yl]-ethylamin, N-Methyl-2-(5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-Indol-3-yl}- ethylamln, 2-{5-[1-(3-Acetylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]- 1H-indol-3-yl}ethylamin und 2-{5-[1-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl]ethylamin, insbesondere ein Salz davon.
Physiologisch annehmbare Salze der vorliegenden Erfindung sind für medlzinische Zwecke besonders geeignet aufgrund ihrer besseren Wasserlöslichkeit im Vergleich zu den Ausgangsverbindungen, d. h. den basischen Verbindungen. Diese Salze müssen natürlich ein physiologisch annehmbares Anion aufweisen. Geeignete physiologisch annehmbare Salze schließen jene ein, die von Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Äpfelsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure. Schwefelsäure. Milchsäure oder Welnsäure abgeleitet sind. Für medizinische Zwecke sind die Maleat- und Chloridsalze besonders bevorzugt. Salze mit einem physiologisch nicht annehmbaren Anion gehören ebenfalls zum Rahmen der Erfindung und stellen nützliche Zwlschenprodukte für die Herstellung von physiologisch annehmbaren Salzen dar und/oder können für nicht-therapeutische Zwecke, beispielsweise bei in vitro-Untersuchungen eingesetzt werden.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung als selektiver Agonist für "5-HT&sub1;-artige" Rezeptoren, beispielsweise als gefäßverengendes Mittel, bei einem therapeutischenVerfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe der Migräne. Wie bereits oben angegeben worden ist, sind andere Zlelorgane als das Halsschlagadergefäßsystem für die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfaßt.
Die Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder eines Solvats davon, die dazu erforderlich ist, den angestrebten biologischen Effekt zu erzielen, hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie der spezifischen Verbindung, dem angestrebten Anwendungszweck, dem Verabreichungsweg und dem Empfänger. Es ist davon auszugehen, daß eine typische tägliche Dosis zur Behandlung der Migräne im Bereich von 0,05 bis 30 mg pro kg Körpergewicht liegt. Die Elnheitsdoslerungen können 1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel (I) enthalten, beispielsweise können Ampullen für Injektionszwecke 1 bis 50 mg und oral verabreichte Einheitsdosierungen, wie Tabletten oder Kapseln. 1 bis 500 mg enthalten. Solche Einheltsdosierungen können einmal oder mehrmals täglich getrennt oder in Form von mehreren Einheiten verabreicht werden. Eine intravenöse Dosis liegt üblicherweise im Bereich von 0,05 bis 50 mg/kg und wird typischerweise als Infusion in einer Menge von 0,0005 bis 2,0 mg pro kg pro Minute verabreicht. Die für diesen Zweck geeigneten Infusionslösungen können 0,01 bis 10 mg/ml enthalten.
Wenn der Wirkstoff ein Salz oder ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) ist, bezieht sich die Dosis auf das Kation (im Fall der Salze) oder die nicht-solvatierte Verbindung.
Die folgenden benutzten Hinweise auf "Verbindung(en) der Formel (I)" sind so zu verstehen, daß sie auch die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon umfassen.
Gemäß einer dritten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmakologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermaterial oder Bindemlttel enthalten. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können zur Behandlung oder der Prophylaxe von klinischen Zuständen verwendet werden, bei denen ein selektiver Agonist für "5-HT&sub1;-artige" Rezeptoren indiziert ist, beispielsweise der Migräne. Der Träger muß für den Empfänger pharmazeutisch annehmbar und mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung verträglich sein, d. h. keine schädliche Wirkung darauf ausüben. Der Träger kann fest oder flüssig sein und wird vorzugsweise mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) als Elnheitsdosisformulierung hergestellt, beispielsweise in Form einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Gewünschtenfalls kann man in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmakologisch wirksame Bestandteile einarbeiten.
Mögliche Formulierungen schließen jene ein, die für die orale, rektale, topische (beispielsweise bukkale, wie beispielsweise sublinguale) oder parenterale (beispielsweise subkutane, intramuskuläre oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Die am besten geeignete Verabreichungsform für einen bestimmten Patienten hängt von der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Art des Wirkstoffs ab, wobei jedoch soweit möglich, eine orale Verabreichung bevorzugt ist.
Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von dlskreten Einheiten hergestellt werden, wie Tabletten, Kapseln, Cachets oder Lutschtabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; in Form von Pulvern oder Granulaten; als Lösungen oder Suspensionenin wäßrigen und nicht-wäßrigen Lösungsmitteln; oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl- Emulsionen.
Die für die bukkale Verabreichung geeigneten Formulierngen schließen Lutschtabletten, welche den Wirkstoff und typischerweise eine aromatlsierte Grundlage, wie Zucker und Akazia oder Traganth enthalten, und Pastillen ein, welche den Wirkstoff in einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazia enthalten.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten Formulierungen umfassen typischerwelse sterile wäßrige Lösungen, die eine vorbestimmte Konzentration des Wirkstoffs enthalten, wobei die Lösung vorzugsweise mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers isotonisch ist. Wenngleich solche Lösungen vorzugsweise intravenös verabreicht werden, können sie auch durch subkutane oder intramuskuläre Injektion gegeben werden.
Die für die rektale Verabreichung geeigneten Formulierungen liegen vorzugsweise als Einheitsdosis-Suppositorien vor, welche den Wirkstoff und einen oder mehrere feste Träger, die die Suppositoriumgrundlage darstellen, wie beispielsweise Kakaobutter, enthalten.
Die für die topische Anwendung geeigneten Zubereitungen schließen Salben, Cremes, Lotionen, Pasten, Gele, Sprühpräparate, Aerosole und Öle ein. Für diese Formulierungen geeignete Träger schließen Vasellne, Lanolin. Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen davon ein. Der Wirkstoff ist in solchen Zubereitungen typischerweise in Konzentrationen von 0, 1 bis 15 % (Gew./Gew.) enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können mit Hilfe irgendwelcher geeigneten Verfahren hergestellt werden, typischerweise durch gleichmäßiges und inniges Vermischen des (der) Wirkstoff(e) mit den flüssigen oder feinteiligen festen Trägern oder beiden in den erforderlichen Mengenverhältnissen, worauf die erhaltene Mischung erforderlichenfalls in die gewünschte Form gebracht wird.
Beispielsweise kann man Tabletten dadurch herstellen, daß man eine innlge Mischung aus einem Pulver oder Granulat des Wirkstoffs mit einem oder mehreren gegebenenfalls zusätzlichen Bestandteilen, wie einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel oder einem oberflächenaktiven Dispergiermlttel verpreßt oder daß man eine Innige Mischung aus dem pulverförmigen Wirkstoff und einem Inerten flüssigen Verdünnungsmittel formt.
Wäßrige Lösungen für die parenterale Verabreichung werden typischerweise durch Auflösen des Wirkstoffs in einer für die angestrebte Konzentration geeigneten Menge Wasser und Sterilisieren und isotonisch Einstellen der erhaltenen Lösung hergestellt.
Gemäß einer vierten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung oder Prophylaxe von klinischen Zuständen, bei denen ein selektiver Agonist für einen besonderen Typ von "5-HT&sub1;-artigem" Rezeptor, wie oben beschrieben worden ist, indiziert ist, beispielsweise der Migräne.
Gemäß einer fünften Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von klinischen Zuständen, bei denen ein selektiver Agonist für den hierin beschriebenen speziellen Typ von "5-HT&sub1;-artigem" Rezeptor indiziert ist, beispielsweise der Migräne, unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer eine solche Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung.
Gemäß einer sechsten Ausführungsform der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I) mit Hilfe eines geeigneten Verfahrens hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
in der n, m, (W) und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III)
oder einer an der Carbonylgruppe geschützten Form davon, wie dem Dimethylacetal, worin V entweder eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-L darstellt, worin L (a) eine geeignete austretende Gruppe, wie ein Chloratom, darstellt und das zunächst erhaltene Produkt aminiert wird, (b) eine geschützten Form einerAminogruppe, beispielsweise eine Phthalimidogruppe, darstellt und von dem zunächst erhaltenen Produkt die Schutzgruppe abgespalten wird, (c) eine Nitrogruppe darstellt und das zunächst erhaltene Produkt reduziert wird, oder (d) eine Gruppe der Formel -NR³R&sup4; darstellt, worin R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoffbesitzen, oder V eine Cyanogruppe bedeutet und das zunächst erhaltene Produkt reduziert wird. Die Verfahren, mit denen die zunächst erhaltenen Produkte aminiert. von ihrer Schutzgruppe befreit oder reduziert werden können, sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln (II) und (III) zur Bildung einerVerbindung der Formel (I) kann in einem einzigen Schritt (Fischer-Indolsynthese) erfolgen oder durch einen anfänglichen nicht-cyclisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur unter Bildung einer Verbindung der Formel
in der (W) , X, V, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gefolgt von einer Cyclisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie eines Polyphosphatesters, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I).
Zur Umwandlung von Verbindungen der Formel (Il), in der R³ und/oder R&sup4; Wasserstoff bedeuten, In die entsprechenden Verbindungen, worin R³ und/oder R&sup4; Alkyl oderAryl darstellen, wie es oben angegeben worden ist, können übliche Verfahren zur N-Alkylierung/Arylierung angewandt werden.
Verbindungen der Formel (I), in der R³ = R&sup4; = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Aryl bedeuten, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin R³ = R&sup4; = H darstellt, hergestellt werden unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Methoden zur N-Alkyllerung bzw. N-Arylierung, beispielsweise durch Behandeln mit dem geeigneten Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmlttels, beispielsweise von Natriumcyanoborhydrld.
Die Verbindungen der Formel (I), in der R³ oder R&sup4; = C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oderAryl bedeuten, können aus der entsprechenden Verbindung, worin R³ = R&sup4; = H darstellen, hergestellt werden durch N-Benzyllerung unter Verwendung von Benzaldehyd und eines geeigneten Reduktionsmittels, beispielsweise Natriumborhydrid, gefolgt von einer N-Alkylierung oder N-Arylierung unter Anwendung eines geeigneten Mittels, wie Dimethylsulfat, typischerweise unter basischen Bedingungen, wie beispielsweise wasserfrelem K&sub2;CO&sub3;/DMF, und schließlich Debenzylierung durch katalytische Hydrierung.
