PL158305B1 - Method of obtaining novel heterocyclic compounds - Google Patents

Method of obtaining novel heterocyclic compounds

Info

Publication number
PL158305B1
PL158305B1 PL1988275423A PL27542388A PL158305B1 PL 158305 B1 PL158305 B1 PL 158305B1 PL 1988275423 A PL1988275423 A PL 1988275423A PL 27542388 A PL27542388 A PL 27542388A PL 158305 B1 PL158305 B1 PL 158305B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
alkyl
methyl
benzyl
Prior art date
Application number
PL1988275423A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275423A1 (en
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of PL275423A1 publication Critical patent/PL275423A1/xx
Publication of PL158305B1 publication Critical patent/PL158305B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocy- klicznych. pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R 2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C 1- C 6-alkil lub benzyl, z tym, ze R 1 ma znaczenie inne niz benzyl gdy R2 oznacza atom wodoru, m oznacza zero, 1 lub 2, n oznacza zero, 1, 2 lub 3, (W ) oznacza grupe o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach Y oznacza atom tlenu, metylen lub grupe o wzorze 6, w którym R oznacza atom wodoru, C 1 -C4-alkil lub benzyl, Z i Z' niezaleznie oznaczaja grupe o wzorze 7 lub metylen, a gwiazdka oznacza centrum chiralnosci, którego obec­ nosc nadaje zwiazkowi postac izomeru (S) lub (R) albo mieszaniny tych izomerów o dowolnym stosunku izome­ rów, a X oznacza fenyl, tienyl, ksantenyl lub dwubenzo- furanyl, ewentualnie podstawione jednym lub wieksza liczba podstawników niezaleznie wybranych z grupy obejmujacej fenyl, C 1-C4-alkoksyl, fenoksyl, fenylosul- fonyl, atom chlorowca, grupe cyjanowa, (C 1 -C4-alkilo)- karbam yl, dw u(C 1-C4-alkilo)karbamyl, fenylokarbamyl, N-(C1- C4-alkilo)karbamylometyl, grupe C2-C5-alkanoilo- am inowa, grupe benzoiloaminowa, grupe C 1-C4-alkilo- sulfaminowa, i dw u(C 1-C4-alkilo)sulfamyl, przy czym zawarte w tych podstawnikach grupy fenylowe moga byc podstawione atomem chlorowca lub C 1 -C4-alkoksylem, a takze soli i solwatów tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym m, n, (W ) i X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 9, ewentualnie z zabezpie­ czona grupa karbonylow a, ... W zór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych, pochodnych indolu, będących środkami terapeutycznymi użytecznymi w profilaktyce i leczeniu stanów związanych z nadmiernym rozszerzeniem układu naczyniowego, zwłaszcza migreny.
Receptory mediujące działanie 5-hydroksytryptaminy (5-HT) odkryto u ssaków zarówno w układzie obwodowym, jak i w mózgu. Zgodnie z klasyfikacją i nomenklaturą zaproponowaną w artykule Bradleya i innych, zamieszczonym w Neuropharmac., 25, 563 (1986), receptory te można podzielić na trzy główne typy, a mianowicie „5-HTi-podobne (,,5-HTi-like“), 5-HT2 i 5-HT3. Proponowano dotychczas różne grupy związków mających działać terapeutycznie jako agoniści lub antagoniści 5—HT, lecz związki te nie zawsze działają specyficznie wobec danego typu receptora 5-HT. Obecnie odkryto nową grupę związków będących agonistami 5—HT działającymi specyficznie wobec receptorów „5-HTi-podobnych“, a zatem będącymi skutecznymi środkami terapeutycznymi w leczniu stanów klinicznych, w których podawanie takich selektywnych agonistów jest wskazane. Przykładowo receptory takie mediują skurcze naczyć w szyjnym łożysku krwionośnym, a zatem modyfikują przepływ krwi przez szyję. Odkryte związki będą więc użyteczne w leczeniu i profilaktyce stanów, w których pożądane jest zwężenie naczyń tego łożyska, np. w migrenie, której występowanie wiąże się z nadmiernym rozszerzeniem szyjnego łożyska krwionośnego. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są jednak przydatne także w przypadku tych wszystkich innych tkanek, w których odbywa się mediacja za pośrednictwem receptorów „5-HTi-podobnych“.
Tak więc sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki heterocykliczne o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, z tym, że R1 ma znaczenie inne niż benzyl gdy R2 oznacza atom wodoru, m oznacza zero, 1 lub 2, n oznacza zero, 1 2 lub 3, (W) oznacza grupę o wzorze 2, 3, ą lub 5, w których to wzorach Y oznacza atom tlenu, metylen lub grupę o wzorze 6, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub benzyl, Z i Z'
158 305 niezależnie oznaczają grupę o wzorze 7 lub metylen, a gwiazdka oznacza centrum chiralności, którego obecność nadaje związkowi postać izomeru (S) lub (R) albo mieszaniny tych izomerów o dowolnym stosunku izomerów, a X oznacza fenyl, tienyl, ksantenyl lub dwubenzofuranyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fenyl, Ci-C4-alkoksyl, fenoksyl, fenylosulfonyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, (Ci-C4-alkilo)karbamyl, dwu(Ci-C4-alkilo)karbamyl, fenylokarbamyl, N-(Ci-C4-alkilo)karbamylometyl, grupę Cs-Cs-alkanoiioaminową, grupę benzoiloaminową, grupę Ci-C4-alkilosulfaminową i dwu(Ci-C4-alkilo)sulfamyl, przy czym zawarte w tych podstawnikach grupy fenylowe mogą być podstawione atomem chlorowca lub Ci-C4-alkoksylem, a także sole i solwaty tych związków.
Związkami o wzorze l szczególnie korzystnymi ze względu na silne działanie w profilaktyce i leczeniu migreny są te związki, w których (W) oznacza grupę o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, metylen lub grupę o wzorze 6, Z oznacza grupę o wzorze 7 lub metylen, a Z' oznacza grupę o wzorze 7, albo w których (W) oznacza grupę o wzorze 3, w którym Y oznacza CH2 lub grupę o wzorze 6, Z oznacza grupę o wzorze 7, a Z' oznacza grupę o wzorze 7 lub metylen, albo w których (W) oznacza grupę o wzorze 5, w którym Y oznacza metylen, Z oznacza grupę o wzorze 7, a Z' oznacza grupę o wzorze 7 lub metylen, zaś X oznacza fenyl podstawiony (Ci-C4-alkilo)karbamylem, grupą benzoiloaminową lub grupą Ci-C4-alkilosulfaminową.
Szczególnie korzystnymi ze względu na wyżej wspomniane silne działanie przeciwmigrenowe są 2-{i^--l^(.3-r^m^t\^l(^;ir^ni^(^l^arbonylobenzylo)-2,5-^(^'^i^l^(^toimi(^iaz^li^ynyl(^^‘:^-r^K^tt^lc^]-l H-indolilo-3{etyloamina, N,N-dwumetyIo-2-(5-{l-12-(4-acetyloaminofenylo)etylo--2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo}-lH-indolilo)etyloamina, N-metylo-2-{5-[l-(3-metyloaminokarbonylobenzylo)-2,5-dwukttoimidazoIidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3{etyloamina, 2-5-1-(3--^ ty loaminobenzylo)-2,5-dwukttoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3-etyloamina i 2-{5-[1-(3-metylosulfonylO[ aminobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3-ttyloamina, a zwłaszcza ich sole.
Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 są szczególnie korzystne ze względu na ich większą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu ze związkami macierzystymi, to znaczy zasadami. Oczywiście sole takie muszą zawierać anion fizjologicznie dopuszczalny. Do takich soli należą sole kwasów octowego, solnego, bromowodorowego, fosforowego, jabłkowego, maleinowego, fumarowego, cytrynowego, siarkowego, mlekowego i winowego, przy czyrn szczególnie korzystne są maleiniany i chlorki. Sole zawierające aniony fizjologicznie niedopuszczalne stanowią cenne związki pośrednie, a ponadto można je stosować np. in vitro i ich wytwarzanie jest również objęte zakresem wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 8, w którym m, n, (W) i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 9, ewentualnie z zabezpieczoną grupą karbonylową, w którym L oznacza grupę o wzorze -NH1R2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru, względnie L oznacza grupę odszczepiającą się, zabezpieczoną grupę aminową lub grupę nitrową, a wówczas w powstałym związku grupę L przeprowadza się w grupę aminową drogą odpowiednio reakcji aminowania, odszczepiania grup zabezpieczających lub redukcji, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym R- i/lub R4 oznacza atom wodoru, poddaje się Ń-alkilowaniu lub N-benzylowaniu, ewentualnie selektywnemu.
Sposoby prowadzenia reakcji aminowania, odszczepiania grupy zabezpieczającej i redukcji, o których mowa jest powyżej, są dobrze znane fachowcom.
Reakcję związków o wzorach 8 i 9 można prowadzić jendoetapowo (synteza indoli Fischera). Alternatywnie we wstępnym etapie przebiegającym bez cyklizacji, realizowanym w niższej temperaturze, można wytworzyć związek o wzorze 10, w którym (W), X, L, m i n mają wyżej podane znaczenie, a następnie związek ten można poddać cyklizacji stosując odpowiedni reagent, np. polifosforan, z wytworzeniem związku o wzorze 1.
W celu przeprowadzenia związków o wzorze 1, w którym Ri i/lub R2 oznacza atom wodoru, w odpowiednie związki, w których Ri i/lub R2 oznaczają alkil lub benzyl, stosuje się standarodowe sposoby N-alkilowania/benzylowania.
Związki o wzorze 1, w których Ri i R2 są jednakowe i oznaczają Ci-Ce-alkile lub benzyle, można wytwarzać z odpowiednich związków, w których R1 i R2 oznaczają atom wodoru, stosując
158 305
N-alkilowanie lub N-benzylowanie, np. za pomocą odpowiedniego aldehydu, w obecności środka redukującego, np. cyjanoborowodorku sodowego.
Związki o wzorze 1, w których jeden z podstawników R1 i R2 oznacza Ci-Ce-alkil lub benzyl, można wytwarzać z odpowiedniego związku, w którym Ri i R2 oznaczają atomy wodoru, poddając ten związek N-benzylowaniu z użyciem benzaldehydu i odpowiedniego środka redukującego, np. borowodorku sodu, a potem prowadząc N-alkilowanie z użyciem odpowiedniego reagenta, takiego jak siarczan dwumetylu, zwykle w warunkach zasadowych, np. w obecności bezwodnego K2CO3/DMF, i wreszcie prowadząc debenzylowanie drogą uwodornienia katalitycznego.
Hydrazyny o wzorze 8 wytwarza się poddając dwuazowaniu związek o wzorze 11, w którym m, n, p, W i X mają wyżej podane znaczenie, a następnie redukując powstały związek dwuazowy. Dwuazowanie prowadzi się zwykle z użyciem azotynu sodowego i stężonego HC1, a powstały związek dwuazowy redukuje się in situ, stosując np. chlorek cyny(II) i stężony HC1.
Aniliny o wzorze 11 można wytwarzać redukując odpowiedni nitrozwiązek o ogólnym wzorze 12, w którym m, n, p, (W) i X mają wyżej podane znaczenie, zwykle drogą uwodornienia katalitycznego lub z użyciem chlorku cyny(II).
Nitrozwiązki o wzorze 12 można wytworzyć metodą polegającą na tym, że związek o ogólnym wzorze 13, w którym m ma wyżej podane znaczenie, a (W1) oznacza grupę o wzorze 14,15 lub 16, w których to wzorach Y, Z i Z' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 17, w którym n i X mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, atom bromu lub hydroksyl, zwykle w warunkach zasadowych, np. w obecności bezwodnego K2CO3/DMF lub P-TBD/DCM (M oznacza atom chloru lub bromu) lub DEAD (CeHsjaP/DME (M oznacza hydroksyl). Te pierwsze warunki są odpowiednie w przypadku wytwarzania związków o wzorze 13, w którym (W) oznacza grupę o wzorze 18, w którym gwiazdka oznacza centrum chiralności.
Alternatywnie związek o ogólnym wzorze 13, w którym m ma wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza grupę o wzorze 19,20 lub 21, w których to wzorach Y, Z i Z' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 17, w którym n i X mają wyżej podane znaczenie, a M oznacza grupę aminową, na ogół w rozpuszczalniku nieprotonowym, a następnie stosuje się obróbkę, np. chlorkiem acetylu.
Związki o wzorze 12, w których Y oznacza NH można przeprowadzać w związki o wzorze 12, w którym Y oznacza grupę o wzorze 6, w którym R3 ma znaczenie inne niż atom wodoru, działając odpowiednim środkiem alkilującym lub benzylującym, takim jak jodek metylu, na ogół w warunkach zasadowych, np. w obecności bezwodnego K.2CO3/DMF.
Związki o wzorze 12, w których Z i/lub Z' oznaczają CO, można przeprowadzać w związki o wzorze 11, w których Z i/lub Z' oznacza metylen, stosując odpowiednią reakcję redukcji, np. w przypadku gdy karbonyl lub karbonyle sąsiadują z atomem węgla, z użyciem borowodorku sodu lub glinowodorku litu (LAH), co prowadzi do powstania alkenu, który poddaje się katalitycznemu uwodornieniu. W pierwszym etapie grupa nitrowa w związku o wzorze 12 ulega przemianie w grupę aminową, tak więc dla wytworzenia z aniliny o wzorze 11 zbędny jest oddzielny etap redukcji.
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1, a także ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty wykazują działanie selektywnych antagonistów receptorów „5-HTi-podobnych“, np. jako środki zwężające naczynia krwionośne, tak więc znajdują zastosowanie w profilaktyce i leczeniu np. migreny.
Ilość związku o wzorze 1 lub jego soli albo solwatu, konieczna dla osiągnięcia pożądanego efektu biologicznego, zależy od szeregu czynników, takich jak dany związek, przewidywane jego zastosowanie, sposób jego podawania i stan pacjenta. Należy się spodziewa, iż typowa dawka dzienna w leczeniu migreny będzie wynosić 0,05 - 30 mg/kg wagi ciała. Postacie dawkowane mogą zawierać 1 -500 mg związku o wzorze 1, np. ampułki z preparatami do wstrzyknięć mogą zawierać 1-50 mg substancji czynnej, a preparaty doustne, takie jak tabletki lub kapsułki, 1-500 mg substancji czynnej. Postacie dawkowane można podawać raz lub kilka razy dziennie, w dawce pojednyczej lub w dawkach podzielonych. Przypuszcza się, iż dawka dożylna, podawana w postaci wlewu będzie wynosić 0,0005-2,0 mg/kg/minutę. Roztwory infuzyjne nadające się do tego celu będą zawierać 0,01-10 mg/ml substancji czynnej. Gdy substancję czynną stanowi sól lub solwat związku o wzorze 1, wyliczenie dawki oparte jest o ilość kationu (w przypadku soli) lub związku nie solwatowanego.
158 305 5
Używane dalej określenie „związek o wzorze 1“ należy rozumieć jako obejmujące także sole i sol waty takiego związku.
