DD283140A5 - Verfahren zur herstellung von therapeutischen heterozyclischen verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von therapeutischen heterozyklischen Verbindungen und Salzen und Solvaten davon, die als Wirkstoff fuer therapeutische Zusammensetzungen, insbesondere zur Behandlung von Migraene geeignet sind. Beispielsweise wird * oder * hergestellt.{Verfahren; Herstellung; heterozyklische Verbindungen; therapeutische Zusammensetzungen; Migraene; *}

Description

worin m, B, C, D und E den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (XVI) X-(CH₂)_n-A, (XVI)

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und A eine Aminogruppe ist, zur Reaktion gebracht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 4(d), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XIIA) hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel (XVII)

Ar

^(XVI"

worin m der obigen Definition entspricht und D eine Aminogruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XVMI)

B-C X-(CH₀) -A. , (XVIII)

worin n, A, B, C, E und X den obigen Definitionen entsprechen, zur Reaktion gebracht wird.

10. Verfahren nach Anspruch 4(b), dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe-A-B in der Verbindung der Formel (IX) Isocyanat ist.

11. Verfahren nach Anspruch 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß A-B bzw. C-D ein Cyanatanion ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer chemischer Verbindungen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Rezeptoren, die die Wirkungen von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) vermitteln, sind in Säugetieren sowohl in der Peripherie als auch im Gehirn nachgewiesen worden. Nach der in einem kürzlich erschienenen Artikel vorgeschlagenen Klassifikation und Nomenklatur (Bradley etal., Neuropharamac, 25,563 [1986]) können diese Rezeptoren nach drei Haupttypen klassifiziert werden, und zwar „5-HT_rähnlich", 5-HT₂ und 5-HT₃. Verschiedene Klassen von Verbindungen sind zuvor als 5-HT-Agonisten oder Antagonisten zur therapeutischen Verwendung vorgeschlagen worden, sie sind jedoch nicht immer spezifisch für einen bestimmten Typen von 5-HT-Rezeptor. Wir haben jetzt eine neue Klasse von 5-HT-Agonisten entdeckt, die für einen bestimmten Typ von „5-HTrähnlichem" Rezeptor spezifisch sind und wirksame therapeutische Mittel zur Behandlung von klinischen Zuständen sein worden, in denen ein selektiver Agonist für diesen Typ von Rezeptor angezeigt ist. So vermittelt zum Beispiel der in Frage kommei e Rezeptor Vasokonstriktion im vaskulären Bett der Carotis und modifiziert somit den Blutfluß darin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden daher bei der Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen nützlich sein, in denen Vasokonstriktion in diesem Bett angezeigt ist, z. B. Migräne, ein Zustand, der mit übermäßiger Dilatation der Carotisvaskultur verbunden ist. Es gehört jedoch zum Umfang dieser Erfindung, daß das Zielgewebe jedes beliebige Gewebe sein kann, in dem eine Wirkung durch „5-HT|-ähliche" Rezeptoren des obengenannten Typs vermittelt wird.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Nach einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)

zur Verfugung gestellt, in der R, R¹ und R² unabhängig aus Wasserstoff und C,_^-Alkyl ausgewählt werden; R³ und R⁴ unabhängig aus Wasserstoff, C^-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) und Aryl (worin die Alkyl- oder Ar ylgruppe, von denen letztere Benzyl einschließt, wahlweise durch ein oder mehrere Atome oder Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C1-4- Alkyl und Aryl ausgewählt werden) ausgewählt werden, vorausgesetzt, R³ Φ Senzyl oder substituiertes Benzyl, wenn R⁴ = H; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; η eine ganza Zahl von 0 bis 3 ist;

(W) eina Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv) ist,

(i) (ü) (iii) (iv)

worin Y aus Sauerstoff, Methylen und N-R⁵ ausgewählt wird, wobei R⁵ Wasserstoff, C^-Alkyl ader Benzyl ist, Z und Z' unabhängig aus C=O, C=S und Methylen ausgewählt werden und das Chiralzentrum * in der Formel (i) oder (ii) in seiner (S)- oder (R)-Form vorliegt oder ein Gemisch daraus in beliebigen Proportionen ist; X eine Gruppe ist, die aus Aryl (einschließlich Heteroaryl) Xanthenyl

Dibenzofuranyl ausgewählt wird, wobei die Gruppe wahlweise durch ein Atom oder Gruppe substituiert ist, die ausgewählt wird aus C-e-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) Aryl (einschließlich Heteroaryl) C^-Alkoxygruppe Aryloxygruppe Alkylsulfonylgruppe Arylsuflonylgruppe Halogen

Cyangruppe Carbamoyl

Alkylcarbamoyl Dialkylcarbamoyl Arylcarbamoyl Diarylcarbamoyl Carbamoylmethyl N-Alkylcarbamoylmethyl Ν,Ν-Dialkylcarbamoylmethyl N-Arylcarbamoylmethyl N,N-Diarylcarbamoylmethyl Alkoylaminogruppe Aroylaminogruppe Alkoylaminomethyl Aroylaminomethyl Alkylsulfaminogruppe Arylsulfaminogruppe Alkylsulfaminomethyl Arylsulfaminomethyl Sulfamyl

Alkylsulfamyl Oialkylsulfamyl Arylsulfamyl Diarylsulfamy!

und dabei die Arylgruppe(n) von arylhaltigen Substituenten wahlweise durch Halogen oder Ct_«-Alkoxygruppe substituiert ist (oder sind); und werden physiologisch zulässige Salze und Solvate davon zur Verfügung gestellt.

Verbindungen der Formel (I) mit besonders wünschenswerten pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung oder

Prophylaxe von Migräne schließen solche ein, bei denen (W) (i) ist, worin Y=O, CH₂ oder NR⁶, Z = CO oder CH? und Z' = CO;

(W) (N) ist, worin Y = CH₂ oder NR⁵und Z = Z' = CO; (W) (iii) ist, worin Y = CH₂ oder NR⁶, Z = CO und Z' = COoder CH₂; oder (W) (iv) ist, worin Y = CH₂, Z = CO oder CH₂; und X ein Phenylring ist, der durch eine Alkylcarbamoyl-, Alkylamino- oder Alkylsulfaminogruppe substituiert ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind 2-(5-[1-(3-MethylaminocarbonylbenzyD^.B-dioxoimidzolidin^-yl-methyll-IH-indol-a-ylJethylamin, N,fl-Dimethyl-2-(5-{1-[2-(4-acetylaminophenyDethyll^.B-dioxoimidazolidin^-ylmethyO-IH-indol-S-yllethylamin, N-Methyl-2-{5-|1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin, 2-{5-[1-(3-Acetylaminobenzyl)-2,5-dioxoirnidazolidin-4-ylmethyll-1H-indol-3-yl}ethylarninund2-{5-[1-(3-lvlethylsulfonylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- ylmethyll-1 H-indol-3-yl}ethylamin, insbesondere Salze davon.

Physiologisch zulässige Salze dieser Verbindungen sind aufgrund ihrer größeren Wasserlöslichkeit im Vergleich zu den Stamm-, d.h. Grundverbindungen für medizinische Zwecke besonders geeignet. Solche Salze müssen eindeutig ein physiologisch zulässiges Anion haben. Zu geeigneten physiologisch zulässigen Salzen gehören solche, die von Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Malinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Milchsäure oder Tartarsäure abgeleitet sind. Die Maleatsalze und Chloridsalze werden für medizinische Zwecke besonders bevorzugt. Salze mit einem nichtphysiologisci. zulässigen Anion gehören als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung von physioligisch zulässigen Salzen und/oder zur Verwendung in nichttherapeuischen Situationen, z. B.

In-vitro-Situationen, mit zum Umfang dieser Erfindung.

Nach einem zweiten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch zulässiges Salz oder Solvat davon zur Verwendung als ein selektiver „5-HT,-ähnlicher Rezeptoragonist, z. B. als ein Vasokonstriktor, in einer Behandlungsmethode des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie, z. B. der Behandlung oder Prophylaxe von Migräne, zur Verfügung gestellt. Wie jedoch bereits angedeutet werden ist, gehören auch andere Zielorgane für die erfindungsgemäßen Verbindungen als die Carotisvaskulatur zum Umfang der Erfindung.

Die mi Erreichung der gewünschten biologischen Wirkung erforderliche Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder Solvnts davon hängt von einer Reihe von Faktoren wie der spezifischen Verbindung, dem beabsichtigten Verwendungszweck, dem Verarbeitungsmittel und dem Empfänger ab. Eine typische Tagesdosis zur Behandlung von Migräne könnte in der Größenordnung von 0,05 bis 30mg pro kg Körpergewicht liegen. Einheitsdosen können zwischen 1 und 500mg einer Verbindung der Formel (I) enthalten; Ampullen zur Injektion können beispielsweise zwischen 1 und 50 mg und oral verabreichbare Einheitsdosisrezepturen wie Tabletten oder Kapseln können 1 bis 500mg enthalten. Solche Einheitsdosen können einmal oder mehrmals täglich, einzeln oder mehrere zusammen verabreicht werden. Eine intravenöse Dosis könnte im Bereich von 0,05 bis 50mg/kg liegen und würde im typischen Fall als eine Infusion von 0,0005 bis 2,0 mg pro Kilogramm und Minute verabreicht werden. Für diesen Zweck geeignete Infusionslösungen können zwischen 0,01 und 10mg/mi enthalten.

Wenn die wirksame Verbindung ein Salz oder Solvat einer Verbindung der Formel (I) ist, basiert die Dosis auf dem Kation (bei Salzen) oder der unsolvatisierten Verbindung.

Wenn nachfolgend auf „Verbindung(en) der Formel (I)" Bezug genommen wird, so werden darunter physiologisch zulässige Salze und Solvate davon verstanden.

Nach einem dritten Aspekt der Erfindung werden somit pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein pharmakologisch zulässiges Salz oder Solvat davon zusammen mit mindestens einem pharmazeuticchen Träger oder Trägersubstanz einschließen. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei der Behandlung oder Phrophylaxe von klinischen Zuständen angewendet werden, für die ein selektiver „5-HT,-ähnlicher" Rezeptoragonist des vorliegenden Typs angezeigt ist, z. B. Migräne. Der Träger muß für de η Empfänger pharmazeutisch zulässig sein, und er muß mit den anderen Bestandteilen in der Zusammensetzung vereinbar sein,

d. h. er darf keine schädliche Wirkung auf sie ausüben. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein, und er wird vorzugsweise mit mindestens einer Verbindung der Formel (I) als eine Einheitsdosisrezeptur formuliert, z. B. eine Tablette, die 0,05 bis 95% Wirkstoff enthalten kann. Andere pharmakologisch wirksame Stoffe können ebenfalls in die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen eingebaut werden, falls dies gewünscht wird.

Mögliche Rezepturen sind solche, die für die orale, rektale, topische (z. B. buccale wie sublinguale) oder parenterale (z. B.

subkutane, intramuskuläre oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind. Das geeignetste Verabreichungsmittel für einen bestimmten Patienten ist von der Natur und der Schwere des zu behandelnden Zustandes sowie von der Natur der aktiven Verbindung abhängig, die orale Verabreichung wird jedoch, wo möglich, bevorzugt.