Die Hydrazine der Formel (II) kann man aus den entsprechenden Anilinen der Formel (IV)
in der m, n, (W) und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Diazotieren, gefolgt von einer Reduktion, herstellen. Die Diazotierung wird typischerweise unter Verwendung von Natriumnitrit/konzentrierter HCl und Reduzieren der gebildeten Diazoverbindung in situ, beispielsweise mit Zinn(II)-chlorid/konzentrierter HCl durchgeführt.
Die Aniline der Formel (IV) können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (V)
in der m, n, (W) und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, typischerweise durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung von Zinn(II)-chlorid, hergestellt werden.
Die Nitroverbindungen der Formel (V) können dadurch hergestellt werden, daß man
(a) eine Verbindung der Formel (VI)
in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und (W¹) eine Gruppe der Formel
worin Y, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VII)
X - (CH&sub2;)n - M (VII)
in der n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M eine geeignete austretende Gruppe darstellt, wie ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Hydroxygruppe, typischerweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;/DMF oder P-TBD/DCM (M = Chlor oder Brom) oder DEAD/Ph&sub3;P/DME (M = Hydroxy) umsetzt. Die zuletzt erwähnten Bedingungen sind auch geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin (W) eine Gruppe der Formel bedeutet:
worin * ein chirales Zentrum darstellt.
Alternativ kann man eine Verbindung der Formel (VI), worin m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und (W¹) eine Gruppe der Formel
worin Y, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, mit einer Verbindung der Formel (VII), in der n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und M eine Aminogruppe darstellt, typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzen, gefolgt von einer Behandlung mit bei spielsweise Acetylchlorid;
(b) eine Verbindung der Formel (VIII)
in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, D = CH oder N darstellt und C und E die nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IX)
in der n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A und B Atome oder Gruppen darstellen, die mit den Gruppen E bzw. B unter Bildung einer heterocyclischen Gruppe der Formel
reagieren können, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (VIIIA)
in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und C und D die nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
in der n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, A = CH oder N darstellt und B und E Gruppen bedeuten, die mit den Gruppen C und D unter Bildung einer heterocyclischen Gruppe der Formel
reagieren können, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel (V)'
in der m, n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
die gleichen Bedeutungen besitzt wie (W) bei den Verbindungen der Formel (V). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V)', worin A = N, B = CO, C = O oder NH und E = CO, ausgehend von Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX), ist-A-B typischerwelse eine Gruppe der Formel -N=C=O, C Hydroxy oder Amino und E Carboxy oder Carbalkoxy; zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V)', worin B = O oder NH, C = CO, D = N und E = CO, ausgehend von Verbindungen der Formeln (VIIIA) und (IXA), ist -D-C typischerweise eine Gruppe der Formel -N=C=O, B Hydroxy oder Amino und E Carboxy oder Carbalkoxy.
(c) Eine Verbindung der Formel (X)
in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M eine geeignete austretende Gruppe, wie Chlor, Brom oder Hydroxy darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XI)
X - CH&sub2;)n - (W²) (XI)
in der n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und (W²) eine Gruppe der Formel
worin Y, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, typischerweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;/DMF oder P-TBD/DCM (M = Chlor oder Brom) oder DEAD/Ph&sub3;P/DME (M = Hydroxy) umsetzt. Die letzteren Bedingungen sind auch geeignet zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), in der (W²) eine Gruppe der Formel
darstellt, worin * ein chirales Zentrum bedeutet.
Alternativ kann man eine Verbindung der Formel (X), worin m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und M eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XI), worin n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und (W²) eine Gruppe der Formel
worin Y, Z und Z' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, umsetzen, typlscherweise in einem aprotischen Lösungsmittel, gefolgt von einer Behandlung mit beispielsweise Acetylchlorid; oder
(d) eine Verbindung der Formel (XII)
oder der Formel (XIIA)
worin m, n, A, B, C, D, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, typischerweise in Gegenwart einer Säure unter Bildung einer Verbindung der Formel (V)' cyclisiert, worin m, n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
die gleiche ist wie (W) in den Verbindungen der Formel (V). Dieses Verfahren ist auch für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V) geeignet, worin (W) eine Gruppe der Formel
darstellt (via die Verbindung der Formel (XII)) oder eine Gruppe der Formel
(via die Verbindung der Formel (XIIA)) darstellt, worin * für ein chirales Zentrum steht. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V), worin A = N, B = CO, C = NR&sup5;, worin R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und E = CO, stellen -A-B-C in der Verbindung der Formel (XII) oder -B-C-D- in der Verbindung der Formel (XIIA) typischerweise eine Gruppe der Formel -NH-CO-NH- dar und E Carboxy oder Carbalkoxy.
Die Verbindungen der Formel (V), worin Y = NH, können in Verbindungen der Formel (V) umgewandelt werden, in der Y = NR&sup5; darstellt, worin R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, durch Behandeln mit einem geeigneten Alkylierungs- oderArylierungsmittel, wie Methyliodid, typischerweise unter basischen Bedingungen, beispielsweise wasserfreiem K&sub2;CO&sub3;/DMF.
Die Verbindungen der Formel (V), worin Z und/oder Z' = CO bedeuten, können durch geeignete Reduktion in die Verbindungen der Formel (IV), worin Z und/oder Z' = CH&sub2; bedeuten, umgewandelt werden, beispielsweise wenn die Carbonylgruppe(n) an ein Kohlenstoffatom angrenzt, unter Verwendung von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid (LAH) unter Bildung des Alkans, welches dann katalytisch hydriert wird. Die letztere Stufe wandelt geeigneterweise die Nitrogruppe der Verbindung (V) in eine Aminogruppe um, so daß eine getrennte Reduktionsstufe zur Herstellung des Anilins (IV) nicht erforderlich ist.
Die Verbindungen der Formel (VI) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII)
in der n, C, D und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung oder einem Anion der Formel A-B, worin A und B die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (VI)'
worin m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und die Gruppe der Formel
die gleiche ist wie (W¹) bei den Verbindungen der Formel (VI) hergestellt werden. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VI), in der A= NH, B = CO, C = NH und E = CO, bedeutet der Rest A-B typischerweise ein Cyanatanion, C Amino und E Carboxy oder Carbalkoxy. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt und das gebildete Salz in situ angesäuert. Diese Verfahrenswelse ist für die Herstellung von Verbindungen der Formel (VI), worin (W¹) eine Gruppe der Formel
darstellt, worin * für ein chirales Zentrum steht, geeignet.
Die Verbindungen der Formel (VI) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (X) der oben definierten Art mit einer Verbindung der Formel H(W²), worin (W²) die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden, typischerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise Natriumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel (XI) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (IXA), worin n, A, B, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung oder einem Anion der Formel C-D, worin C und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XI)'
worin n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und die Gruppe der Formel
die gleiche ist wie (W²) in den Verbindungen der Formel (XI), hergestellt werden. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XI), worin B = NH, C = CO, D = NH und E = CO, ist C-D typlscherwelse ein Cyanatanion, B Amino und E Carboxy oder Carbalkoxy. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt und das gebildete Salz in sltu angesäuert.
Die Verbindungen der Formeln (VI)' und (XI)', worin in den Gruppen (W¹) und (W²) B = E = CO, A = O, C = E = CO bzw. D = O, können durch Cyclisieren der geeigneten Dicarbonsäure (XIV), beispielsweise durch Behandlung mit Acetylchlorid, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XII) kann man durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV)
worin m, B, C, D und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XVI)
X - (CH&sub2;)n - A (XVI)
worin n und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und A eine Aminogruppe darstellt, typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIIA) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVII)
in der m die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und D eine Aminogruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XVIII)
worin n, A, B, C, E und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, typischerweise in einem aprotischen Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formeln (VII), (VIII), (VIIIA), (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) und (XVIII) können im Handel erhalten oder ausgehend von ohne weiteres zur Verfügung stehenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden unter Verwendung von Verfahrensweisen, die dem Fachmann bekannt sind oder die aus der chemischen Literatur entnommen werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Die Synthesebeispiele 1 bis 12 verdeutlichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (V), die mit Hilfe von Verfahrensschritten, die analog zu den in den Synthesebeispielen 13 bis 16 beschriebenen sind, in die Verbindungen der Formel (1) umgewandelt werden können. Sämtliche Zwischenprodukte der Synthesebeispiele, die ein chirales Zentrum aufweisen. sind racemisch, wenn nichts anderes angegeben ist. Sämtliche in den Synthesebeispielen beschriebenen Blitzchromatographien wurden unter Verwendung von Merck Kieselguhr 60 (230 - 400 mesh ASTM) durchgeführt.

