BRPI0315958B1 - Composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto Download PDF

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Shreekrishna Shirsath Vikas
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Satya Veerabhadra Vadlamudi Rao Venkata
Jasti Venkateswarlu
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto". a presente invenção refere-se os compostos de 3aminoalcóxindolos substituídos da fórmula geral (i), seus estereoisômeros, seus rádio isótopos, suas formas geométricas, seus n-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bio-ativos úteis e qualquer combinação dos acima mencionados. a invenção também revela os processos para a preparação de tais compostos da fórmula geral (i), os seus estereoisômeros, os seus rádio isótopos, as suas formas geométricas, os seus óxidos de n, os seus polimorfos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, os seus metabólitos bio ativos úteis e também inclui qualquer combinação dos acima mencionados. também são descritos em adição os vários métodos para a ministração destes compostos da fórmula geral (i), por exemplo as formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, as suas composições e os seus usos tanto em uma terapia ou em um diagnóstico.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, NOVOS INTERMEDIÁRIOS E USO DO COMPOSTO (51) Int.CI.: C07D 209/00 (30) Prioridade Unionista: 28/11/2002 IN 883/MAS/2002 (73) Titular(es): SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED (72) Inventor(es): VENKATA SATYA NIROGI RAMAKRISHNA; VIKAS SHREEKRISHNA SHIRSATH; RAMA SASTRI KAMBHAMPATI; VENKATA SATYA VEERABHADRA VADLAMUDI RAO; VENKATESWARLU JASTI
1/111
Figure BRPI0315958B1_D0001
COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, NOVOS INTERMEDIÁRIOS E USO DO COMPOSTO
Campo da Invenção
A presente invenção inclui os compostos descritos 5 pela fórmula geral ¢1), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais ' farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e qualquer combinação adequada dos acima mencionados.
Figure BRPI0315958B1_D0002
Fórmula geral (I)
Adicionalmente a presente invenção também inclui os processos para a preparação de tais compostos tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e também inclui qualquer combinação adequada dos acima mencionados.
A invenção também descreve os vários métodos de ministração destes compostos tendo a fórmula geral (I), por exemplo, as composições de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis e o uso de tais compostos e composições tanto na terapia ou em diagnósticos.
Figure BRPI0315958B1_D0003
2/111
Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são ligands de 5-HT (serotonina), por exemplo, agonistas ou antagonistas. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo cora a presente invenção, devido a suas características químicas, poderiam tanto independentemente quanto simultaneamente modular o receptor de melatonina por exemplo estes compostos são tanto ligands de melatonina por exemplo agonistas ou antagonistas, ou eles interagem com ambos os 5-HT e/ou os receptores de melatonina.
Assim sendo, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo cora a presente invenção são úteis para o tratamento de doenças nas quais a atividade de tanto o 5-HT (serotonina) e/ou melatonina é modulada para obter o efeito terapêutico desejado. Especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de condições tais como psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofrênicas, ansiedade, enxaqueca e dor de cabeça, depressão, dependência de drogas, desordens convulsivas, desordens de personalidade, hipertensão, autismo, síndrome de estresse pós traumático, alcoolismo, ataques de pânico, desordens obsessivas e compulsivas, anormalidades crono-biológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, reduz o risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma e desordens do sono.
E por isto, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também poderiam ser úteis no tratamento dos sintomas afetivo, vegetativo e psicomotor de esquizofrenia e dos efeitos colaterais extra piramidais motores de outras drogas anti-psicóticas; das desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de
Figure BRPI0315958B1_D0004
3/111
Huntington e vômito induzido por quimioterapia; e da modulação do hábito alimentar sendo assim úteis na redução da morbidez e da mortalidade associadas com o excesso de peso.
Antecedentes da Invenção
Várias doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neurotransmissores adrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico. A serotonina já foi implicada em numerosas doenças e condições, as quais são originárias a partir do sistema nervoso central. A lista inclui doenças e condições relacionadas ao sono, a alimentação, a percepção de dor, ao controle da temperatura do corpo, ao controle da pressão sanguínea, a depressão, a ansiedade, a' esquizofrenia e outros estados do corpo, (referências: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotoninaergic Neuronal Systems, in Biology of Serotonergic
Transmission’’, ed. by Osborne N. N., J Wiley & Sons Inc. (1982), 221-247; Boullin D. J., et. al·., in Serotonine in Mental Abnormalities, International Association for The Scientific Study of Mental Deficiency, Wiley, Checester, 1978, pp. 1-340; Barchas J. et. al., in Serotonine and Behavior, Academic Press, NY (1973)). A serotonina também desempenha uma função importante nos sistemas periféricos, tais como no sistema gastrointestinal, onde foi descoberto que a mesma é capaz de mediar uma variedade de efeitos de contração, de secreção e eletro fisiológicos.
