MXPA05005700A - N-arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles. - Google Patents

N-arilsulfonil-3-aminoalcoxiindoles.

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MXPA05005700A
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ethyl
yloxy
bromo
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Venkateswarlu Jasti
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Suven Life Sciences Ltd
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Abstract

La presente invencion describe 3-aminoalcoxiindoles sustituidos, compuestos de la formula general (I), sus estereoisomeros, sus radioisotopos, sus formas geometricas, sus N-oxidos, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos utiles y cualquier combinacion adecuada de lo anterior. La invencion tambien describe los procesos para preparar tales compuestos de la formula general (I), sus esteroisomeros, sus radioisotopos, sus formas geometricas, sus N-oxidos, sus polimorfos, sus sales farmaceuticamente aceptables, sus solvatos farmaceuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos utiles y tambien incluye cualquier combinacion adecuada de lo anterior. Se describen ademas, varios metodos para administrar estos compuestos de la formula general (I), es decir, formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables, su composicion y su uso en terapia o diagnostico.

Description

N-ARILSULFONIL-3 -AMINOALCOXIINDOLES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención incluye compuestos descritos por la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior .
Formula General (I) Además, la presente invención también incluye el proceso para preparar tales compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos y también incluye cualquier combinación útil de lo anterior. La invención también describe varios métodos para administrar estos compuestos de fórmula general (I) , es decir, composiciones de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables y el uso de tales compuestos y composiciones en terapia o diagnóstico. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son ligandos de la 5-HT (Serotonina) , por ejemplo, agonistas o antagonistas. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención, en virtud de sus características químicas, pueden modular de manera independiente o simultánea al receptor de la melatonina, es decir, son ligandos melatoninérgicos, por ejemplo, agonistas o antagonistas, o interactúan con la 5-HT y con el receptor de la melatonina. Así, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención, son útiles para tratar enfermedades en donde se modula la actividad de la 5-HT (Serotonina) y/o la melatonina, para obtener el efecto deseado. Específicamente, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes ; ansiedad, cefalea migrañosa, depresión, adicción a fármacos, trastornos convulsivos, trastornos de la personalidad, hipertensión, autismo, síndrome de estrés postraumático, alcoholismo, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos , anormalidades cronobiológicas , ritmos circadianos, ansiolíticos, osteoporosis, apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma y trastornos del sueño. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención también pueden ser útiles para tratar síntomas psicóticos, afectivos, vegetativos y psicomotores de la esquizofrenia y los efectos laterales motores extrapiramidales de otros fármacos antipsicóticos; trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia, y en la modulación del comportamiento alimenticio y por lo tanto, son útiles para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchas enfermedades del sistema nervioso central están influenciadas por los sistemas neurotransmisores adrenérgicos , dopaminérgicos y serotonérgicos . La serotonina se ha implicado en varias enfermedades y condiciones, que se originan en el sistema nervioso central . La lista incluye enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, la alimentación, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, depresión, ansiedad, esquizofrenia y otros estados corporales. (Referencias: Fuller, R. W. , Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, en "Biology of Serotonergic Transmisión", ed. Por Osborne N. N. , J Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., et al., en "Serotonin in Mental Abnormalities" , Internacional Association for The Scientific Study of Mental Deficiency, Wiley, Checester, 1978, p . 1-340; Barchas J. et . al., en "Serotonin and Behavior" , Academic Press, NY (1973)). La serotonina también juega un papel importante en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, en donde se ha encontrado que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos . Debido a la amplia distribución de la serotonina dentro del cuerpo, hay mucho interés y uso, de los fármacos que afectan los sistemas serotonérgicos . Particularmente, se prefieren los compuestos que tienen un agonismo/antagonismo específico para el receptor, para el tratamiento de una amplia gama de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migraña, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, ciertos otros trastornos neurodegenerativos como Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Huntington y vómito inducido por quimioterapia (Referencias: Gers on M. D. et . al., 5-Hydroxytryptamina and enteric neurons . En The peripheral actions of 5-Hydroxytryptamine, editado por J. R. Fozard. New York: Oxford, 1989, p. 247-273; Saxena P. R. et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990) , suplemento 15, p. 17-34) . Las principales clases de receptores de la serotonina (5-HTi_7) , contienen de catorce a dieciocho receptores separados que se han clasificado formalmente (Referencias: Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35 y Hoyer D. et al, Pharmacol . Rev. (1994) , 46, 157-203) . La información descubierta recientemente con respecto a la identidad, distribución, estructura y función del subtipo, sugiere que es posible identificar novedosos agentes específicos para el subtipo, que tienen perfiles terapéuticos mejorados, con menores efectos laterales. El receptor 5-HTe se identificó en 1993 (Referencias: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 y Ruat M. et al, Biochem. Biophys . Res. Com. (1993), 193, 269-276). Varios antidepresivos y antipsicóticos atípicos se unen al receptor 5-HT6 con alta afinidad y esta unión puede ser un factor en su perfil de actividades (Referencias: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp.
Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583; Sleight et al, Brit . J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Además, el receptor 5-HTg se ha ligado a estados generalizados de estrés y ansiedad (Referencia: Yoshioka et al, Life Sciences (1998) , 17/18, 1473-1477) . Juntos, estos estudios y observaciones sugieren que los compuestos que antagonizan al receptor 5-HT6 serán útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central. Hay una fuerte evidencia de que la Melatonina es importante para la regulación de una variedad de funciones neurales y endocrinas, especialmente aquéllas que exhiben un ritmo circadiano y circanual. Por lo tanto, hay un gran interés en la posibilidad de hacer disponible al clínico, análogos de la melatonina que sean metabólicamente más estables y que tengan un carácter agonista o antagonista y de los cuales pueda esperarse que el efecto terapéutico sea superior a aquél de la hormona misma. La solicitud de patente del PCT WO 00/72815 y la Patente de los Estados Unidos dan una extensa literatura de los estudios con Melatonina y la aplicación terapéutica potencial de varios ligandos reportados hasta la fecha. Estos varios efectos son ejercidos vía los intermediarios de los receptores específicos de la Melatonina. Los estudios de biología molecular han demostrado la existencia de varios subtipos de receptores que son capaces de unirse a esa hormona (Trends Pharmacol . Sci., 1995, 16, p.50; WO 97 04094). La Melatonina actúa en el CNS para efectuar los mecanismos neurales a través de los receptores localizados en el cerebro. Además, varios estudios indican la existencia de los efectos directos de la Melatonina en los órganos periféricos, vía los receptores periféricos de la melatonina. Los receptores de la melatonina están presentes en el corazón, los pulmones, la glándula prostática, las gónadas, los linfocitos, la retina, la pituitaria, la tiroides, el riñon, el intestino y los vasos sanguíneos (Withyachunmarnkul et al., Life Sci, 12 65, 1986) . Se han identificado tres subtipos de los receptores de la melatonina hasta ahora, MT-1, MT-2 y Mel le (Barreft et al., Biol . Signáis Recept., 1999, 8:6-14). Hay evidencia que sugiere que ambos agonistas y antagonistas de la Melatonina serían de uso terapéutico potencial, para una variedad de malestares y condiciones. La solicitud del PCT WO 00/72815, y la Patente de los Estados Unidos No. 6,465,660 Bl, discuten extensamente, las aplicaciones y uso de tales compuestos y los detalles de las cuales se incorporan aquí como referencia. También, la patente de los Estados Unidos 6,465,660 y la publicación de la solicitud de patente de los Estados Unidos número US 2003/0105087 discuten algunos derivados triciclicos de indol y triciclicos de azaindol, que tienen características farmacológicas valiosas, con respecto a los receptores melatoninérgicos . La Patente de los Estados Unidos No. 4,839,377 y la Patente de los Estados Unidos No. 4,855,314 se refieren a los 3-aminoalquil índoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña. La Patente Británica 2,035,310, se refiere a las 3-aminoalquil~lH-indol-5-tioamidas y carboxamidas . Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la hipertensión, la enfermedad de Raymond y la migraña. La Publicación de Patente Europea 303,506 se refiere a los 3-polihidropiridil-lH-Índoles sustituidos en la posición 5. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-HTi y que son útiles para el tratamiento de la migraña. La Publicación de Patente Europea 354,777, se refiere a derivados de la N-piperidinilindoliletil-alean sulfonamida. Se dice que los compuestos tienen actividad vasoconstrictora y agonista del receptor 5-??? y que son útiles para tratar el dolor cef lico . La Publicación de Patente Europea 438,230, se refiere a compuestos heteroaromáticos de cinco miembros sustituidos con indol . Se dice que los compuestos tienen una actividad agonista del receptor "similar al 5-???" y que son útiles en el tratamiento de la migraña y otros trastornos, para los cuales se indica un agonista selectivo de estos receptores . La Publicación de Patente Europea 313,397, se refiere a derivados de indol 5-heterocxclicos . Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, la cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares . También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-HTx" . La Publicación de Patente Internacional O 91/18897, se refiere a derivados de indol 5-heterocíclicos . Se dice que los compuestos tienen propiedades excepcionales para el tratamiento y profilaxis de la migraña, cefalea acuminada y la cefalea asociada con los trastornos vasculares . También se dice que estos compuestos tienen un agonismo excepcional del receptor "similar al 5-???" . La Publicación de Patente Europea 457,701, se refiere a derivados de ariloxi amina, como que tienen una alta afinidad por los receptores de la serotonina 5-HTID · Se dice que estos compuestos son útiles para tratar enfermedades relacionadas con la disfunción del receptor de la serotonina, por ejemplo, migraña.
La Publicación de Patente Europea 497,512 A2 , se refiere a una clase de derivados de imidazol, triazol y tetrazol que son agonistas selectivos para los receptores "similares al 5-???" . Se dice que estos compuestos son útiles para el tratamiento de la migraña y los trastornos asociados . La Publicación de Patente Internacional WO 93/00086, describe una serie de derivados de tetrahidrocarbazol , como agonistas del receptor 5-???, útiles para el tratamiento de la migraña y condiciones relacionadas . La Publicación de Patente Internacional WO 93/23396, se refiere a derivados fusionados de imidazol y triazol, como agonistas del receptor 5-???, para el tratamiento de la migraña y otros trastornos . Schoeffter P. et al., se refiere al 4- {4- [4- (1, 1, 3-trioxo-2H-l,2-benzoisotiazol-2-il) butil] -1-piperacinil} -lH-indol-3 -carboxilato de metilo como un antagonista selectivo para el receptor 5-HT1A en su documento "SDZ216-525, a selective and potent 5-???? receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993) . La Publicación de Patente Internacional WO 94/06769, se refiere a derivados de 4-piperacin-benzotiofeno sustituidos en la posición 2, que son agentes de los receptores 5-HTiA y 5-HTm de la serotonina, útiles en el tratamiento de la ansiedad, depresión, migraña, apoplejía, angina e hipertensión.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior . Los compuestos de fórmula general (I) son como sigue : Fórmula General (I) en donde R2, R3, ¾, R5/ Rs, R?, Ra, R9 R11 R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (¾-¾2) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Cx-C12) / cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, eteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾ y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y R6 o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y Rg, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; o Ria y Ra2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; Rio representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (QL-C3) , lineales o ramificados . R13 y R14 y representan hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo cíclico de tres a siete miembros, opcionalmente, En y Rx3 juntos, pueden formar una parte de una estructura cíclica junto con el nitrógeno interviniente y los átomos de carbono; el heterociclo puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; opcionalmente, también puede contener uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de oxigeno, nitrógeno y azufre, e incluye un anillo fusionado con cualquiera de un anillo carbocíclico o heterocíclico, que puede estar saturado o no saturado. "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas. "m" es un entero que varía de 0 a 2 , de manera preferida, m es 1 ó 2, junto con la condición de que cada vez que m = 2, y cada uno de R5, R6, R7, R8 y 9 sean hidrógeno, entonces todos de Rx, R2, 3, R4 y Rio, juntos, nunca son hidrógeno . Una lista parcial de los compuestos de la fórmula general (I) es como sigue: [2- (1- (bencensulfonil) -lH-indol-3 -iloxi) etil] -dimetilamina; 2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -2-fenil lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensul onil) -2-metil-ZLH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -2-metil-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -2--metil-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; ['2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-bromo lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-bromo 2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) ~5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil~ lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfon.il) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -6-cloro lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfon.il) -6-cloro 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro- 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- ( ' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- [ 2 ' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -6-cloro 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -6-cloro- 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( 7 -fluorobencensulfonil) -6-cloro-2-metil~ lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (47 -clorobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-cloro-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-cloro lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (27 , -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 -bromo-4 -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-cloro 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2~metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dicloro lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5,7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) e il] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2 -fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5,7-dieloro-2-feni1-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimeti1amina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2 -fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2~ fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-2 metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro-2 -metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5,7-dicloro-2-metil-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7~dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , ' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5,7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2 -fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , ' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-2 -meti1 - 1H-indol-3 -iloxi) eti1] dime i1amina ; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5,7-dibromo 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5,7-dibromo-2 -metil -1H-indol -3 -iloxi) eti1] dimeti1amina ; [2- (1- [2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) - 7 -bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -7-bromo 5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro- lH-indol -3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-clorólH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -7-bromo 5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -7-bromo 5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 -metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencens lfonil) -5-metoxi-lH indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , ' -dimetoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-bromo-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-cloro-2-fenil-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-fluoro-2-fenil-1H-indol-3 iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-1H-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-lH-indol-3-iloxi) etil] -dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-bromo-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (l-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-1H-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; o un estereoisómero, o un polimorfo, o cualquier combinación adecuada de lo anterior, tal como un óxido de nitrógeno de los mismos, un profármaco del compuesto o del óxido de nitrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, el óxido de nitrógeno o el profármaco, o un solvato o hidrato del compuesto, el óxido de nitrógeno, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se relaciona con el proceso para preparar el compuesto de la fórmula general (I) , sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior.