Synthesebeispiel 1

Herstellung von N-Methyl-3-[4-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmethyl]-benzamid

(a) 4-(4-Nitrobenzyl)-imidazolidin-2,5-dion

Man erhitzt eine Lösung von p-Nitrophenylalanin (4,2 g, Fluka) und Kaliumcyanat (1,62 g) in Wasser (6 ml) während 1 Stunde zum Sleden am Rückfluß. Dann gibt man konzentrierte HCl (3 ml) zu der Mischung und erhitzt während weiterer 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und filtriert. Man wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines strohfarbenen Feststoffs (3,85 g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.
Eine aus Ethanol kristallisierte Probe ergibt hellcremefarbene Nadeln mit einem Schmelzpunkt > 235ºC.

(b) 3-Chlormethyl-N-methylbenzamid

Man gibt eine Lösung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid (7,4g, Aldrich) in DCM (35 ml) tropfenweise im Verlaufe von 30 Minuten bei 0ºC zu einer gerührten Mischung von 30 %-igem wäßrigem Methylamin (4,5 ml) und Triethylamin (3,6 g) in DCM (50 ml). Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Mischung im Verlauf von 1 Stunde unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen. Dann gibt man weiteres Methylamin (0,5 ml) zu und rührt die Mischung während weiterer 10 Minuten, wäscht dann mit Wasser, 1N wäßriger HCl, 1N wäßriger NaOH und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls, welches sich beim Stehen zu einem weißen Feststoff verfestigt.

(c) N-Methyl-3-[4-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmethyl]- benzamid

Man nimmt das Produkt der Stufe (a) (4,0g), das Produkt der Stufe (b) (3,3 g) und wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (2,55 g) In DMF (25 ml) auf und rührt während 60 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man die Mischung unter heftigem Rühren in Eiswasser (175 ml) unter Bildung eines öligen Niederschlags. Man gibt Ethylacetat zu und setzt das Rühren während einer Stunde fort, um den Niederschlag zu verfestigen. Dann filtriert man den Niederschlag ab. wäscht mit Wasser, Ethylacetat und Ether und trocknet und erhält das gewünschte Produkt in Form eines pfirsichfarbenen Feststoffs (4,5 g).

Synthesebeispiel 2

Herstellung von (-)-4'-(2-[4-(4-Nitrobenzyl),2,5-dioxoimidazolidinyl]- ethyl)-acetanilid

(a) (-)-4-(4-Nitrobenzyl)-Imidazolidin-2,5-dion

Nach der Verfahrensweise des Synthesebeisplels 1, Stufe (a) erhält man die Verbindung unter Verwendung von p-Nitro-L-phenylalanin (Fluka).
[α]D²&sup5; -88,2º (c = 0,50, MeOH).

(b) 2-(4-Acetamidophenyl)-ethylacetat

Man gibt eine Lösung von Acetlychlorid (35,6ml) inDioxan (110ml) tropfenweise bei 0ºC zu einer gerührten Mischung von p-Aminophenethylalkohol (34,3g, Aldrich) und Triethylamin (37,5g) in Dioxan (110 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 17 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in 2N wäßrige HCl, sättigt mit NaCl und extrahiert mit Ethylacetat (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines braunen Feststoffs (55,3 g).

(c) 4'-(2-Hydroxyethyl)-acetanilid

Man rührt eine Lösung des Produkts der Stufe (b) (55,3 g) in Methanol (250 ml) und 1N wäßriger NaOH (500 ml) während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Dann verdampft man das Methanol im Vakuum und stellt die zurückbleibende wäßrige Lösung auf pH 4 (2N wäßrige HCl), sättigt mit NaCl und extrahiert mit Ethylacetat (3 x). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt eines braunen Öls, welches unter Verwendung von Ethylacetat über eine Siliciumdioxidsäule blitzchromatographiert und dann aus Ethylacetat kristallisiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts (51,7 g).

(d) (-)-4'-{2-[4-(4-Nitrobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinyl]-ethyl]-acetanilid

Man gibt eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (7,8 g) in DME (40 ml) tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung aus dem Produkt der Stufe (a) (10,5g), dem Produkt der Stufe (c) (8.0g) und Triphenylphosphin (11,7 g) in DME (400 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 17 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Ethanol/Ether (1:4, Vol/Vol) unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs (12,7 g).
[α]D²&sup5; -97,8º (c = 0,50, MeOH).

Synthesebeispiel 3

Herstellung von 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion

(a) 3-(4-Nitrobenzyl)-Imidazolidin-2,4-dion

Man rührt eine Lösung von Hydantoin (5,0 g, Aldrich) in 2N wäßriger NaOH (25 ml) während 1 Stunde bei Raumtemperatur, gibt dann eine Lösung von p-Nitrobenzylbromid (10,8g, Aldrich) in Methanol (50 ml) zu und erhitzt die Mischung während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Mischung, filtriert den hellgelben Niederschlag ab, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Ethanol um unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form von hellgelben Kristallen (6,8 g).

(b) 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-Imidazolidin-2,4-dion

Man gibt eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (5,9g) in DMF (15 ml) unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (3,5 g) in DMF (15 ml), gefolgt von der Zugabe von Benzylbromid (4,3 g, Aldrich). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 16 Stunden bei Raumtemperatur, gleßt dann in Eiswasserund extrahlert mit Ethylacetat (3 x). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein unter Erhalt eines gelben Öls, welches über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung von Ethylacetat blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls (7,0 g).

Synthesebeispiel 4

Herstellung von 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin-2,5-dion

Man gibt eine Lösung von Benzylamin (1,2 g, Aldrich) in DCM (10 ml) tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von p-Nitrobenzylbernsteinsäureanhydrld (2,4g. JCS Perkin I, 1975, 830) in DCM (10 ml). Nach anfänglich exothermer Reaktion rührt man die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ein unter Bildung eines farblosen Schaums, zu dem man Benzol (20 ml) und Acetylchlorid (5 ml) zugibt. Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur und erhitzt dann während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann destilliert man das Acetylchlorid ab unter Zurücklassung von 10 ml einer Reaktionsmischung, aus der sich beim Kühlen ein kristalliner Feststoff ausscheidet. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines sehr schwach gelben Feststoffs (2,1 g). Schmelzpunkt: 135-137ºC. Das ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz) steht mit der angegebenen Struktur im Einklang.

Synthesebeispiel 5

Herstellung von 3-Benzyl-5-(4-nitrobenzyl)-oxazolidin-2,4-dion

(a) 2-Hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-propionsäure

Man gibt eine Lösung von Natriumnitrit (4,6 g) in Wasser (18 ml) tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten bei 0ºC zu einer gerührten Mischung von p-Nitrophenylalanin (6,3 g, Fluka), konzentrierter HCl (3,1 ml), 5%-iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; (80 ml) und Wasser (10 ml). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 1 Stunde bei 0ºC und läßt sie dann sich im Verlaufe von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat (4mal), trocknet die Extrakte über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (3,1 g).

(b) 2-Hydroxy-3-(4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester

Man erhitzt eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (3,0 g) und konzentrierte HCl (0,5 ml) in Methanol (100 ml) während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel im Vakuum und erhält durch Blitzchromatographie unter Verwendung einer mit Siliciumdioxid beschichteten Säule und Methanol/Chloroform (3:100 Vol./Vol) das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs (2,7 g). Das ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz) steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

(c) 3-Benzyl-5-(4-nitrobenzyl)-oxazolidin-2,4-dion

Man gibt Benzylisocyanat (1,2 g, Aldrich) bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe (b) (2,03g) in Toluol (25 ml). Nach beendigter Zugabe erhitzt man die Mischung während 40 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das Toluol im Vakuum und führt eine Blitzchromatographie des Rückstands durch eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von Chloroform durch unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls, welches beim Stehen kristallisiert (2,9 g). Das Produkt wird aus IPA umkristallisiert und fällt in Form von weißen Nadeln (1,8g) mit einem Schmelzpunkt von 92 - 93ºC an. Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht mit der angegebenen Struktur im Einklang.

Synthesebeispiel 6

Herstellung von 1-Benzyl-4-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,5-dion

Man gibt Benzylisocyanat (3,2 g, Aldrich) tropfenweise im Verlaufe von 20 Minuten bei 0ºC zu einer gerührten Mischung von p-Nitrophenylalanin (4,2 g, Fluka) und KOH (1,3 g) in Wasser (40 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 2 Stunden bei 60 - 70ºC, kühlt, filtriert und behandelt das Filtrat mit konzentrierter HCl. Man filtriert den erhaltenen weißen Feststoff ab, wäscht mit Eiswasser, trocknet im Vakuum, suspendiert in 50 %-iger wäßrlger HCl (20 ml) und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann kühlt man die Suspension ab, verdünnt mit Wasser, filtriert und trocknet den Rückstand im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts (5,7 g).