Devido à ampla distribuição de serotonina no interior do corpo, existe um grande interesse e uso nas drogas que afetam os sistemas serotonérgico. Particularmente, os compostos preferidos são aqueles que possuem agonismo e/ou antagonismo receptor específico para o tratamento de uma ampla variedade de desordens incluindo ansiedade, depressão, hipertensão, enxaqueca, obesidade, desordens compulsivas, esquizofrenia, autismo, algumas
Figure BRPI0315958B1_D0005
4/111 outras desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson, a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia (referências: Gershon M. D. et. al., 5Hydroxitryptamina and enteric neurons. In: The Peripheral Actions of 5-Hidróxitryptamine, edited by J. R. Fozard. New York: Oxford, 1989, p. 247-273; Saxena P. R., et. al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 15, p. 17-34).
As classes principais de receptores de serotonina (5HTi_7) contêm de quatorze a dezoito receptores separados que foram formalmente classificados (referências: Glennon et al,
Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14, 35; e Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46, 157-203). Uma informação recentemente descoberta no que diz respeito à identidade, distribuição, estrutura e função de subtipos sugere que é possível identificar novos agentes específicos de subtipo tendo perfis terapêuticos aperfeiçoados com menos efeitos colaterais. O receptor de 5-HT6 foi identificado em 1993 (referências: Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327; e Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Vários antidepressivos e antipsicóticos atípicos ligam-se ao receptor de 5-HT6 com uma alta afinidade e esta ligação pode ser um fator nos seus perfis de afinidade (referências: Roth et al, J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268, 1403-1410; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998),
125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583;
Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. ¢1998), 124, 556-562).
Adicionalmente , o receptor de 5-HT6 já foi vinculado a estados de estresse e de ansiedade generalizados (referência: Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18, 1473-1477). Em conjunto estes estudos e estas observações sugerem que o composto, o qual antagoniza os
Figure BRPI0315958B1_D0006
5/111 receptores de 5-HT6 serão úteis no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central.
Há uma evidência muito forte que a melatonina é importante para regular uma variedade de funções neurológicas e endocrinológicas, especialmente aquelas que exibem um ritmo Circadiano e Circanual. 0 grande interesse, portanto, repousa na possibilidade de tornar disponível os análogos de melatonina clínica que são metabolicamente mais estáveis e tem um caráter antagonista e dos quais o efeito terapêutico pode ser esperado como sendo superior aquele do hormônio propriamente dito.
O pedido de patente internacional publicado sob o No.
WO 00/72815 e a patente norte-americana No. 6.465.660 Bl fornecem uma literatura extensa sobre os estudos com melatonina e a aplicação terapêutica potencial de vários ligands relatados até a 15 presente data.
Estes efeitos variados empenham-se via os intermediários dos receptores específicos de melatonina. Estudos de biologia molecular demonstraram a existência de um número de subtipos de receptores que são capazes de ligar aquele hormônio (Trends Pharrnacoi. Sei., 1995, 16, p. 50; pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 97 04094). A melatonina age no CNS (Sistema Nervoso Central) para afetar os mecanismos neurológicos através de receptores localizados no cérebro. Adicionalmente, um número de estudos indicam a existência de efeitos diretos da melatonina em órgãos periféricos via os receptores periféricos de melatonina. Os receptores de melatonina encontram-se presentes no coração, nos pulmões, na glândula da próstata, nas glândulas reprodutivas, nos glóbulos brancos, na retina, na glândula pituitária (glândula endócrina no crânio de vertebrados que secreta e controla hormônios) , na tiróide, nos
6/111 rins, nos intestinos e nos vasos sanguíneos (Withyachumnarnkul et al-, Life Sei, 12 65, 1986). Três subtipos de receptors de melatonina foram identificados até o momento: MT-1, MT-2 e Mel lc (Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14).
Existe evidência que sugere que os agonistas e os antagonistas de melatonina seriam de uma utilidade terapêutica potencial para uma variedade de males e de condições. 0 pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 00/72815 e a patente norte-americana No. 6.465.660 BI discutem de forma profunda as aplicações e os usos de tais compostos e os detalhes dos quais são aqui incorporados como referência. A patente norte-americana No. 6.465.660 e o pedido de patente norte-americana publicado sob o No. 2003/0105087 também discutem alguns derivados de indolo tricíclico e azaindolo tricíclico tendo características farmacológicas bastante valiosas no que diz respeito a receptores melatoninérgicos.
A patente norte-americana No. 4.839.377 e a patente norte-americana No. 4.855.314 referem-se a 5-substituído-3aminoalquila indolos. É dito que os compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca.