Für die orale Verabreichung geeignete Rezepturen können als diskrete Einheiten wie Tabletten, Kapseln, Cachets oder Pastillen mit jeweils einer im voraus festgelegten Menge der aktiven Verbindung, als Pulver oder Granulat, als Lösungen oder

Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen vorgesehen

Zu Rezepturen, die für die buccale Verabreichung geeignet sind, gehören Pastillen, die die aktive Verbindung und im typischen Fall eine aromatisierte Grundmasse wie Zucker und Akazie oder Traflant enthalten, und Pastillen, die die aktive Verbindung in einer inerten Grundmasse wie Gelatine oder Glycerin oder Saccharose und Akazie enthalten.

Für die parenterale Verabreichung geeignete Rezepturen sind im typischen Fall sterile wäßrige Lösungen, die die aktive Verbindung in einer vorausberechneten Konzentration enthalten; die Lösung ist vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers. Obwohl solche Lösungen vorzugsweise intravenös verabreicht werden, können sie auch durch subkutane oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden.

Für die rektale Verabreichung geeignete Rezepturen sind vorzugsweise als Einheitsdosiszäpfchen vorgesehen, die den Wirkstoff und einen oder mehrere, die Zäpfchenmasse bildende feste Träger wie beispielsweise Kakaobutter, enthalten.

Für die topische Anwendung geeignete Rezepturen sind Salben, Krems, Lotions, Pasten, Gels, Sprays, Aerosole und Öle.

Geeignete Trägersubstanzen für solche Rezepturen sind Rohvaseline, Lanolin, Polyethlyenglynole, Alkohole und Kombinationen daraus. Der Wirkstoff ist in solchen Rezepturen im typischen Fall in einer Konzentration von 0,1 bis 15% enthalten.

Die erfindungsgemäßen Rezepturen können nach jeder geeigneten Methode, im typischen Fall durch gleichmäßiges und inniges Mischen der aktiven Verbindung(en) mit Flüssigkeiten oder feinverteilten festen Trägerstoffen oder beiden in den erfordlichen Verhältnissen und erforderlichenfalls durch anschließendes Formen des entsprechenden Gemischs in die gewünschte Form, hergestellt werden.

Eine Tablette kann zum Beispiel durch Zusammenpressen eines innigen Gemischs bestehend aus einem Pulver oder Granalien des Wirkstoffes und einem oder mehreren wahlfreien Bestandteilen wie einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Streckmittel oder einem oberflächenaktiven Dispersionsmittel oder durch Formpressen eines innigen Gemischs aus pulverförmiger!

Wirkstoff und inertem flüssigen Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Wäßrige Lösungen für die parenteral Verabreichung werden im typischen Fall dauurch hergestellt, daß die aktive Verbindung in ausreichend Wasser aufgelöst wird, um die gewünschte Konzentration zu liefern, und die entstehende Lösung anschließend steril und isotonisch gemacht wird.

Nach einem vierten Aspekt der Erfindung wird somit die Anwendung einer Verbindung der Formel (I) bei der Herstellung einer pharamzeutischen Rezeptur zur Behandlung oder Prophylaxe von klinischen Zuständen vorgesehen, bei denen ein selektiver Agonist für den hierin beschriebenen speziellen Typ von „5-HTt-ähnlichem" Rezeptor angezeigt ist, z.B. bei Migräne.

Nach einem fünften Aspekt wird eine Methode zur Behandlung oder Verhinderung von klinischen Zuständen, in denen ein selektiver Agonist für den hierin beschriebenen speziellen Typ von „5-HTi-ähnlichem" Rezeptor angezeigt ist, z. B. Migräne, du.ch Anwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer phai mazeutischen Rezeptur, die eine solche Verbindung enthält, zur Verfügung gestellt.

Nach einem sechsten Aspekt der Erfindung können Verbindungen der Formel (I) durch je des geeignete Verfahren hergestellt werden, z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II)

(II)

worin n, m, (W) und X der obigen Definition entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (III)

oder einer carbonylgeschützten Form davon wie Dimethylacetal, worin R' der obigen Definition entspricht und Y entweder -CH(R²)L ist, worin R² der obigen Definition entspricht und L (a) eine geeignete Abgangsgruppe wir Chlorrest ist und das Ausgangsprodukt aminiert ist, (b) eine geschützte Form einer Aminogruppt, z. B. ein Phthalimidorest ist und das Ausgangsprodukt ungeschützt ist, (c) eine Nitrogruppe ist und das Ausgangsprodukt reduziert ist, oder (d) eine Gruppe -NR³R⁴ ist, worin R³ und R⁴ der obigen Definition entsprechen, aber nicht Wasserstoff sind, oder aber Y ein Cyanrest ist und das Ausgang?produkt reduziert ist. Methoden, nach denen die Ausgangsprodukte aminiert, ungeschützt gemacht oder reduziert werden können, sind dem Fachmann gut bekannt.

Die Reaktion der Verbindungen (II) und (III) zur Bildung einer Verbindung der Formel (I) kann in einem einzelnen Schritt (Fischer-Indolsynthese) oder durch einor, anfänglichen nichtzyklisierenden Schritt bei einer niedrigeren Temperatur zur Bildung einer Verbindung der Formel

durchgeführt werden, in der R', (W), X, Y, m und η den obigen Definitionen entsprechen, dem eine Zyklisierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens wie einem Polyphosphatester zur Bildung einer Verbindung der Fon el (I) folgt.

Es können Standard-N-Alkylierungs-/Arylierungsmethoden angewendet werden, um Verbindungen der Formel (I), worin R, R³ und/oder R⁴ Wasserstoff sind, in entsprechende Verbindungen umzuwandeln, in denen R, R³ und/oder R⁴ Alkyl oder Aryl sind, wie zuvor definiert worden ist.

Verbindungen der Formel (I), worin R = C_t_«Alkyl ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R = H ist, durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Methyliodid, im typischen Fall unter basischen Bedingungen, z. B.

NaH/DMF, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R³ = R⁴ = Ci-^AIkyl oder Aryl ist, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R³ = R⁴ = H ist, durch Methoden der N-Alkyliei ung oder N-Arylierung, die dem Fachmann gut bekannt sind, z. B. durch Behandlung mit dem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z. B. Natriumcyanoborhydrid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (I), worin R' oder R⁴ = C^AIkyl oder Aryl sind, können aus der entsprechenden Verbindung, in der R³ = R⁴ = H ist, durch N-Benzylierung unter Verwendung von Benzaldehyd und einem geeigneten Reduktionsmittel, z. B.

Natriumborhydrid, mit anschließender N-Alkylierung oder N-Arylierung unter Verwendung eines geeigneten Mittels wie Dimethylsulfat, im typischen Fall unter basischen Bedingungen, z. B. wasserfreiem K₂CGyDMF, und schließlich Entbenzylierung durch katalytisch^ Hydrierung hergestellt werden.

Hydrazine der Formel (II) können aus den entsprechenden Anilinen der Formel (IV)

(IV)

worin m, η, ρ, (W) und X den obigen Definitionen entsprechen, durch Diazotierung mit anschließender Reduktion hergestellt werden. Die Diazotierung wird im typischen Fall mit Hilfe von Natriumnitrit/konz. HCI durchgeführt, und das entstehende Diazoprodukt wird in situ untar Verwendung von beispielsweise Zinn(ll)chlorid/konz. HCI reduziert. Aniline der Formel (IV) können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formel (V)

worin m, n, p, (W) und X den obigen Definitionen entsprechen, irr typischen Fall durch katalytische Hydrierung oder Verwendung von Zinndichlorid hergestellt werden.

Nitroverbindungen der Formel (V) können hergestellt werden durch:

(a) Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl)

(Vl)

worin m der obigen Definition entspricht und (W)

ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (VII)

X-(CHjIn-M, (VII)

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und M eine geeignete Abgangs- oder Restgruppe wie Chlor-, Brom- oder Hydroxygruppe ist, im typischen Fall unter basischen Bedingungen, z.B. wasserfr. K₂CO₃/DMF oder P-TBD/DCM (M = Chloroder Bromrest) oder DEAD/PhsP/DME (M = Hydroxyrest). Die letzteren Bedingungen sind geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V),

^ist>

* das Chiralzentrum ist.

Es kann aber auch eine Verbindung der Formel (Vl), worin m der obigen Definition entspricht und (W¹)

y ζ'- χ

> tu W- ^oder 6 Ä/'—- ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen und M eine Aminogruppe ist, im typischen FaIi in einem aprotischen Lösungsmittel bei anschließender Behandlung mit beispielsweise Acetylchlorid zur Reaktion gebracht werden, (b) Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII)

C I

(VIII)

worin m der obigen Definition entspricht, D = CH oder N ist und C und E den nachfolgend gegebenen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (IX)

X-(CH₂)_n-A

(IX)

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und A und B Atome oder Gruppen sind, die mit den Gruppen E bzw. C unter Bildung einer heterozyklKciitn Gruppe-(A-B-C-D-E)- reagieren können, oder Reaktion einer Verbindung der Formel (VIIIA)

MO.

(VMIA)

worin m der obigen Definition entspricht und C und D den nachfolgend gegebenen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (IXA)

(IXA)

worin η der obigen Definition entspricht, A = CH oder N ist und B und E Gruppen sind, die mit den Atomen oder Gruppen C und D unter Bildung einer heterozyklischen Gruppe -(A-B-C-D-E)- reagieren können, wodurch eine Verbindung der Formel (V)'

NO,

gebildet wird, worin m, η und X den obigen Definitionen entsprechen und-A-B-C-D-E dasselbe ist wie (W) in Verbindungen der Formel (V). Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin A = N, B = CO, C = O oder NH und E = CO, aus (VIII) und (IX) ist-A-B im typischen FaII-N=C=O, ist C eine Hydroxy- oder Aminogruppe und ist E eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin B = OoaerNH,C = CO, D = N und E = CO, aus (VIIIA) und (IXA) ist -D-C im typischen Fall -N=C=O, ist B eine Hydroxy- oder Aminogruppe und ist E eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe. (c) Reaktion einer Verbindung der Formel (X)

(X)

worin m der obigen Definition entspricht und M eine geeignete Abgangs- oder Restgruppe wie eine Chlor-, Brom- oder Hydroxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (Xl)

X-(CH₂J_n-(W²), worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und (W²)

(Xl)

y- 2'

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen, im typischen Fall unter basischen Bedingungen, z. B. wasserfr. K2CO3/ DMFoderP-TBD/DCM(M = Chlor-oder Bromrest) oder DEAD/Phj/DME (M = Hydroxygruppe). Die letzteren Bedingungen sind geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V),

worin (V/²) V-. 2!

wobei · ein Chiralzentrum ist.

Eine Verbindung der Formel (X), worin m dec obigen Definition entspricht und M eine Aminogruppe ist, kann aber auch mit einer Verbindung der Formol (Xl), worin η und X den obigun Definitionen entsprechen und (W²)

ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen, im typischen Fall in einem aprotischen Lösungsmittel bei anschließender Behandlung beispielsweise mit Acetylchlorid zur Reaktion gebracht werden.

(d) Zyklisieren einer Verbindung der Formel (XII)

"B-C

/Cs.

oder (XIIA)

(XIlA)

worin m, n, A, B, C, D, E und X den obigen Definitionen entsprechen, im typischen Fall in Gegenwart einer Säure, um eine Verbindung der Formel (V)' zu bilden, worin m, η und X den obigen Definitionen entsprechen und -A-B-C-D-E dasselbe ist wie (W) in Verbindungen der Formel (V). Diese Methode ist zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) geeignet,

worin (»')>'— Y (über (XIl)) oder /Υ~ Z' (über (XIIA))



ist, wobei* ein Chiralzentrum ist. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin A = N, B = CO₁C = NR⁵, wobei P,⁵ der obigen Definition entspricht, und E = CO, ist -A-B-C in Verbindung (XII) oder -B-C-D- in Verbindung (XIIA) im typischen Fall -NH-CO-NH- und ist E eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe.