Synthesebeispiel 7

Herstellung von 5-Benzyl-3-[2-(4-nitrophenyl)-ethyl]-imidazolidin- 2,4-dion

(a) 5-Benzylimidazolidin-2,4-dion

Man erhitzt eine Lösung von DL-β-Phenylalanin (4,9 g, Aldrich) und Kaliumcyanat (2,4 g) in Wasser (9 ml) während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man konzentrierte HCl (4,5 ml) zu und erhitzt die Mischung während weiterer 10 Minuten zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Wasser, flltriert den gebildeten Niederschlag ab. wäscht mit Eiswasser, trocknet im Vakuum und erhält das gewünschte Produkt in Form eines kristallinen weißen Feststoffs (4,0 g).

(b) 5-Benzyl-3-12-(4-nitrophenyl)-ethyl]-imidazolidin-2,4-dion

Man gibt eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (4,0g) in DMF (10 ml) unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (3,0 g) in DMF (10 ml), gefolgt von der Zugabe einer Lösung von p-Nitrophenethylbromld (4,9 g Aldrich) in DMF (5 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 17 Stunden bei Raumtemperatur und dann während 48 Stunden bei 40ºC. Man gleßt die Mischung in Eiswasser, rührt während 2 Stunden, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und verreibt ihn mit Ethanol unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs (3,7 g).

Synthesebeispiel 8

Herstellung von 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,4-dion

Man gibt eine Lösung von 3-Benzylimidazolidin-2,4-dion (5,7 g J. Org. Chem. 1965, 3414) in DMF (10 ml) unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (4, 1 g) in DMF (10 ml), gefolgt von der Zugabe ei ner Lösung von p-Nitrobenzylbromid (6,5 g, Aldrich) in DMF (10 ml). Nach Beendigung der Zugaben rührt man die Mischung während 72 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann in Eiswasser und extrahiert mit Ethylacetat (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (2mal) und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein unter Erhalt eines gelben Öls, welches durch eine mit Siliciumdioxld beschickte Säule unter Verwendung von Chloroform blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs (7,9 g).

Synthesebeispiel 9

Herstellung von 4-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)1,2,4-triazolidin-3,5- dion

Man erhitzt eine Mischung von 4-Benzylurazol (3,8g, JCS Perkin II, 1975, 1325), p-Nitrobenzylbromid (4,3g, Aldrich) und auf einem Polymer vorliegendes 1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (P-TBD, 6,3g. Fluka) in DCM (400 ml) während 24 Stunden unter Stickstoff zum Sleden am Rückfluß. Dann filtriert man das P-TBD ab und dampft das Filtrat ein unter Zurücklassung eines Harzes, welches durch eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule unter Verwendung von Chloroform/ Methanol (90:1, Vol. /Vol.) blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines Feststoffs (3,8 g).

Synthesebeispiel 10

Herstellung von 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin-2,5-dion

(a) 3-Phenylpropan-1,2,2-tricarbonsäuretriethylester

Man löst Natrium (2,3g) in trockenem Ethanol (140 ml), gibt Ethan-1,1,2- tricarbonsäuretriethylester (24,8 g, Aldrich) und Benzylchlorid (12,8 g) zu, rührt die Mischung während 18 Stunden unter Sieden am Rückfluß, filtriert und dampft im Vakuum ein. Man gibt Wasser (100 ml) zu dem Rückstand und extrahiert mit Ether (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Öls (32,6 g).

(b) 3-Phenylpropan-1,2-dicarbonsäurediethylester

Man rührt eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (23,6 g) in konzentrierter HCl (326 ml) während 46 Stunden unter Sieden am Rückfluß und kühlt dann ab. Man extrahlert den gebildeten Niederschlag mit Chloroform (3mal), vereinlgt die Extrakte, wäscht mit einer wäßrigen 2M KOH (2mal), säuert auf pH 4,0 an (2M wäßrige HCl) und kühlt. Man filtrlert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts (15,7 g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

(c) 3-Benzylbernsteinsäureanhydrid

Man suspendiert das Produkt der Stufe (b) inAcetylchlorid (24 ml) und erhitzt die Suspension während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft dann im Vakuum ein unter Erhalt eines weißen Feststoffs, der verrieben, mit 60 - 80 ml Petroether gewaschen und im Vakuum getrocknet wird unter Erhalt des gewünschten Produkts (9,7g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

(d) 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)-pyrrolidin-2,5-dion

Man gibt eine Suspension von p-Nitrobeiizylamin-hydrochlorid (8.1 g, Aldrich) und Triethylamin (4,3 g) in DCM (40 ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Produkts von Stufe (c) (7,6g) in DCM (40 ml) und rührt die Mischung während 3 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ein unter Bildung eines Schaums, zu dem man Benzol (82 ml) und Acetylchlorid (20,5 ml) zugibt. Man rührt die Mischung während 20 Minuten bei Raumtemperatur, erhitzt dann während 5 Stunden zum Rückfluß und dampft im Vakuum ein. Man nimmt den Rückstand mit DCM (400 ml) auf, wäscht mit Wasser (3mal), trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein. Man verreibt den Rückstand mit Petrolether und trocknet im Vakuum unter Erhalt des gewünschten Produkts (12,7g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

Synthesebeispiel 11

Herstellung von (-)-S-(4-Nitrobenzyl-3-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-2,4-dion

(a) 3-Phenoxybenzamid

Man gibt Triethylamin (5,6 g) unter Stickstoff bei 0ºC zu einer gerührten Lösung von 3-Phenoxybenzoesäure (10,7g, Aldrich) in THF (75 ml), gefolgt von der Zugabe von Chlorameisensäuremethylester (4,7 g) bei weniger als 5ºC. Nach Beendigung der Zugaben rührt man die Mischung während 30 Minuten bei 0ºC. Man gibt 0,88 g Ammoniak (30 ml) zu und rührt die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann im Vakuum ein und nimmt den Rückstand mit Ethylacetat (100 ml) und Wasser (100 ml) auf. Man trennt die wäßrlge Phase ab, extrahiert mit Ethylacetat und wäscht die vereinigten Ethylacetatlösungen mit 5 % (Gew./Vol.) wäßriger Na&sub2;CO&sub3; (2 x 50 ml), 2N wäßriger HCl (50 ml) und Wasser (100 ml), trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Feststoffs, der aus Ethylacetat/60-80 Petrolether (1:2 Vol. /Vol.) umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 125-1 27ºC (6,5 g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

b) 3-Phenoxybenzylamin

Man gibt eine Lösung des Produkts der Stufe (a) (6.5 g) in THF (75 ml) im Verlaufe von 15 Minuten unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von LAH (2,3 g) in THF (100 ml). Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 5,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf -5ºC ab, zerstört überschüssiges LAH durch vorsichtige Zugabe von 15 %-iger (Gew./Vol.) wäßriger NaOH (100 ml) und nimmt die Mischung in Wasser (150 ml) und Ether (200 ml) auf. Man trennt die wäßrige Phase ab. extrahiert mit Ether und wäscht die vereinigten Etherlösungen mit 2N wäßriger NaOH (2 x 100 ml) und Wasser (2 x 200 ml), trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls (5.9 g). Das ¹H- NMR-Spektrum bei 200 MHz steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

(c) (+ )-2-Amino-3-(4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester-hydrochlorid

Man erhitzt eine Lösung von p-Nitro-L-phenylalanin (12,6g) und konzentrierter HCl (7,5 g) in Methanol (150 ml) während 1,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Man verreibt den Rückstand mit Ether und kristallisiert aus SVM um unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs.
[α]²&sup5; +15,3º (c = 0,55, MeOH).

(d) (+)-2-Isocyanato-3-(4-nitrophenyl)-propionsäuremethylester

Man leitet Phosgen langsam während 6 Stunden in eine am Rückfluß gehaltene Suspension des Produkts der Stufe (c) (5,0 g) in Toluol (75 ml) ein. Man kühlt die Mischung, filtriert den Rückstand und wäscht mit Toluol. Man dampft die vereinigten Filtrate und die Waschflüssigkeiten im Vakuum ein und erhält das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (2,0 g).

(e) (+ )-1-[1-Methoxycarbonyl-2-(4-nitrophenyl)-ethy]-3-(3-phenoxybenzyl)-harnstoff

Man gibt eine Lösung des Produkts von Stufe (b) (1 ,6 g) in DCM (1 ml) unter Stickstoffbei 0ºC zu einer gerührten Lösung des Produkts der Stufe (d) (2,0g) in DCM (20 ml). Nach Beendigung der Zugabe läßt man die Mischung sich im Verlaufe von einer Stunde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Man dampft die Mischung im Vakuum ein und führt eine Blitzchromatographie des Rückstands über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule unter Verwendung von Methanol/Chloroform (2:100 Vol./Vol.) durch unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellgelben Feststoffs, der aus DCM/Ether (1:2 Vol./Vol.) umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 112-114ºC, [α]D²&sup5; +2,6º (c = 0,51, MeOH). Die Elementaranalyse steht im Einklang mit der angegebenen Struktur.

(f) (-)-5-(4-Nitrobenzyl-3-(3-phenoxybenzyl)-imidazilidn-2,4-dion

Man erhitzt eine Suspension des Produkts der Stufe (e) (2,0 g) in 5N wäßriger HCl (70 ml) während 1,5 Stunden auf 100ºC. Dann filtriert man den gebildeten schmutzig-weißen Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser, trocknet und kristallisiert ihn aus Ethanol um unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln (1,3 g). [α]D²&sup5; -16,0º (c = 0,51, MeOH).