Zazwyczaj związki o wzorze 1 podaje się w postaci środka farmaceutycznego zawierającego ten związek i co najmniej jeden farmaceutyczny nośnik lub farmaceutyczną zaróbkę. Nośnik musi być farmakologicznie dopuszczalny i nie może wpływać niekorzystnie na pozostałe składniki środka. Nośnikiem może być substancja stała lub ciekła, przy czym korzystnie nośnikowi i substancji czynnej nadaje się formę postaci dawkowanej, np. tabletki, która może zawierać 0,05-95% wagowych substancji czynnej. W razie potrzeby do środka można wprowadzać inne niż związek o wzorze 1 substancje czynne.
Środkom można nadawać postać preparatów do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego (np. podpoliczkowego, przykładowo podjęzykowego) lub pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego lub dożylnego), Najkorzystniejszy sposób podawania dla danego pacjenta będzie zależał od charakteru i nasilenia leczonego schorzenia oraz charakteru substancji czynnej, przy czym gdy tylko jest to możliwe, korzystne jest podawanie doustne.
Preparaty nadające się do podawania doustnego mogą mieć postać odrębnych jednostek, takich jak tabletki, kapsułki, opłatki lub tabletki podjęzykowe, z których każda zawiera z góry określoną ilość substancji czynnej, a także proszki lub granulaty. Preparaty mogą mieć także postać wodnych lub niewodnych cieczy, względnie emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju.
Do preparatów odpowiednich do podawania podpoliczkowego należą tabletki podjęzykowe zawierające substancję czynną i, na ogół, podstawę smakową, taką jak cukier albo guma arabska lub żywica tragakantowa, a także pastylki zawierające substancję czynną i obojętną podstawę, taką jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Preparatami odpowiednimi do podawania pozajelitowego są na ogół jałowe roztwory wodne zawierające ściśle określoną ilość substancji czynnej. Roztwory te są korzystnie izotoniczne z krwią pacejnta. Roztwory te podaje się korzystnie dożylnie, jednak można je także podawać przez wstrzyknięcie podskórne lub domięśniowe.
Preparaty doodbytnicze mają korzystnie formę postaci dawkowanej, np. czopków zawierających substancję czynną i jeden lub większą liczbę stałych nośników stanowiących osnowę czopkową, np. masło kakaowe.
Do preparatów odpowiednich do podawania miejscowego należą maści, kremy, płyny lecznicze, pasty, żele, spraye, aerozole i olejki. Odpowiednimi nośnikami takich preparatów są wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, alkohole i ich połączenia. Zawartość substancji czynnej w takim preparacie wynosi zwykle 0,1-15% wagowych.
Preparaty środków zawierających związki o wzorze 1 można wytwarzać dowolnym znanym sposobem, na ogół drogą jednorodnego łączenia substancji czynnej i ciekłego lub silnie rozdrobnionego stałego nośnika, lub nośników obu tych typów, a następnie, w razie potrzeby, kształtowania powstałej mieszanki.
Przykładowo, tabletki można wytwarzać prasując jednorodną mieszankę w postaci proszku lub granulatu, zawierającą substancję czynną i jeden lub większą liczbę innych ewentualnych składników, takich jak lepiszcza, smary, obojętne rozcieńczalniki i dyspergatory, względnie formując jednorodną mieszankę sproszkowanej substancji czynnej i obojętnego ciekłego rozpuszczalnika.
Wodne roztwory do podawania pozajelitowego sporządza się zwykle rozpuszczając substancję czynną w takiej ilości wody, by otrzymać żądane stężenie, a następnie wyjaławiając powstały roztwór i nadając mu izotoniczność.
Poniżej opisano test biologiczny, którego wyniki świadczą o czynności terapeutycznej związków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem według wynalazku. W teście tym badano związki otrzymane sposobami przedstawionymi w dalszej części opisu, w podanych przykładach.
Samce królików rasy New Zealand Withe (2,4-2,7 kg) uśmiercono przez dożylne wstrzyknięcie poentobarbitonu sodowego (60mg/kg) i wyizolowano lewe boczne żyły odpiszczelowe. Pierścieniowe segmenty (szerokości 3-5 mm) wypreparowane z każdego z naczyń zawieszono na dwóch drucianych haczykach i zanurzono w łaźniach o pojemności 20 ml, zawierających roztwór Krebsa o pH 7,4, złożony z 118,41 mmola NaCl, 25,00 mmoli NaHCO3, 4,75 mmoli KC1, 1,19 mmoli KH2PO4, 1,19 mmoli MgSO4, 11,10 mmoli glikozy i 2,50 mmoli CaCb. Przez czas trwania
158 305 doświadczenia roztwór Krebsa zawierał 30//moli kokainy dla zapobiegnięcia pobieraniu amin przez neurony współczulne. Roztwór Krebsa utrzymywano w temperaturze 37°C i w sposób ciągły magazynowano mieszaniną tlenu i CO2 (95%/5%). Wzrost siły izometrycznej tkanki mierzono za pomocą przetworników siły Grass FTO3C i rejestrowano na rejestratorze samopiszącym Gould BD-212.
Do każdego preparatu przykładano siłę 1,0 G i w ciągu następnych 30 minut przywracano ten stan dwukrotnie. W ciągu tych 30 minut tkanki poddawano działaniu pargiliny (500//moli) dla nieodwracalnego zinhibitowania oksydazy jednoaminowej oraz działaniu fenoksybenzaminy (0,5//mola) dla zinaktywowania adrenoreceptorów a-t. Po upływie 30 minut inhibitory usuwano przez kilkakrotne wymienienie płynu Krebsa w łaźni.
Działanie agonisty oceniano stosując kumulatywne dodawanie badanego związku, zwiększając jego stężenie z przyrostami 0,5 logio do chwili, gdy dalszy wzrost stężenia nie powodował już żadnej zmiany w wartości siły tkanki. W każdym doświadczeniu aktywność badanego związku porównywano z aktywnością 5-HT. Aktywność wyrażono jako p[A5o](-logio[Mj), gdzie M oznacza molowe stężenie agonisty potrzebne dla wywołania połowy efektu maksymalnego. Wyniki przedstawiono w tabeli.
Tabela
Związek z przykładu nr Aktywność p[Aso]
IV 6,31
V 6,22
VI 6,55
VII 5,96
VIII 7,53
IX 7,29
X 5,81
XI 4,39
XII 5,39
XIII 7,44
XIV 6,31
XV 6,65
XVI 6,14
XVII 6,67
XVIII 6,70
XIX 4,59
XX 6,02
XXI 6,41
XXII 5,92
XXIII 7,44
XXIV 5,20
XXV 6,56
XXVI 6,62
XXVII 6,65
XXVIII 6,01
XXIX 6,64
XXX 6,89
XXXI 6,39
XXXII 5,81
XXXIII 7,26
XXXIV 5,91
XXXV 6,56
XXXVI 6,46
XXXVII 6,50
158 305
1 2
XXXVIII 5,31
XXXIX 7,00
XL 5,47
XLI 5,58
XLII 6,28
XLIII 5,20
XLIV 6,62
XLV 6,26
XLVI 5,71
XLVII 6,26
XLVIII 5,63
XLIX 6,81
L 4,84
LI 6,72
LII 6,04
LIII 6,33
LIV 6,74
LV 6,65
LVI 6,57
LVII 6,90
LVIII 6,43
LIX 65,9
LX 6,83
LXI 6,51
LXII 6,45
LXIII 6,50
LXIV 6,31
LXV 5,81
LXVI 5,93
LXVII 5,63
LXVIII 5,19
LXIX 5,50
LXX 5,30
LXXI 6,24
LXXII 5,55
LXXIII 6,03
LXXIV 5,28
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. O ile nie podano inaczej, wszystkie opisane w nich związki zawierające centrum chiralności miały postać racematów. Chromatografię rzutową prowadzono z użyciem żelu krzemionkowego Merck Kieselguhr 60. Stosowane w przykładach określenie „refluksuje się“ oznacza zabieg ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin, zaś skrót „t.t.“ oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I.