En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) , en donde puede existir el tautomerismo, la presente invención se relaciona con todas las posibles formas tautomericas y las posibles mezclas de las mismas. La presente invención también se relaciona con los estereoisómeros , los cuales, como una regla, se obtienen de los racematos que pueden separarse en los isómeros ópticamente activos, de una manera conocida per se . La presente invención también se relaciona con isótopos radiomarcados , que son idénticos a aquéllos definidos en la fórmula general (I) , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, yodo, bromo y mTecnesio, ejemplificados por 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 13N, 150, 18F, 99mTc, 31P, S, 123I y 1251. Aquellos compuestos de fórmula general (I) , como se describió anteriormente, que contienen los isótopos y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. En el caso de los compuestos de la fórmula general (I) que contienen isomerismo geométrico, la presente invención se relaciona con todos estos isómeros geométricos . El término óxido de nitrógeno" o "N-óxido" , se refiere a la oxidación de al menos uno de los dos nitrógenos en los compuestos de fórmula general (I) (por ejemplo, mono o dióxido) . Los monóxidos de nitrógeno pueden existir como un solo isómero posicional o una mezcla de 2° isómeros posicionales (por ejemplo, una mezcla de 1-N-óxido y 4-N-óxido de piperacina, o una mezcla de 1-N-óxido y 4-N-óxido de piperacinas) . Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la fórmula general (I) , que pueden prepararse de los compuestos básicos de esta invención, mencionados anteriormente; son aquéllas que forman sales de adición de ácido no tóxicas, e incluyen sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como el clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, palmoato y oxalato. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, se pretenden para definir, pero no están limitadas a la lista anterior. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de la fórmula general (I) , que pueden prepararse de los compuestos ácidos de esta invención mencionados anteriormente, son aquéllas que forman sales de adición de base no tóxicas, e incluyen sales que contienen cationes farmacéuticamente aceptables, tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio, sales de bases orgánicas tales como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina y lo similar; sales de amonio o de amonio sustituido. Las sales farmacéuticamente aceptables que forman parte de esta invención, se pretenden para definir, pero no están limitadas a la lista anterior. Además, las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) pueden obtenerse convirtiendo los derivados que tienen grupos amino terciarios en las sales de amonio cuaternario correspondientes, en los métodos conocidos en la literatura, utilizando agentes cuaternizantes . Los posibles agentes cuaternizantes son, por ejemplo, haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de etilo y cloruro de n-propilo, incluyendo haluros de arilalquilo tales como cloruro de bencilo o bromuro de 2-feniletilo . Además de las sales farmacéuticamente aceptables, otras sales están incluidas en la invención. Pueden servir como intermediarios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermediarios. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y lo similar. También pueden prepararse mezclas de tales solvatos . La fuente de tal solvato puede ser del solvente de la cristalización, inherente en la preparación del solvente o la cristalización o adventicia a tal solvente. Tales solvatos están dentro del alcance de esta invención. La invención también abarca los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) . Un profármaco es un fármaco que se modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en el sitio de acción, pero que puede degradarse o modificarse por uno o más procesos enzimáticos u otros procesos in-vivo a la forma original. Este profármaco debe tener un perfil farmacocinético diferente del original, permitiendo una absorción más fácil a través del epitelio de las mucosas, una mejor formación de sales o solubilidad y/o estabilidad sistémica mejorada (un incremento en la vida media en el plasma, por ejemplo) . Típicamente, tales modificaciones químicas incluyen lo siguiente: 1. derivados de éster o amida que pueden escindirse por esterasas o lipasas; 2. péptidos que pueden reconocerse mediante proteasas específicas o no específicas; o 3. derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección de la membrana de un profármaco o una forma modificada del profármaco; o 4. cualquier combinación de 1 a 3, anterior. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados, se describen, por ejemplo, en H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985) . Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica, que contiene al menos uno de los compuestos de la fórmula general (I) , sus derivados, sus análogos, sus derivados, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ingrediente activo, junto con los portadores, auxiliares y lo similar, empleados f rmacéuticamente. Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I) o su sal, se utiliza para producir los medicamentos de la presente invención, junto con los auxiliares, portadores y aditivos f rmacéuticos convencionales . La presente invención también se relaciona con las composiciones farmacéu icamente aceptables que los contienen, y el uso de estos compuestos y composiciones en medicina. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde se desea la modulación de la actividad de la 5-HT. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde se desea la modulación de la actividad de la melatonina. Los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención son útiles en el tratamiento y/o profilaxis de una condición en donde la modulación de la 5-HT y la actividad de la melatonina dan el efecto deseado . La presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con lo anterior, para la fabricación de medicamentos para el uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de ciertos trastornos del CNS tales como, ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes , abstinencia de abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico, anormalidades cronobiológicas, ritmos circadianos, ansiolíticos , osteoporosis, apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma, trastornos del sueño (incluyendo perturbación del ritmo Circadiano) y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, tales como hidrocefalia. Se espera que los compuestos de la invención se utilicen adicionalmente en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y la corea de Huntington. También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales) , tales como IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia. También se espera que los compuestos de la invención se utilicen en la modulación del comportamiento alimenticio y estos compuestos también pueden utilizarse para reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas con el exceso de peso. La presente invención proporciona un método para el tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de ciertos trastornos del CNS, tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y declinación cognoscitiva relacionada con la edad, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención e Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizofrenia, trastornos esquizofreniformes, abstinencia del abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiacepinas, ataques de pánico, anormalidades cronobiológicas, ritmos circadianos, ansiolíticos, osteoporosis , apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma, trastornos del sueño (incluyendo perturbación del ritmo Circadiano) y también trastornos asociados con trauma de la columna vertebral y/o lesión de la cabeza, tales como hidrocefalia. Se espera que los compuestos de la invención se utilicen adicionalmente en el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y la corea de Hunting on. La presente invención también proporciona un método para modular la función del receptor de la 5-HT y/o melatonina, deseada en ciertos casos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico, agonistas de la dopamina, análogos del receptor de la hormona que estimula los malanocitos, antagonistas del receptor del cannabinoide 1, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa, agonistas de la bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos , dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas o antagonistas del receptor del glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, antagonistas de la proteina que se une a la urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagon, factores neurotróficos ciliares, AGRP (proteínas relacionadas con el aguti humano) , antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina 3, agonistas del receptor de la neuromedina U, y lo similar, en una cantidad terapéuticamente efectiva vía una composición farmacéutica adecuada, para lograr el efecto deseado en mamíferos, así como en humanos. La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente, con los otros ingredients que comprenden una formulación, y/o el mamífero que está siendo tratado con la misma. Los términos "para tratar", "tratar" o "tratamiento" , abarcan todos los significados tales como preventivo, profiláctico o paliativo. El término "compuestos de la presente invención" (a menos que se identifique de otra manera específicamente) , se refiere a compuestos de Fórmula (I) , óxidos de nitrógeno de los mismos, profármacos de los compuestos o de los óxidos de nitrógenos, sales farmacéuticamente aceptable de los compuestos, óxidos de nitrógeno y/o profármacos, e hidrato o solvatos de los compuestos, óxidos de nitrógeno, sales y/o profármacos, también como todos los isómeros (incluyendo los diastereoisómeros y enantiómeros) , tautómeros y compuestos marcados isotópicamente. La presente invención también se relaciona con los intermediarios novedosos representados por las fórmulas generales (II), (IV), (VI), (VII), (IX) y (X), sus estéreoisomeros , sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus sales, sus solvatos y cualquier combinación adecuada de lo anterior, involucrados en la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) y el proceso de preparación de tales intermediarios .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (I) , sus estereoisomeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles y cualquier combinación adecuada de lo anterior. La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula general (I), descritos como sigue: R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2~C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi , acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, a alquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino , alquilaminocarbonilamino , alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾ y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y Rg, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; o Rn y R12 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; Rio representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (Ci-C3) , lineales o ramificados . R13 y i4 representan hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo cíclico de tres a siete miembros, opcionalmente, Ru y R13 juntos, pueden formar una parte de una estructura cíclica junto con el nitrógeno interviniente y los átomos de carbono; el heterociclo puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; opcionalmente, también puede contener uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, e incluye un anillo fusionado con cualquiera de un anillo carbocíclico o heterocíclico, que puede estar saturado o no saturado. "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas. "m" es un entero que varía de 0 a 2 , de manera preferida, m es 1 ó 2, junto con la condición de que cada vez que m = 2, y cada uno de R5, R6, R7, Ra y R9 sean hidrógeno, entonces todos de ¾, R2, R3, y Rio, juntos, nunca son hidrógeno. Los grupos adecuados representados por Ri, R2, R3, R , Rs, R6, R7/ Ra, R9, Rio, Rn y R12, cuando sea aplicable, pueden seleccionarse de un átomo de halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo; perhaloalquilo, particularmente perhaloalquilo de (Ci-C6) , tal como fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, fluoroetilo, difluoroetilo y lo similar; un grupo alquilo de (C!-Ci2) sustituido o no sustituido, especialmente, un grupo alquilo de (Ci-C8) lineal o ramificado, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, octilo y lo similar; un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquenilo de (C3-C7) tal como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, cicloheptadienilo, cicloheptatrienilo y lo similar, el grupo cicloalquenilo puede estar sustituido; alcoxi de (Ci-C12) , especialmente, un grupo alcoxi de (Ci-C3) tal como metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi, iso-propiloxi y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo cicloalcoxi de ( C3-C7) tal como ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi, ciclohexiloxi , cicloheptiloxi y lo similar, el grupo cicloalcoxi puede estar sustituido; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo aralquilo tal como bencilo, fenetilo, C6H5CH2CH2CH2 , naftilmetilo y lo similar, el grupo aralquilo puede estar sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-CeH4CH2, CH30C6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; un grupo aralcoxi tal como benciloxi, fenetiloxi, naftilmetiloxi , fenilpropiloxi y lo similar, el grupo aralcoxi puede estar sustituido; grupos heterociclilo tales como aciridinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperacinilo y lo similar, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo, benzofuranilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; heterocicloalquilo de (Ci-C6) , tal como pirrolidinilalquilo, piperidinilalquilo, morfolinilalquilo, tiomorfolinilalquilo, oxazolinilalquilo y lo similar, el grupo heterocicloalquilo de (Ci-C3) puede estar sustituido; un grupo heteroaralquilo tal como furanilmetilo, piridinilmetilo, oxazolilmetilo, oxazoliletilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicloalcoxi , en donde las porciones de heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo son como se definió anteriormente y pueden estar sustituidas; grupos acilo tales como acetilo, propionilo o benzoilo, el grupo acilo puede estar sustituido; un grupo aciloxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO y lo similar, que puede estar sustituido opcionalmente, un grupo acilamino tal como CH3C0NH, CH3CH2CO H, C3H7C0NH, CsH5C0]SIH, que puede estar sustituido, un grupo monoalquilamino de (Ci-C6) , tal como CH3 H, C2H5NH, C3H7NH, C5H13NH y lo similar, que puede estar sustituido, un grupo dialquilamino de (¾-¾) , tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilamino tal como CeH5 H, CH3(C6H5)N, CSH4 (CH3) H, H-CSH4-Hal y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo arilalquilamino tal como C6H5CH2 H, CSH5C¾CH2 H, C6H5CH2NCH3 y lo similar, que puede estar sustituido; hidroxialquilo de (Ci-C3) , que puede estar sustituido, aminoalquilo de (Ci-C3) , que puede estar sustituido; un grupo monoalquilamino de (Ci-Ce) alquilo de (Ci-C3) , dialquilamino de (Ci-C6) alquilo de (C!