Synthesebeispiel 12

Die Verbindungen der Formel (V), worin Y eine Gruppe der Formel
darstellt, können in die Verbindungen der Formel (V) umgewandelt werden, worin Y eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R&sup5; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt.
Beispielsweise kann man die in dem Synthesebeispiel 6 erhaltene Verbindung der Formel (V) mit Hilfe des folgenden Verfahrens im Hydantoinring N-methylieren.

Herstellung von 1-Benzyl-3-methyl-4-(4-nitrobenzyl)-imidazolidin-2,5- dion

Man gibt Methyliodid (3,5 g) tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung der in dem Synthesebeispiel 6 erhaltenen Verbindung der Formel (V) und wasserfreiem K&sub2;CO&sub3; (1,9 g) in DMF (20 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann gibt man weiteres Methyliodid (0,8 ml) zu und rührt die Mischung während weiterer 24 Stunden, gleßt in Wasser und extrahlert mit Ethylacetat (3ml). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (2mal) und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein unter Erhalt eines gelben Öls, welches durch eine mit Slliciumdloxid beschickte Säule unter Verwendung von Chloroform blitzchromatographiert wird. Das gewünschte Produkt erhält man in Form eines weißen kristallinen Feststoffs (3,0 g).

Synthesebeispiel 13

Man kann die Verbindungen der Formel (V),worin Z und/oder Z' Gruppen der Formel
darstellen, in die Verbindungen der Formel (IV) umwandeln, worin Z und/oder Z' Gruppen der Formel
darstellen.
Beispielsweise kann man die in den Synthesebeispielen 8 und 12 erhaltenen Verbindungen der Formel (V) mit Hilfe der folgenden Verfahrensweisen aus den Imidazolidin-2,4-dionen in die Imidazolidin-2-one umwandeln.

Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-3-benzylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

(a) 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-4-imidazolidin-2-on

Man gibt eine Suspension von LAH (370 mg) in THF (35 ml) im Verlaufe von 1 Stunde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung der in dem Synthesebeispiel 8 erhaltenen Verbindung der Formel (V) (3,2 g) in THF (35 ml). Nach beendlgter Zugabe rührt man die Mischung während 17 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 2N wäßrige HCl (6 ml), gefolgtvon konzentrlerter HCl (2 ml) zu. Man trennt die erhaltene organische Phase ab, wäscht mit Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls (3,0 g).

(b) 1-(4-Aminobenzyl)-3-benzylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

Man hydriert eine Mischung des Produkts der Stufe (a) (3,0 g), 10% Pd/C (750 mg) und 2N wäßriger HCl (4,7 ml) in Ethanol/Wasser (55 ml, 3:2 Vol./Vol.) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 24 Stunden (Aufnahme 1100 ml). Man filtriert die Mischung durch Celite, wäscht den Rückstand mit heißem Wasser und dampft das Filtrat im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls (2,9 g). Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz und das Massenspektrum stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur.

Herstellung von 4-(4-Aminobenzyl)-1-benzyl-3-methylimidazolidin--

2-on-hydrochlorid

(a) 1-Benzyl-3-methyl-4-(4-nitrobenzyl)-imidazolin-2-on

Man gibt eine Lösung von Eisessig (2,0 ml) in IPA (8,3 ml) tropfenweise im Verlaufe von 25 Minuten zu einer gerührten Suspension der in dem Synthesebeisplel 12 erhaltenen Verbindung der Formel (V) (2,3g) und Natriumborhydrid (1,3g) in IPA (22 ml). Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung während 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt weiteres IPA (30 ml) zu und erhitzt die Mischung während 4 Stunden zum Rückfluß, kühlt und gibt weiteres Natriumborhydrid (1,3 g) zu. Eine weitere Lösung von Eisessig (2,0 ml) in IPA (8,3 ml) wird tropfenweise zu der gerührten Mischung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhitzt man die Mischung während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gießt dann in 2N wäßrige HCl und extrahiert diese mit Ether (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls (2,2 g).

(b) 4-(4-Aminobenzyl)-1-benzyl-3-methylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

Man hydriert eine Mischung des Produkts der Stufe (a) (2,2g), 10% Pd/C (400 mg) und 2N wäßriger HCl (4,3 ml) in Ethanol/Wasser (27,8 ml, 3:5 Vol./Vol.) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 24 Stunden (Aufnahme ca. 200 ml). Man filtriert die Mischung durch Cellte, wäscht den Rückstand mit heißem Wasser und dampft das Filtrat im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs (2,1 g).

Synthesebeispiel 14

Die in den Synthesebeispielen 1 bis 12 erhaltenen Verbindungen der Formel (V) können durch (i) Reduktion zu dem entsprechenden Anilin. (ii) Umwandlung des Anilins zu dem entsprechenden Hydrazin und (iii) Cycllsierng des Hydrazlns durch die Fischer'sche Indolsynthese zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden. Die in dem Synthesebeispiel 13 erhaltenen Verbindungen der Formel (IV) benötigen lediglich die Schritte (ii) und (iii).
Beispielsweise kann man die in den Synthesebeispielen 1 und 4 erhaltenen Verbindungen der Formel (V) mit Hilfe der folgenden Methoden in die Verbindungen der Formel (I) umwandeln.

Herstellung von (±)-2-(5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl)-ethylamin

(a) 3-[4-(4-Aminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmethyl]-N-methylbenzamid-hydrochlorid

Man hydriert eine Mischung des Produkts der Stufe (c) des Synthesebeisplels 1 (4,5 g). 10 % Pd/C (250 mg) und 2N wäßriger HCl (5,7 ml) in Ethanol/Wasser (75 ml, 3:2 Vol./Vol.) bei Raumtemperatur und Atmosphärendruckwährend 5 Stunden (Aufnahme 1200 ml). Man filtrlert die Mischung durch Hyflo, wäscht den Rückstand mit Wasser und dampft das Filtrat im Vakuum ein unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines senffarbenen Feststoffs (4,6g).

(b) 3-[4-(4-Hydrazinobenzyl)-2,5-dioxoimidazilidinylmethyl]-N- methylbenzamid-hydrochlorid

Man gibt eine Lösung von Natriumnitrit (0,80 g) in Wasser (8 ml) tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten bei -10ºC zu einer gerührten Suspension des Produkts von Stufe (a) (4,5g) in konzentrierter HCl (28 ml) und Wasser (16 ml). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 15 Minuten bei 0ºC, gibt dann tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten bei -10ºC zu einer gerührten Lösung von Zinn(II)-chlorid-dihydrat in konzentrierter HCl (23 ml). Nach beendigter Zugabe läßt man sich die Mischung im Verlaufe von 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Man filtriert den gebildeten Niederschlag bei 0ºC ab, wäscht mit kaltem Ether, trocknet im Vakuum und erhält die gewünschte Verbindung in Form eines weißen Feststoffs (4,6 g).

(c) (±)-2-(5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl)-ethylamin

Man erhitzt eine Mischung des Produkts der Stufe (b) (1,21 g) und 4- Chlorbutanal-dimethylacetat (456 mg, JACS 1951. 1365) in Ethanol/Wasser (60 ml, 5:1 Vol./Vol.) während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft dann im Vakuum ein und bewirkt eine Blitzchromatographle des Rückstands durch eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (20:8:1, Vol./Vol./Vol.) unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines hellcremefarbenen Öls (275 mg).

Herstellung von (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3.yl-methyl)- 1H-indol-3-yl]-ethylamin

(a)' 3-(4-Anilnobenzyl)-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion-hydrochlorid

Man erhitzt eine Mischung des Produkts der Stufe (a) des Synthesebeisplels 4 (5.0g), Zinn(II)-chlorid-dihydrat (17,4g) und konzentrierte HCl (3 ml) in Ethanol (100 ml) während 3,5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden am Rückfluß, gießt dann in eine gesättigte wäßrlge NaHCO&sub3;-Lösung (400 ml) und sättigt die Mischung mit NaCl, stellt durch Zugabe weiterer gesättigter wäßriger NaHCO&sub3; auf pH 8 alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (2mal) und Salzlösung (2mal), trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Ethylacetat/60-80 Petrolether (1:2, Vol./Vol.) und trocknet an der Luft unter Erhalt des gewünschten Produkts (2,9 g).

(b)' 1-Benzyl-3-(4-hydrazinobenzyl)-pyrrolidin-2,5-dion-hydrochlorid

Man erhält die Verbindung in Analogie zu der Stufe (b).

(c)' (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-methyl)-1H-Indol-3- yl]-ethylamin

Man erhält die Verbindung in Analogie zu der Stufe (c).

Synthesebeispiel 15

Die Verbindungen der Formel (I), worin R³ = R&sup4; = H können zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, in der R³ und-/ oder R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzen.
Beispielsweise kann man die in dem Synthesebeispiel 14, Stufe (c) erhaltene Verbindung der Formel (I) N-alkylieren und die von der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung der Formel (V) abgeleitete Verbindung der Formel (I) N,N-dialkylieren unter Anwendung der folgenden Methoden.