Verbindungen der Formel (V), worin Y = NH, können durch Behandlung mit einem geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmittel wie Methyliodid, im typischen Fall unter basischen Bedingungen, z. B. wasserfr. K2CO3/DMF, in Verbindungen der Formel (V) umgewandelt werden worin Y = NR⁶, wobei R^s der obigen Definition entspricht, aber nicht Wasserstoff ist

Verbindungen der Formel (V), worin Z und/oder Z' - CO, können durch geeignete Reduktion, z. B., wenn sich das (die) Carbonyl(e) neben einem Kohlenstoffatom befindet bzw. befinden, mit Hilfe von Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid (LAH) zur Bildung des Alkens, was dann katalytisch hydriert wird, in Verbindungen der Formel (IV! umgewandelt werden, worin Z und/oder Z' = CH?. Dabei wird in dem letztoren Schritt die Nitrogruppe von Verbindung (V) zweckmäßigerweise in eine Aminogruppe umgewandelt, so daß ein gesonderter reduktivsr Schritt zur Herstellung des Anilins (IV) nicht erforderlich ist

Verbindungen der Formel (Vl) lassen sich dadurch herstellen, daß eine Verbindung der Formel (XIII)

C ^N^ NO;

worin m, C, D und E den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung oder einem Anion der Formel A-B, worin A und B den obigen Definitionen entsprechen, zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel (Vl)'

(Vl)'

zu bilden, worin m der obigen Definition entspricht und A-B-C-D-E dasselbe ist wie (W¹) in Verbindungen der Formel (Vl). Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Vl), worin A = NH, B = CO, C = NH und E = CO, ist A-B im typischen Fall Cyanatanion, C ist eine Aminogruppe und E ist eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, und das entstehende Salz wird in situ a?idifiziert. Diese Methode ist geeignet für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Vl), worin

τ/- y

(¹V¹) / \fr ist, wobei η ein Chi ral ζ en trum ist.

Verbindungen der Formel (Vl) lassen sich auch herstellen, indem eine Verbindung der Formel (X), die oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel H(W²), worin (W²) der obigen Definition entspricht, im typischen Fall in Gegenwart einer Base, z. B. Natriumhydroxid, zur Reaktion gebracht wird.

Verbindungen der Formel (Xl) lassen sich durch Reaktion einer Verbindung der Formel (IXA) worin n, A, B, E und X den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung oder Anion der Formel C-D, worin C und D den obigen Definitionen entsprechen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Xl)'

worin η und X den obigen Definitonen entsprechen und -A-B-C-D-E dasselbe ist wie (W²) in Verbindungen der Formel (Xl), herstellen. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (Xl), worin B = NH, C = CO, D = NH und E = CO, ist C-D im typischen Fall Cyanatanion, B eine Aminogruppe und E eine Carboxy- oder Carboalkoxygruppe. Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt, und das entstehende Salz wird in situ azidifiziert.

Verbindungen der Formel (Vl)' und (Xl)', worin in (W¹) und (W²) B = E = CO, A = O bzw. C = E = CO, D = O, können durch Zyklisierung der entsprechenden Dicarboxylsäure (XIV), z. B. durch Behandlung mit Acetylchlorid, hergestellt werden. Vorbindungen der Formel (XII) lassen sich herstellen, indem eine Verbindung der Formel (XV)

worin m, B, C, D und E den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (XVI)

X-(CH₂J_n-A, (XVI)

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und A eine Aminogruppe ist, im typischen Fall in einem aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

Verbindungen der Formal (XIIA) lassen sich durch Reaktion einer Verbindung der Formel (XVII)

worin m der obigen Definition entspricht und D eine Aminogruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (XVIII)

R-C

X-(CHp)-A/ , (XViIi)

^{d n} Ne

worin n, A, B, C, E und X den obigen Definitionen entsprechen, im typischen Fall in einem aprotischen Lösungsmittel herstollen. Verbindungen der Formel (VII), (VIII), (VIIIA), (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) und (XVIII) sind kommerziell erhältlich oder können aus leicht verfügbaren Ausgangsstoffen nach Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind oder der chemischen Literatur entnommen werden können

Zum besseren Verständnis der Erfindung sind die nachfolgenden Beispiele zur Illustration angeführt.

Die Synthesebeispiele 1 bis 12 betreffen die Herstellung von Verbindungen der formel (V), die durch Schritte analog zu den in den Synthesebeispielen 13 bis 16 beschriebenen in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden können. Alle Zwischenprodukte in den Synthesebeispielen, die ein Chiralzentrum haben sind, sofern nichts anderes angegeben ist, razemisch. Alle in den Synthes^beispielen beschriebene Flash-Chromatografie wurde unter Anwendung von Merck Kieseiguhr 60 (230-400 Maschenweite nach ASTM) durchgeführt.

Ausführungbeispiele

Synthesebeispiel 1

Herstellung von N-Methyl-3-[4-(4-nitrobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidlnylmethyl]benzamld (a)4-(4-Nitrobenzyl)im!dazolidin-2,5-dion

Eine Lösung aus p-Nitrophenylalanin (4,2g, Fluka) und Kaliumcyanat (1,62g) Wasser (6ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, Konz. HCI (3ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend geküfilt, mit Wasser verdünnt und gefiltert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das gewünschte Produkt als einen strohgelben Feststoff (3,85g) zu bekommen. Die 200 MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

Es wurde eine Probe aus Ethanol auskristallisiert, die zartgclbe Nadeln ergab. Schmelzpunkt >235°C (b)3-Chlormethyl-N-methylbenzamid

Eine Lösung aus 3-Chlormethylbenzoylchlorid (7,4 g, Aldrich) in DCM (35 ml) wurde tropfenweise bei O⁰C über 30 Minuten einem verrührten Gemisch aus 30%igem wssr. Methylamin (4,5ml) und Triethylamin (3,6g) in DCM (50ml) hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe ließ man sich das Gemisch unter Rühren über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen. Weiteres Methylamin (0,5 ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 10 Minuten umgerührt, anschließend mit Wasser, 1N wssr.

HCI, 1 N wssr. NaOH und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in vakuo verdampft, so daß das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl entstand, das sich beim Stehen zu einem weißen Feststoff verfestigte.

(clN-Methyl-S-W-nitrobenzyD^.S-dioxoimldazolidinylmothyllbenzamid

Das Produkt aus Schritt (a) (4,0g), das Produkt aus Schritt (b) (3,3g) und wasserfreies K₂CO₃ (2,55g) wurden in DMF (25ml) aufgenommen und 60 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Gemisch wurde unter kräftigem Rühren in Eiswasser (175ml) gegossen, so daß ein öliger Niederschlag entstand. Es wurde Eih/Iacetat hinzugegeben/und das Rühren wurde eine weitere Stunde lang fortgesetzt, um den Niederschlag zu verfestigen. Letzterer wurde abgefiltert, mit Wasser, Ethylacetat und Ether gewaschen und getrocknet, so daß das gewünschte Produkt als ein pfirsichferbener Feststoff anfiel (4,5g).

Synthesebeispiel 2

Herstellung von (-)-4'-{2-[4-(4-Nitrobenzyl)-2,5-dioxoirrsidazolidinyl]ethyl)acetanilid (a)(-)-4-(4-Nitrobenzyl)imidazolidin-2,5-dion

nach der Methode von Synthesebsispiel 1, Schritt (a) unter Verwendung von p-Nitro-L-phenylalanin (Fluka): /α/" -88,2° Ic = 0,50, MeOH).

(b)2-(4-Acetamldophenyl)ethylacetat

Eine Lösung aus Acetylchlorid (35,6ml) in Dioxan (110ml) wurde tropfenweise bei O⁰C einem verrührten Gemisch aus p-Aminophenethylalkohol (34,3g, Aldrich) und Triethylamin (37,5 g) in Dioxan (110ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 17 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt, anschließend in 2N wssr. HCI gegossen, mit NaCI gesättigt und mit Ethylacstat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des gewünschten Produkts als einem braunen Feststoff (55,3g) verdampft.

(c) 4'-(2-Hydroxyethyl)acetanilid

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (55,3g) in Methanol (250ml) und 1 N wssr. NaOH (500 ml) wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Das Methanol wurde unter Vakuum verdampft, und die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde auf einen pH-Wert von 4 eingestellt (2 N wssr. HCI)₁ mit NaCI gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert (3x). Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum unter Bildung eines braunen Öls verdampft, das unter Verwendung von F.thylacetat durch eine Siliziumdioxidsäule flashchromatografiert und anschließend aus dem Ethylacetat unter Bildung des gewünschten Produkts (51,7g) auskristallisiert wurde.

(d) (-)-4'-{[2-t4-(4-Nitrobenzyl)-2,5-dioxoimidazolindinyl]ethyl}acetanilid

Eine Lösung Diethylazodicarboxylat (7,8g) in DME (40ml) wurde tropfenwe.se unter N₂ einem verrührten Gemisch aus dem Produkt von Schritt (a) (10,5g), dem Produkt von Schritt (c) (8,0g) und Triphenylphosphin (11,7g) in DME (400ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur verrührt, anschließend unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde unter Bildung des gewünschten Produkts als einem zartgelben Feststoff (12,7 g) /a/p⁵ -97,8°C (c = 0,50, MeOH), aus Ethanol/Ether (1:4) auskristallisiert.

Synthesebeispiel 3

Herstellung von 1-Senzyl-3-(4-nitrobenzyl)imidazolidin-2,3-dion

(a) 3-(4-Nitrobenzyl)imidazolidln-2,4-dion

Eine Lösung von Hydantoin (5,0g, Aldrichlin 2 N wssr. NaOH (25ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt, danach wurde eine Lösung p-Nitrobenzylbromid (10,8g, Aldrich) in Methanol (50ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und der zartgelbe Niederschlag abgefiltert, unter Vakuum getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts in Form von zartgelben Kristallen (6,8g) aus Ethanol auskristallisiert.

(b) 1-Benzyl-3-(4-n!trobenzyl)imidazolidin-2,4-dion

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (5,9g) in DMF (15ml) wurde unter Stickstoff einer verrührten Suspension wasserfr. K₂CO₃ (3,5g) in DMF (15 ml) zugesetzt, dem folgte die Zugabe von Benzylbromid (4,3 g, Aldrich). Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur verrührt, anschließend in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung eines gelben Öls verdampft, das unter Anwendung von Ethylacetat durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatografiert wurde, um das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl (7,0g) zu bekommen.