-C6) , que puede estar sustituido, un grupo alcoxialquilo tal como metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo ariloxialquilo tal como C6H5OCH2, CsH5OCH2CH2 / naf iloximetilo y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aralcoxialquilo tal como CGH5CH20CH2 , CgH5CH2OCH2CH2 y lo similar, que puede estar sustituido; alquiltio de (¾-Cs) , tioalquilo de (Ci-C3) , que puede estar sustituido, un grupo alcoxicarbonilamino, tal como C2H5OCO H, CH3OCONH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo ariloxicarbonilamino tal como CeH50C01SIH, C6H50C0NCH3, CsHsOCONC2H5, CgH4CH3OCONH, C6H4 (OCH3) OCONH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aralcoxicarbonilamino tal como CsH5CH2OCOWH, C6H5CH2CH20C0 H , CsHsCH20C0N (CH3) , C6H5CH2OCON(C2H5) , CsH4CH3CH2OCO H, CeH4OCH3CH2OC01SlH y lo similar, que puede estar sustituido; un grupo aminocarbonilo; un grupo alquilaminocarbonilamino de (Ci-C5) , un grupo dialquilaminocarbonilamino de (QL- Cs) ; un grupo alquilamidino de (Cx-Cg) , grupos alquilguanidino de (Ci-Cg) , dialquilguanidino de (Ci-C6) , grupos hidracino e hidroxilamino; ácido carboxílico o sus derivados, tales como amidas, como C0 H2, alquilaminocarbonilo como CH3NHCO, (CH3)2NCO, C2H5NHCO, (C2Hs)2NCO, arilaminocarbonilo como Pn HCO, NaftilNHCO y lo similar, aralquilaminocarbonilo tal como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO y lo similar, grupos heteroarilaminocarbonilo y heteroaralquilaminocarbonilo, en donde los grupos heteroarilo son como se definió anteriormente, heterociclilaminocarbonilo, en donde el grupo eterociclilo es como se definió anteriormente, derivados de ácido carboxílico tales como esteres, en donde las porciones de éster son grupos alcoxicarbonilo tales como fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo sustituidos o no sustituidos y lo similar; un grupo aralcoxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, naftilmetoxicarbonilo y lo similar, heteroariloxicarbonilo, heteroaralcoxicarbonilo, en donde el grupo heteroarilo es como se definió anteriormente, heterocicloxicarbonilo, en donde el heterociclo es como se definió anteriormente y estos derivados de ácido carboxílico pueden estar sustituidos; ácido sulfónico o sus derivados, tales como S02NH2, SO2NHCH3, S02N(C¾)2, SO2 HCF3, SO2 HCO alquilo de (Ci- Cs ) , S02 HCOarilo, en donde el grupo arilo es como se definió anteriormente y los derivados del ácido sulfónico pueden estar sustituidos; ácido fosfórico y sus derivados, tales como P (0) (0H)2, P(0) (Oaquil de Ci- C6) 2 , (0) (0-arilo)2 y lo similar. Las estructuras cíclicas adecuadas formadas por dos grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R o Rs y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y Rg o Ru y Ri2 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y contener opcionalmente uno o más dobles enlaces y contener opcionalmente una combinación de un enlace doble y heteroátomos, como se describió anteriormente. Las estructuras cíclicas pueden ser fenilo, naftilo, piridilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piracinilo sustituidos opcionalmente y lo similar. Los sustituyentes adecuados en la estructura cíclica formada por a y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y 6 o R6 y R7 o R7 y Ra o R8 y R9 o R11 y Ri2/ junto con los átomos de carbono adyacentes a los cuales están unidos, incluyen oxo, hidroxi, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo; grupos nitro, ciano, amino, formilo, alquilo de (C1.- C3 ) , alcoxi de (C1-C3) , tioalquilo, alquiltio, fenilo o bencilo. R13 y R14 representan de manera preferida, hidrógeno, un alquilo de (C1-C12) lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, octilo y lo similar; un grupo arilo tal como fenilo o naftilo, el grupo arilo puede estar sustituido; un grupo cicloalquilo de (C3-C7) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, el grupo cicloalquilo puede estar sustituido; el grupo aralquilo puede estar sustituido y el aralquilo sustituido es un grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-C6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 y lo similar; un cicloheteroalquilo de ( C3-C7) con heteroátomos como "Oxígeno" , "Nitrógeno" y "Azufre" y que contienen opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples . Los anillos heterocíclicos adecuados, formados entre Ru y Ri3 o Ri3 y Ri4 pueden seleccionarse de pirrolilo, imidazolilo, pirimidinilo, piracinilo, piperacinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperacinilo, oxazolinilo, diazolinilo y lo similar, el grupo heterociclilo puede estar sustituido; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, benzopiranilo y lo similar, el grupo heteroarilo puede estar sustituido; un heterocicloalquilo de (Cx-C6) , tal como pirrolidinalquilo, piperidinalquilo, morfolinalquilo, tiomorfolinalquilo, oxazolinalquilo y lo similar, el grupo heterocicloalquilo de (Ci-C3) puede estar sustituido; un grupo heteroaralquilo tal como furanmetilo, piridinmetilo, oxazolmetilo, oxazoletilo y lo similar, el grupo heteroaralquilo puede estar sustituido; heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterocicloalcoxi, en donde las porciones heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo y heterociclilalquilo son como se definió anteriormente y pueden estar sustituidas adicionalmente . Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse mediante rutas sintéticas que incluyen procesos análogos a aquéllos conocidos en el campo de la química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Las materias primas están generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando métodos bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica (por ejemplo, preparados mediante los métodos descritos generalmente en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-1 9, Wiley, New York (1 967-1999 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf1. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles vía la base de datos en línea de Beilstein) . Para propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción descritos a continuación proporcionan rutas potenciales para sintetizar los compuestos de la presente invención, así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de los pasos de reacción individuales, véase la sección de los Ejemplos. Aquellos con experiencia en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos inventivos. Aunque las materias primas y reactivos específicos se describen en los esquemas de reacción y se discuten a continuación, otras materias primas y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos a continuación, pueden modificarse además, a la luz de esta descripción, utilizando la química convencional, bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, un enlace sulfuro (es decir, m = 0) puede oxidarse fácilmente a su correspondiente grupo sulfinilo o sulfonilo (es decir, m = 1 o m = 2), utilizando procedimientos comunes de oxidación (por ejemplo, oxidación con ácido m-cloroperbenzoico) . Los valores adecuados para Lg son, por ejemplo, un halógeno, por ejemplo, un cloro, bromo, iodo, o un grupo aril o alquil sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo metansulfoniloxi o toluen-4-sulfoniloxi o trifluoroacetato . En la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de una funcionalidad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermediarios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos protectores de amino adecuados (NH-Pg) incluyen , trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y Fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal 52/306 protección se determina fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa subsiguiente adecuada, utilizando métodos conocidos de la técnica. La presente invención también proporciona procesos para preparar los compuestos de fórmula general (I) , como se definió anteriormente, sus estereoisómeros , sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables y los intermediarios novedosos involucrados en los mismos, que son como se describe a continuación. Hay pocos métodos ya reportados en la literatura, incluyendo la especificación de la patente de GB 1 306 230, la patente de los Estados Unidos 3 509 163. Estos métodos y referencias en las mismas se incluyen aquí como referencia. En la descripción y los esquemas de reacción que Siguen, Rx, R2, ¾/ ¾/ ¾, R-7Í ¾/ ¾.0/ ¾1/ ¾2; ¾3/ ¾ / m y n son como se definió previamente, mientras que Lg, R, Ra, b y K-c es como se define en algún otro lugar en la especificación .
Esquema de Reacción - 1: Los compuestos de la fórmula general (I) , pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) dada a continuación, (II) en donde ¾, R2, ¾ R4 y ¾0 son como se definieron con relación a la fórmula (I) , además R10 puede ser una forma protegida del mismo, R representa ya sea un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como, en donde m, R5, Rs, R7, s y R9 son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido, (III) en donde n, Rllf Ri2, 13 Y 14 son como se definió con relación a un compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo, y Lg es un grupo saliente, y posteriormente, si es necesario: i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ii) eliminar cualesguier grupos protectores; o iii) formar una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En el caso cuando R es un grupo protector adecuado, se requiere un paso adicional como se describe en el Esquema de Reacción 2, para preparar los compuestos de fórmula (I) . La reacción anterior se lleva a cabo de manera preferida, en un solvente tal como THF, tolueno, acetona, acetato de etilo, DMF, D SO, D E, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, propanol y lo similar, y de manera preferida, utilizando acetona o DMF. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como K2C03, NaOH, Na2C03, NaH y lo similar, asi como mezclas de los mismos. La mezcla de reacción se calienta generalmente a una temperatura elevada o a la temperatura de reflujo del solvente, hasta que la reacción se termina. Puede utilizarse una amplia variedad de agentes básicos en esta condensación. Sin embargo, los agentes básicos preferidos son aminas, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N-metilmorfolina, piperidina, N-metilpiperidina, piridina y 4- (?,?-dimetilamino) piridina, con el agente básico preferido siendo el K2C03. Los tiempos de reacción de aproximadamente 30 minutos a 72 horas son comunes. Al final de la reacción, los componentes volátiles se eliminan bajo presión reducida. La mezcla de reacción puede acidificarse opcionalmente antes del tratamiento. El producto puede aislarse mediante precipitación, lavarse, secarse y purificarse además mediante métodos estándar, tales como recristalización, cromatografía en columna, etc. Los pasos (i) , (ii) y (iii) opcionales pueden llevarse a cabo utilizando métodos convencionales. Éstos dependerán de la naturaleza precisa de los sustituyentes Ri, R2, R3, R4, R10, R11( R12 , R13 y R14 en cada caso. Los ejemplos de reacciones adecuadas se ilustran aquí posteriormente .
Esquema de Reacción - 2 : De manera alterna, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto fórmula (IV) dada a continuación, (IV) en donde n, Rlr R2/ R3, R4# Rii/ ¾2; R13 Y ¾. son como de definieron con relación a la fórmula (I) , R10 es como se definió en algún otro lugar en la definición de los compuestos de fórmula (IV) , con un compuesto de fórmula (V) en donde m, R5, R6/ R7, R8 y R9, son como se definió con relación a la fórmula (I) y X es un halógeno, de manera preferida cloro o bromo; y posteriormente, si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos adicionales como se describió anteriormente. Los compuestos de fórmula (IV) y (V) se hacen reaccionar, de manera adecuada, junto con un solvente orgánico inerte, que incluye hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y clorobenceno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, éter ter-butil metílico, dioxano, anisol, y tetrahidrofurano; ni rilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, dietil cetona y ter-butil metil cetona; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, ter-butanol y también DMF (N.N-dimetilformamida) , DMSO (sulfóxido de N.N-dimetilo) y agua. La lista preferida de solventes incluye DMSO, DMF, acetonitrilo y THF. También pueden utilizarse mezclas de éstos en proporciones variables. Las bases adecuadas son, generalmente, compuestos inorgánicos tales como hidróxidos de metales alcalinos e hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de calcio; óxidos de metales alcalinos y óxidos de metales alcalinotérreos, óxido de litio, óxido de sodio, óxido de magnesio y óxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos, tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metales alcalinos y amidas de metales alcalinotérreos, tales como amida de litio, amida de sodio, amida de potasio y amida de calcio; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos , tales como carbonato de litio y carbonato de calcio; y también carbonatos ácidos de metales alcalino y carbonatos ácidos de metales alcalinotérreos, tales como carbonato ácido de sodio; compuestos organometálicos, particularmente alquilos de metales alcalinos tales como metil litio, butil litio, fenil litio; haluros de alquil magnesio tales como cloruro de metil magnesio y alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos, tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, ter-butóxido de potasio y di-metoximagnesio, más bases orgánicas adicionales, por ejemplo, trietilamina, triisopropilamina y N-metilpiperidina, piridina. El hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y la trietilamina son especialmente preferidos . De manera adecuada, la reacción puede efectuarse en la presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como sulfato ácido de tetra-n-butilamonio y lo similar. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. Los tiempos de reacción pueden variar de 1 a 24 horas, de manera preferida, de 2 a 6 horas, posteriormente, si se desea, el compuesto resultante continúa a la sal del mismo. Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse como se reporta en la literatura o por los métodos análogos a aquéllos descritos en el Esquema de Reacción 1, entre el compuesto de fórmula (II) y (III) , en donde el anillo de nitrógeno es protegido antes de la reacción.
Esquema de Reacción - 3 : De manera alterna, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en donde Rx, R2, R3/ R4, y Rio son como se definieron con relación a la fórmula (I) , Rio puede ser una forma protegida del mismo; Ra se define como hidrógeno, halógeno (tal como cloro o bromo) , litio, trimetilsililo, grupos alcoxi inferior, ácido borónico o trifluorometansulfonato, R se define como un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como, en donde m, R5, Re, R7, Rs Y ¾ son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) , y con un compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido, (III) en donde n, Rn, Ri2, 13 y 14 son como se definieron con relación a un compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo y Lg es un grupo saliente, o puede utilizarse su sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (III) , y de aquí en adelante si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos adicionales descritos anteriormente . Los sustituyentes adecuados para Lg son idroxi, un grupo sulfoniloxi o un halógeno, como se definió anteriormente y la selección se basa en la naturaleza de la sustitución en Ra- Cada vez que R es acetilo, se requiere un paso adicional descrito en el Esquema de Reacción 2, para preparar los compuestos de fórmula general (I) .
La reacción anterior se lleva a cabo de manera preferida en un solvente tal como THF, tolueno, acetato de etilo, acetona, agua, DMF, DMSO, DME y lo similar o una mezcla de los mismos, y de manera preferida utilizando acetona o DMF. La atmósfera inerte puede mantenerse utilizando gases inertes tales como N2, Ar o He. La reacción puede efectuarse en la presencia de una base tal como K2C03, Na2C03, NaH o mezclas de las mismas. La temperatura de la reacción puede variar de 20°C a 150°C, basándose en la elección del solvente y de manera preferida, a una temperatura en el intervalo de 30°C a 100°C. La duración de la reacción puede variar de 1 a 24 horas, de manera preferida, de 2 a 6 horas.