Herstellung von (±)-N-Methyl-2,5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl)-ethylamin

(a) N-Benzyl-2-{5-[1-(3-methylcarbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl]-ethylamlin

Man rührt eine Mischung aus der in Stufe (c) des Synthesebelspiels 14 erhaltenenVerblndung der Formel (I) (860 mg) und Benzaldehyd (224 mg) in Ethanol (9 ml) während 30 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man portlonsweise im Verlaufe von 10 Minuten Natriumborhydrid (80 mg) zu und rührt die Mischung dann während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand mit 2N wäßriger HCl auf, stellt mit NaHCO&sub3; alkalisch, sättigt mit K&sub2;CO&sub3; und extrahiertmit Ethylacetat (3mal). Man trocknet die vereinigten Extrakte über MgSO&sub2; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt eines hellgelben Schaums, der über eine mit Sillclumdioxld gefüllte Säule unter Verwendung von DCM /Ethanol/Ammoniak (50:8:1 Vol./Vol./Vol.) blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls (623 mg).

(b) N-Benzyl-N-methyl-2-{5-[1-(3-methylcarbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-Indol-3-yl)-ethylamin

Man gibt tropfenweise unter Stickstoff Dimethylsulfat (168 mg) zu einer gerührten Mischung des Produkts der Stufe (a) (646 mg) und wasserfreiem K&sub3;CO&sub3; (424 mg) in DMF (25 ml). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser und extrahiert mit Ethylacetat (7mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser und Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft im Vakuum ein unter Erhalt eines gelben Öls, welches über eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (50:8:1, Vol./Vol./Vol.) blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts (333 mg).

(c) (±)-N-Methyl-2-{5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl}-ethylamin

Man hydriert eine Mischung des Produkts der Stufe (b) (257 mg) und 10% Pd/C (110 mg) in Ethanol (16 ml) während 6 Stunden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck (Aufnahme 12 ml). Man filtriert die Mischung über Celite, wäscht den Rückstand mit Ethanol und dampft das Filtrat im Vakuum ein unter Erhalt eines farblosen Öls, welches durch eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (50:8:1, Vol./Vol./Vol.) blitzchromatographlert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts in Form eines farblosen Öls (87 mg).

Herstellung von (-)-N,N-Dimethyl-2-[5-(1-[2-(4-acetylaminophenyl)- ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]-ethylamin

Man gibt eine Lösung von Formaldehyd (24 mg) in Methanol (3,6 ml) tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Mischung aus der von der Verbindung der Formel (V) des Synthesebeisplels 2 abgeleiteten Verbindung der Formel (1)(171 mg), Natriumcyanborhydrid (30 mg) und Eisessig (120 mg) in Methanol (3,6 ml). Nach beendigter Zugabe rührt man die Mischung während 2,5 Stunden, gibt dann gesättlgtes wäßrlges K&sub2;CO&sub3; zu und extrahlert die Mischung mit Ethylacetat (3mal). Man wäscht die vereinigten Extrakte mit Salzlösung, trocknet über MgSO&sub4; und dampft ein unter Erhalt eines weißen Schaums, der über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (30:8:1, Vol./Vol./Vol.) blitzchromatographiert wird unter Erhalt des gewünschten Produkts In Form eines farblosen Öls (155 mg).

Synthesebeispiel 16

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln mit den geeigneten Säuren in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
Beispielsweise kann man die von der nach dem Synthesebeisplel 4 erhaltenen Verbindung der Formel (V) abgeleltete Verbindung der Formel (I) mit Hilfe der folgenden Methode in das Maleat umwandeln.

Herstellung von (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-methyl)- 1H-Indol-3-yl]-ethylaminmaleat-dihydrat

Man läßt eine Lösung von Maleinsäure (19 mg) und der von der nach dem Synthesebelspiel 4 erhaltenen Verbindung der Formel (V) abgeleiteten Verbindung der Formel (I) (58,5 mg) in Methanol (3 ml) während 2,5 Stunden stehen, dampft im Vakuum ein und befreit den erhaltenen Feststoff durch Gefriertrocknen von Wasser unter Erhalt des gewünschten Produkts (44 mg).

Synthesebeispiele 17 bis 28

Unter Anwendung von analogen Schritten wie den in den Synthesebeispielen 13 bis 16 beschriebenen, wandelt man die in den Synthesebeispielen 1 bis 12 erhaltenen Verbindungen der Formel (V) in die folgenden Verbindungen der Formel (I) um. Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz, das Massenspektrum und die Elementaranalyse einer jeden Verbindung stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur.
17) (±)-2-{5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl- methyl)-IH-indol-3-yl}ethylamin. 1.5-Maleat. 0.5 Ethylacetat. F.: 89-94ºC;
18) (-)-N,N-Dimethyl-2-[5-{1-2-(4-acetylaminophenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat F.: 71ºC (erweicht bei 56ºC), [α]D²&sup5; -18,3º (c = 0,51. MeOH);
19) (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidin-3-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-dihydrat;
20) (±)-2-{5-[(3-Benzyl-2,4-dioxooxazolidin-5-yl)-methyl]-1H-indol-3-yl}ethylamln-maleat-hydrat;
21) (±)-2-[5-(1-Benzyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol- 3-yl]ethylamin. 1.2 Maleat. 0.8 Hydrat;
22) (±)-2-[5-(5-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]- ethylamin-maleat-hydrat. F.: 88-90ºC;
23) 2-[5-(3-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat. 0.5 Ethanolat;
24) 2-[5-(4-Benzyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazol-2-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat;
25) (±)-2-5-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidinylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamln. 1.1 Maleat. 1.3 Hydrat;
26) (-)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-4-yl]-methyl}-1H- lndol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat, [α]D²&sup5; -11,4º (c = 0,52, MeOH);
27) (±)-N-Methyl-2-{5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl)ethylamin-maleat-hydrat;
28) (-)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2,5-dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-4- yl-methyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 1.5 Hydrat, [α]D²&sup5; 7,2º (c = 0,56, MeOH).