Synthesebeispiel 4

Herstellung von 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-2,5-dion

Eine Lösung Benzylamin (1,2g Aldrich) in DCM (10ml) wurde über 5 Minuten tropfenweise einer verrührten Suspension p-Nitrobenzylsuccinanhydrid (2,4g, JCS Perkin 1,1975,830) in DCM (10ml) hinzugegeben. Nach anfänglicher Wärmeabgabe wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt, danach unter Vakuum verdampft, so daß ein farbloser Schaum entstand, dem Benzen (20 ml) undAcetylchlorid (5 ml) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Acetylchlorid wurde abdestilliert, so daß 10ml Reaktionsgemisch zurückblieben, aus dem sich beim Abkühlen ein kristalliner Feststoff absetzte. Der Feststoff wurde abgefiltert und mit Benzen gewaschen, wobei das gewünschte Produkt als ein sehr zartgelber Feststoff (2,1 g) mit einem Schmelzpunkt von 135-137°C entstand. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

Synthesebeispiel 5

Herstellung von 3-Benzyl-5-(4-nitrobonzyl)oxazolidin-2,4-dion

(a) 2-Hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propionsäure

Eine Lösung Natriumnitrit (4,6g) in Wasser (18ml) wurde über 20 Minuten bei O⁰C tropfenweise einem verrührten Gemisch aus p-Nitrophenylalanin (6,3g, Fluka), konz. HCI (3,1 ml), 5%iger wässriger H₂SO₄ (80ml) und Wasser (10ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 1 Stunde lang bei 0°C umgerührt, danach ließ man es sich über 2 Stunden auf Raumtemperatur eiwärmen. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (4x) extrahiert, und die Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem weißen Feststoff (3,1 g) unter Vakuum verdampft.

(b) Methyl-2-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propionat

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (3,0g) und konz. HCI (0,5ml) in Methanol (100ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft und der Rückstand unter Anwendung von Methanol/Chlorofom (3:100) durch eine Siliziumdioxidsäule chromatografiert, so daß das gewünschte Produkt als ein zartgelber Feststoff (2,7g) entstand. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

(c) 3-Benzyl-5-(4-nitrobenzyl)oxazolidin-2,4-dion

Benzylisocyanat(1,2g, Aldrich) wurde bei Raumtemperatur einer verrührten Lösung des Produkts aus Schritt (b) (2,03g) in Toluen (25ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabs wurde das Gemisch 40 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Toluen wurde unter Vakuum veidampft und der Rückstand unter Verwendung von Chlorofom durch eine Siliziumdioxidsäule flashchromatografiert, so daß das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl entstand, das beim Stehen kristallisierte (2,9g). Das Produkt wurde als feine weiße Nadeln (1,8g) (Schmelzpunkt 92-93⁰C) aus IPA wieder auskristallisiert. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

Synthesebeispiel 6

Herstellung von 1-Benzyl-4-(4-nitrobenzyl)imidazolidin-2,5-dion

Benzylisocyanat (3,2 g, Aldrich) wurde bei 0°C tropfenweise über 20 Minuten einem verrührten Gemisch aus p-Nitrophenylalanin (4,2g, Fluka) und KOH (1,3g) in Wasser (40ml) hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden lang bei 60-70⁰C umgerührt, anschließend gekühlt, gefiltert, und das Filtrat wurde mit konz. HCI behandelt. Der entstandene weiße Feststoff wurde abgefiltert, mit Eiswasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet, dann in 50%iger wssr. HCI (20ml) aufgeschwemmt und 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt, gefiltert, und der Rückstand wurde unter Bildung dos gewünschten Produkts (5,7g) unter Vakuum getrocknet.

Synthesebeispiel 7

Herstellung von 5-Benzyl-3-[2-(4-nitrophenyl)othyl]lmidazolldin-2,4-dion

(a) 5-Benzylimldazolidin-2,4-dion

Eine Lösung aus DL-ß-Phenylalanin (4,9g, Aldrich) und Kaliumcyanat (2,4g) in Wasser (9ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde konz. HCI (4,5ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt, mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Eisw'.oser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, so daß das gewünschte Produkt als ein kristalliner weißer Feststoff (4,0g) gebildet wurde.

(b) 5-Benzyl-3-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]imidazolidin-2,4-dion

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (4,0g) in DMF (10 ml) wurde unter N₂ einer verrührten Suspension wasserfr. K₂COa (3,0g) in DMF (10ml) zugesetzt, dem die Zugabe einer Lösung p-Nitrophenethylbromid (4,9g, Aldrich) in DMF (5ml) folgte. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 17 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt, anschließend 48 Stunden lang bei 40°C. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, 2 Stunden lang umgerührt, und der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem zartgelben Feststoff (3,7g) pulverisiert.

Synthesebeispiel 8

Herstellung von 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)imidazolidln-2,4-dion

Eine Lösung von 3-Benzylimidazolidin-2,4-dion (5,7g, JACS 1965,3414) in DMF (10ml) wurde unter N₂ einer verrührten Suspension wasserfr. K₂CO₃ (4,1 g) in DMF (10ml) zugesetzt, danach folgte die Zugabe einer Lösung p-Nitrobenzylbromid (6,5g, Aldrich) in DMF(IOmI). Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 72 Stunden lang bei Raumtemperatur verrührt, anschließend in Eiswassergegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde mit Wasser (2x) und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet unter Bildung eines gelben Cis eingedampft, das unter Anwendung von Chloroform durch eine Siliziumdioxidsäule ilash-chromatografiert wurde, um d?s g 'n/ünschte Produkt als einen nartgelben Feststoff (7,9g) zu bekommen.

Synthesebeispiel 9

Herstellung von 4-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)-1,2,4-triazolidin-3,5-dion

Ein Gemisch aus 4-Benzylurazol (3,8g, JCS Perkin II, 1975,1325), p-Nitrobenzylbromid (4,3g, Aldrich) und polymergetragenem

i.öJ-Triazabicyclo^AOJdec-S-en (P-TBD, 6,3g, Fluka) in DMC (400ml) wurde 24 Stunden unter N₂ unter Rückfluß erhitzt. Das P-TBD wurde abfiltriert und das Filtrat unter Zurücklassen eines Gummis eingedampft, der unter Anwendung von Chloroform/

Methanol (19:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatografiert wurde, so daß das gewünschte Produkt als ein Feststoff (3,8g) gebildet wurde.

Synthesebelspiol 10

Herstellung von 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-2,5-dion

(a) Triethyl-3-phenylpropan-1,2,2-tricarboxylat

Natrium (2,3g) wurde in trockenem Ethanol (140ml) aufgelöst, Triethylethan-1,1,2-tricarboxylat (24,8g, Aldrich) und Benzylchlorid (12,8g) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 18 Stunden erhitzt, anschließend gefiltert und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser (100ml) versetzt und mit Ether (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem hellgelben Öl (32,6g) unter Vakuum eingedampft.

(b) Diethyl-3-phenylpropan-1,2-dicarboxylat

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (23,6g) in konz. HCI (326ml) wurde 46 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde mit Chloroform (3x) extrahiert, die Extrakte wurden zusammengegeben, mit 2 M wssr. KOH (2x) gewaschen, auf einen pH-Wert von 4,0 azidifiziert (2 M wssr. HCI) und gekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung des gewünschten Produkts (15,7g) unter Vakuum getrocknet. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

(c) 3-Benzylsuccinsäureanhydrid

Das Produkt aus Schritt (b) wurde in Acetylchlorid (24 ml) aufgeschwemmt, und die Suspension wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend unter Vakuum eingedampft, so daß ein weißer Feststoff entstand, der pulverisiert und mit 60-80 Benzin gewaschen und unter Bildung des gewünschten Produkts (9,7g) unter Vakuum getrocknet wurde. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

(d) 3-Benzyl-1-(4-nitrobenzyl)pyrrolidin-2,5-dion

Eine Suspension aus p-Nitrobenzylaminhydrochlorid (8,1 g, Aldrich) und Triethylamin (4,3g) in DCM (40ml) wurde tropfenweise zu einer verrührten Lösung des Produkts aus Schritt (c) (7,6g) in DCM (40ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend unter Vakuum verdampft, wobei ein Schaum entstand, zu dem Benzen (82 ml) und Acetylchlorid (20,5ml) hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur umgerührt, danach 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand vvurde in DCM (400ml) aufgenommen, mit Wasser (3x) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Benzin pulverisiert und unter Bildung des gewünschten Produkts (12,7g) unter Vakuum getrocknet. Die 200MHz Ή NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

Synthesebelsplel 11

Herstellung von (-)-2-[5-{2,5-Dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)-imidazolidin-4-yl]methyl}OH-indol-3-yl]ethylaminmaleat-hydrat

(a) 3-Phenoxybenamid

Triethylamin (5,6g) wurde unter N₂ O⁰C einer verrührten Lösung 3-Phenoxybenzoesäure (10,7 g, Aldrich) in THF (75 ml) zugesetzt, danach wurde Methylchlorformat (4,7g) bei weniger als 5°C hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten lang bei 0°C umgerührt. 0,88 Ammoniak (30ml) wurde hinzugegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100ml) und Wasser (100ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten Ethylacetatlösungen wurden mit 5%igem wssr. Na₂CO₃ (2x50ml), 2N wssr. HCI (50ml) und Wasser (100ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß das gewünschte Produkt als ein farbloser Feststoff entstand, der aus Ethylacetat/60-80 Petrolether (1:2) wieder auskristallisiert wurde (6,5g) (Schmelzpunkt 125-127°C). Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

(b) 3-Phenoxybenzylamin

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (6,5g) in THF (75 ml) wurde unter N₂ über 15 Minuten einer verrührten Suspension LAH (2,3g) in THF (100ml) hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 5,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend auf -5°C abgekühlt, LAH-Überschuß wurde durch die vorsichtige Zugabe von 15%iger wssr. NaOH (100ml) zerstört, und das Gemisch wurde in Wasser (150 ml) und Ether (200 ml) aufgenommen. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, mit Ether extrahiert, und die kombinierten Etherlösungen wurden mit 2 N wssr. NaOH (2x 100ml) und Wasser (2x 200ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem farblosen Öl (5,9g) unter Vakuum eingedampft. Die 200MHz ¹H NMR entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

(c) (+)-Methyl-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propionathydrochlcrid

Eine Lösung aus p-Nitro-L-phenylalanin (12,6 g) und konz. HCI (7,5g) in Methanol (150 ml) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, und das Lösungsmittel wurde anschließend unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether pulverisiert und aus SVM wieder auskristallisiert, so daß Las gewünschte Produkt als ein gebrochen weißer Feststoff, /a/²⁵ +15,3⁰C, c = 0,55 MeOH, entstand.

(d) {+)-Methyi-2-lsocyanat-3-(4-nltrophenyl)propionat

Phosgen wurde langsam in eine unter Rückfluß kochende Suspension des Produkts aus Schritt (a) (5,0g) in Toluen (75ml) 6 Stunden lang sprudeln gelassen. Das Gemisch wurde gekühlt, gefiltert, und der Rückstand wurde mit Toluen gewaschen. Das Filtrat wurde zusammen mit den Waschflüssigkeiten unter Vakuum eingedampft, so daß das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff (2,0g) anfiel.

(e) (+)-1-[1-Methoxycarbonyl-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-3-(3-phenoxybenzyl)harnstoff

Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (1,6g) in DCM (1 ml) wurde bei O⁰C unter N₂ einer verrührten Lösung des Produkts aus Schritt (d) (2,0g) in DCM (20ml) hinzugegeben. Nach erfolgter Zugabe ließ man das Gemisch im Verlaufe von einer Stunde sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol/Chloroform (2:100) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatografiert, so daß das gewünschte Produkt als ein zartgelber Feststoff entstand, der aus DCM/Ether (1:2) wieder auskristallisiert wurde. Schmelzpunkt 112-114⁰C, (al§⁶ +2,6° (c = 0,51, MeOH), Elementaranalyse entsprechend der vorgeschlagenen Struktur.