Esquema de Reacción - 4 : De manera alterna, los compuestos de fórmula general (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII) en donde n, ¾, R2, R3, R4, R10, R1X y R12 son como se definieron con relación a la fórmula (I) , R10 es un grupo Rio como se definió con relación a la fórmula (I) o una forma protegida del mismo, R se define como un grupo protector de N adecuado, o un grupo tal como, en donde m, R5/ Re, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (VIII) R13RI4H (VIII) en donde Ri3 y Ri4 son como se definieron con relación a un compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo o con su sal de adición de ácido del mismo, y, posteriormente, si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos adicionales descritos anteriormente . Los valores adecuados para Lg son, por ejemplo, un halógeno o un grupo sulfoniloxi, por ejemplo, un cloro, bromo, yodo, un grupo metansulfonilo o toluen-4-sulfoniloxi o trifluoroacetilo .
Esquema de Reacción - 5 : De manera alterna, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la alquilacion reductora de los compuestos de fórmula (IX) (ix) en donde n, Ra, R2, R.3, R4, Rio/ ¾i Y 12 son como se definieron con relación a la fórmula (I) , Rxo también puede ser una forma protegida del mismo, R se define como un grupo protector de N adecuado, o un grupo tal como, en donde m, R5, R6, R7, B y R9 son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (VIII) NR13R14H (VIII) en donde R13 y R14 son como se definieron con relación a un compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo o con su sal de adición de ácido del mismo, y, posteriormente, si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos adicionales descritos anteriormente.
Esquema de Reacción - 6 : De manera alterna, los compuestos de fórmula general (I) , en donde R13 es un radical alquilo inferior tal como alquilo de Ci_6, un cicloalquilo que contiene 3-8 átomos de carbono o un radical bencilo en el cual el anillo de fenilo está sustituido y R14 es hidrógeno, pueden prepararse a partir de otro compuesto de fórmula (X) .
(X) en donde n, Rx, R2, R3, R4, Rio, Rn y R12 son como se definieron con relación a la fórmula (I) , R10 es un grupo Rio como se definió con relación a la fórmula (I) o una forma protegida del mismo, y en el cual b representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, en el cual el anillo de fenilo está sustituido y se elimina mediante hidrogenolisis, R se define como un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como. en donde m, R5, R6, 7/ Rs y ¾ son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I) , con un compuesto de fórmula (XI) I f¾14 (XI) en donde R13 y Ri4 son como se definieron con relación a un compuesto de fórmula (I) o un precursor del mismo o con su sal de adición de ácido del mismo, y, posteriormente, si se desea o es necesario, llevar a cabo los pasos adicionales descritos anteriormente. De manera similar, cuando Ri0/ R13 y R14 representan átomos de hidrógeno, estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con esta invención sometiendo a hidrogenolisis el derivado de indol correspondiente, en el cual los sustituyentes anteriores representan uno o más grupos bencilo que se eliminan mediante hidrogenolisis.
Además, los derivados de indol de la fórmula general (I) en la cual R13 es bencilo o un grupo bencilo sustituido, que se elimina mediante hidrogenólisis y ¾4 es hidrógeno, pueden prepararse de acuerdo con esta invención, sometiendo parcialmente a hidrogenólisis, el derivado de indol correspondiente, en el cual Ri4 es idéntico al sustituyente i3 anterior. La hidrogenólisis se realiza en un solvente tal como etanol, en la presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, paladio sobre carbono. La reacción se lleva a cabo en un solvente tal como metanol o etanol, en la presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono. Los intermediarios novedosos de fórmula general (II) se representan como se da a continuación, (II) en donde Ri, R2, R3, R4, R5/ Re, R-i , ¾ Y R9 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci ) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, eteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾ y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; ¾m" es un entero que varía de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2, R10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (C1-C3) lineales o ramificados; y sus estereoisómeros y sus sales. Pueden encontrarse numerosos procesos para preparar los compuestos de fórmula (II) en la literatura. Algunos de ellos son J. Heterocyclic Chemistry, 16, 221 (1979) , publicación de patente JP 57200362 A, patente de los Estados Unidos No. 3,860,608 y DE 111890. De manera alterna, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse de manera adecuada mediante los métodos convencionales para la oxidación de los indol-3-carboxaldehídos, como se describe en la literatura (Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 1843, en donde se utilizan HMPA, mCPBA como el agente oxidante) . Los intermediarios novedosos de fórmula general (VI) se representan como se da a continuación, (IV) en donde ¾, R2, R3, R4, ¾ ¾, R7, s Y ¾ pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Cx-Ci2) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi, heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Rx y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y R6 o Re y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; "m" es un entero que varía de 0 a 2 , de manera preferida m es 1 ó 2 , Ri0 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (Ci-C3) lineales o ramificados; Ra se define como hidrógeno, halógeno (tal como cloro o bromo) , litio, trimetilsililo, grupos alcoxi inferior, ácido borónico o trifluorometansulfonato; y sus estereoisómeros y sus sales, junto con la condición de que cada vez que R es S02Ph, y todos los sustituyentes Rx, R2, R3, R4, R5, R6, R7j R8, R9 y R10 son hidrógeno, Ra nunca es bromo, litio, trimetilsililo, ácido borónico o trifluorometansulfonato . El procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (VI) es como se reporta en Heterocycles , vol . 30, no. 1, 1990. Los intermediarios novedosos de fórmula general (VII) se representan como se da a continuación, (VII) en donde Rlf R2, R3, R , 5, R6/ R7, ¾, 9, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Cx~C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (¾-012) / cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi , acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alguilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Rx y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y Rs o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; o Ria y R12 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; R.10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (C1-C3) , lineales o ramificados; "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que vn" representa pueden ser lineales o ramificadas; y "m" es un entero que varia de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2 ; y Lg es un grupo saliente como se definió anteriormente y sus estereoisómeros y sus sales. Los intermediarios novedosos de fórmula general (IX) se representan como se da a continuación, (IX) en donde R2, R3, R4, Rs, Re, R?, Rs, R9, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hídroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (C1-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de ( C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (¾-012) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi , acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R o R5 y R6 o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; Rio representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (C1-C3) , lineales o ramificados; "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que un" representa pueden ser lineales o ramificadas; y ¾m" es un entero que varia de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2; y sus estereoisómeros y sus sales . Los estereoisómeros de los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante una o más de las maneras presentadas a continuación: i) Uno o más de los reactivos pueden utilizarse en su forma ópticamente activa. ii) Puede emplearse el catalizador ópticamente puro o los ligandos quirales junto con el catalizador de metal, en el proceso de reducción. El catalizador de metal puede ser Rodio, Rutenio, Indio y lo similar. Los ligandos quirales pueden ser de manera preferida fosfinas quirales (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin Ed. , Series Tetrahedron, 14, 311-316) . iii) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como la formación de las sales diastereoméricas, con ácidos quirales o aminas quirales, o aminoalcoholes quirales, aminoácidos quirales. La mezcla resultante de diastereomeros puede separarse mediante métodos tales como cristalización fraccionada, cromatografía y lo similar, seguidos por un paso adicional de aislar el producto ópticamente activo, hidrolizando el derivado (Jacques et . al., "Enantiomers , Racemates and Resolution" , Wiley Interscience, 1981) . iv) La mezcla de estereoisómeros puede resolverse mediante métodos convencionales tales como resolución microbiana, resolviendo las sales diastereoméricas formadas con los ácidos o bases quirales. Los ácidos quirales que pueden emplearse pueden ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfónico, aminoácidos y lo similar. Las bases quirales que pueden emplearse pueden ser alcaloides de quina, brucina o un aminoácido básico tal como lisina, arginina y lo similar. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en los ensayos de ocupancia del objetivo y de distribución del fármaco y/o sustrato en el tejido. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente son particularmente útiles en la SPECT (tomografia computarizada por emisión de un solo fotón) y en la PET (Tomografia por emisión de positrón) . Las sales farmacéuticamente aceptables que forman una parte de esta invención, pueden prepararse tratando el compuesto de fórmula (I) con 1-6 equivalentes de una base tal como hidruro de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, idróxido de calcio, acetato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de magnesio, cloruro de magnesio y lo similar. Pueden utilizarse solventes tales como agua, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter isopropilico o mezclas de los mismos. Pueden utilizarse bases orgánicas tales como Usina, arginina, metil bencilamina, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina y sus derivados. Las sales de adición de ácido, cuando sea aplicable, pueden prepararse mediante el tratamiento con ácidos tales como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicilico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido hidroxinaftoico, ácido metansulfónico, ácido málico, ácido acético, ácido benzoico, ácido succinico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y lo similar, en solventes tales como agua, alcoholes, éteres, acetato de etilo, dioxano, DMF o una alquil cetona inferior, tal como acetona, o mezclas de los mismos. Pueden prepararse diferentes polimorfos mediante la cristalización de los compuestos de la fórmula general (I) bajo diferentes condiciones, tales como diferentes solventes o mezclas de solventes, en proporciones variables para la recristalización, varias maneras de recristalización tales como enfriamiento lento, enfriamiento rápido o un enfriamiento muy rápido o un enfriamiento gradual durante la cristalización. También pueden obtenerse diferentes polimorfos calentando el compuesto, fundiendo el compuesto y solidificando mediante un enfriamiento gradual o rápido, calentando o fundiendo bajo vacío o bajo una atmósfera inerte y enfriando bajo vacío o una atmósfera inerte. Los varios polimorfos así preparados pueden identificarse por una o más de las siguientes técnicas, tales como calorimetría de exploración diferencial, difracción con polvo de rayos X, espectroscopia IR, espectroscopia de RM con sonda sólida y microscopía térmica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse de una manera convencional utilizando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o una forma adecuada para la administración mediante insuflación o inhalación. "Cantidad terapéuticamente efectiva" se define como una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, aminora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retarda el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, descrito en la presente. La dosis de los compuestos activos puede variar dependiendo de factores tales como la ruta de administración, la edad y el peso del paciente, la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada y factores similares. Por lo tanto, cualquier referencia aquí a una cantidad farmacológicamente efectiva de los compuestos de la fórmula general (I) , se refiere a los factores mencionados anteriormente. Una dosis propuesta de los compuestos activos de esta invención, para la administración oral, parenteral, nasal o bucal, a un humano adulto promedio, para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente, es de 0.1 a 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, que puede administrarse, por e emplo, de 1 a 4 veces por día. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico) ; o agentes humectantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico) . Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, jarabe, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia) ; vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres oleosos o alcohol etílico) ; y conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico) . Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas de manera convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, incluyendo utilizar las técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes con múltiples dosis, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para la reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen las bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran de manera conveniente en la forma de un rocío en aerosol de un recipiente o nebulizador presurizado, o de una cápsula utilizando un inhalador o insuflador. En el caso de un aerosol presurizado, un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado y la unidad de dosificación, pueden determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El medicamento para el recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, mientras que para una cápsula, de manera preferida debe estar en la forma de polvo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para utilizarse en un inhalador o insuflador, que contiene una mezcla de polvos de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (por ejemplo, migraña) , en un humano adulto promedio, se arreglan de manera preferida para que cada dosis dosificada o "bocanada" de aerosol contenga 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará dentro del intervalo de 100 µg a 10 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. Las afinidades del compuesto de esta invención por varios receptores de la serotonina se evalúan utilizando ensayos estándar de unión al radioligando, y se describen en la presente .
Ensayos de unión al radioligando para varios subtipos del receptor de la 5-HT i) Ensayo para 5HTIA Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células HEK-293 Radioligando: [3H] -8-OH-DPAT (221 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.5 nM] Compuesto de referencia: 8-OH-DPAT Control positivo: 8-OH-DPAT Condiciones de incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgS04 10 M, EDTA 0.5 mM y Ácido ascórbico al 0.1% a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT1A.
Referencia en la Literatura: • Hoyer D., Engel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] -Mesulergine y [3H] - etanserin. Eur. Jrnl . Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones . • Schoeffter P. y Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-????, 5HT1B, 5-HTlc, and 5-HTiD Receptors. Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones . ii) Ensayo para 5???? Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales de rata Radioligando: [125I] Yodocianopindolol (2200 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.15 nM] Determinante no específica: Serotonina - [10 µ?] Compuesto de referencia: Serotonina Control positivo: Serotonina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4), que contiene 60 µ? de (- ) isoproterenol a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT1B.
Referencia en la Literatura: • Hoyer D., Engel G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] -Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol . 118: 13-23 (1985) con modificaciones . · Schoeffter P. y Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HTIA, 5HTiB/ 5-HT1CÍ and 5-HTi Receptors . Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) con modificaciones. iii) Ensayo para 5HT1D Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Corteza humana Radioligando : [3H] 5-Carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no específica: 5- Carboxamidotriptamina (5-CT) - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina (5-CT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7), que contiene CaCl2 4 mM, 100 nM de 8-OH-DPAT, 100 nM de Mesulergina, 10 uM de Pargilina y ácido ascorbico al 0.1% a 25°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HTiD.