Synthesebeispiele 29 bis 89

Mit Hilfe von Schritten analog zu jenen, die in den Synthesebeispielen 1 bis 16 beschrieben sind. werden die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt. Das ¹H-NMR-Spektrum bei 200 MHz, das Massenspektrum und die Elementaranalyse einer jeden Verbindung stehen im Einklang mit der angegebenen Struktur.
29) (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]ethylaminhydrochlorid. F. 233-240ºC (Zers. 173-174ºC);
30) (±)-2-{5-[2,4-Dioxo-3-(2-phenylethyl)-imidazolidin-5-yl-methyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 0,5 Hydrat, F. 98-100ºC;
31) (±) -2-{5-[1-(4-Biphenylmethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H- indol-3-yl}ethylamin-maleat. 1,5 Hydrat. F. 132-134ºC (erweicht bei 115ºC);
32) (±)-2-[5-(4-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleat-hydrat, F. 130-135ºC;
33) (±)-N.N-Dimethyl-2-[5-(1-phenylethyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat, 1,5 Hydrat, F. 65-70ºC;
34) (±)-2- [5-(3-Thenyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]- ethylamin-maleat;
35) (±)-3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl-methyl]-5-benzylimidazolidin- 2,4-dion-maleat, 1,3 Hydrat, F. 111-113ºC (erweicht bei 86ºC);
36) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-4-yl]-methyl}- 1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-dihydrat, erweicht bei 75ºC;
37) (±)-2-[5-[(1,3-Dibenzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-methyl]-1H-indol-3- yl)ethylamin. 1,5 Maleat. 1,5 Hydrat;
38) (±)-2-[5-(3-Benzyl-1-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat. 0,5 Hydrat;
39) (±)-2-[5-{2,5-Dioxo-1-(3-phenylpropyl)-imidazolidin-4-yl-methyl]-1H- indol-3-yl}ethylamin-maleat. 0,8 Hydrat;
40) (±)-2-[5-[2-(1-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-ethyl]-1H-indol-3-yl)- ethylamin-maleat. 0,8 Hydrat, F. 139ºC;
41) (±)-N,N-Dimethyl-2,5-[2,5-dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-4- yl-methyl]-1H-Indol-3-yl-methylamin-maleat-hydrat;
42) (±)-2-[5-(1-Benzyl-3-methyl-2,5-dioxoimldazolidin-4-yl-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat;
43) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(4-phenylsulfonylbenzyl)-imidazolidin-4-yl]-methyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat. 1,3 Hydrat, erweicht bei 80ºC (Zers. 153- 155ºC);
44) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phenylsulfonylbenzyl)-imidazolidin-4-yl]-methyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat. 1,3 Hydrat, F. 137-139ºC (erweicht bei 118ºC);
45) (±)-2-[5-(2,5-Dioxo-1-[3-(9-oxafluoren)-methyl]-imidazolidin-4-yl}-methyl-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat. 1,3 Hydrat, Zers. 124ºC;
46) (±)-N-{4-[5-(3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- yl-methyl]methyl}phenylacetamid-maleat-hydrat. Zers. 163-165ºC;
47) (±)-2-[5-{[1-(3-Benzamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-methyl}- 1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-dihydrat, erweicht bei 142ºC (Zers. 175- 177ºC);
48) (±)-2-[5-{[1-(4-Anilinocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-methyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat 1,8 Hydrat, erweicht bei 122-124ºC (Zers. 168-172ºC);
49) (±)-2-[5-[2-[2,5-Dioxo-1-(thien-2-yl-methyl)-imidazolidin-4-yl]-ethyl}- 1H-Indol-3-yl]ethylamin. 1,2 Maleat-hydrat. F. 145-146ºC (erweicht bei 140ºC);
50) (±)-2-{5-[1-(4-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H- indol-3-yl}ethylamin-maleat. 1,3 Hydrat. F. 149-151ºC (erweicht bei 100ºC);
51) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2-(2,5-Dioxo-1-thienylmethylimidazolidin-4-yl)- ethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
52) (±)-N,N-Di-n-propyl-2-[5-[2-(2,5-dioxo-1-thienylmethylimidazolidin-4- yl)-ethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat, erweicht bei 60ºC (Zers. 81- 83ºC);
53) (±)-2-{5-[1-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat, erweicht bei 104ºC (Zers. 130ºC);
54) (±)-2-{4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-2,5-dioxoimidazolidin- 1-ylmethyl}-N-methylbenzamid-maleat-dihyrat;
55) (±)-3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ylmethyl]-5-thenylimidazolidin-2,4- dion-maleat, Zers. 194-196ºC;
56) (±)-N-[3- [4-[3-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]-methyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl]-phenyl}benzamid-maleat-ethanolathydrat, Zers. 116-122ºC;
57) (±)-N,N-Dimethyl-2-[5-{[2,5-dioxo-1-(thien-2-ylmethyl)-imidazolidin-4- yl]-methyl]-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat F. 114-116ºC (erweicht bei 80ºC);
58) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phenylaminocarboxybenzyl)-imidazolidin-4- yl]-methyl}-1H-indol-3-ylethylamin. 1,3 Maleat. 1,3 Hydrat, erweicht bei 102ºC (Zers. 162ºC);
59) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2-(1-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-ethyl]- 1H-indol-3-yl)ethylamin-maleat. 0,5 Hydrat, F. 79-82ºC;
60) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[1-(3-methylcarbonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-ylmethyl)ethylamin-maleat. 1,5 Hydrat, F. 128-130ºC;
61) (±)-2-{5-[1-(3-Acetylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]- 1H-indol-3-yl)ethylamin. 1,5 Maleat-hydrat, erweicht bei 96ºC (Zers. 135ºC);
62) (±)-2-{5-[1-(2-Acetylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]- 1H-indol-3-yl)ethylamin. 1,5 Maleat-hydrat, erweicht bei 75ºC;
63) (±)-2-{5-[1-(3-Isopropylaminocarbonylbenzyl)2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat, F. 120- 125ºC (Zers. 146- 150ºC);
64) (±)-2-[5-[3-Methyl-2,5-dioxo-4-(2-thenyl)-imidazolidin-1-ylmethyll-1H- indol-3-yl}ethylamin-maleat. 0,8 Hydrat, erweicht bei 90-95ºC (Zers. 180- 182ºC);
65) (±)-2-{[5-{[2,5-Dioxo-1-(xanthen-3-yl)-imidazolidin-4-yl]-methyl]-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat. Zers. 147ºC;
66) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[1-(3-methylaminocarboxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
67) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[3-(3-anilinocarbonylbenzyl)-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-dihydrat. F. 120-125ºC;
68) (±)-2-[5-{1-[3-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-benzyl]-2,5-dioxoimidazolidin- 4-ylmethyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-dihydrat. F. 144ºC;
69) (±)-2-{5-[1-(3-Methylsulfonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 0,8 Hydrat, F. 122ºC (erweicht bei 104ºC);
70) (±)-2-{5-(2,5-Dioxo-1-(2-thien-2-ylethyl)-imidazolidin-4-ylmethyl]-1H- indol-3-yl)ethylamin-maleat. 1,5 Hydrat, Zers. 62ºC);
71) (±)-2-[5-{1-[2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-Indol-3-yl]ethylamin-maleat;
72) (±)-2-[5-{1-[3-(4-Methoxyphenylaminocarbonyl)benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat. 1,5 Hydrat, erweicht bei 111ºC (Zers. 135-136ºC);
73) (±)-2-[5-{2-[2-(4-Acetylaminophenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat F. 126-127ºC;
74) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2-(5-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)-ethyl]- 1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 0,3 Hydrat, F. 70-71ºC;
75) (±)-2-{5-[1-(2-N,N-Dimethylcarbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 1,3 Hydrat, F. 119-121ºC (erweicht bei 93ºC);
76) (±)-2-[5-[2-[1-(3-Acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-ethyl- 1H-indol-3-yl]ethylamin. 1,4 Maleat. 0,8 Hydrat;
77) (±)-N,N-Dimethyl-2-[5-(2-[1-(3-acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-ethyl]-1H-indol-3-yl]ethylamin. 1,6 Maleat. 1,8 Hydrat;
78) (±)-2-[5-{[3-(N-Ethylcarbamoyl)-benzyl]-2,5-dioxolmidazolidin-4-ylmethyl}-1H-Indol-3-yl]ethylamin. 1,5 Maleat-hydrat, F. 55ºC (erweicht bei 35ºC);
79) (±)-N-Benzyl-N-methyl-2-(5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-dihydrat;
80) (±)-2-[5-{2-[1-(4-Acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)-ethyl}- 1H-indol-3-yl]ethylamin. 1,4 Maleat. 1.3 Hydrat;
81) (±)-2-{5-[1-(4-Cyanobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
82) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[1-(4-cyanobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat. 1,5 Hydrat;
83) (±)-N,N-Diethyl-2-[5-{1-[2-(4-acetamidophenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
84) (±)-N-Benzyl-N-methyl-2-[5-(1-(2-acetamidophenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat;
85) (±)-N-Methyl-2-[5-(1-[2-(4-acetamidophenyl)-ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin-maleat-hydrat;
86) (±)-2-{5-[4-(3-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
87) (±)-2-{5-[4-(4-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin-maleat-hydrat;
88) 2-[5-(3-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethylamin-maleat. 0,5 Hydrat, erweicht bei 91ºC (Zers. 149-151ºC);
89) 2-[5-(3-Benzyl-2-oxoimidazolidin-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleat.

Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen

In den folgenden Beispielen kann der Wirkstoff irgendeine Verbindung der Formel (I) und/oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon sein.

(i) Tablettenformulierungen

Die folgenden Formulierungen A und B können durch Naßgranulation der Bestandteile (a) bis (c) und (a) bis (d) mit einer Lösung von Povidone, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt werden. Formulierung A mg/Tablette Wirkstoff Lactose B.P. Natriumstärkeglykollat Povidone B.P. Magnesiumstearat Formulierung B mg/Tablette Wirkstoff Lactose 150 Avicel PH 101 Natriumstärkeglykollat Povidone B.P. Magnesiumstearat Formulierung C mg/Tablette Wirkstoff Lactose Stärke Povidone Magnesiumstearat
Die folgenden Formulierungen D und E können durch direktes Verpressen der vermischten Bestandteile hergestellt werden. Die in der Formulierung E verwendete Lactose ist eine, die direkt verpreßt werden kann. Formulierng D mg/Tablette Wirkstoff Magnesiumstearat Vorgelatinierte Stärke NF15 Formulierng E mg/Tablette Wirkstoff Magnesiumstearat Lactose Avicel Formulierng F (Formulierung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung) mg/Tablette Wirkstoff Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K4M Premium) Lactose B.P. Povidone B.P.C. Magnesiumstearat
Die Formulierung kann durch Naßgranulation der Bestandteile (a) bis (c) mit einer Lösung von Povidone, gefolgt von der Zugabe des Magnesiumstearats und Verpressen hergestellt werden.

(ii) Kapselformulierungen

Formulierung A

Man kann Kapseln herstellen durch Vermischen der Bestandteile der obigen Formulierung D und Befüllen von zweiteiligen Hartgelatinekapseln mit der erhaltenen Mischung. Die Formulierung B (unten) kann in ähnlicher Weise hergestellt werden. Formulierung B mg/Kapsel Wirkstoff Lactose B.P. Natriumstärkeglykollat Magnesiumstearat Formulierung C mg/Kapsel Wirkstoff Macrogol 4000 BP
Man kann Kapseln dadurch herstellen, daß man das Macrogol 4000 BP schmilzt, den Wirkstoff in der Schmelze dispergiert und zwelteillge Hartgelatlnekapseln mit dem Material befüllt. Formulierung D mg/Kapsel Wirkstoff Lecithin Erdnußöl
Man kann Kapseln dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff in dem Lecithin und dem Erdnußöl dispergiert und weiche, elastische Gelatinekapseln mit der Dispersion befüllt. Formulierung E (Kapseln mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung) mg/Kapsel Wirkstoff Mikrokristalline Cellulose Lactose B.P. Ethylcellulose
Man kann die Kapselformulierung mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung dadurch herstellen, daß man die gemischten Bestandteile (a) bis (c) unter Verwendung eines Extruders extrudiert und das Material dann sphäronisiert und das Extrudat trocknet. Die getrockneten Pellets werden dann mit einem die Wirkstofffrelsetzung steuernden Membran (d) beschichtet und in zwelteilige Hartgelatinekapseln abgefüllt.