(f) (-)-5-(4-Nitrobenzyl-3-(3-phenoxybenzyl)im!dazol!din-2,4-dion

Eine Suspension des Produkts aus Schritt (e) (2,0g) in 5N wssr. HCI (70ml) wurde 1,5 Stunden lang auf 100⁰C erhit2t. Der entstandene gebrochen weiße Niederschlag wurde abgefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts in Form von weißen Nadeln (1,3g), IaJo⁵ -16,0° (c = 0,51 MeOH), aus Ethanol wieder auskristallisiert.

Synthesebeispiel 12

Verbindungen der Formel (V), worin Y ^NH ist, können in Verbindungen der Formel (V), worin Y ^NR⁵ ist, und R⁶ den obigen

Definitionen entspricht, aber nicht Wasserstoff ist, umgewandelt werden.

Als ein Beispiel kann die in Synthesebeispiel 6 gewonnene Verbindung der Formel (V) durch nachfolgende Methode im Hydantoinring N-methyliert werden.

Herstellung von i-Benzyl-S-methyl^-H-nitrobenzyOimidazolldin^.S-dion

Methyliodid (3,5g) wurde tropfenweise unter N₂ einem verrührten Gemisch aus der in Synthesebeispiel 6 gewonnenen Verbindung der Formel (V) und wasserfr. K₂CO₃ (1,9g) in DMF (20ml) zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 24 Stundenlang bei Raumtemperatur verrührt. Es wurde weiteres Methyliodid (0,8ml) hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 24 Stunden lang umgerührt, danach in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x) und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung eines gelben Öls eingedampft, das unter Verwendung von Chloroform durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatografiert wurde. Das gewünschte Produkt wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (3,0g) gewonnen.

Synthesebeispiel 13

Verbindungen der Formel (V), worin Z und/oder Z' _/C=O ist, können in Verbindungen der Formel (IV) umgewandelt werden,

worin Z und/oder Z' )CH₂ ist.

Als ein Beispiel können die in den Synthesebeispielen 8 und 12 gewonnenen Verbindungen der Formel (V) nach den folgenden Methdoen von lmidazolidin-2,4-dionen in lmiciazolidin-2-one umgewandelt werden.

Herstellung von 1-(4-Aminobenzyl)-3-benzylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

(a) 1-Benzyl-3-(4-nitrobenzyl)-4-imidazolidin-2-on

'iine Suspension LAH (370mg) in THF (35ml) wurde im Verlauf von einer Stunde unter N₂ einer verrührten Lösung der in Synthesebeispiel 8 gewonnenen Verbindung der Formel (V) (3,2g) in THF (35ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 17 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend wurde 2 N wssr. HCI (6ml) und danach konz. HCL (2 ml) zugesetzt. Die entstandene organische Phase wurde abgetrennt und mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem gelben Öl (3,0g) unter Vakuum eingedampft.

(b) 1-(4-Aminobenzyl)-3-benzylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (a) (3,0g), 10% Pd/C (750mg) und 2 N wssr. HCI (4,7 ml) in Ethanol/Wasser (55ml, 3:2) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 24 Stunden lang hydriert (Aufnahme 1100ml). Das Gemisch wurde durch Celit gefiltert, der Rückstand mit heißem Wasser gewaschen und das Filtrat unter Bildung des gewünschten Produkte als einem gelben Öl (2,9g) unter Vakuum eingedampft. Die 200MHz ¹H NMR und MS entsprachen der vorgeschlagenen Struktur. Herstellung von 4-(4-Aminobenzyl)-1-benzyl-3-methylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

(a) -Benzyl-3-methy!-4-(4-nitrobenzyl)lmidazolidin-2-on

Eine Lösung Eisessig (2,0ml) in IPA (8,3 ml) wurde tropfenweise im Verlauf von 25 Minuten einer verrührten Suspension aus der in Synthesebeispiel 12 gewonnenen Verbindung der Formel (V) (2,3g) und Natriumborhydrid (1,3g) in IPA (22ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 20 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt. Es wurde noch mehr IPA (30 ml) zugesetzt, und das Gsmisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt und mit weiterem Natriumborhydrid (1,3g) versetzt. Eine weitere Lösung Eisessig (2,0 ml) in IPA (8,3ml) wurde tropfenweise dem verrührten Gemisch zugegeben. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, danach in 2 N wsr HCI gegosse n, und letzteres wurde mit Ether extrahiert (3x). Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem gelben Öl (2,2g) unter Vakuum eingedampft.

(b) 4-(4-Aminobenzyl)-1-benzyl-3-methylimidazolidin-2-on-hydrochlorid

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (a) (2,2 g), 10% Pd/C (400mg) und 2N wssr. HCI (4,3ml) in Ethanol/Wasser (27,8ml, 3:5) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 24 Stunden lang hydriert (Aufnahme etwa 200ml). Das Gemisch wurde durch Celit gefiltert, der Rückstand mit heißem Wasser gewaschen und das Filtrat unter Bildung des gewünschten Produkts als einem weißen Feststoff (2,1 g) unter Vakuum eingedampft.

Synthesebeispiel 14

Die in den Synthesebeispielen 1 bis 12 gewonnenen Verbindungen der Formel (V) können durch (i) Reduktion zu dem entsprechenden Anilin, (ii) Umwandlung des Anilin in das entsprechende Hydrazin und (iii) Zyklisierung des Hydrazin zu einer Verbindung der Formel (I) nach der Fischer-Indolsynthese in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. Die in dem Synthesebeispiel 13 gewonnen Verbindungen der Formel (IV) benötigen nur die Schritte (ii) und (iii).

Als Beispiel können die in den Synthesebeispielen 1 und 4 gewonnenen Verbindungen der Formel (V) nach den folgenden Methoden in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden.

Herstellung von (+)-2-{5-[1-(3-Methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dloxoimidazolldin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin

(a) 3-[4-(4-Aminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmothyl]-N-methylbenzamidhydrochlorid

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (c) in Synthesebeispiel 1 (<i,5g), 10% Pd/C (250mg) und 2Nwssr. HCI (5,7ml) in Ethanol/Wasser (75ml, 3:2) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 5 Stunden lang hydriert (Aufnahme 1 200ml). Das Gemisch wurde durch Hyflo gefiltert, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und das Filtrat unter Bildung des gewünschten Produkts als einem zartsenffarbenen Feststoff (4,6g) unter Vakuum eingedampft.

(b) 3-[4-(i-Hydrazinbenzyl)-2,5-dioxoiniidazolidinylmethyl]-N-methylbenzaniiclhydroclilorid

Eine Lösung Natriumnitrit (0,80g) in Wasser (8 ml) wurde tropfenweise bei - 10⁰C über 15 Minuten einer verrührten Suspension des Produkts aus Schritt (d) (4,5g) in konz. HCI (28ml) und Wasser (16ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 15 Minuten lang bei O⁰C umgerührt und danach tropfenweise bei -10"C über 15 Minuten einer verrührten Lösung Zinn(ll)-chloriddihydrat in konz. HCL (23ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe ließ man das Gemisch sich eine Stunde lang ·

Raumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wurde bei O°C abgefiltert, mit kaltem Ether gewaschen und unter Bildung des gewünschten Produkts als einem weißen Feststoff (4,6g) unter Vakuum getrocknet.

(c) (tia-atBti-O-MethylamincarbonylbenzyD^.S-dioxoimldazolidin-a-ylmethyll-IH-indol-a-yljethylamin Ein Gemisch des Produkts aus Schritt (e) (1,21 g) und 4-Chlor-butanaldimethylacetal (456mg, JACS 1951,1365) in Ethanol/ Wnsser (60ml, 5:1) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend unter Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (20:8:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatographiert, so daß das gewünschte Produkt als ein zart kremfarbenes Öl (275mg) entstand.

Herstellung von (±)-2-[5-(1-Benzyl-2,5-dioxopvrrolidln-3-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin (a)' 3-(4-Aminoben7.yl)-1-benzylpyrrolidin-2,5-dion-hydrochlorid

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (a) von Synthesebeispiel 4 (5,0g), Zinn(ll)-chloriddihydrat (17,4g) und konz. HCI (3ml) in Ethanol (100ml) wurde 3,5 Stunden lang unter N₂ unter Rückfluß erhitzt, danach in gesättigtes wssr. NaHCO₃ (400ml) gegossen. Das Gemisch wurde im NaCI gesättigt, durch die Zugabe von zusätzlichem gesättigten wssr. NaHCO₃ auf einen pH-Wert von 8 basisch eingestellt und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser (2x) und Sole (2x) gewaschen, über MgS04 getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/60-80 Benzin (1:2) kristallisiert und unter Bildung des gewünschten Produkts (2,9g) luftgetrocknet.

(b)' i-Benzyl-S-^-hydrazinbenzyllpyrrolidin^.S-dion-hydrochlorid

analog Schritt (b)

(c)' (+l-a-tS-li-Benzyl-a.S-dioxopyrrolidin-S-ylmethyD-IH-indol-a-yllethylamin analog Schritt (c)

Synthesebeispiele 15

Verbindungen der Formel (I), worin R³=R⁴=H, können in entsprechende Verbindu igen der Formel (I) umgewandelt werden, worin R³ und/oder R⁴ den obigen Definitionen entsprechen, aber nicht Wasserstof' sind.

Als Beispiel kann mit Hilfe der nachfolgenden Methoden die in Synthesebeispiel 14, Schritt (c), gewonnene Verbindung der Formel (I) N-alkyliert und die Verbindung der Formel (I), die von der in Beispiel 2 gewonnenen Verbindung der Formel (V) abgeleitet ist N,N-dialkyliert worden.

Herstellung von (tl-N-Methyl^-fS-ti-IS-niethylaminocarbonylbenzyll^.S-dioxoimiclazolidin^-ylmethylJ-IH-indol-S-yljethylamln

(a) N-Benzyl^-fS-H-tS-methylcarbamoylbenzyO^.S-dloxoimldazolldin^-ylmethylJ-IH-indol-S'-yljethylamln

Ein Gemisch aus der in Schritt (c) von Synthesebeispiel 14 gewonnenen Verbindung der Formel (I) (860mg) und Benzaldehyd (224 mg) in Ethanol (9ml) wurde bei Raumtemperatur 30 Stunden lang verrührt. Natriumborhyorid (80mg) wurde portionsweise über 10 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde danach 1 Stunde lang bei Raumtemperatur umgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft und der Rückstand in 2 N wssr. HCI aufgenommen, mit NaHCO₃ basisch eingestellt, mit K₃CO₃ gesättigt und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung eines zartgelben Schaums unter Vakuum eingedampft, der unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (50:8:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatographiert wurde, so daß das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (623mg) entstand.

(b) N-Bθnzyl-N·methyl·2 (5·[1-(3-methylcarbamoylbenzyl) 2,5·dioxoimidazolidin-4·ylmethyl]·1H-inclol-3·yl}ethylamin Dimethylsulfat (168 mg) wurde tropfenweise unter Stickstoff einem verrührten Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (g) (646mg) und wasserfr. K₃CO₃ (424 mg) in DMF (25 ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgerührt, anschließend in Wasser gegossen und mit EthyiJcetat (7x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser und Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß ein gelbes Öl entstand, das unter Bildung des gewünschten Produkts (333mg) unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (50:8:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatographiert wurde.