Referencia en la Literatura: • Waeber C, Schoeffter, Palacios J. M. y Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTiD Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol . 337: 595-601 (1988) con modificaciones. iv) Ensayo para 5HT2A Materiales y Métodos : Fuente del receptor: Corteza humana Radioligando: [3H] Quetanserina (60-90 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.0 nM] Determinante no especifica: Quetanserina - [3.0 µ?] Compuesto de referencia: Quetanserina Control positivo: Quetanserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en T IS-HC1 50 mM (pH 7.5) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5??2?· Referencia en la Literatura: • Leysen J. E., Niemegeers C. J. , Van Nueten J. M. y Laduron P. M. [3H] Ketanserin : A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding sites . Mol . Pharmacol. 21: 301-314 (1982) con modificaciones . • Martin, G. R. y Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature . Neuropharmacol . 33(3/4): 261-273 (1994). v) Ensayo para 5HT2C Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membrana del plexo de la coroides del cerdo Radioligando : [3H] Mesulergina (50-60 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no específica: Serotonina - [100 µ?] Compuesto de referencia: Mianserina Control positivo: Mianserina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.7) que contiene CaCl2 4 mM y ácido ascórbico al 0.1% a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT2c- Referencia en la Literatura: • A. Pazos, D. Hoyer y J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl . Pharmacol . 106: 539-546 (1985) con modificaciones. • Hoyer, D., Engel, G. , et al. Molecular Pharmacology of 5??? and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes : Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H] -8-OH-DPAT, [125I] -Iodocyanopindolol , [3H] -Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) con modificaciones. vi) Ensayo para 5HT3 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: células N1E-115 Radioligando: [3H] -GR 65630 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.35 nM] Determinante no específica: MDL-72222 - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: MDL-72222 Control positivo: MDL-72222 Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 20 mM (pH 7.4) que contiene NaCl 150 mM a 25 °C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de sitio de unión del 5HT3.
Referencia en la Literatura: • Lummis S. C. R., Kilpatrick. G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jrnl . P armacol . 189: 223-227 (1990) con modificaciones.
• Hoyer D. y Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. P armacol . 33 : 303 (1988) . · Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists . Therapie. 46: 431-435 (1991) . vii) Ensayo para 5HT4 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Membranas estriatales del cobayo Radioligando: [3H] GR-113808 (30-70 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [0.2 nM] Determinante no específica: Serotonina (5-HT) [30 µ?] Compuesto de referencia: Serotonina (5-HT) Control positivo: Serotonina (5-HT) Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en HEPES 50 mM (pH 7.4) a 37 °C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacio en filtros de fibra de vidrio. La radiactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control, con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión del 5HT4.
Referencia en la Literatura: • Grossman Kilpatrick, C, et al. Development of a Radioligand Binding Essay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit . J Pharmco. 109: 618-624 (1993). viii) Ensayo para 5HT5A Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recorabinante humano expresado en las células HEK 293 Radioligando: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.0 nM] Determinante no específica: esilato de Metiotepina - [1.0 µ?] Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina Control positivo: Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7.4) que contiene MgS0 10 mM y EDTA 0.5 mM a 37°C durante 60 minutos. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesguier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT5A- Referencia en la Literatura: • Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) con modificaciones ix) Ensayo para 5HT6 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en las células HEK293 Radioligando: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [1.5 nM] Determinante no específica: Mesilato de Metiotepina - [0.1 µ?] Compuesto de referencia: Mesilato de Metiotepina Control positivo: Mesilato de Metiotepina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37 °C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesguier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HTS de la serotonina.
Referencia en la Literatura: • Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs . Mol. Pharmacol . (43) : 320-327 (1993) . x) Ensayo para 5-HT7 Materiales y Métodos: Fuente del receptor: Recombinante humano expresado en células CHO Radioligando: [3H] LSD (60-80 Ci/mmol) Concentración final del ligando - [2.5 nM] Determinante no específica: 5- Carboxamidotriptamina (5-CT) -[0.1 µ?] Compuesto de referencia: 5-Carboxamidotriptamina Control positivo: 5-Carboxamidotriptamina Condiciones de la incubación: Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HC1 50 mM (pH 7.4) que contiene MgCl2 10 mM, EDTA 0.5 mM durante 60 minutos a 37 °C. La reacción se termina por filtración rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. La radioactividad atrapada en los filtros se determina y compara con los valores de control con el fin de determinar cualesquier interacciones del compuesto de prueba con el sitio de unión clonado del 5HT7 de la serotonina.
Referencia en la Literatura: • Y. S en, E. Monsma, M. Metcalf, P. José, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxitryptamina7 Serotonin Receptor Subtipe. J. Biol . Chem. 268: 18200-18204. La siguiente descripción ilustra el método de preparación de los compuestos sustituidos de manera variada de fórmula general (I) , de acuerdo con los métodos descritos en la presente . Éstos se proporcionan a manera de ilustración únicamente y por lo tanto, no deben considerarse como que limitan el alcance de la invención. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional . Temperatura ambiente se refiere a 25-30 °C. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros IR se tomaron utilizando Br y en estado sólido. A menos que se indique de otra manera, todos los espectros de masas se llevaron a cabo utilizando condiciones ESI. Los espectros de ½ RMN se registraron a 200 MHz en un instrumento Bruker. Se utilizó cloroformo deuterado (99.8% de D) como solvente. Se utilizó TMS como el estándar de referencia interna. Los valores del desplazamiento químico se expresan en partes por millón, valores (d) . Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de las señales de la RMN: s=singulete, bs=singulete amplio, d=doblete, t=triplete, q=cuarteto, qui=quinteto, h=hepteto, dd=doble de dobletes, dt=doble de tripletes, tt=triplete de tripletes, m=multiplete . KMN, la masa se corrigió para los picos de fondo. Las rotaciones especificas se midieron a temperatura ambiente utilizando el sodio D (589 nm) . Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada utilizando gel de sílice de 60-120 mallas y ejecutada bajo condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía instantánea) .
Descripción 1: Procedimiento general para la preparación del ácido monoperftálico (D 1) A la mezcla que contiene anhídrido ftálico (2.22 g, 0.015 moles) y éter dietílico (25 mL) , se le agregó una solución de peróxido de hidrógeno (3.4 g; 0.03 moles; como una solución acuosa al 30%) y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C para disolver el anhídrido. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, la capa etérea se separó y la capa acuosa se extrajo con éter (3 X 10 mL) . Los extractos etéreos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se utilizó esta solución de ácido monoperftálico .
Descripción 2: l-bencensulfonil-2-fenil-l£r-indol (D 2) RUTA I: En un matraz de fondo redondo con tres bocas, equipado con un embudo para igualar la presión, se tomaron hidruro de sodio (0.6 g de aceite mineral al 50%; 0.0125 moles) y DMF (8 mL) . Se agregó lentamente el 2-fenil-lH-indol (0.01 moles) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó bien. A continuación se calentó a 25°C y la agitación continuó durante una hora. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió y se agregó lentamente cloruro de bencensulfonilo (2.1 g; 0.012 moles en 5 mL) , desde el embudo para igualar la presión, durante 5 minutos, y se agitó adicionalmente a 25°C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en agua fría y el producto se extrajo en acetato de etilo (2 X 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguida por salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el producto se aisló mediante destilación bajo presión reducida. El producto usualmente era un compuesto oleoso, el cual se utilizó tal cual para el siguiente paso. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando metanol al 30% en acetato de etilo como la fase móvil, para obtener el compuesto del título, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, R y de masas .
Ruta II: En lugar de hidruro de sodio (0.6 g de una suspensión al 50% en aceite mineral; 0.0125 moles), se tomó hidróxido de sodio (0.03 moles) o hidróxido de potasio (0.03 moles) y se siguió un procedimiento similar. Varios Índoles sustituidos se trataron con el cloruro de fenilsulfonilo sustituido como se describió anteriormente . Estos compuestos se identificaron mediante los análisis de los espectros de IR, RM y de masas. A continuación está una lista parcial de tales compuestos: Lista - 1: Descripción lon Masa (M+H) + D 2 1 -bencensulfonil-2-fenil-lH-indol 334 D 3 1 -bencensulfonil-2-fenil-5-metoxi-1H-indol 364 D 4 1 -bencensulfonil -2-fenil-5-metil-1H-indol 348 D 5 1 -bencensulfonil-5-bromo-2 -fenil-1H-indol 412/414 D 6 1 -bencensulfonil-5-cloro-2 -fenil-1H-indol 368/370 D 7 1--bencensulfoni1-5-fluoro-2-feni1-1H-indol 352 D 8 1-- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-liT-indol 412/414 D 9 1-- (4' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2-fenil- 366 1H-indol DIO 1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil- 382/384 1H-indol Dll 1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -2 -fenil- 426/428 1H- indol D12 1- (2 ' -bromo-4' -isopropilbencensulfonil) -2- 454/456 feni1-1H-indol D13 1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2 -fenil- 386/3838 1H-indol D14 1--bencensulfonil-2-metil-lH-indol 272 D15 1 -bencensulfonil-2 -metil-5-metoxi-1H-indol 302 D16 1 -bencensulfonil-2 , 5-dimetil-lH-indol 286 DI7 1 -bencensulfonil-5-bromo-2-metil-1H-indol 350/352 DI8 1· -bencensulfonil-5-cloro-2-metil-1H-indol 306/308 DI9 1 -bencensulfonil-5-fluoro-2 -metil-lff-indol 290 D20 1-- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol 350/352 D21 1-- (4' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2-metil- 304 1H-indol D22 1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2 -metil- 320/322 1H-indol D23 1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -2-metil- 364/366 1H-indol D24 1- (2 ' -bromo-4 ' -isopropilbencensulfonil) -2- 392/394 metil-1H-indol D25 1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil- 324 1H-indol Descripción 26: l-bencensulfonil-2-fenil-lJT-indol-3-ol (D 26) Ruta 1: El l-bencensulfonil-2-fenil-líT-indol (DI) (0.01 moles) se disolvió en ácido acético glacial (15 mL) y se transfirió a un matraz con tres bocas . A esta mezcla se le agregó una solución de monoperftalato (0.02 moles de una suspensión al 50%) en éter, y se agitó a 25 °C durante 3 horas. Después de la terminación de la reacción, las sustancias volátiles se eliminaron bajo presión reducida. Se le agregó al residuo una mezcla de acetato de etilo: agua (1:1), seguido por bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y el acetato de etilo se destiló para obtener el intermediario crudo. Este intermediario se tomó como tal para el siguiente paso sin purificación.
Ruta 2 : De manera alterna, también pueden obtenerse los derivados de 1-bencensulfonil-lH-indol-3-ol , como se reporta en Heterocycles, Vol . 30, No. 1, 1990, haciendo reaccionar los bencensulfonilindoles correspondientes con monoperftalato de magnesio . Varios otros derivados de fórmula general (II) se prepararon como se describió anteriormente. Estos compuestos se identificaron mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas. A continuación está la lista parcial de tales compuestos.
Lista - 2 : Descripción Ion Masa (M+H) + D26 l-bencensulfonil-2-fenil-lH-indol-3-ol 350 D27 1-bencensulfonil-2-fenil-5-metoxi-lií-indol- 380 3-ol D28 l-bencensulfonil-2-fenil-5-metil-liy-indol-3- 364 ol D29 l-bencensulfonil-5-bromo-2-fenil-lií-indol-3- 428/430 ol D30 1-bencensulfonil-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3- 384/386 ol D31 1-bencensulfonil-5-fluoro-2-fenil-lH-indol- 368 3-ol D32 1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol- 428/430 3-ol D33 1- (4' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2-fenil- 382 lH-indol-3-ol D34 1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil- 398/400 lH-indol-3-ol D35 1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -2-fenil- 442/444 lH-indol-3-ol D36 1- (2 ' -bromo-4' -isopropilbencensulfonil) -2- 470/472 feni1-1H-indol-3 -ol D37 1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil- 402/404 lH-indol-3-ol D38 l-bencensulfonil-2-metil-lJÍ-indol-3-ol 288 D39 l-bencensulfonil-2-metil-5-metoxi-líí-indol- 318 3-ol D40 l-bencensulfonil-2,5-dimetil-lH-indol-3-ol 302 D41 l-bencensulfonil-5-bromo-2-metil-lJÍ-indol-3- 366/368 ol D42 l-bencensulfonil-5-cloro-2-metil-lH-indol-3- 322/324 ol D43 l-bencensulfonil-5-fluoro-2-metil-lH-indol- 306 3-ol D44 1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol- 366/368 3-ol D45 1- (4' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2 -metil- 320 lH-indol-3-ol D46 1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil- 336/338 lH-indol-3-ol D47 1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -2-metil- 380 /382 lH-indol-3-ol D48 1- (2 ' -bromo-4' -isopropilbencensulfonil) -2- 408/410 metil-l.H-indol-3 -ol D49 1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil- 340/342 lH-indol-3-ol Descripción 50: 1- (3-hidroxiindol-l-il) etanona (D 50) De acuerdo con los métodos dados en la literatura, se prepararon los siguientes N-acetilindoxilos y se listan a continuación. Estos compuestos se identificaron mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas .
Lista — 3: Descripción Ion Masa (M+H) + D50 1- (3 -hidroxiindol-l-il) -etanona 176 D51 1- (5 -bromo-3-hidroxiindol-l-il) -etanona 254/256 D52 1- (5 -cloro-3-hxdroxiindol-1-il) -et nona 210/212 D53 1- (5 -fluoro-3 -hidroxiindol-l-il) -etanona 194 D54 1- (6 -cloro-3-hidroxiindol-l-il)-etanona 210/212 D55 1- (3 -hidroxi-5-metoxiindol-1-il) -etanona 206 D56 1- (5 , 7-dibromo-3 -hidroxiindol-l-il) -etanona 332/334/ 336 D57 1- (6 -cloro-5-metoxi-3-hxdroxiindol-1-il) - 240/242 etanona D58 1- (S-cloro-5-fluoro-3-hidroxiindol-l-il) - 228/230 etanona D59 1- (6-bromo-5-metoxi-3-hidroxiindol-l-il) - 284/286 etanona D60 1- (6-bromo-5-fluoro-3-hidroxiindol-l-il) - 272/274 et nona D61 1- (4-cloro-5-fluoro-3-hidroxiindol-l-il) - 228/230 etanona D62 1- (4-metoxi-5-fluoro-3-hidroxiindol-l-il) - 224 etanona D63 1- (3 -hidroxi-2-fenilindol-l-il) -etanona 252 D64 1- (5-bromo-3-hidroxi-2-fenilindol-l-il) - 330/332 etanona D65 1- (5-cloro-3-hidroxi-2-fenilindol-l-il) - 286/288 etanona D66 1- (5-fluoro-3-hidroxi-2-fenilindol-l-il) - 270 etanona D67 1- (6-cloro-3-hidroxi-2-fenilindol-l-il) - 286/288 etanona D68 1- (3-hidroxi-5-metoxi-2-fenilindol-l-il) - 282 etanona D69 1- (5, 7-dibromo-3-hidroxi-2-fenilindol-1- 408/410/ il) -etanona 412 D70 1- (6-cloro-5-metoxi-3-hidroxi-2-fenilindol- 316/318 1-il) -etanona D71 1- (6-cloro-5-fluoro-3-hidroxi-2-fenilindol- 304 1-il) -etanona D72 1- (6-bromo-5-metoxi-3-hidroxi-2-fenilindol- 360/362 1-il) -etanona D73 1- (6-bromo-5-fluoro-3-hidroxi-2-fenilindol- 348/350 1-il) -etanona D74 1- (4-cloro-5-fluoro-3-hidroxi-2-fenilindol- 304/306 1-il) -etanona D75 1- (4-metoxi-5-fluoro-3- idroxi-2- 300 fenilindol-l-il) -etanona D76 1- (3-hidroxi-2-metilindol-l-il) -etanona 190 D77 1- (5-bromo-3-hidroxi-2-metilindol-l-il) - 268/270 etanona D78 1- (5-cloro-3-hidroxi-2-metilindol-l-il) - 224 etanona D79 1- (5-fluoro-3- idroxi-2-metilindol-l-il) - 208 etanona D80 1- (6-cloro-3-hidroxi-2-metilindol-l-il) - 224/226 etanona D81 1- (3-hidroxi-5-metoxi-2-metilindol-l-il) - 220 etanona D82 1- (5, 7-dibromo-3-hidroxi-2-metilindol-l- 346/348/ il) -etanona 350 D83 1- (6-cloro-5-metoxi-3-hidroxi-2-metilindol- 254/256 1-il) -etanona D84 1- (6-cloro-5-fluoro-3-hidroxi-2-metilindol- 242/244 1-il) -etanona D85 1- (6-bromo-5-met???-3 -hidroxi-2 -metilindol- 298/300 1-il) -etanona D86 1- (6-bromo-5-fluoro-3 -hidroxi-2 -metilindol- 286/288 1-il) -etanona D87 1- (4-cloro-5-fluoro-3 -hidroxi-2 -metilindol- 242/244 1-il) -etanona D88 1- (4-metoxi-5-fluoro-3-hidroxi-2- 238 metilindol-l-il) -etanona Descripción 89: [2- (l-acetil-lH-indol-3-iloxi) etil] -dimetilamina (D 89) De acuerdo con los métodos dados en la literatura (patente de los Estados Unidos 3 860 608), se prepararon los siguientes derivados y se listan a continuación. Estos compuestos se identificaron mediante los análisis de los espectros de IR, RMM y de masas. El siguiente procedimiento también describe el método de síntesis de los mismos . El l-acetil-3-indoxilo (0.015 moles), se tomó en un matraz con tres bocas junto con carbonato de potasio (0.030 moles); tetrahidrofurano (ca 15 mL) y cloruro de ?,?-dimetilaminoetilo (ca solución al 15% en tolueno; 0.015 moles) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Se agregó otro lote de cloruro de ?,?-dimetilaminoetilo (ca solución al 15% en tolueno; 0.015 moles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se filtró. El filtrado se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato de sodio; los solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, sobre gel de sílice; utilizando un gradiente gradual de hexano (100%) a trietilamina: acetato de etilo (2:98) como la fase móvil, para obtener el compuesto de fórmula general (I) , como un aceite viscoso, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas . El compuesto final deseado de fórmula general (X) puede purificarse además mediante la preparación de sus sales de adición de ácido.
Lista - 4: Descripción Ion Masa (M+H) + D89 [2- (l-acetil-lH-indol-3-iloxi) etil] 247 dimetilamina D90 [2- (l-acetil-2-fenil-lif-indol-3- 323 iloxi) etil] dimetilamina D91 [2- (l-acetil-2-metil-lH-indol-3- 261 iloxi) etil] dimetilamina D92 [2- (l-acetil-5-bromo-lH-indol-3- 325/327 iloxi) etil] dimetilamina D93 [2- (l-acetil-5-bromo-2-fenil-lH-indol-3- 401/403 iloxi) etil] dimetilamina D94 [2- (l-acetil-5-bromo-2-metil-l£T-indol-3- 339/341 iloxi) etil] dimetilamina D95 [2- (l-acetil-5-clorc-lff-indol-3- 281/283 iloxi) etil] dimetilamina D96 [2- (l-acetil-5-cloro-2-fenil-lJí-indol-3- 357/359 iloxi) etil] dimetilamina D97 [2- (l-acetil-5-cloro-2-metil-lfí-indol-3- 295/297 iloxi) etil] dimetilamina D98 [2- (l-acetil-6-cloro-líí-indol-3- 281/283 iloxi) etil] dimetilamina D99 [2- (l-acetil-6-cloro-2-fenil-lJT-indol-3- 357/359 iloxi) etil] dimetilamina D100 [2- (l-acetil-6-cloro-2-metil-lH-indol-3- 295/297 iloxi) etil] dimetilamina D101 [2- (l-acetil-5, 7-dicloro-lH-indol-3- 315/317/ iloxi) etil] dimetilamina 319 D102 [2- (l-acetil-5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3- 391/393/ iloxi) etil] dimetilamina 395 D103 [2- (l-acetil-5, 7-dicloro-2-metil-lff-indol-3- 329/331/ iloxi) etil] dimetilamina 333 D104 [2- (l-acetil-5, 7-dibromo-lH-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina D105 [2- (l-acetil-5, 7-dibromo-2-fenil-liT-indol-3 iloxi) etil] dimetilamina D106 [2- (l-acetil-5 , 7-dibromo-2-metil-liT-indol-3 iloxi) etil] dimetilamina D107 [2- (l-acetil-7-bromo-5-cloro-lff-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina D108 [2- (l-acetil-7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH- indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina D109 [2- (l-acetil-7~bromo-5-cloro-2-metil-lH- indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina D110 [2- (l-acetil-5-metoxi-lJi-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina Dlll [2- (l-acetil-5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina D112 [2- (l-acetil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina Descripción 113: [2 - (lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina (D 113) De acuerdo con los métodos dados en la literatura (patente de los Estados Unidos 3 860 608) , se desacetilaron los derivados anteriores . Estos compuestos se identificaron mediante los análisis de los espectros de IR, RM y de masas . El siguiente procedimiento también describe el método de síntesis de los compuestos anteriores . La [2- (l-acetil-líf-indol-3-iloxi) etil] -dimetilamina (0.015 moles), se tomó en un matraz con tres bocas junto con hidróxido de sodio (0.022 moles), agua (ca 15 mL) y metanol (ca 15 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 30 minutos a 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25 "C y se vertió en agua enfriada con hielo. El compuesto se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL) , los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y con salmuera; se secaron sobre sulfato de sodio; los solventes orgánicos se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, sobre gel de sílice; utilizando un gradiente gradual de hexano (100%) a trietilamina : acetato de etilo (2:98) como la fase móvil, para obtener el compuesto de la fórmula general (I) como un aceite viscoso, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas. El compuesto deseado final de fórmula general (IV) puede purificarse además, mediante la preparación de sus sales de adición de ácido.
Lista - 5: Descripción Ion Masa (M+H) + D113 [2- (lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina 205 D114 [2- (2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 281 D115 [2- (2-metil-IJí-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 219 D116 [2- (5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 283/285 D117 [2- (5-bromo-2-fenil-líí-indol-3- 359/361 iloxi) etil] dimetilamina D118 [2- (5-bromo-2-metil-lH-indol-3- 297/298 iloxi) etil] dimetilamina D119 [2- (5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 239/241 D120 [2- (5-cloro-2-fenil-liT-indol-3- 315/317 iloxi) etil] dimetilamina D121 [2- (5-cloro-2-metil-lH-indol-3- 253/255 iloxi) etil] dimetilamina D122 [2- (6-cloro-lff-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 239/241 D123 [2- (6-cloro-2-fenil-lH-indol-3- 315/317 iloxi) etil] dimetilamina D124 [2- (6-cloro-2-metil-lff-indol-3- 253/255 iloxi) etil] dimetilamina D125 [2- (5, 7-dicloro-liT-indol-3- 273/275/ iloxi) etil] dimetilamina 277 D126 [2- (5, 7-dicloro-2-fenil-liT-indol-3- 349/351/ iloxi) etil] dimetilamina 353 D127 [2- (5, 7-dicloro-2-metil-lff-indol-3- 287/289/ iloxi) etil] dimetilamina 291 D128 [2- (5, 7-dibromo-lfí-indol-3- 361/363/ iloxi) etil] dimetilamina 365 D129 [2- (5, 7-dibromo-2-fenil-lií-indol-3- 437/439/ iloxi) etil] dimetilamina 441 D130 [2- (5, 7-dibromo-2-metil-lií-indol-3- 375/377/ iloxi) etil] dimetilamina 379 D131 [2- (7-bromo-5-cloro-lH-indol-3- 317/319/ iloxi) etil] dimetilamina 321 D132 [2- (7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3- 393/395/ iloxi) etil] dimetilamina 397 D133 [2- (7-bromo-5-cloro-2-metil-lií-indol-3- 331/333/ iloxi) etil] dimetilamina 335 D134 [2- (5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina 235 D135 [2- (5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3- 311 iloxi) etil] dimetilamina D136 [2- (5-metoxi-2-metÍl-lff-indol-3- 249 iloxi) etil] dimetilamina Ejemplo-1: [2- (1- (4' -bromobencensulfon.il) -ltr-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Se agitó hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 16.5 mmoles) con dimetil formamida (ca 8 mL) en un matraz de fondo redondo con tres bocas, enfriado con hielo. Una solución de [2- (lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina (15 mmoles) , en dimetil formamida (ca 5 mL) se agregó a continuación gota a gota a esta suspensión enfriada de hidruro de sodio. Después de que se terminó la adición, la mezcla se dejó calentar para alcanzar la temperatura ambiente (25 °C) . Después de aproximadamente una hora de agitación a 25°C, se agregó gota a gota una solución de cloruro de 4-bromobencensulfonilo (18 mmoles) a esta solución. La reacción se agitó adicionalmente a 25 °C durante las siguientes 3-4 horas. Después de terminada la reacción (TLC) , la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo mediante acetato de etilo (3 X 20 mL) . El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y los volátiles se evaporaron bajo vacío para dar el producto como un aceite oscuro viscoso. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice; utilizando un gradiente gradual de hexano (100%) a trietilamina: acetato de etilo (2:98) como la fase móvil, para obtener el compuesto de fórmula general (I) , como un aceite viscoso, el cual se identificó mediante los análisis de los espectros de IR, RMN y de masas . El compuesto deseado final de fórmula general (I) puede purificarse adicionalmente mediante la preparación de sus sales de adición de ácido. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Masa (m/z) : 423, 425 (M+H)+; Espectro IR (cm"1) : 1150 (S02) ; 1H-RMN (ppm) : 2.40 (s, 6H) ; 2.83-2.88 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.11-4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.19-7.38 (m, 3H) ; 7.50-7.67 (m, 4H) ; 7.95-7.99 (d, 1H) .
Ejemplo 2-2: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1150 (S02) , 2900 (distancia C-H) ; Masa (m/z): 437, 439 (M+H) +; 1H-RMN (ppm): 2.33 (s, 3H) ; 2.38 (s,6H); 2.80-2.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.12-4.17(t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.20-7.26 (m, 3H) ; 7.47 (d, 1H) ; 7.57-7.58 (m, 1H) ; 7.77-7.81 (m, 2H) .