(iii) Formulierung zur intravenösen Injektion

Wirkstoff 0,200 g
Sterile, pyrogen-freier Phosphatpuffer (pH 9.0) ad 10ml
Man löst den Wirkstoff bei 35 bis 40ºC in der Hauptmenge des Phosphatpuffers, füllt dann auf das Volumen auf und filtert durch ein steriles Mikroporenfilter in sterile 10 ml-Glasfläschchen (Typ 1), die mit sterilen Deckeln verschlossen und dann übersiegelt werden.

(iv) Formulierung zur intramuskulären Injektion

Wirkstoff 0,20 g
Benzylalkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Wasser für Injektionszwecke ad 300 ml
Man löst den Wirkstoff in dem Glycofurol. Dann gibt man Benzylalkohol zu und löst und gibt Wasser bis 3 ml zu. Man filtriert die Mischung dann durch ein steriles Mikroporenfilter und verschließt in sterilen 3 ml-Glasfläschchen (Typ 1).

(v) Sirupformulierung

Wirkstoff 0,2500 g
Sorbitollösung 1,5000 g
Glycerin 1.0000 g
Natriumbenzoat 0,0050 g
Aromastoff 0,0125 ml
Gereinigtes Wasser ad 5,0 ml
Man löst das Natriumbenzoat in einem Teil des gereinigten Wassers und gibt die Sorbitollösung zu. Dann setzt man den Wirkstoffzu und löst ihn. Die erhaltene Lösung wird mit dem Glycerin vermischt und mit dem gereinigten Wasser auf das erforderliche Volumen aufgefüllt. (vi) Suppositorienformulierung mg/Suppositorium Wirkstoff (63 um)* Hartfett, B.P. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) * Der Wirkstoff wird in Form eines Pulvers verwendet, bei dem mindestens 90 % der Teilchen einen Durchmesser von 63 um oder weniger besitzen.
Man schmilzt ein Fünftel von Witepsol H 15 bei einer maximalen Temperatur von 45ºC in einem dampfbeheizten Kessel. Dann siebt man den Wirkstoff durch ein 200 um-Sieb und gibt ihn zu der geschmolzenen Base unter Rühren unter Verwendung einer Silverson-Einrichtung, die mit einem Schneldkopf ausgerüstet ist, bis man eine glatte Dispersion erhalten hat. Man hält die Mischung bei 45ºC und gibt das restliche Wltepsol H15 zu der Suspension zu, die zur Sicherstellung einer homogenen Mischung gerührt wird. Die gesamte Suspension wird dann durch ein 250 um-Sieb aus nichtrostendem Stahl geführt und unter ständigem Rühren auf 40ºC abgekühlt. Bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC füllt man 2.02 g aliquote Anteile der Mischung in geeignete Plastikformen ein und läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen. (vii) Pessarformulierung mg/Pessar Wirkstoff (63 um) Wasserfreie Dextrose Kartoffelstärke Magnesiumstearat
Man vermischt die oben angegebenen Bestandteile direkt und bereitet Pessare durch Verpressen der erhaltenen Mischung.

Biologische Bewertung

Die gemäß den Synthesebeispielen 1 bis 16 hergestellten Verbindungen der Formel (I) wurden jeweils bezüglich ihrer Wirkung als Agonisten für den "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptor, der die glatte Muskelkontraktionvermittelt, mit Hilfe der folgenden Methode untersucht.
Man gewinnt linke und rechte seitliche Wadenvenen aus männlichen Kaninchen New Zealand White (2,4 - 2,7 kg), die durch intravenöse Injektion von Pentobarbitonnatrium (60 mg/kg) getötet worden sind. Man hängt aus jedem Gefäß hergestellte Ringabschnitte (Breite 3 - 5 mm) an zwei Drahthaken und taucht sie in 20 ml Organbadflüssigkeit. welche eine Krebs-Lösung (pH 7,4) der folgenden Zusammensetzung (mM) enthalten: NaCl 118,41, NaHCO&sub3; 25,00, KCl 4,75, KH&sub2;PO&sub4; 1,19, MgSO&sub4; 1,19, Glucose 11,10 und CaCl&sub2; 2,50. Während des gesamten Experiments ist Kokain (30 uM) in der Krebs-Lösung enthalten, um die Aufnahme von Aminen durch sympathetische Neuronen zu verhindern. Man hält die Krebs-Lösung bei 37ºC und begast sie ständig mit einer Mischung aus 95 % Sauerstoff und 5 % Kohlendioxid. Man mißt die Zunahme der isometrischen Gewebekraft unter Verwendung von Kraftdehnungswandlern (Grass FT03C) und zeichnet sie mit Hilfe eines Schreibers (Gould BD-212) auf.
Man läßt eine Kraft von 1,0g auf jedes Präparat einwirken und wiederholt die Messung zweimal im Verlaufe der anschließenden 30 Minuten. Während dieser Zeitdauer behandelt man die Gewebe mit Pargylin (500 uM), um die Monoaminoxidase Irreversibel zu Inhibieren, und mit Phenoxybenzamin (0,1 uM), um α&sub1;-Adrenozeptoren zu Inaktivieren. Nach Ablauf der 30 Minuten entfernt man die Inhibitoren durch mehrfach es Austauschen der Krebs-Lösungs-Organbäder.
Man bestimmt die Agonist-Wirkung durch kumulierende Zugaben der zu untersuchenden Verbindung, deren Konzentration in 0.5 log&sub1;&sub0;-Elnheitslnkrementen erhält wird, bis weitere Zugaben keine weitere Änderung der Gewebekraft verursachen. Bei jedem Experiment vergleicht man die Wirkung der untersuchten Verbindung mit der Wirkung von 5-HT. Die Aktivität ist in p[A&sub5;&sub0;] (-log&sub1;&sub0;[M], worin M für die molare Konzentration des Agonisten steht, der dazu erforderlich ist, die Hälfte des Maximaleneffekts zu verursachen) ausgedrückt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Beispiel Wirkung p[A&sub5;&sub0;]

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

in der R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) undAryl (worin dieAlkyl- oderArylgruppe, welch letztere Benzyl einschließt, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und Aryl ausgewählt sind), mit der Maßgabe, daß R³ ≠ Benzyl oder substitulertes Benzyl ist, wenn R&sup4; = H bedeutet;

m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 2 darstellt;

n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 darstellt;

(W) eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv)

darstellt, worin Y aus Sauerstoff, Methylen und

in der R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Benzyl darstellt, ausgewählt ist, Z und Z' unabhängigvoneinander aus

und Methylen ausgewählt sind, und das chirale Zentrum * in Formel (i) oder (ii) in der (S)- oder (R)-Form oder einer Mischung davon in beliebigen Verhältnissen vorliegt;

X eine Gruppe ausgewählt aus

Aryl,

Xanthenyl,

Dibenzofuranyl,

Heteroaryl

darstellt, welche Gruppe gegebenenfalls durch ein Atom oder eine Gruppe substitulert ist, ausgewählt aus

Aryl,

C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy,

Aryloxy,

C &sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfonyl,

Arylsulfonyl,

Halogen.

Cyano,

Carbamoyl,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbamoyl,

(C&sub1;&submin;&sub6;)&sub2;-Dialkylcarbamoyl.

Arylcarbamoyl,

C&sub2;&submin;&sub7;-Alkanoylamino,

Aroylamino und

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylsulfamino,

wobei die Arylgruppe(n) der Aryl enthaltenden Substituenten gegebenenfalls durch Halogen oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert ist; und deren Salze und Solvate.

2. Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1, oder ein Salz oder ein Solvat davon, worin (W) (i) bedeutet, worin Y = O, CH&sub2; oder NR&sup5;, Z = CO oder CH&sub2; und Z' = CO darstellen, (W) (ii) bedeutet, worin Y = CH&sub2; oder NR&sup5; und Z = Z' = CO darstellen, (W) (iii) bedeutet, worin Y = CH&sub2; oder NR&sup5;, Z = CO und Z' = CO oder CH&sub2; darstellen, oder (W) (iv) bedeutet, worin Y = CH&sub2;, Z = CO und Z' = CO oder CH&sub2; darstellen, und X einen durch eine Alkylcarbamoyl-, Alkanoylamino- oder Alkylsulfaminogruppe substituierten Phenylring bedeutet.

3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, oder ein Salz oder ein Solvat davon, namlich 2-{5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyll-1H-indol-3-yl)ethylamin, N,N-Dimethyl-2-[5-[1-[2-(4- acetylaminophenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl)-1H-Indol-3-yl]- ethylamin, N-Methyl-2-{5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-Indol-3yl)ethylamin, 2-{5-[1-(3-Acetylaminobenzyl)- 2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-Indol-3-yl}ethylamin und 2-{5-[1-(3- Methylsulfonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl]-1H-indol-3- yl)ethylamln oder ein Salz oder ein Solvat davon.

4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der medizinischen Therapie.

5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder der Prophylaxe eines klinischen Zustands, bei dem ein selektiver Agonist für den hierin beschriebenen speziellen Typus des "5-HT&sub1;-artigen" Rezeptors indiziert ist.

6. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe eines klinischen Zustands, bei dem eine Gefäßverengung im Halsschlagadergefäßbett indiziertist.

7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder der Prophylaxe von Migräne.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Behandlung oder der Prophylaxe eines klinischen Zustands, wie er in Anspruch 5 oder 6 definiert ist.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne.

10. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon und einen dafür geeigneten Träger.