A. Wytwarzanie (±)-2-{5-[l-(3-metyIoaminokarbonylobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3} etyloaminy (a) Wytwarzanie chlorowodorku 3-[4-(4-aminobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylometylo]-N-metylobenzamidu.
Mieszaninę 4,5 g N-metylo-3-[4--(4nitrobenzylo}-2,5-dwuketoimidazolidynylometylo]benzamidu, 250 mg 10% Pd/C i 5,7 ml 2n wodnego roztworu HC1 w etanolu z wodą (75 ml, 3:2 objętościowo) uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 5 godzin (zużycie wodoru 1200 ml). Mieszaninę przesączono przez hyflo, pozostałość przemyto wodą i przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymano 4,6 g żądanego związku w postaci bladomusztardowej substancji stałej.
158 305 (b) Wytwarzanie chlorowodorku 3-[4-(4-hydrazynobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylometylo]-N-metylobenzamidu.
W -10°C wkroplono w ciągu minuty do poddawanej mieszaniu zawiesiny 4,5 g produktu z części (a) w 28 ml stężonego HC1 i 16 ml wody roztwór 0,80 g azotynu sodowego w 16 ml wody. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym w -10°C wkroplono ją do poddawanego mieszaniu roztworu 13,0 g dwuwodzianu chlorku cyny (II) w 23 ml stężonego HC1. Po zakończeniu dodawania pozwolono by mieszanina osiągnęła temperaturę pokojową w ciągu 1 godziny. Wytrącony osad odsączono w 0°C, przemyto zimnym eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 4,6 g żądanego związku jako białą substancję stałą.
(c) Wytwarzanie (±)-2-{5-[l-(3-metyloaminokarbonylobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indoiilo-3} etyloaminy.
Mieszaninę 1,21 g produktu z etapu (b) i 456 mg acetalu dwumetylowego 4-chlorobutanolu (JACS 1951, 1365) w etanolu z wodą (60 ml, 5:1 objętościowo) refluksowano przez 2 godziny, a potem odparowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z krzemionką, stosując DCM z etanolem i amoniakiem (20:8:1 objętościowo). Otrzymano 275 mg żądanego związku jako bladokremowy olej. Produkt ten scharakteryzowano w postaci półsolwatu octanu etylu półtoramaleinianu (substancja stała o t.t. 89-94°C).
B. Wytwarzanie (±)-2-[5-(l-benzylo-2,5-dwuketopirolidynylo-3-metylo)-lH-indolilo] etyloaminy.
(a) Wytwarzanie chlorowodorku 3-(4-aminobenzylo}-l-benzylopirolidynodionu-2,5.
Mieszaninę 5,0g l-benzylo-3-(4-nitrobenzylo)pirolidynodionu-2,5, 17,4g dwuwodzianu chlorku cyny(II) i 3 ml stężonego HC1 w 100 ml etanolu refluksowano w atmosferze azotu przez 3,5 godziny, potem wlano do 400 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i mieszaninę nasycono NaCl, zakwaszono do pH 8 za pomocą nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Ekstrakty połączono, przemyto wodą (2 x) i solanką (2 x), wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z octanu etylu z naftą 60-80 (1:2 objętościowo) i po wysuszeniu na powietrzu otrzymano 2,9 g pożądanego związku.
(b) Wytwarzanie chlorowodorku l-benzylo-3-(4-hydrazynobenzylo)pirolidynodionu-2,5.
Związek ten wytworzono analogicznie jak produkt z etapu A (b).
C) Wytwarzanie (±)-2-[5-(l-benzylo-2,5-dwuketopirolidynylo-3-metylo)-lH-indolilo-3] etyloaminy.
Związek ten wytworzono analogicznie jak produkt z etapu A (c), a scharakteryzowano go w postaci dwuwodzianu maleinianu (Rf = 0,60; EtOAc:MeOH:NH3 = 15:4:1).
Przykład II. Związki o wzorze 1, w których R1 = R2 = H można przeprowadzać w odpowiednie związki o wzorze 1, w których R1 i R2 mają znaczenie inne niż atom wodoru.
A. Wytwarzanie (±)-N-metylo-2-{5--l-(3-metyloaminokarbonylobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynyIo-4-metylo]-lH-indolilo-3} etyloaminy.
(a) Wytwarzanie N-benzylo-2-{5-[l-(3-metylokarbamylobenzylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-1 H-indólilo-3j etyloaminy.
Mieszaninę 860 mg związku z etapu (c) przykładu I i 224 mg benzaldehydu w 9 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. W ciągu 10 minut dodano porcjami 80 ml borowodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość roztworzono w 2n wodnym roztworze HC1, zalkalizowano za pomocą NaHCO3, nasycono K2CO3 i wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSCU i odparowano pod próżnią. Otrzymaną bladożółtą pianę poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z krzemionką, stosując DCM z etanolem i amoniakiem (50:8:1, objętościowo). Otrzymano 623 mg żądanego związku jako bezbarwny olej.
(b) Wytwarzanie N-benzylo-N-metylo-2-{5-[l-(3-mety!okarbamylobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidyny lo-^metykol-l H-indolilo-3j etyloaminy.
W atmosferze azotu do poddawanej mieszaniu mieszaniny 646 mg produktu z etapu (a) i 424 mg bezwodnego K2CO3 w 25 ml DMF wkroplono 168 mg siarczanu dwumetylu, po czym mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a potem wlano ją do wody i wyekstrahowano octanem etylu (7 x). Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono nad MgSO4 i odparowano pod próżnią. Powstały żółty olej poddano chromatografii rzutowej w
158 305 9 kolumnie z krzemionką, stosując DCM z etanolem i amoniakiem (50:8:1, objętościowo). Otrzymano 333 mg żądanego produktu.
(c) Wytwarzanie (±)-N-metylo-2-{5-[l-(3-metyloaminokarbonylobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3} etyloaminy.
Mieszaninę 257 mg produktu z etapu (b) i 110 mg 10% Pd/C a 16 ml etanolu uwodorniono w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 6 godzin (zużycie wodoru 12 ml). Mieszaninę przesączono przez celit, pozostałość przemyto etanolem i przesącz odparowano pod próżnią. Powstały bezbarwny olej poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z krzemionką, stosując DCM z etanolem i amoniakiem (50:8:1, objętościowo). Otrzymano 87 mg żądanego produktu jako bezbarwny olej. Produkt ten scharakteryzowano w postaci wodzianu maleinianu (Rt = 0,13; CH2Cl2:EtOH:NH3 = 30:8:1).
B. Wytwarzanie (()-N,N[dwumeyylO[2[(5(51-l2[(4-acetytoaminofenyla)etylo](2,5-dwuketoimida( zolidynylo(4-metylo}-lH(indolilo(3)(etyloaminy.
W atmosferze azotu roztwór 24 mg fomaldehydu w 3,6 ml metanolu wkroplono do poddawanej mieszaniu mieszaniny 171 mg (()(2-(5-{l-l2-(4-acetyloaminofenyIo)etyla](2,5-dwuketoimida( zolidt'nylo-4-metylo}-[lTindolilo-3)(etyloaminy, 30 mg cyjanoborowodorku sodu i 120 mg lodowatego kwasu octowego w 3,6 ml metanolu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny, po czym dodano nasycony wodny roztwór K2CO3 i całość wyekstrahowano octanem etylu (3 x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSOą i odparowano. Otrzymaną białą pianę poddano chromatografii rzutowej w kolumnie z krzemionką stosując DCM z etanolem i amoniakiem (30:8:1, objętościowo). Otrzymano 155 mg żądanego związku jako bezbarwny olej. Produkt scharakteryzowano w postaci wodzianu maleinianu (substancja stała o t.t. 71 °C).
Przykład III. Związki o wzorze 1 można przeprowadzić w odpowiednie sole działając stosownymi kwasami. Poniżej zilustrowano sposób wytwarzania maleinianu związku o wzorze 1.