A patente britânica 2.035.310 refere-se a 3aminoalquila-lH-indolo-5-tioamidos e carboxamidos. É dito que os compostos são úteis no tratamento de hipertensão, do mal de Raymond e de enxaqueca.
A patente européia publicada sob o No. 303.506 refere-se a 3-polihidropiridil~5-substituído-lH-indolos. É dito que os compostos possuem agonistas de receptor de 5-ΗΤχ e atividade vaso constritora e são úteis no tratamento de enxaqueca. A patente européia publicada sob o No. 354.777 refere-se a derivados de N-piperidinilindoliletila-alcano sulfonamido. É dito
Figure BRPI0315958B1_D0007
7/111 que os compostos são agonistas de receptor de 5-HTi e possuem atividade vaso constritora e são úteis no tratamento de dor cefálica.
A patente européia publicada sob o No. 438.230, 5 refere-se a compostos heteroaromáticos de indolo substituído de cinco membros. É dito que os compostos têm uma atividade de agonista de receptor de 5-HTi-similar e que é úteis para o tratamento de enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista seletivo destes receptores é indicado.
A patente européia publicada sob o No. 313.397 refere-se a derivados de indolo de 5-heterocíclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e para a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. É dito que estes compostos também têm um agonismo de receptor de 5-HTi-similar excepcional.
O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 91/18897 refere-se a derivados de indolo de 5-heterocíclico. É dito que os compostos têm propriedades excepcionais para o tratamento e para a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada, e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos têm um agonismo de receptor de 5-HTi-similar excepcional.
A patente européia publicada sob o No. 457.701 refere-se a derivados de arilóxi amino como tendo uma alta afinidade para com os receptores de 5-HT1D de serotonina. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas com a disfunção do receptor de serotonina, por exemplo, enxaqueca.
A patente européia publicada sob o No. 497.512 A2, refere-se a um classe de derivados de imidazola, triazola e
8/111 tetrazola os quais são agonistas seletivos para receptores de 5 HT1-similarn. É dito que estes compostos são úteis para o tratamento de enxaqueca e de desordens associadas.
O pedido de patente internacional publicado sob o No. 5 WO 93/00086 descreve uma série de derivados de tetrahidrocarbazola como agonistas de receptor de 5-ΗΊ\ úteis para o tratamento de enxaqueca e de condições relacionadas.
O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/23396 refere-se a derivados de imidazola e triazola fundidos como agonistas de receptor de 5-HTi para o tratamento de enxaqueca e outras desordens.
Schoeffter P. et al. refere-se a metila 4-{4-[4¢1,1,3-trioxo-2H-l,2-benzoisotiazol-2-ila)butila]-1-piperazinila] lH-indolo-3-carboxilato como um antagonista seletivo para o receptor de 5-HT1A no seu documento SDZ216-525, A Selective and Potent 5-RTia Receptor Antagonist European Journal of Pharmacology, 244, 251-257 (1993).
O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 94/06769 refere-se a derivados de 2-substituído-4-piperazina20 benzotiofeno que são agentes receptores de 5-HTiA and 5-HTiD de serotonina úteis para o tratamento de ansiedade, depressão, enxaqueca, derrame, angina e hipertensão.
Sumário da invenção
A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula geral (I) , seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e a qualquer das combinações dos acima mencionados.
Os compostos tendo a fórmula geral (I) são conforme
9/111 os seguintes,
Figure BRPI0315958B1_D0008
Fórmula geral (I) na qual de alquila (Ci-c12) , cicloalquila (C3-c7) ,
Ri, R2. R3. Rs. Re. R?, Rs. Rg. Rn e Rn podem ser o mesmo ou podem ser diferentes, e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir alquenila (C2-c12) , alquinila (C2-c12) , cicloalquenila(C3-c7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi (CiCi2) , ciclo (C3-c7) alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, aicoxiaiquila, arilalquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, araiquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquiiaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R? e Rg ou Ra e R9 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados que podem formar um anel com cinco ou seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de 0, N, S e combinações de ligação dupla e de hetero átomos; ou Rn e Ri2 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel com três a seis membros, opcionalmente um ou mais hetero átomos selecionados a partir O, N, S e combinações de ligação dupla e de hetero átomos;
R10 representa hidrogênio, halogênio, perhaloalquila ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(Ci-Cg) e arila linear ou ramificada;
Ri3 θ Ri4 representam hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou em conjunto com um átomo de nitrogênio formam um anel cíclico com três a . sete membros; opcionalmente, Rn e Ri3 em conjunto podem formar uma parte de uma estrutura cíclica junto com o nitrogênio de interferência; o heterocíclico podendo ter uma, duas ou três ligações duplas; opcionalmente o mesmo também pode conter de um a três hetero átomos selecionados a partir do grupo de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e inclui um anel fundido com qualquer anel carbocíclico ou heterocíclico, o qual pode ser saturado ou não saturado;
n é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representam podem ser lineares ou ramificadas;
m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 30 preferivelmente é 1 ou 2, junto com a provisão que sempre quando
Figure BRPI0315958B1_D0009
ir = 2 e cada um dos R5, R6, R7, Rg θ Rs são hidrogênio então todos os Rx, R2, R3, R4 e Rio, em conjunto nunca são hidrogênio.