(c) (±)-N-Methyl-2-{5-[1-(3-methylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylamin

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Schritt (b) (257mg) und 10% Pd/C (11Cmg) in Ethanol (16 ml) wurde bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck 6 Stunden lang hydriert (Aufnahme 12ml). Das Gemisch wurde durch Celit gefiltert, der Rückstand mit Ethanol gewaschen und das Filtrat unter Vakuum eingedampft, so daß ein farbloses Öl entstand, das unter Bildung des gewünschten Produkts als einem farblosen Öl (87mg) unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (50:8:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flash-chromatrgraphiert wurde.

Herstellung von (—)-N,IM-Dimeihyl-.!-[5-{1-[2-(4-acothylamino-phenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yl]ethylamin

Eine Lösung Formaldehyd (24mg) in Methanol (3,6ml) wurde tropfenweise unter N₂ einem verrührten Gemisch aus der Verbindung der Formel (I) (171 mg), die aus der in Synthesebeispiel 2 gewonnenen Verbindung der Formel (V) abgeleitet ist, Natriumcyanborhydrid (30mg) und Eisessig (120mg) in Methanol (3,6ml) zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch 2,5 Stunden lang umgerührt, danach wurde gesättigtes wssr. K₂COi hinzugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Sole gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung eines weißen Schaums eingedampft, der unter Verwendung von DCM/Ethanol/Ammoniak (30:8:1) durch eine Siliziumdioxidsäule flashchromatographiert wurde, so daß das gewünschte Produkt als ein farbloses Öl (155mg) entstand.

Synthesebeispiel 16

Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit den entsprechenden Säuren in entsprechende Salze umgewandelt werden.

Als Beispiel kann die Verbindung der Formel (I), die von der in Synthesebeispiel 4 gewonnenen Verbindung der Formel (V) abgeleitet ist, durch die nachfolgende Methode in das Maleatsalz umgewandelt werden.

Herstθllunpvon(±)·2·[5·(1·Ben^yl·2,5·dioxopyrolldln-3·yl·mθthyl)-1H·lndol·3-yl]ethylamlnmalθatdlhydrat Eine Lösung aus Maleinsäure (19mg) und der Verbindung der Formel (I) (58,5mg), die von der in Synthesebeispiel 4 gewonnenen Verbindung der Formel (V) abgeleitet ist, in Methanol (3ml) wurde 2,5 Stunden lang stehengelassen, unter Vakuum eingedampft, und der entstandene Feststoff wurde unter Bildung des gewünschten Produkts (44 mg) vom Wasser gefriergetrocknet.

Synthesebeispielo 17 bis 28

Durch analoge Schritte zu denen in den Synthesebeispielen 13 bis 16 beschriebenen wurden die in den Synthesebeispielen 1 bis 12 gewonnenen Verbindungen der Formel (V) in nachfolgend angeführte Verbindungen der Formel (I) umgewandelt. Die 200MHz ¹H NMR, MS und Elementaranalyse für jede Verbindung entspraci'en den vorgeschlagenen Strukturen.

17) (ll^-iB-ti-O-MethylaminocarbonylbenzyD^jS-dioxoimidazolidin-'l-ylr.iethyD-IH-indol-S-ylJethylamin. 1,5 Maleat. 0,5 Ethylacetat, Schmelzpunkt 89-94⁰C;

18) (-)-N,N-Dimethyl-2-[5-{1-[2-(4-acetylaminophenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yllethylaminmaleathydrat, Schmelzpunkt 71⁰C (wird bei 56°C weich!, /α/" -18,3° (c = 0,51, MeOH);

19) (+(^-[S-d-Benzyl^.B-dioxopyrrolidin-S-ylmethyD-IH-indol-S-yllethylaminmaleatdihydrat;

20) (±)-2-{5-[(3-Benzyl-2,4-dioxooxazolidin-5-yl)methyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat;

21) (±)-2-|5-(1-Benzyl-3-methyl-2-oxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylamin. 1,2 Maleat. 0,8 Hydrat;

22) (±)-5-[5-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-ylmethyl]-1H-indol-3-ylethylaminmaleathydrat, Schmelzpunkt 88-90⁰C:

23) 2-I5-(3-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl!-ethylamiiimaleathydrat. 0,5Ethanolat;

24) 2-[5-(4-Benzyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazol-2-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleathydrat;

25) (±)-2-[5-(3-Benzyl-2,5-dioxopyrrolidinylmethyl)-1H-indol-3-yl)ethylamin. 1,1 Maleat, 1,3 Hydrat;

26) (-)-2-[5-{l2,5-Üioxo-1 -(3-phenoxybenzyl)imidazolidin-4-yl]methyi} 1 H-indol-3-yllethylaminmaleathydrat, /a/l⁵ -11,4° (c = 0,52, MeOH);

27) (IJ-N-Methyl^-iö-II-O-methylaminocarbonylbenzyD^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethylJ-IH-indol-S-yljethylaminmaleathydrat;

28) (-)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2,5-dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)imidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, /a/£⁵ -7,2° (c = 0,56, MeOH);

Synthesebeispiele 29 bis 91

Durch Schritte analog zu den in den Synthesebeispielen 1 bis 16 beschriebenen wurden die nachfolgend angeführten Verbindungen der Formel (I) hergestellt. Die 200 MHz ¹H NMR, MS und Elementaranalyse für eine jede Verbindung entsprach der vorgeschlagenen Struktur.

29) (tj^-lS-d-Benzyl^.S-dioxoimidazolidin^-yD-IH-indol-S-ylJethylaminhydrochlorid, Schmelzpunkt 233-240⁰C (dec. 173-174⁰C);

30) (±)-2-{5-[2,4-Dioxo-3-(2-Phenylethyl)imidazolidin-5-yl-methyl)-1H-indol-3-yl}ethylaminm3leat. 0,5 Hydrat, Schmelzpunkt 98-100⁰C;

31) (±)-2-{5-|1-(4-Biphenylmethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyll-1H-indol-3-yl)ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, Schmelzpunkt 132-134⁰C (wird bei 115⁰C weich);

32) (+l^-lö^-Benzyl^.S-dioxoimidazolidin-i-yD-IH-indol-S-yllsthylaminmaleathydrat, Schmelzpunkt 130-135⁰C;

33) (±)-N,N·Dimethyl-2-[5-(1·phenylethyl-2,5-dioxoimidazoli'':ιl-4·ylmethyl)-1H-indol 3 yl]ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, Schmelzpunkt 65-7O⁰C;

34) (±)-2-[5-(3-Thenyl-2,4-dioxoimidazolidin-5-ylmethyl)-1H-indol-3-yl)-ethylaminmaleat;

35) (±)-3-[3-(2-Aminoethyl)-1 H-indol-5-ylmethyl]-5-benzylimidazolidin-2,4- dionmaleat. 1,3 Hydrat, Schmelzpunkt 111-113⁰C (wird bei 86°C weich);

36) (±)-2-[5-{(2,5-Dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)imidazolidin-4-yl]methyl}-1H-incOI-3-yl]ethylaminmaleatdihydrat, wird bei 75°C weich;

37) (tJ^-iS-ld.S-Dibenzyl^.S-dioxoimidazolidin^-yDmethyll-IH-indol-S-ylJethylamin. 1,5Maleat. 1,5Hydrat;

38) (±)^-[S-O-Benzyl-i-methyl^.S-dioxoimidazolidin^-yl-methyD-IH-indol-S-yllethylaminmaleat. 0,5 Hydrat;

39) (±)-2-{5-[2,5-Dioxo-1-(3-phenylpropyl)imidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl)ethylaminmaleat. 0,8 Hydrat;

40) (±)-2-{5-[2-(1-Benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethyl)-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 0,8 Hydrat, Schmelzpunkt 139°C;

41) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2,5-dioxo-1-(3-phenoxybenzyl)imidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-ylethylaminmaleathydrat;

42) (±)-2-l5-(1-Benzyl-3-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyl-1H-indol-3-ylJethylaminhydrat;

43) (±)-2-l5-{[2,5-Dioxo-1-(4-phenylsulfonylbenzyl)imidazolidin-4-yll-methyl}-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleat. 1,3 Hydrat, erweicht bei 80°C (dec. 153-155⁰C);

44) (±)-2-[5-{[2,5-Dioxo-1-(3-phenylsulfonylbenzyl)imidazolidin-4-yl)-methyl}-1H-indol-3-yl|ethylaminmaleat. 1,3 Hydrat, Schmelzpunkt 137-139⁰C (erweicht bei 118⁰C);

45) (±)-2-I5-{2,5-Dioxo-1-l3-(9-oxafluoren)methyl)imidazolidin-4-yl}-methyl-1H-indol-3-yl)ethylaminmaleat. 1,3 Hydrat, dec. 124⁰C;

46) (±)-N-{4-[5-(3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-yl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylmethyl)methyl)phenylacetamidmaleathydrat, dec. 163-165⁰C;

47) (+l^-lS-di-iS-BenzemidobenzyD^.S-dioxoimidazolidin^-yllmethylJ-IH-indol-S-yllethylaminmaleatdihydrat, erweicht bei 142⁰C (dec. 175-177⁰C);

48) (±)-2-l5-{[1-(4-Anilincarbonylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl]-methyl}-1H-indol-3-yl)ethylaminmaleat. 1,8 Hydrat, erweicht bei 122-124⁰C (dec. 168-172⁰C);

49) (±)-2-l5{2-[2,5-Dioxo-1-(thien-2-ylmethyl)imidazolidin-4-yl]ethyl}-1H-indol-3-yllethylamin. 1,2 Maleat, Schmelzpunkt 145-146°C (erweicht bei 140⁰C);

50) (±)·2-{5-I1-(4-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl·methyll-1H-indol·3-yl}ethylaminmaleat. 1,3 Hydrat, Schmelzpunkt 149-151⁰C (erweicht bei 100°C);

51) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-(2,5-dioxo-1-thienylmethylimidazolidin-4-yl)-ethyll-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat;

52; (±)-N,N-Di-n-propyl-2-{5-|2-(2,5-dioxo-1-thienylmethyl-imidazolidin-4-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat,

erweicht bei 6O⁰C (dec. 81-83°C); 53) (±)-2-{5-[1-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl-methyll-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat, erweicht bei 104⁰C

'dec. 13O⁰C); 54' (±)-2-{4-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ylmethyl|-2,5-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl}-N-methylbenzamidmaleatdihydrat;

55) (±)-3-[3-(2-Aminoethyl)-1H-indol-5-ylmethy!]-5-thenyl-imidazolidin-2,4-dionmaleat, dec. 194-196°C;

56) (±)-N-(3-[4-{[-(2-Dimethylaminoethyl)-1H-indol-5-yl]methyl}-2,5-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl]phenyl{benzamid"-maleatethanolathydrat, dec. 116-122⁰C;

57) (±)-N,N-Dimethvl-2-[5-{[2,5-dioxoO-(thien-2-ylrnethyl)imidazolidin-4-yl]methyl}-1H-indol-3-yl]ethylarninmaleat, Schmelzpunkt 114-116⁰C (erweicht bei 8O⁰C);

58) (±)-2-(5-{(2,5-Dioxo-1-(3-phenylamincprboxybenzyl)imidazolidin-4-yl]-methyl}-1H-indol-3-ylethylamin. 1,3 Maleat. 1,3 Hydrat, erweicht bei 102⁰C (dec. 162⁰C);

59) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-[2-(1-benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat.0,5 Hydrat, Schmelzpunkt 79-82⁰C;