Wytwarzanie dwuwodzianu maleinianu (±)-2(l5((--benzylo-2,5(dwuketopirolidynylo-3(metylo-1 H-indolilo-3]etyloaminy.
Roztwór 19mg kwasu maleinowego i 58,5 mg (±)-2(l5((|(benzylO(2,5(dwuketopirolidynylo-3-metylo)-lH(mdolilo-3] etyloaminy w 3 ml metanolu odstawiono na 2,5 godziny, a potem odparowano pod próżnią. Powstałą substancję stałą zliofilizowano, aby usunąć wodę. Otrzymano 44 mg żądanego związku o Rt = 0,60 (EtOAc:MeOH:NH3 = 15:4:1).
Przykłady IV(XV. Postępując analogicznie jak w przykładach MII odpowiednie związki wyjściowe przeprowadzono w poniższe związki o wzorze 1. Widma 1H NMR i MS oraz analiza elementarna potwierdziły postulowaną budowę tych związków.
IV. Półsolwat octanu etylu półtoramaleinianu (±)-2-{5(l 1 ((3-metyloaminokarbonylobenzylo)( (2,5-dwuketaimidazolidynylo-4-metyloi-lH(indolilo(3j etyloaminy, t.t. 89(94°C.
V. Wodzian maleinianu (()(N,N(dwumetylO(2((5-5^(l2((4-acetyloaminofenylo)eyylo]-2,5( -dwuketoimidazolidynylo-4-metylo}-lH(indolilO(3)etyloaminy, t.t. 71°C (miękkie w 56°C), la]25o =-(18,3° (c = 0,51, CH^H).
VI. Dwuwodzian maleinianu (±)-2(l5((l-benzylo(2,5(dwuketopirolidynylo(3-metylo)-lH( -indolilo-3]-etyloαminy, Rf = 0,60 (EtOAc:MeOH:NH3= 15:4:1).
VII. Wodzian maleinianu (±)-2-55-[(3-benzylo-2,4-dwuketooksazolidynylo-5)metytoa-lH(indolilo-3} etyloaminy, Rf = 0,41 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 30:80:1).
VIII. G^Wodzian 1,2-maleinianu (±)-2-l5((--benzylO[3[metyla(2(ketoimidazolidynylO(4(e]etylo) -H(indolilo-3]ety'loaminy, Rt = 0,29 (C^C^EtO^NH = 30:8:1).
XIX. Wodzian maleinianu (±)-2-l5-(5-benz.ylo-2,4-dwuketoimidazolidynyla(3-metylo)-lH( (indolilo(3] etyloaminy, t.t. 88(90°C.
X. Półetanolan wodzianu maleinianu 2-l5-(3-benzylo-2,4-dwuketoimidazolidynylo- 1-metylo)-lH-indoilla-3]etyloaminy, Rf = 0,28 (CH2Cl2:EtOH:NH- = 50:8:1).
XI. Wodzianu maleinianu 2-l5-(4-benzylo-3,5-(iwaketo-l,2,4(triazolila-2-mety lo)-lH-indolilo-3] etyloaminy, Rf = 0,10 (EtOAc:MeOH:NH3 = 15:8:1).
XII. 1,3-Wodzian 1,1-maleinianu (±)-2(l5((3-benzylo-2,5-dwuketopirolidynyla-l-metylo)--H-indolilo-3] etyloaminy, Rf = 0,32 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 50:10:1).
158 305
XIII. Wodzian maleinianu (-)-2-(5-{[2,5-dwuketo-l-(3-fenoksybenzylo)imidazolidynylo-4]-metylo}-lH-indolilo-3)-etyIoaminy, [ct]25d = -11,4° (c = 0,52, CH3OH.
XIV. Wodzian maleinianu (±)-N-inetylo-2-[5-[l-(3-metyloaminokarbonylobenzylo)-2,5-duuketoimidazolidynylo-4-metyIo]-lH-indoiilo-3} etyloaminy, Ri = 0,13 (CH2Cl2:EtOH:NH3: = 30:8:1).
Przykład XV. Półtorauodzian maleinianu (-)-N,N-duumetyio-2-[5--2,5-dwuketo-l-(3-fcnoksYbenzylo^midazolidynylo^-metykoi-lH-indoillo©) etyloaminy, [a^D = -7,2° (c = 0,56, CH3OH).
Przykłady XVI-LXXVII. Postępując analogicznie jak u przykładach I-III uytuorzono niżej podane zuiązki o uzorze 1. Widma iH NMR (200 MHz) i MS oraz analiza elementarna były zgodne z postulouaną budouą tych zuiązkóu.
XVI. Chlorouodorek (±)-2-2(l-benzylo-2,5-duuketoimidaz.olidyny,lo-4)lH-indolilOd3] etyloaminy, t.t. 233-240°C (rozkład 173-174°C).
XVII. Półuodzian maleinianu (±)-2-[5-22,4-duuketo-3-(2-fenyloetylo)imidazolidynylo-5-metylo]-lH-indolilo-3} etyloaminy, t.t. 98-100°C.
XVIII. Półtorauodzian maleinianu (±)-2-[5-[l-(4-bifenylometylo)-2,5-duueetoimidazolidynylo^-metyloj-lH-indolilo^j etyloaminy, t.t. !32-134°C (mięknie u 115°C).
XIX. Wodzian maleinianu (±)-2-25-(4-benzylo-2,5-dwuketoimidazolidynylo-l)-lH-lndoiilo-3] etyloaminy, t.t. 130-135°C.
XX. Półtorauodzian maleinianu (±)-N,N-duumetyio-2-25-(l-fenyloetylo-2,5-dukketoimidazohdynylo^-metyloj-lH-indolilo^] etyloaminy, t.t. 65-70°C.
XXI. Maleinian (±)-2-25-(3-tienylo-2,4-duuketoimidazolidynylo-5-metylo)- 1 H-indolilo-3] etyloaminy, R, = 0,35 (EtOAc:EtOH:NH3 = 17:2:1).
XXII. 1,3-Wodzian maleinianu (±)-3-23-(2-aminoetylo)-lH-indolilo-5-metyio]-5dbenzyloimidazoiidynyiodionk-2,4, t.t. 111-113°C (mięknie u 86°C).
XXIII. Duuuodzian maleinianu (±)-2-(5-[[2,5-dwuketo-l-(3-fenoksybenzylo)imidazolidynylo^jmetyloj-lH-indolilo^-etyloaminy, mięknie u 75°C.
XXIV. Półtorauodzian półtoramaleinianu (±)-2-[5-[21,3dduubenzylo-2,5-duuketoimidazolidynylo-4)metylo]-l H-indolilo-3} etyloaminy, R, = 0,41 (BuOH:AcOH:H2O = 3:l:l).
XXV. 0,8-Wodzian maleinianu (±)-2-[5-[2,5-dwιl!eeto-ld(3-fenylopropylo)imidazolidynyio-4-πιοίν1οΊ-1 H-indolilo-3 }-etyloaminy, Rf = 0,48 (BuOH:AeOH:H2O = 3:1:1).
XXVI. 0,8-Wodzian maleinianu (±)-2-[5-22-(l-benzyio-2,5-du'kketoimidaz.olidy,nylo-4)etylo]1H-indolilo-3j etyloaminy, t.t. 139°C.
XXVII. Wodzian maleinianu (±)-N,N-duumetylo-2-[5-[2,5-duuketo-l-(3-fenoksybenzylo)d imidazolidynylo-4-metylo]-lH-indoiilo-3j etyloaminy, Rf = 0,90 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 30:8:1).
XXVIII. Wodzian maleinianu (±)-2-25-(l-benzylo-3-metylo-2,5-duueetoimidazolidynylo-4-metylo)-lH-indolilo-3] etyloaminy, Rf = 0,39 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 100:8:1).