Ejemplo-3: [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -123"-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1150 (S02) , 2900 (distancia C-H); Masa (m/z): 423, 425 (M+H)+; """H-RM (ppm): 2.36 (s, 6H) ; 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.11-4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.18-7.41 (m, 4H) ; 7.59-7.84 (m, 4H) Ejemplo-4 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1150 (S02) , 2900 (distancia C-H) ; Masa (m/z) : 363 (M+H)+; 1H-RMN (ppm) : 2.38 (s, 6H) ; 2.80-2.86 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.09-4.15 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.01-7.10 (m, 2H) ; 7.22-738 (m, 2H) ; 7.51-7.55 (dd, 1H) ; 7.78-7.85 (m, 2H) ; 7.96-8.00 (dd, 1H) .
Ejemplo-5: [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1150 (S02) , 2900 (distancia C-H); Masa (m/z): 379.1 (M+H) +; """H-RMN (ppm): 2.36 (s, 6H) ; 2.79-2.82 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.07-4.13 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.18-7.38 (m, 4H) ; 7.52-7.56 (dd, 1H) ; 7.51-7.55 (dd, 1H) ; 7.69-7.76 (d, 2H) ; 7.95-7.99 (d, 1H) .
Ejemplo-6 : [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1150 (S02) , 2900 (distancia C-H) ; Masa (m/z) : 359.3 (M+H)+.
Ejemplo-7 : [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimeti amina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1155; Masa (m/z): 387 (M+H)+.
Ejemplo-8: [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1150; Masa (m/z): 453, 455 (M+H)+.
Ejemplo-9 : [2- (1- (bencensulfonil) -1H-indo1-3 -iloxi) etil] -dime ilamina Utilizando esencialmente el procedimiento' descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era-1) : 1152; Masa (m/z) : 345 (M+H)+.
Ejemplo-10 : [2- (1- (3 ' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (errf1) : 1150; Masa (m/z) : 405 (M+H)+.
Ejemplo-11: [2- (1-bencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1150; Masa (m/z) : 421.5 (M+H)+.
Ejemplo-12 : [2- (1- (4' -fluorobencens lfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) .- 1150; Masa (m/z) : 439.4 (M+H)+.
Ejemplo-13 : [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cirf1) : 1150; Masa (m/z) : 499, 501 (M+H)+.
Ejemplo-14: [2- (1- (4' -isopropilbencens lfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1155; Masa (m/z): 463.4 (M+H)+.
Ejemplo-15: [2- (1- (3' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -2-fenil lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimient descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1153; Masa (m/z) 481.3 (M+H)+.
Ejemplo-16: [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (citf1) : 1154; Masa (m/z) : 435.3 (M+H)+.
Ejemplo-17 : [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -2-fenil-lH indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimient descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) Aislado como aceite Espectro IR (cirf1) : 1150; Masa (m/z) 455, 457 (M+H)+.
Ejemplo-18: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfon.il) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crn-1) : 1152; Masa (m/z) : 513, 515 (M+H) + .
Ejemplo-19 : [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1150; Masa (m/z) : 529, 531 (M+H)+.
Ejemplo-20 : [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1154; Masa (m/z) : 499, 501 (M+H)+.
Ejemplo-21: [2- (1-bencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1155; Masa (m/z) : 359.3 (M+H)+.
Ejemplo-22 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cntf1) : 1150; Masa (m/z) : 377.3 (M+H)+.
Ejemplo-23 : [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1150; Masa (m/z): 437, 439 (M+H)+.
Ejemplo-24: [2- (1- (4' -isopropilbencens lfonil) -2-metil-lH indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimient descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) Aislado como aceite; Espectro IR (crn-1): 1152; Masa (m/z) 401.4 (M+H)+.
Ejemplo-25: [2-(1-(3',4' -dimetoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crn"1) : 1154; Masa (m/z) : 419.5 (M+H)+.
Ejemplo-26: [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -2 -metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1155; Masa (m/z) : 437, 439 (M+H)+.
Ejemplo-27 : [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1150; Masa (m/z) : 451, 453 (M+H)+.
Ejemplo-28: [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1150; Masa (m/z) : 467, 469 (M+H)+.
Ejemplo-29 : [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dime ilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1154; Masa (m/z) : 394, 396 (M+H) + .
Ejemplo-30 : [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 105-107; Espectro IR (crrf1) : 1174.57 (S02) , 2962, 2967 (distancia C-H) ; Masa (m/z) : 465, 467.3 (M+H)+; """H-RMN (ppm) : 1.17-1.2 (d, 6H) ; 2.2 (s, 6H) ; 2.78 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 2.81 (septeto, 1H) ; 4.06-4.11 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.918 (s, 1H) ; 7.22-7.26 (d, 2H) ; 7.39-7.44 (dd, 1H) ; 7.67- 7.9 (m, 4H) .
Ejemplo-31: [2- (1- (2' -bromobencensulfor.il) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crn-1) : 1178.49 (S02) ; Masa (m/z): 501, 503, 505 (M+H)+; 1H-RMN (ppm): 2.3 (s, 6H) ; 2.74 (t, 2H) ; 4.02-4.08 (t, 2H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.29-7.35 (m, 3H) ; 7.52-7.81 (m, 4H) .
Ejemplo-32: [2- (1-bencensulfonil) -5 -bromo- 1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; 224-226 (sal de HCl) ; Espectro IR (era"1) : 1176.32 (S02) ; Masa (m/z):423, 425 (M+H)+; ½-RMN (ppm) : 3.02 (s, 6H) ; 3.65-3.67 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.43- 4.47 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 7.37 (s, 1H) ; 7.48-7.64, (m, 4H) ; 7.78-7.79 (d, 1H) ; 7.94-7.99 (m, 3H) .
Ejemplo-33 : [2- (1- (4' - fl orobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : 74-75; Espectro IR (cm"1) : 1180.57 (S02) ; Masa (m/z) : 441, 443 (M+H)+; 1H-RMN (ppm): 2.35 (s,6H); 2.73-2.79 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.04-4.1 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.87 (s, 1H) ; 7.08-7.12 (d, 2H) ; 7.40-7.45 (dd, 1H) ; 7.68-7.83 (m, 4H) .
Ejemplo-34 : [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-bromo-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1150; Masa (m/z) : 531, 533, 535 (M+H)+.
Ejemplo-35: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crcf1) : 1154; Masa (m/z) : 515, 517 (M+H)+.
Ejemplo-36 : [2- (1- (3' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1154; Masa (m/z): 483, 485 (M+H)+.
Ejemplo-37: [2- (1- (4' -bromobencens lfonil) -5 -bromo-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (enf1) : 1154; Masa (m/z): 501, 503, 505 (M+H)+.
Ejemplo-38: [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-bromo-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cirf1) : 1155; Masa (m/z) : 457, 459, 461 (M+H)+.
Ejemplo-39: [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z): 437, 439 (M+H)+; 1H-RMN (ppm) : 2.35 (s, 3H) ; 3.01 (s, 6H) ; 3.65-3.70 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.42-4.47 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 7.33-7.34 (d, 2H) ; 7.47-7.81 (d, 5H) ; 7.91-7.96 (d, 1H) .
Ejemplo-40: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 329, 531, 533 (M+H)+.
Ejemplo-41: [2- (1- (2 ' -bromobencensulfon.il) -5-bromo-2 -metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 515, 517, 519 (M+H)+.
Ejemplo-42 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 455, 457 (M+H)+.
Ejemplo-43: [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) - 5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 517, 519 (M+H)+.
Ejemplo-44: [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 533, 535, 537 (M+H)+.
Ejemplo-45: [2- (1- (4' - fluorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1160 (S02) ; Masa (m/z) : 519, 521, 523 (M+H)+.
Ejemplo-46: [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-1H-indol-3- iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 535, 537, 539 (M+H)+.
Ejemplo-47: [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5,7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 595, 597, 599 (M+H)+.
Ejemplo-48: [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2 -metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1166 (S02) ; Masa (m/z) : 529, 531, 533 (M+H)+.
Ejemplo-49 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1165; Masa (m/z) : 397, 399 (M+H)+; XH-RMN (d, ppm) : 2.37 (s,6H); 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.06-4.12 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.86 (S,1H); 7.06-7.26 (m, 3H) ; 7.44-7.48 (d, 1H) ; 7.79-7.86 (m, 2H) ; 8.00-8.01 (d, 1H) .
Ejemplo-50 : [2- (1- (2' -bromobencensulfon.il) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnf1) : 1160; Masa (m/z) : 457, 459, 461 (M+H)+.
Ejemplo-51: [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -6-cloro-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1173.4 (S02) ; 812, 786 (C-Cl) Masa (m/z) : 393, 395 (M+H)+; aH-RMN (d, ppm) : 2.35 (s, 9H, CH3 y Me2) ; 2.74-2.8 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.05-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.15-7.26 (m, 3H) ; 7.42-7.46 (d, 1H) ; 7.66-7.71 (d, 2H) ; 8.01-8.02 (d, 1H) .
Ejemplo-52 : [2- (1-bencensulfonil) - 6-cloro-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) Aislado como aceite; Espectro IR (crn-1) : 1176.21 (S02) ; 815 787 (C-Cl) Masa (m/z) : 379, 381 (M+H)+; 1H-RMN (d, ppm) 2.34 (S, 6H) ; 2.72-2.78 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.01-4.10 (t 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.16-7.26 (dd, 1H) ; 7.38 7.57 (m, 4H) ; 7.78-7.82 (m, 2H) ; 8.02-8.03 (d, 1H) .
Ejemplo-53 : [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z) : 421, 423 (M+H)+.
Ejemplo-54: [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z): 487, 489, 491 (M+H) +.
Ejemplo-55: [2- (1- (2' -bromo-4 ' -metilbencens lfonil) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cirf1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z) : 471, 473, 475 (M+H)+.
Ejemplo-56: [2- (1- (3' ,4' -dimetoxibencensulforiil) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm_1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z): 439, 441 (M+H)+.
Ejemplo-57: [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina ° Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815,787 (C-Cl) Masa (m/z) : 457, 459, 461 (M+H)+.
Ejemplo-58 : [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z) : 413, 415, 417 (M+H)+.
Ejemplo-59: [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1165; Masa (m/z) : 397, 399 (M+H)+; """H-RMN (d, ppm) : 2.37 (s, 6H) ; 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.06-4.12 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.86 (s, 1H) ; 7.06-7.26 (m, 3H) ; 7.44-7.48 (d, 1H) ; 7.79-7.86 (m, 2H) ; 8.00-8.01 (d, 1H) .
Ejemplo-60: [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1167; Masa (m/z) : 457, 459, 461 (M+H)+.
Ejemplo-61: [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (crrf1) : 1173.4 (S02) ; 812, 786 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 393, 395 (M+H)+; 1H-RMN (d, ppm) : 2.35 (s, 9H, CH3 y NMe2) ; 2.74-2.8 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.05-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.88 (s, 1H) ; 7.15-7.26 (m, 3H) ; 7.42-7.46 (d, 1H) ; 7.66-7.71 (d, 2H) ; 8.01-8.02 (d, 1H) .
Ejemplo-62: [2 - (1- (bencensulfon.il) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) Masa (m/z): 379, 381 (M+H)+; XH-RMN (d, ppm): 2.34 (s, 6H) ; 2.72-2.78 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.01-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.89 (s, 1H) ; 7.16-7.26 (dd, 1H) ; 7.38-7.57 (m, 4H) ; 7.78-7.82 (m, 2H) ; 8.02-8.03 (d,lH).
Ejemplo-63 : [2- (1- (4' -isopropilbencensulfon.il) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 421, 423 (M+H)+.
Ejemplo-64 : [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 487, 489, 491 (M+H)+.
Ejemplo-65: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 471, 473, 475 (M+H)+.
Ejemplo- 66: [2- (1- (3' , 4' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimient descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1176.21 (S02) ; 815 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 439 (M+H)+.
Ejemplo-67 : [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 457, 459, 461 (M+H)+.
Ejemplo-68 : [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 413, 415, 417 (M+H)+.
Ejemplo-69: [2- (1-bencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 455, 457 (M+H)+.
Ejemplo-70: [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 547, 549, 551 (M+H)+.
Ejemplo-71: [2- (1- (4' - fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 473, 475 (M+H)+.
Ejemplo-72 : [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cnT1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 393, 395 (M+H)+.
Ejemplo-73 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfon.il) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 411, 413 (M+H)+.
Ejemplo-74 : [2- (1- (4' - fluorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 431, 433, 435 (M+H)+.
Ejemplo-75: [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH- indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 491, 493, 495 (M+H)+.
Ejemplo-76: [2- (1- (bencensulfonil) -5,7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 413, 415, 417 (M+H)+.
Ejemplo-77: [2- (1- (bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 427, 429, 431 (M+H)+.
Ejemplo-78: [2- (1-bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 489, 491, 493 (M+H)+.
Ejemplo-79: [2- (1- (4' -metil-bencensulfonil) -5,7-dicloro,2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 503, 505, 507 (M+H)+.
Ejemplo-80: [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-7-bromo- lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 475, 477, 479 (M+H)+.
Ejemplo-81: [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-7-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm_1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 491, 493, 495.
Ejemplo-82 : [2- (1-bencensulfonil) -5-cloro-7 -bromo-2 -metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 471, 473, 475 (M+H)+.
Ejemplo-83 : [2- (1- (2' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5- Cloro-7 -bromo-2 - fenil-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl); Masa (m/z): 641, 643, 645 (M+H)+.