60) (IJ-N.N-Dimethyl^-iS-li-O-methylcarbonylaminophenylmethyD^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethyN-IH-indol-S-ylmethyljethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, Schmelzpunkt 128-130⁰C;

61) (+!^-{B-ii-IS-AcetaminobenzyD^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethyll-IH-indol-S-ylJethylamin. 1,5 Maleathydrat, erweicht bei 96⁰C (dec. 135⁰C);

62) (±)-2-{5-[1-(2-Acetylaminobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl)ethylamin. 1,5 Maleathydrat, erweicht bei 75⁰C;

63) (±)-2-{5-[1-(3-lsopropylaminocarbonylbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylmethyl|-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat, Schmelzpunkt 120-125°C (dec. 146-15O⁰C);

64) (±)-2-{5-[3-Methyl-2,5-dioxo-4-(2-thenyl)imidazolidin-1-ylmethyl|-1H-indol-3-ylmethyl)-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 0,8 Hydrat, erweicht bei 90-95°C (dec. 180-182⁰C);

65) (±)-2-i5-{[2,5-Dioxo-1-(xanthen-3-yl)imidazolidin-4-yl]methyl}-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleathydrat,dec. 147⁰C;

66) (IJ-N.N-Dimethyl^-iS-II-iS-methylamincarboxybenzyD^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethyll-IH-indol-S-ylJethylaminmaleathydrat;

67) (IJ-N.N-Dimethyl^-iS-O-O-anilincarbonylbenzyD^^-dioxoimidazolidin-S-ylmethyll-IH-indol-S-yljethylaminmaleatdihydrat, Schmelzpunkt 120-125⁰C;

63) (il^-lö-fi-IS^-ChlorphenylcarbamoyDbenzyll^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethylJ-IH-indol-S-yl]ethylaminmaleatdihydrat, Schmelzpunkt 144⁰C;

69) (+!^-{S-li-O-Methylsulfonylaminobenzy.D^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethyll-IH-indol-S-ylJethylaminmaleat. 0,8 Hydrat, Schmelzpunkt 122⁰C, erweicht bei 104⁰C;

70) (+)-2-{5-[2,5-Dioxo-1-(2-thien-2-ylethyl)imidazolidin-4-ylmethyll-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, dec. 62°C;

71) (+(^-iS-fi-U^-Methoxyphenyllethyll^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethylJ-IH-indol-S-yllethylaminmaleat;

72) (±)-2-I5-{1-I3-(4-Methoxyphenylaminocarbonyl)benzyl-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yl]ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat, erweicht bei 111⁰C (dec. 135-136⁰C);

73) (±)-2-[5-{2-I2-(4-Acetaminophenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yl]e(hylaminmaleathydrat, Schmalzpunkt 126-127⁰C;

74) (±)-N,N-Dimethyl-2-{5-l2-(5-Benzyl-2,4-dioxoimidazolidin-3-yl)ethyl]-1H-indol-3-yl{ethylaminmaleat. 0,3Hydrat, Schmelzpunkt 70-71⁰C;

75) (±)-2-{5-[1-(2-N,N-Dimethylcarbamoylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethylI-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 1,3 Hydrat, Schmelzpunkt 119-121⁰C;

76) (±)-2-|5-{2-H-(3-Acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yllethyl-1H-indol-3-yl]ethylamin. 1,4 Maleat, 0,8 Hydrat;

77) (±)-N,N-Dimethyl-2-[5-{2-|1-(3-acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yllethyl}ethylamin. 1,6Maleat. 1,8 Hydrat;

78) i+J^-iS-IO-IN-EthylcarbamoyDbenzyD^.ö-dioxoimidazolidin^-ylmethylJ-IH-indol-S-ylJethylamin. 1,5 Maleathydrat, Schmelzpunkt 55⁰C; erweicht bei 35⁰C;

79) (IJ-N-Benzyl-N-methyl^-iS-II-O-methylaminoi.orbonylbenzyO^.S-dioxoimidazolidin^-ylmethyll-IH-indol-S-yljethylaminmalentdihydrat;

80) (±)-2-[5-{1-(4-Acetamidobenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)ethyl}-H-indol-3-yll-ethylamin. 1,4 Maleat. 1,3 Hydrat;

81) (±)-2-{5-[1-(4-Cyanbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat;

82) (±)-N,N-Dimethyl-2-(5-[1-(4-Cyanbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl]-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleat. 1,5 Hydrat;

83) (±)-N,N-Diethyl-2-|5-{1-(2-(4-Acetamidophenyljethyll-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-lH-indol-3-yljethylaminmaleathydrat;

84) (±)-N-Benzyl-N-.nethyl-2-l5-{1-|2-acetamidophenyl)ethyl]-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl)-1H-indol-3· yljethylaminmaleathydrat;

85) (±)-N-Methyl-2-|5-{1-[2-(4-acetamidophenyl)ethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ylmethyl}-1H-indol-3-yllethylaminmaleathydrat;

86) (±)-2-{5-I4-(3-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmethyll-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat;

87) (±)-2-{5-[4!4-Methoxybenzyl)-2,5-dioxoimidazolidinylmethyll-1H-indol-3-yl}ethylaminmaleathydrat;

88) 2-[5 (3·Benzyl-2,5·dίoxoimidazolidinylmethyl)-1H-indol·3-yl)ethylaminmaleat. 0,5 Hydrat, erweicht bei 91⁰C (dec. 149 bis 151⁰C);

89) 2-[5-(3-Benzyl-2-oxoimida2olidinylmethyl)-1H-indol-3-yllethylaminmaleat.

Beispiele für pharmazeutische Rezepturen

In den folgenden Beispielen kann die aktive Verbindung jede beliebige Verbindung der Formel (I) und/oder ein physiologisch zulässiges Salz oder Solvat davon sein.

(i) Tablettenrezepturen

Die folgenden Rezepturen A und B können durch Naßgranulierung der Bestandteile (a) bis (c) und (a) bis (d) mit einer Lösung Povidon und anschließender Zugabe des Magnesiumstearats und Kompression hergestellt werden.

Rezeptur A

	Wirkstoff	mg/Tablette	mg/Tablette
(a)	Lactose BP	250	250
(b)	Natriumstärkeglycollat	210	26
ic)	Povidon BP	20	12
(d)	Magnesiumstearat	15	9
(e)		5	3
	5ÖÖ	300

Rezeptur B

mg/Tablette mg/Tablette

(a) Wirkstoff 250

(b) Lactose 150 150

(c) AvicelPH101 60

(d) Natriumstärkeglycollat 20

(e) Povidon BP 15

(f) Magnesiumstearat 5

500

Rezeptur C

mg/Tablette

Wirkstoff 100 Lactose 200 Stärke , 50 Povidon 5

Magnesiumstearat 4

359

Die nachfolgend angefühlten Rezepturen D und E können durch direkte Kompression der vermischten Bestandteile hergestellt werden. Die in Rezeptur E verwendete Lactose ist für die direkte Kompression geeignet.

Rezeptur D

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Magnesiumstearat 4

vorgelatinierteStärkeNF15 146

400

Rezeptur E

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Magnesiumsteurat 5

Lactose 145

Avicel 100

500

Rezeptur F (Rezeptur mit kontrollierter Freisetzung)

mg/Tablette

(a) Wirkstoff 500

(b) Hydroxypropylmethylcellulose 112 (Methocel K4M Premium)

(c) Lactose BP 53

(d) Povidon BPC 28

(e) Magnesiumstearat 7

7ÖÖ

Die Rezeptur kann durch Naßgranulierung der Bestandteile (a) bis (c) mit einer Lösung Povidon und anschließender Zugabe des Magnesiumstearats und Kompression zubereitet werden.

(ii) Kapselrezepturen

Rezeptur A

Kapseln können durch Mischen der Bestandteile der oben angeführten Rezeptur D und Füllen von zweiteiligen Hartgelatinekapseln mit dem entstandenen Gemisch hergestellt werden. Rezeptur B (infra) kann auf ähnliche Weise zubereitet werden.

Rezeptur B

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) Lactose BP 143

(c) Natriumstärkeglycollat 25

(d) Magnesiumstearat 2

42Ö

Rezeptur C

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) Macrogol 4000 BP 350

600

Die Kapseln lassen sich herstellen, indem das Macrogol 4000 BP geschmolzen wird, der Wirkstoff in der Schmelze dispergiert

wird und zweiteilige Hartgelatinekapseln damit gefüllt werden.

Rezeptur D

mg/Kapsel

Wirkstoff 250

Lecithin 100

Arachisöl 100

450

Die Kapseln lassen sich herstellen, indem der Wirkstoff in dem Lecithin un J Arachisöl d^:spergiert wird und weiche, elastische Gelatinekapseln mit der Dispersion gefüllt werden.

Rezeptur F. (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)

mg/Kapsel

(a) Wirkstoff 250

(b) mikrokristalline Cellulose 125

(c) Lactose BP . 125

(d) Ethylcellulose J3

513

Die Rezeptur für die Kapsel mit kontrollierter Freisetzung läßt sich zubereiten, indem die vermischten Bestandteile (a) bis (c) mit f lilfe einer Strangpresse stranggepreßt werden, danach spheronisiert werden und das Extrudat getrocknet wird. Die getrockneten Pellets werden mit einp: Membran für die kontrollierte Freisetzung (d) überzogen und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.

(iii) Rezeptur für intravenöse Injektion

Wirkstoff 0,200 g

sterile, pyrogenfreie Phosphatpufferlösung (pH9,0 10ml

Der Wirkstoff wird bei 35°C-40°C im größten Teil der Phosphatpufferlösung aufgelöst, danach auf das Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in sterile, 10ml große Glasampullen (Typ 1) gefiltert, die mit sterilem Verschluß und Dichtung abpachtet sind.

(iv) Rezeptur für intramuskuläre Injektion

Wirkstoff 0,20 g

Benzylalkohol 0,10g

Glycofurol75 1,45g

Wasser für die Injektion qu. s. bis auf 3,00 ml

Der Wirkstoff wild in dem Glycofurol aufgelöst. Danach wird der Benzylalkohol hinzugegeben und aufgelöst, und Wasser wird bis auf 3 ml hinzugegeben. Das Gemisch wird durch einen sterilen Mikroporenfilter gefiltert und in sterilen 3 ml großen Glasampullen (Typ 1) verschlossen.

(v) Siruprezeptur

Wirkstoff 0,2500g

Sorbitollösung 1,5000g

Glycerol 1,0000g

Natriumbenzoat 0,0050g

Aroma 0,0125ml

gereinigtes Wasserqu.s. bis auf 5,0ml

Das Nafiumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers aufgelöst und die Sorbitollösung h.nzugegeben. Der Wirkstoff wird hinzugegeben und aufgelöst. Die entstandene Lösung wir J mit dem Glycerol vermischt und anschließend mit dem gereinigten Wasser auf rias erforderliche Volumen aufgefüllt.

(vi) Zäpfchenrezeptur

mg/Zäpfchen

Wirkstoff (63 Mm)" 250

Hartfett,BP(WitepsolHi5-DynamitNoßel) ¹ 770

2~020

* Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, 'n aem mindestens 90% der Teilchen einen Durchmesser von 63 pm oder weniger haben.

Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einer Schale mit Dampfmantel bei maximal 45⁰C geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200-pm-Sieb gesiebt und unter Mischen mi' Hilfe eines mit einem Schneidkopf ausgerüsteten Silverson zu der Grundmasse, die geschmolzen ist, hinzugegeben, bis eine glatte Dispersion erreicht ist. Während das Gemisch bei 45⁰C gehalten wird, erfolgt die Zugabe des restlichen Witepsol H15 zu der Suspension, die zur Gewährleistung einer homogenen Vermischung verrührt wird. Dio gesamte Suspension wird dann durch ein 250-pm-Sieb aus rostfreiem Stahl hindurchgeleitet und kann sich dann unter kontinuierlichem Rühren bis auf 40⁰C abkühlen. Bei einer Temperatur von 38°C-40°C werden aliquote Mengen des Gemischs von 2,02g in geeignete Plasteformen gefüllt, und die Zäpfchen läßt man bis auf Raumtemperatur abkühlen.

(vii) Pessarrezeptur

mg/Pessar

Wirkstoff(63Mm) wasserfreie Dextrose Kartoffelstärke Magcnesiumstearat

1000

Die oben angeführten Bestandteile werden direkt miteinander vermischt, und durch Komprimieren des entstehenden Gemischs werden Pessare hergestellt.

Biologische Prüfung

Die in den Synthesebeispielen 1 bis 16 hergestellten Verbindungen der Formel (I) wurden nach der folgenden Methode auf ihre Wirksamkeit als Agonisten für den eine glatte Muskelkontraktion vermittelnden „5-HT|-ähnlichen" Rezeptor getestet. Die rochte und linke laterale Vena saphena wurden von männlichen Neuseeland-Weißkaninchen (2,4-2,7 kg) entnommen, die durch intravenöse Injektion von Pentobarbitonnatrium (60 mg/kg) getötet worden waren. Aus jedem Gefäß herges'.allte Ringsegmente (3-5mm breit) wurdon zwischen zwei Drahthaken aufgehängt und in 20 ml Organbäder mit Krebs-Lösung (pH 7,4} der folgenden Zusammensetzung (mM) eingetaucht: iC1110,41, NaHCO₃ 25,00, KCI 4,75, KH₂PO₄1,19, MgSO₄1,19, Glucose 11,10 und CaCI? 2,50. Kokain (30μΜ) war während des gesa-nten Experiments in der Krebs-Lösung vorhanden, jm die Aufnahme von Aminen durch sympathische Neurone zu verhindern. Die Krebs-Lösung wurde bei 37°C gehalten und fortwährend mit 95% Sauerstoff/5% Kohlendioxid begast. Erhöhungeri dor isonetrischen Kraft des Gewebes wurden mit Hilfe von Grass FTO 3 C Kraftverschiebungsmeßwandlern gemessen und auf einem Federschreiber Gould BD-212 aufgezeichnet. Eine Kraft \ on 1,0g wurde auf jedes Präparat aufgebracht und wäh.snd eines anschließenden Zeitraums von 30 Minuten zweimal wiedereingestellt. In diesem Zeitraum wurden die Gewebe Pargyiin !500μΜ) zur irreversiblen Hemmung der Monoaminoxidase und Phenoxybenzamin (0,1 μΜ) zur Inaktivierung von apAdrenozeptoren ausgesetzt. Nach Ablauf der M'nuten wurden die Inhibitoren durch mehrere Veränderungen bzw. Wechsel der Organbad-Krebs-Lösung entfernt Die Agonistwirksamkeit wurde durch kumulative Zugaben der Vei Suchsverbindung eingeschätzt, deren Konzentration in Zuwachseinheiten von 0,5log_l0 so lange erhöht wurde, bis weitere Zugabe keine weitere Veränderung der Gewebekraft bewirkten. In jedem Versuch wurde die Wirksamkeit von 5-HT verglichen.

Die Wirksamkeit wurde durch p[A_5Ol HogioIM], wobei M die zur Erzeugung der Hälfte der maximalen Wirkung erforderliche molale Konzentration des Agonisten ist) ausgedrückt. Die gewonnenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1

Beispiel Wirksamst

P(A₅₀I

17 6,31

18 6,22

19 6,55

20 5,96

21 7,53

22 7,29

23 5,81

24 4,39

25 5,39

26 7,44

27 6,31

28 6,65

29 6,14

30 6,67

31 6,70

32 4,59

33 6,02

34 6,41

35 5,92

36 7,44

37 5,20

38 6,06

39 6,56

40 6,62

41 6,65 4 V 6,01

43 6,64

44 6,89

45 6,39

46 5,81

47 7,26

48 5,91

49 6,66

50 51 52 53 54 £>5 56

6,46

6,50

5,31

7,00

5,47

5,58

6,28

5,20

6,62

6,26

5,71

6,26

5,63

6,81

4,84

6,72

6,04

6,33

6,74

6,65

6,57

6,90

6,43

6,95

6,83

6,51

6,45

6,50

6,31

5,81

5,93

5,63

5,19

5,50

5,30

6,24

5,55

6,03

5,28

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen heterozyklischen Verbindung der Formel (I)

(D.

worin R, R¹ und R² unabhängig aus Wasserstoff und C_w- Alkyl ausgewählt werden; R³ und R⁴ unabhängig aus Wasserstoff, C^-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) und Aryl (worin die Alkyl- oder Arylgruppe, von denen letztere Benzyl einschließt, wahlweise durch ein oder mehrere Atome der Gruppen substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C₁^₄- Alkyl und Aryl ausgewählt werden) ausgewählt werden, vorausgesetzt, R³ Φ Benzyl oder substituiertes Benzyl, wenn R⁴ = H; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; (W) eine Gruppe der Formel (i), (ii), (iii) oder (iv) ist,

y-2¹ *'-v y-

(i) (ü) (iü) (iv)

worin Y aus Sauerstoff, Methylen und N-R⁵ ausgewählt wird, wobei R⁶ Wasserstoff, Ci oder Benzyl ist, Z und Z' unabhängig aus C=O, C=S und Methylen ausgewählt werden und das Chiralzentrum * in der Formel (i) oder (ii) in seiner (S) oder (R) Form vorliegt oder ein Gemisch daraus in beliebigen Proportionen ist; X eine Gruppe ist, die aus Aryl (einschließlich Heteroaryl) Xanthenyl

Dibenzofuranyl ausgewählt wird, wobei die Gruppe wahlfrei durch ein Atom oder eine Gruppe substituiert ist, die ausgewählt wird aus C^-Alkyl (einschließlich Cycloalkyl) Aryl (einschließlich Heteroaryl) C^-Alkoxygruppe Aryloxygruppe Alkylsulfonylgruppe Arylsulfonylgruppe Halogen

Cyangruppe Carbamoyl

Alkylcarbamoyl

Diaikylcarbamoyl Arylcarbamoyl Diarylcarbamoyl Carbamoylmethyl N-Alkylcarbamoylmethyl Ν,Ν-Dialkylcarbamoylmethyl N-Arylcarbamoylmethyl Ν,Ν-Diarylcarbamoylmethyl Alkoylaminogruppe Aroylaminogruppe Alkoylaminomethyl Aroylaminomethyl

Alkylsulfaminogruppe Arylsulfaminogruppe Alkylsulfaminomethyl Arylsulfaminomethyl Sulfamyl

Alkylsulfamyl Dialkylsulfamyl Arylsulfamyl

Diarylsulfamyl

und dabei die Arylgruppe(n) vor arylhaltigen Substituenten wahlfrei durch Halogen oder

C^-Alkoxygruppe substituiert ist (oder sind);

und Salzen und Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, daß es die Reaktion einer Verbindung

derFormeMII)

r Nf/ NH_V

worin m, η, (W) und X den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (III) A

oder einer carbonylgeschützten Form davon umfaßt, worin R¹ der obigen Definition entspricht und Y entweder-CH(R²)L ist, worin R² der obigen Definition entspricht und L (a) eine geeignete Abgangsgruppe der Restgruppe ist und das Ausgangsprodukt aminiert ist, (b) eine gc schützte Form einer Aminogruppe ist und das Ausgangsprodukt ungeschützt ist, (c) eine Nit^ jruppe ist und das Ausgangsprodukt reduziert ist oder (d) eine Gruppe-NR³R⁴ ist, worin R³ upo n⁴ den obigen Definitionen entsprechen, aber nicht Wasserstoff sind, oder aber Y ein Cyanrest ist und das Ausgangsprodukt reduziert ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) durch Diazotierung einer Verbindung der Formel (IV)

hergestellt wird, worin m, n, n, (W) und X don obigen Definitionen entsprechen, und der Diazotierung die Reduktion oer Diazoverbindung folgt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (V)

X^NO,

(V)

hergestellt wird, worin m, n, p, (W) und X den obigen Definitionen entsprechen. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) hergestellt wird durch
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl)

worin m der obigen Definition entspricht und (W¹)

1- y -z'-y

worin Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (VII) X-(CH₂J_n-M, . (VII)₁

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und M eine geeignete Abgangs- oder Restgruppe ist; oder

Reaktion einer Verbindung der Formel (Vl), worin m derobigen Definition entspricht und (W¹)

ion e 2-

V oder Ο ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (VII), worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und M eine Aminogruppe ist; (b) Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII)

worin m der obigen Definition entspricht, D = CH oder N ist und C und E den nachfolgend gegebenen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (IX)

worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und A und B Atome oder Gruppen sind, die mit den Gruppe E bzw. C unter Bildung einer heterozyklischen Gruppe -(A-B-C-D-E)-reagieren können, oder
Reaktion einer Verbindung der Formel (VIIIA)

• Ii Il ~- IVIIIAI

(c*tj,

worin m der obigen Definition entspricht und C und D den nachfolgend gegebenen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel (IXA)

X-(CH₂)-A^ , <^IXA>

worin η der obigen Definition entspricht, A = CH oder N ist und B und E Gruppen sind, die mit den Atomen oder Gruppen C und D unter Bildung einer heterozyklischen Gruppe -(A-B-C-D-E)- reagieren können;

(ο) Reaktion einer Verbindung der Formel (X)

(X)

worin m der obigen Definition entspricht und M eine geeignete Abgangs- oder Restgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (Xl)

X-(CH₂I„-IW)^!I,
worin η und X den obigen Definitionen entsprechen und (W²)

Y- 2-· v-y"

(Xl)

ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen; oder Reaktion einer Verbindung der Formel (X), worin m der obigen Definition entspricht und M eine Aminogruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (Xl), worin η und X den obigen Definitionen ensprechen und (W²)

ist,

wobei Y, Z und Z' den obigen Definitionen entsprechen; oder (d) Zyklisieren einer Verbindung der Formel (XII)

oder (ΧΙΙΛ)

worin m, n, A, B, C, D, E und X den obigen Definitionen entsprechen.

5. Verfahren nach Anspruch 4(a), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Vl) hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel (XIII)

worin m, C, D und E den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung oder einem Anion der Formel A-B, worin A und B den obigen Definitionen entsprechen, unter Bildung einer Verbindung der Formel (Vl) zur Reaktion gebracht wird.

6. Verfahren nach Anspruch 4(a), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Vl) hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel (X)

(CM₁)

/V»

worin m und M den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel H(W²), worin (W²) der obigen Definition entspricht, zur Reaktion gebracht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 4(c), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (Xl) hergestellt wird, indem eino Verbindung der Formel (IXA), worin n, A, B, E und X den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung oder einem Anion der Formel C-D, worin C und D den obigen Definitionen entsprechen, unter Bildung einer Vei bindung der Formel (Xl) zur Reaktion gebracht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 4(d), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (XII) hergestellt wird, indem eine Verbindung der Formel (XV)