XXIX. 1,3-Wodzian maleinianu (±)-2-(5-[[2,5-dwuketo-l-(4-fenylosulfonylobenzylo)imidazolidynylo-4]metylo} -lH-indolilo-3) etyloaminy, mięknie u 80°C (rozkład u 153-155°C).
XXX. 1,3-Wodzian maieiniank (±)-2-(5-[[2,5-dwuketo-l-(3-fenyioskifonylobenzyio)imidazolidynylo^jmetyloj-l H-indolilo-3) etyloaminy, t.t. 137-139°C (mięknie u 118°C).
XXXI. 1,3-Wodzian maieiniank (±)-2-(5-[2,5-dwuketo-l-23-(9-oksafluoreno)metylo]imidazoiidynylo-4-metyloj-lH-indoiilo-3) etyloaminy, rozkład u 124°C.
XXXII. Wodzian maleinianu (±)-N-[4-[5-(3--2-dminoetylo-)lH-indolilo-5)2,5-dukketoimidazolidynylo-4-metylo]metylo}-fenyloacetamidk, rozkład u 163-165°C.
XXXIII. Duuuodzian maleinianu (±)-2-(5-[[l-(3-benzamidobenzyIo)-2,5-dukketoimidazoIidynyio-4]metyio}-lH-indoiiio-3) etyloaminy, mięknie u 142°C (rozkład u 175-177°C).
XXXIV. (±)-2-(5-[[l-(4-anilinokarbonylobenzylo)-2,--duuketoimidazoiidynylo-4]metyIoj-IH-indolilo-3) etyloaminy, mięknie u 122-124°C (rozkład 168-172°C).
XXXV. Wodzian 1,2-maleinianu (±)-2-(5-[2-[2,5-dwιlketo-l-(tienylo-2-metylo)imidazolidynylo-4]etyloj-lH-indolilo-3) etyloaminy, t.t. 145-146°C (mięknie u 140°C).
XXXVI. 1,3-Wodzian maleinianu (±)-2-[--[l-(4-metoksybenzylo)-2,5-dukeetoimidazolidynyIo-4-mety,ioJ-lH-indoIiIo-3}-etyIoarniny,, t.t. 149-151°C (mięknie u 100°C).
158 305 11
XXXVII. Wodzian maleinianu (±)-rT,iN-dwumetylo-2-{5-[2-(2,5-dwuketo-l-tienylometyloimidazolidynylo-4)etylo]-1 H-indolilo-3 }-etyloaminy, Rf — 0,62 (CH-Cl-:EtOH:NH3 = -0:8:1).
XXXVIII. Wodzian maleinianu (±)-N,N-dwu-n-propylo-2-{--[2-(2,5-dwuketo-l-tienylometylolmidazolldynylo-4)etylo-lH-lndolilc-3}etyloamlny, mięknie w 60°C (rozkład u 81-83°C).
XXXIX. Wodzian maleinianu (±)-2-{5-[4-chlorobenzylo)-2,5-dwkketoimidazolidynylo-4-metylo]-! H-indolilo-3] etyloaminy, mięknie w 104°C (rozkład w 130°C).
XL. Dwuwodzian maleinianu 2±)-2-{4-[3-(2-aminoetylo)-lH[indolilo---metylo]-2,-[dwuketoimidazolidynyl^^l-metylol-N-metylobenzamidu, Rf = 0,13 (CH-Cl2:EtOH:NH3 = 30:8:1).
XLI. Maleinian (±)-3-[-(2-aminoetylo)-1 H-indolilo-5-metyIo]-5-[ienyloimidazolidynodionk-2,4, rozkład w 194-196°C.
XLII. Wodzian etanolanu maleinianu (±)-N-[3-(4-{[3--2-dwumetylocminoetylo)-lH[lndolilo -5]metylo}-2,5-dwuketoimidazolidyyylo-[-metylo/fenylo]benzamidk, rozkład w 116-122°C.
XLIII. Maleinian (±)-N,N-dwumelylo-2-(5-{[2,--dwuketo-l-tienylo-2-metylo)imidazolidynylo-4]metylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, t.t. 114-116°C (mięknie w 80°C).
XLIV. 1,3-Wodzian 1,3-maleinianu (±)-2-(--{[2,5-dwukeeo-l-(3-fenyloaminokarboksybenzylo)imidazolidynylo-4]metylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, mięknie w 102°C (rozkład w 162°C).
XLV. Półwodzian maleinianu (±)-N,N-dwkmetylo-2-{--[2-(l-benzylO[2,5-dwkketoimidazolidynylo-4)etylo]-lH-3-indolilo-3} etyloaminy, t.t. 79-82°C.
XLVI. Półtorawodzian maleinianu (+)-N,N-dukmetylo-2-{5-[l-(3-metylokarbonyloaminofeny lornety Io)-2,--dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH-indolilo-3-metylo} etyloaminy, t.t. 128-130°C.
XLVII. Wodzian półtoramaleinianu (±)-2-{--[l-(3-acetyloaminobenzylo)[2,--dwkketoimidazolidynylo^-metylol-lH-indolilo^} etyloaminy, mięknie w 96°C (rozkład w 135°C).
XLVIII. Wodzian półtoramaleinianu (±)-2-{--[l-(2[acetyIoamlnobenzyIo)-2,-[dwuectoimidazolidynylo-4-metylo]-lH[indolilo-3} etyloaminy, mięknie w 75°C.
XLIX. (+)-2[{5-[l-(3-izopropyloammokarbonylobenzylo)-2,5-dwkketoimidazolidyny'lO[4-metylo]-l H-indolilo-3} etyloaminy, t.t. 120-125°C (rozkład w 146-150°C).
L. 0,8-Wodzian maleinianu (±)-2-{--[3-metylo-2,5-dwuketo-4-(tienylo-2)]midazolidynylo-l-metylo]-lH~indolilo-3-} etyloaminy, mięknie w 90-95°C (rozkład w 180-182°C).
LI. Wodzian maleinianu (±)-2-(5[{[2,5-dwueeto-l-(ksanteny-o-3)imidazolidynylo-4]metyΊo}[ 1H-indolilo-3) etyloaminy, rozkład w 147°C.
LII. Wodzian maleinianu 2±)-N,N-dwunnetyIo-2-{5-[l-(3[metyloaminokarboksybenzylo)-2,5[ -dwkeetolmldazolidynylo-4-metylo]-lH-indoillo-3} etyloaminy, Rf = 0,40 (CHiCkEtOH:NH3 = 30:80:1).
LIII. Dwuwodzian maleinianu (±)-N,N-dwumetylo-2-{5[[3-(3-anilinoearbonyl-benzylo)-2,4-dwuectolmldazolldynylo---metylo]-lH-indolllo-3} etyloaminy, t.t. 120-125°C.
L1V. Dwuwodzian maleinianu (±)-2-[5-{l-[3[(4-chlorofenyloearbamyk:))benzylo]-2,--dwueetoimidazolldynylo-4-metylo}-[H-lndolilO[3] etyloaminy, t.t. 144°C.
LV. 0,8-Wodzian maleinianu (±)-2[{--[l-(rnetylosulfonyloamlnobenzyΊo)-2,--dwueetoimi[ dazolidynyIo^-metyloplH-indolilo-.l} etyloaminy, t.t. 122°C (mięknie w 104°C).
LVI. Półtorawodzian maleinianu (+)-2-(--{2,--dwuketo-l-[2-(tienylo-2)etylo]imidazolidynylo-4-metylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, rozkład w 62°C.
LVII. Maleinian(±)-2-(5-{ l-[2-metoksyfenylo)etylo]-2,-[dwkketoimldazolidynylo-4-metyloS-1 H-indolilo-3) etyloaminy, Rf = 0,17 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 30:8:1).