Ejemplo-84: [2- (1- (4' - fluorobencensulfonil) -5-cloro-7-bromo-2-£enil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cirf1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z) : 551, 553, 555 (M+H)+.
Ejemplo-85: [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-7 -bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no criticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-Cl) ; Masa (m/z): 611, 613, 615 (M+H)+.
Ejemplo-86: [2- (1-bencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) : 375.4 (M+H)+.
Ejemplo-87: [2- (1- (4 -bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (era"1) : 1176.21 (S02) Masa (m/z) : 453, 455 ( +H)+.
Ejemplo-88 : [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (etn"1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) : 393.4 (M+H)+.
Ejemplo-89 : [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C): Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) : 409, 411 (M+H)+.
Ejemplo-90: [2- (1-bencensulfonil) -5-metoxi-2-Metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) : 389.4 (M+H)+.
Ejemplo-91: [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°c) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm"1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) : 407.4 (M+H)+.
Ejemplo-92 : [2- (1- (4 -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-2 -fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina Utilizando esencialmente el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y algunas variaciones no críticas, se preparó el derivado anterior. Intervalo de fusión (°C) : Aislado como aceite; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (S02) ; Masa (m/z) :469.5 (M+H)+.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES : Un compuesto de fórmula general sus estereoisómeros, sus radioisótopos, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables, sus solvatos farmacéuticamente aceptables, sus metabolitos bioactivos útiles, cualquier combinación adecuada de lo anterior en donde R2, R3/ R , Rs, e, Rs, 9, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ca-Ci2) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo , heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, eteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dial uilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y ¾ o R5 y Rs o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más eteroátomos, seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; o Ru y RX2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos ; R10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (C1-C3) , lineales o ramificados; Ri3 y R1 y representan hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o junto con el átomo de nitrógeno forman un anillo cíclico de tres a siete miembros, opcionalmente, Ru y Ri3 juntos, pueden formar una parte de una estructura cíclica junto con el nitrógeno interviniente y los átomos de carbono; el heterociclo puede tener uno, dos o tres dobles enlaces; opcionalmente, también puede contener uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo de oxígeno, nitrógeno y azufre, e incluye un anillo fusionado con cualquiera de un anillo carbocíclico o heterocíclico, que puede estar saturado o no saturado; "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; y nm" es un entero que varía de 0 a 2, de manera preferida, m es 1 ó 2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, el cual se selecciona de la siguiente lista: [2- (1- (bencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] -dimetilamina; 2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -IH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -2-fenil lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -2 -fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -2-fenil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -2 -metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfon.il) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -2--metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-brotno-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil- IH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo- 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-??-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-bromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -6-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -6-cloro-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-2~fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -6-cloro 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -S-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; · [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3~iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2 - (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -6-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencens lfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -5-cloro- 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5,7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfon.il) -5, 7-dicloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5 , 7-dicloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dicloro 2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -5,7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (2 ' , 4' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5,7-dicloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5 , 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5, 7-dicloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -5,7-dibromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5,7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5, 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2 - (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2 - (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5 , 7~dibromo-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5, 7-dibromo 2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -5,7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5 , 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5, 7-dibromo-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -bromóbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromóbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfon.il) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metoxibencensulfonil) -7-bromo 5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -7-bromo 5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -fluorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -clorobencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -7-bromo-5-cloro-2 metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromo-4' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' ,4' -dimetoxibencensulfonil) -5-metoxi-lH indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-lH-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-1H-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo-4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfon.il) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (bencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -isopropilbencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2' , 4 ' -dimetoxibencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromo- ' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-i1oxi) eti1] dimeti1amina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -fluorobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -clorobencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4' -metilbencensulfonil) -5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfoni1-5-bromo-2-feni1-1H-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil^5-fluoro-2-fenil-1H-indol-3 iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -2-feni1-1H-indol- 3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- (4 ' -metilbencensulfonil) -5-fluoro-2-fendl-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -metilbencensulfonil) -5-cloro-2-fenil-lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina; [2- (l-bencensulfonil-lH-indol-3-iloxi) etil] -dimetilamina; [2- (1-bencensulfonil-5-bromo-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina,- [2- (1-bencensulfonil-5-nitro-lH-indol-3-iloxi) -etil] dimetilamina; [2- (1- ( ' -bromobencensulfonil) -lH-indol-3-iloxi) etil] dimetilamina,- [2- (1- (2 ' -bromobencensulfonil) -5-bromo-lH-indol-3 -iloxi) etil] dimetilamina; o un estereoisómero, o un polimorfo, o cualquier combinación adecuada de lo anterior, tal como un óxido de nitrógeno de los mismos, un profármaco del compuesto o del óxido de nitrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, el óxido de nitrógeno o el profármaco, o un solvato o hidrato del compuesto, el óxido de nitrógeno, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable . 3. Una composición farmacéutica que comprende uno o más de un portador, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptables, junto con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 1, sus estereoisómeros, sus formas geométricas, sus N-óxidos, sus polimorfos, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. 4. Una composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, grageas, supositorios, jarabe, solución, suspensión o inyectable, administrada en, como unidades de una sola dosis o de dosis múltiples . 5. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) , según la reivindicación (1) , Fórmula General (I) el cual comprende cualquiera de las siguientes rutas, Ruta i) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) dado a continuación, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente; R representa ya sea un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido. *13 \ 2 M4 (III) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente y Lg es un grupo saliente; Ruta ii) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) dado a continuación. (IV) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente; con un compuesto de fórmula (V) , (V) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente y X es un halógeno, de manera preferida cloro o bromo; Ruta iii) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) (VI) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, Ra se define como hidrógeno, cloro, bromo, litio, trimetilsililo, grupos alcoxi inferior, ácido borónico o trifluorometansulfonato, y R se define como un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (III) o su sal de adición de ácido, (III) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente y Lg es un grupo saliente, ya sea sulfoniloxi o halógeno; Ruta iv) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) (VII) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente y R se define como un grupo protector de N adecuado, o un grupo tal como, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula (VIII) NR13R14H (VIII) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente ; Ruta v) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente y R se define como un grupo protector de N adecuado, o un grupo tal como, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (VIII) , NRI3Ri4H (VIII) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, seguido por la reducción; Ruta vi) : hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) (X) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente, Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo bencilo, y R se define como un grupo protector de N adecuado o un grupo tal como, en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (XI) o un precursor del mismo, (XI) en donde todos los símbolos son como se definió anteriormente ; y Ruta vii) : desplazar cualquiera de los grupos sustituyentes en el compuesto de fórmula (I) mediante átomos de hidrógeno llevando a cabo la hidrogenolisis completa o la hidrogenolisis parcial . 6. El proceso según la reivindicación 5, que comprende llevar a cabo uno o más de los siguientes pasos opcionales: i) eliminar cualquier grupo protector; ii) resolver la mezcla racémica en los enantiómeros puros mediante métodos conocidos y iii) preparar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) y/o iv) preparar un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Los intermediarios novedosos definidos por la fórmula general (II) , (II) en donde Rl7 R2, R3, R4, Rs, R6, R7í Rs y ¾ pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-Ca2) / alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ca-Ci2) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alguilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxilico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y Rs o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; "m" es un entero que varía de 0 a 2 , de manera preferida m es 1 ó 2 , R10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de ( C3.-C3) lineales o ramificados; y sus estereoisómeros y sus sales. 8. Los intermediarios novedosos definidos de fórmula general (VI) , R = grupo protector de N o en donde Rx, R2, R3, R , Rs/ 6/ 7, Rs y 9 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-Ci2) , alquinilo de (C2-Ci2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (C1-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, hidroxilamino, ácido carboxxlico y sus derivados, ácidos sulfúnicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como Ri y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y Re o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de 0, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; "n" es un entero que varia de 1 a 8, de manera preferida de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; y "m" es un entero que varía de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2; Ra se define ya sea como hidrógeno, halógeno (tal como cloro o bromo) , litio, trimetilsililo, grupos alcoxi inferior, ácido borónico o trifluorometansulfonato; R10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (Ca-C3) lineales o ramificados; sus estereoisómeros y sus sales, junto con la condición de que cada vez que R es S02Ph, y todos los sustituyentes R , R2, R3, R4, R5, R6/ R7, "Rs, R9 y Rio son hidrógeno, Ra nunca es bromo, litio, trimetilsililo, ácido borónico o trifluorometansulfonato . 9. Los intermediarios novedosos de fórmula general (VII) se representan como se da a continuación, (VII) en donde R2, R3, R4, R?/ Rs, ¾>, ¾.i y R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (Ci-C12) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-C12) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroc clilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi , heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo , aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarboni1amino , alqui1aminocarboni1amino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, hidracino, idroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como ¾ y R2 o R2 y R3 o R3 y R4 o R5 y Rs o R6 y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; o Rn y R12 , junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de tres a seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces, y que contiene opcionalmente, uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; Ri0 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (C1-C3) , lineales o ramificados; "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; y "m" es un entero que varía de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2 ; y Ra se define ya sea como hidrógeno, halógeno (tal como cloro o bromo) , litio trimetilsililo, grupos alcoxi inferior, ácido borónico trifluorometansulfonato; y sus estereoisomeros y sus sales 10. Los intermediarios novedosos de fórmul general (IX) se representan como se da a continuación, (IX) en donde Rlf R2, R3, R4, ¾, Re, R7, Ra, Rg, R11 R12 pueden ser iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, hidroxi, tio, amino, nitro, ciano, formilo, amidino, guanidino, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo de (0?-¾2) , alquenilo de (C2-C12) , alquinilo de (C2-Cí2) , cicloalquilo de (C3-C7) , cicloalquenilo de (C3-C7) , bicicloalquilo, bicicloalquenilo, alcoxi de (Ci-C12) , cicloalcoxi de (C3-C7) , arilo, ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi , heterociclilalquiloxi, acilo, aciloxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, heterociclil-alcoxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alcoxialquil arilalquilo, aralcoxialquilo, alquiltio, tioalquilo, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilguanidino, dialquilguanidino, idracino, idroxilamino, ácido carboxílico y sus derivados, ácidos sulfónicos y sus derivados, ácido fosfórico y sus derivados, lineales o ramificados; o los grupos adyacentes como R y R2 o R2 y ¾ o R3 y R o R5 y R6 o Rs y R7 o R7 y R8 o R8 y R9, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un anillo de cinco o seis miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces y que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos , seleccionados de O, N, S y combinaciones de un doble enlace y heteroátomos; R10 representa hidrógeno, halógeno, perhaloalquilo, grupos sustituidos o no sustituidos seleccionados de alquilo y arilo de (Q1.-C3) , lineales o ramificados; "n" es un entero que varía de 1 a 8, de manera preferida, de 1 a 4, en donde las cadenas de carbono que "n" representa pueden ser lineales o ramificadas; y um" es un entero que varia de 0 a 2, de manera preferida m es 1 ó 2; y sus estereoisómeros y sus sales . 11. El uso de los compuestos según la reivindicación 1, en combinación con otros agentes farmacéuticos, tales como inhibidores de apo-B/MTP, agonistas de CR-4, agonistas de CCK-A, inhibidores de la recaptación de monoamina, agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico, agonistas de la dopamina, análogos del receptor de la hormona que estimula los malanocitos, antagonistas del receptor del cannabinoide 1, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas del receptor de la leptina, antagonistas de la galanina, inhibidores de la lipasa, agonistas de la bombesina, antagonistas del neuropéptido Y, agentes tiromiméticos , dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, agonistas o antagonistas del receptor del glucocorticoide, antagonistas del receptor de la orexina, antagonistas de la proteína que se une a la urocortina, agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagon, factores neurotróficos ciliares, AGRP (proteínas relacionadas con el agutí humano) , antagonistas del receptor de la grelina, antagonistas o agonistas inversos del receptor de la histamina 3, agonistas del receptor de la neuromedina U, en una cantidad terapéuticamente efectiva vía una composición farmacéutica adecuada, para lograr el efecto deseado en mamíferos, así como en humanos . 12. El uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 o una composición farmacéutica según la reivindicación 3 para preparar los medicamentos . 13. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento y/o prevención de condiciones clínicas tales como ansiedad, depresión, trastornos convulsivos, trastornos obsesivo-compulsivos, cefalea migrañosa, trastornos cognoscitivos de la memoria, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad) , trastornos de la personalidad, psicosis, parafrenia, depresión psicótica, manía, esquizof enia, trastornos esquizofreniformes, abstinencia de abuso de fármacos, ataques de pánico, anormalidades cronobiológicas, ritmos circadianos, ansiolíticos , osteoporosis, apoplejía isquémica, disminuir el riesgo de SIDS en niños pequeños con bajos niveles de melatonina endógena, reproducción, glaucoma y trastornos del sueño. 14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de la disminución cognoscitiva leve y otros trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinsonismo y corea de Hunting on. 15. El uso de un conpuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento de ciertos trastornos GI (Gastrointestinales), tales como" IBS (síndrome del intestino irritable) o emesis inducida por quimioterapia. 16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, para reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con el exceso de peso. 17. El uso de un compuesto radiomarcado, según la reivindicación 1, como una herramienta de diagnóstico para la modulación de la función del receptor de la 5-HT y/o la elatonina .
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