LVIII. Półtorawodzian maleinianu (±)-2-(5-{ l-[3[(4-metoksyfenyloaminoeaI'bonylo)benzylo[2.5-dwιleetoimidazolidynylo-4-metylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, mięknie w 111°C (rozkład w 135-136°C).
LIX. Wodzian maleinianu (±)-2-(5[{2-[|[(4[acetyloaminofe'nylo)etylo][2,5-dukeetoimldazO[ lidynylO[4-metylo}-lH[indolilO[3] etyloaminy, t.t. 126-127°C.
LX. 0,3-Wodzian maleinianu (±)-N,N-dwumetylo-2-{--[2-(--benzylO[2,4[duueetcimldazoli[ dynyIo-3)etylo]-lH-indoiilo-3} etyloaminy, t.t. 70-71°C.
LXI. 1,3-Wodzian maleinianu (±)-2l{--[l-(2[N,N[dwumetyloearbamylobenzylo)-2,-[dwU[ eetolmidazolidynylo-4-metylo]-lH[indolilo-3} etyloaminy, t.t. 119-121°C (mięknie w 93°C).
158 305
LXII. 0,8-Wodzian 1,4-maleinianu (±)-2-(5-{2-[l-(3-acetamidobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4]etylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, Rf = 0,50 (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 20:8:1).
LXIII. 1,8-Wodzian 1,6-maleinianu (±)-N,N-dwumetylo-2-(5-{2-[l-(3-acetamidobenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4)-etylo}-lH-indolilo-3) etyloaminy, R, = 0,85 (CHkCUiEtOH:NH3 = 25:8:1).
LXIV. Wodzian 1,5-maleinianu (±)-2-(5-{l-[3-(N-etylokarbamylo)benzylo]-2,5-dwuketoimidazolidynyl(^^'^-^i^m^tyJ(oPl H-indolilo-3) etyloaminy, t.t. 55°C (mięknie w 35°C).
LXV. Dwuwodzian maleinianu (±)-N-benzylo-N-metylo-2-{5-[[-(3-metyloaminokarbonylobcnzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo-4-metylo]-lH[indolilo-3} etyloaminy, R, = 0,34, (CH^ta: :EtOH:NH3 = 50:8:l).
LXVI. 1,3-Wodzian 1,4-maleinianu (±)-2-(--{2-[l-(4-acetamidobenzylo)[2,5[dwuketoimidazolidynylo-4)etylo}-l H-indolilo-3) etyloaminy, Ri = 0,37, (CH2Cl2:EtOH:NH3 = 20:8:1).
LXVII. Wodzian maleinianu (±)-2-{--[l-(4-cyjanobenzylo)-2,--dwuketoimidazolidynylo-4metylo]-1 H-indc^lilc^-^^} etyloaminy, R, = 0,15, (^02:1:10^¾ — 30:8:1).
LXV1II. Półtorawodzian maleinianu (±)-N,N-dwumety,lo-2-{5-[l-(4[CyJanobenzylo)-2,--dwu-ketoimidazolidynylo-4-metylo]-l H-indolilo-35 etyloaminy, Rf = 0,43, (CH-Cl-:EtOH:NH- = 30:80:1). .
LXIX. Wodzian maleinianu (±)-N,^ί-dwumetyIO[2[[5-{l-[2[(4-acetamidodenylo)etylo]-2,-[ [dwuketoimidazolidynylo-4-metylo}-lH-indolilo-3] etyloaminy, Rf = 0,10, = 30:80:1).
LXX. Wodzian maleinianu (±)-N-benzylO[N[mety,lo[2-(--{l-[2-acetamidofenylo)etylo]-2,5[dwukefoimidazolidynylo-4-metylo}-lH-indolilo-3) etyloaminy, Rf = 0,68, (CH-Cl-:EtOH:NH-| = 30:8:1).
LXXI. Wodzian maleinianu (±)-N-metylO[2-(-[{l[[2[(4-acetamidofenylo)etylo][2,5-dwuketo[imidazolidynylo[4[metylo}-l H-indolno^) etyloaminy, R, = 0,05, (CH-Cl-:EtOH:NH- = 30:8:1).
LXXII. Wodzian maleinianu (±)-2[{5-[l[(--metoksybenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo[|[mefylo][l H-indolilo-3} etyloaminy, R, = 0,16, (CH-Cl2:EtOH:NH- = 50:8:1).
LXXIII. Wodzian maleinianu (±)-2-{--[3--4-metoksybenzylo)-2,5-dwuketoimidazolidynylo[l-metylo][lH-indoiilo-3} etyloaminy, Rf = 0,23, (CH-Cl2:EtOH:NH- = 30:8:1).
LXXIV. Półwodzian maleinianu 2-[5-(3-benzylo-2,5-dwuUetoimidazolidynylo-[-metylo)-lH-indolilo[3] etyloaminy, mięknie w 91°C (rozkład w 149-151°C).
LXXV. Maleinian 2-[5-( 3-benzy lo-2-ketoi midazolidynyyo m etylo)-1 H-indolilo-?] etyloaminy, Rf = 0,59, (CH-Cl-:EtOH:NH-= 15:8:1).
LXXVI. Wodzian maleinianu (-ł-[-2-[5-[l--4-metyloaminokarbonyIometylenobenzylo)-2,5[dwuketoimidazolidynylo-4[metylo)-lH-indoiilo-3} etyloaminy, t.t. 100-101°C.
LXXVII. Półtorawodzian maleinianu (+)-2-{5-[5-[4-dwumetylosulfamylo)benzylo-2,4-dwU[ ketoimidazolidynylo-3-metylo]-lH-indoillo-3} etyloamina, t.t. 131°C.
Wzór 13
Z-Y h<zA- Z'-Y. HI^N- Y-Z' HŃZ„Ń-
Wzor 1ć Wzór 15 Wzór 16
X-(CH2)n-M z hn!,z> Z—Y
Wzor 17 Wzór 18 Wzór 19
ζ'γ. /-< ©,Ν O^ŃWzor 20 Wzor 21
no2
ICH2)iIWK(CH2)ni
Wzór 12
158 305
Wzór 9 /^ΝΗΝ= ch2l
Wzór 10 (wl JOO '(CH2V (CH2)m
Wzór 1 ,R1
R2
Z-Y
-<z>Wzór 2
Y-Z’
V
Wzór 3
Z-Y
Wzór L
S-T
Wzór 5 ^N-R3 Wzór 6 >=0 Wzór 7 x-,nhnh2 (ch2V
Wzór 8
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych, pochodnych indolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-Ce-alkil lub benzyl, z tym, że R1 ma znaczenie inne niż benzyl gdy R2 oznacza atom wodoru, m oznacza zero, 1 lub 2, n oznacza zero, 1, 2 lub 3, (W) oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4 lub 5, w których to wzorach Y oznacza atom tlenu, metylen lub grupę o wzorze 6, w którym R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cą-alkil lub benzyl, Z i Z' niezależnie oznaczają grupę o wzorze 7 lub metylen, a gwiazdka oznacza centrum chiralności, którego obecność nadaje związkowi postać izomeru (S) lub (R) albo mieszaniny tych izomerów o dowolnym stosunku izomerów, a X oznacza fenyl, tienyl, ksantenyl lub dwubenzofuranyl, ewentualnie podstawione jednym lub większą liczbą podstawników niezależnie wybranych z grupy obejmującej fenyl, Ci-Cą-alkoksyl, fenoksyl, fenylosulfonyl, atom chlorowca, grupę cyjanową, (Ci-Cą-alkilojkarbamyl, dwu(Ci-Cą-alkilo)karbamvl, fenylokarbamyl, N-(Ci-Cą-alkilo)karbamylometyl, grupę Ca-Cs-alkanoiloaminową, grupę benzoiloaminową, grupę Ci-Cą-alkilosulfaminową, i dwu(Ci-Cą-alkilo)sulfamyl, przy czym zawarte w tych podstawnikach grupy fenylowe mogą być podstawione atomem chlorowca lub Ci-Cą-alkoksylem, a także soli i solwatów tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 8, w którym m, n, (W) i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 9, ewentualnie z zabezpieczoną grupą karbonylową, w którym L oznacza grupę o wzorze -NR1R2, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, z wyjątkiem atomu wodoru, względnie L oznacza grupę odszczepiającą się, zabezpieczoną grupą aminową lub grupę nitrową, a wówczas w powstałym związku grupę L przeprowadza się w grupę aminową drogą odpowiednio reakcji aminowania, odszczepiania grup zabezpieczających lub redukcji, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1, w którym R i/lub R4 oznacza atom wodoru, poddaje się N-alkilowaniu lub N-benzylowaniu, ewentualnie selektywnemu.
    * * *
PL1988275423A 1987-10-23 1988-10-21 Method of obtaining novel heterocyclic compounds PL158305B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878724912A GB8724912D0 (en) 1987-10-23 1987-10-23 Indole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275423A1 PL275423A1 (en) 1989-08-07
PL158305B1 true PL158305B1 (en) 1992-08-31

Family

ID=10625806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275423A PL158305B1 (en) 1987-10-23 1988-10-21 Method of obtaining novel heterocyclic compounds

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0313397B1 (pl)
JP (1) JP2501631B2 (pl)
CN (1) CN1035113A (pl)
AT (1) ATE90089T1 (pl)
AU (1) AU604165B2 (pl)
DD (1) DD283140A5 (pl)
DE (1) DE3881472T2 (pl)
DK (1) DK586588A (pl)
ES (1) ES2054825T3 (pl)
FI (1) FI884879A (pl)
GB (1) GB8724912D0 (pl)
HU (1) HU202230B (pl)
IL (1) IL88122A0 (pl)
MC (1) MC1983A1 (pl)
NZ (1) NZ226671A (pl)
PL (1) PL158305B1 (pl)
PT (1) PT88829B (pl)
ZA (1) ZA887900B (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT95899A (pt) * 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IL96891A0 (en) * 1990-01-17 1992-03-29 Merck Sharp & Dohme Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4010797A1 (de) * 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
PL166214B1 (pl) * 1990-06-07 1995-04-28 Wellcome Found Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
EP0494774A1 (en) * 1991-01-11 1992-07-15 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Indazole-substituted fivemembered heteroaromatic compounds
US5317103A (en) * 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW263508B (pl) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CZ281874B6 (cs) * 1991-11-25 1997-03-12 Pfizer Inc. Indolové deriváty, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutické prostředky obsahující tyto indolové deriváty a použití.
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
TW288010B (pl) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
ATE205202T1 (de) * 1992-03-13 2001-09-15 Merck Sharp & Dohme Imidazol-, triazol- und tetrazolderivate
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
SK280193B6 (sk) 1992-04-07 1999-09-10 Pfizer Inc. Indolové deriváty predstavujúce 5-ht1 agonisty, fa
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5498626A (en) * 1992-04-10 1996-03-12 Pfizer Inc. Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9210400D0 (en) * 1992-05-15 1992-07-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
ATE165602T1 (de) * 1992-06-05 1998-05-15 Merck Sharp & Dohme Sulfatsalz von einem substituierten triazol, seine pharmazeutischen zusammensetzungen und ihre verwendung in therapie
GB9215526D0 (en) * 1992-07-22 1992-09-02 Merck Sharp & Dohme Chemical process
CA2138649A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Raymond Baker Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
TW251284B (pl) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226537D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
LT3594B (en) 1993-07-29 1995-12-27 Merck Sharp & Dohme Imidazole,triazole and tetrazole derivatives
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
US6423731B2 (en) 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9407447D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
PT765322E (pt) * 1994-06-01 2002-01-30 Astrazeneca Ab Derivados indole pro-farmacos de agonistas de receptores tipo 5-ht1
MX9700693A (es) * 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
AU699281B2 (en) * 1994-12-06 1998-11-26 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516143D0 (en) 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US6909005B1 (en) 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
US5998438A (en) * 1996-11-26 1999-12-07 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-cyclo indole compounds
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
WO2000000490A2 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
DK1523486T3 (da) 2002-06-21 2008-03-03 Suven Life Sciences Ltd Tetracykliske arylsulfonylindoler med serotoninreceptor-affinitet
WO2004000845A1 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Suven Life Sciences Limited Arylalkyl indoles having sertonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2004048328A2 (en) 2002-11-28 2004-06-10 Suven Life Sciences Limited N-arylsulfonyl-3-aminoalkoxyindoles
ATE401307T1 (de) 2002-11-28 2008-08-15 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-2-substituierte indole mit affinität zum serotonin rezeptor, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
SI1581538T1 (sl) 2002-12-18 2007-08-31 Suven Life Sciences Ltd Tetraciklični 3-substituirani indoli z afiniteto za receptor serotonina
DE102005018191A1 (de) * 2005-04-19 2006-10-26 Grünenthal GmbH Substituierte zyklische Harnstoff-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2017130141A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
CN112759550A (zh) * 2019-11-04 2021-05-07 上海科技大学 一种平滑受体拮抗剂

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833153A (en) 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8600397D0 (en) 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA887900B (en) 1990-06-27
CN1035113A (zh) 1989-08-30
DE3881472D1 (de) 1993-07-08
ATE90089T1 (de) 1993-06-15
AU604165B2 (en) 1990-12-06
JP2501631B2 (ja) 1996-05-29
DE3881472T2 (de) 1993-12-16
HU202230B (en) 1991-02-28
DK586588D0 (da) 1988-10-21
HUT50163A (en) 1989-12-28
NZ226671A (en) 1991-09-25
FI884879A0 (fi) 1988-10-21
PL275423A1 (en) 1989-08-07
ES2054825T3 (es) 1994-08-16
GB8724912D0 (en) 1987-11-25
DD283140A5 (de) 1990-10-03
PT88829B (pt) 1993-01-29
MC1983A1 (fr) 1989-11-23
DK586588A (da) 1989-04-24
JPH01146882A (ja) 1989-06-08
EP0313397A1 (en) 1989-04-26
FI884879A (fi) 1989-04-24
IL88122A0 (en) 1989-06-30
AU2418188A (en) 1989-04-27
EP0313397B1 (en) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL158305B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
US6093735A (en) Selective β-3 adrenergic agonists
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
EP1960368B1 (en) 2,4,5-triphenyl imidazoline derivatives as inhibitors of the interaction between p53 and mdm2 proteins for use as anticancer agents
US6130235A (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
AU769465B2 (en) Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
TWI242004B (en) 1-(1-substituted-4-piperidinyl)methyl-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
PL166214B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL
US6075040A (en) Selective β3 adrenergic agonists
US20030073699A1 (en) Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
JP2006509014A (ja) メラノコルチンレセプターの調節因子
JPH08109169A (ja) 非ペプチドタキキニン受容体拮抗物質
KR100382812B1 (ko) 세로토닌5-ht1a및도파민d2리셉터리간드
US5661169A (en) 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
EP0800389A1 (en) Novel compounds
SK283353B6 (sk) Liečivo na liečbu hypertenzie, migrény a ďalších chorôb vrátane porúch vyvolaných deficientnou serotonergickou neurotransmisiou
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
US5194440A (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
NZ286090A (en) 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl- and pyrimidinylpiperazine, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5225431A (en) Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
US5414010A (en) Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
WO1995021844A1 (en) 5ht2b receptor antagonists condensed indoles
PL175918B1 (pl) N-podstawione pochodne 3-azabicyklo/3.2.0/ heptanu
CA2182197A1 (en) Triazole derivatives