A lista parcial de tais compostos tendo a fórmula geral (I) é a seguinte:
[2-(1-(benzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi)etila] dimetilamino;
2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2’-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-lH-indol10 3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-2-fenila-lHindol-S-ilóxi) etila] dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-2-fenila30 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
12/111
Figure BRPI0315958B1_D0010
[2-(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2' -bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2' -bromobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4' -fluorobenzenosulfo.nila) -2-fenila-lH-indol10 3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1”(4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2' -bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-2-metila20 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'f 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- (2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-metilalH-indol-3-ilóxi}etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol30 3-ilóxi)etila]dimetilamino;
/15
13/111
Figure BRPI0315958B1_D0011
[2-{1-(4'-clorobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-bromolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(l-{2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-lHindoi-S-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indoi-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)~5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-metilabenzenosulfonila)~5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2fenila-lH-indoi-3-iióxi) etila]dimetilamino;
.30 [2”(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila)dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2feniia-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4' -fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila10 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4' -clorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4' -metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2~fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-220 metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2metila-lH~indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila~ lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
15/111 [2- (1- (4'-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1Hindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-raetilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-6_cloro-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfoníla)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-6-clorolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-6-clorolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila) -6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-{4'-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (benzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- (4'-isopropilabenzenosulfoníla)-6-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 — <1— (2Z-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)~6-cloro~2fenila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
16/111 [2-(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2~fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2r-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- {1- (2'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-6-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-{1- (4'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-lH~ indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
17/111
Figure BRPI0315958B1_D0012
[2-(1-(4' -clorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2^-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-clorolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4-bromobenzenosulfonila) -5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1—(2z-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-clorolH-indol-3-ilóxí)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila) -5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (4'-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro~2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
18/111
Figure BRPI0315958B1_D0013
[2-(1-(2'r4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2~fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2~ (1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- [2' r 4'-dimetoxibenzenosulfonila) -5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1—(4'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4 ' -metilabenzenosulfonila)-5~cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- {1- {2'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila)dimetilamino;
19/111
Figure BRPI0315958B1_D0014
[2- (1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5,7dicloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-diclorolH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5,7dicloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4' -fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1Hindol-3~ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2r-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5,7dicloro-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
20/111
Figure BRPI0315958B1_D0015
[2- (1- (2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2Z-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5,7dicloro-2-fenila-lH-indol-3-ilóxí) etila]dimetilamino;
[2- (1- {2'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2— (1— (4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2f-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5,7dicloro-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2r-bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-5,Ίdicloro-2~metila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2- {1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- {1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-índol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
)83
21/111 [2- (1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-diclor©-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-5,7-dibromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1 — < 47-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-47-metoxibenzenosulfonila)-5,7dibromo-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromolH-indol-3-ílóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(47-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxí)etila]dimetilamino;
[2-(1-(27-bromo-47-metilabenzenosulfonila)-5,7dibromo-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(27-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (47-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- (4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (benzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(47-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(27-bromo-47-metoxibenzenosulfonila)-5,7dibromo-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
Figure BRPI0315958B1_D0016
22/111 [2-(1”(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol~3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2' -bromo-4'- -metilabenzenosulfonila) -5,7dibromo-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfenila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-{4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1Hindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2~ metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5,7dibromo-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5, 7-dibromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4' -bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2merila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- {2'-bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-5,7dibromo-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2~ metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
23/111
Figure BRPI0315958B1_D0017
Figure BRPI0315958B1_D0018
* [2 - (1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila)dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 — (1— (4A-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2a,4a-dimetoxibenzenosulfonila}-7-bromo-5cloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4A-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2a-bromo-4A-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2a-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4a-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1-(4A-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-{4a-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4A-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-fenila-lH-indol-3-iióxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2A-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
24/111
Figure BRPI0315958B1_D0019
[2-(1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4' -bromobenzenosulfonila) -7-bromo-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'-bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro~2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(21,-bromobenzenosulfonila}-7-bromo-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ílóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1(4'-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2' -bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5cloro-2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
25/111
Figure BRPI0315958B1_D0020
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(benzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxilH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-lHíndol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (2' -broino, 4' -metilabenzenosulfonila) -5-metóxilH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4Z-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (benzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1-(2'~bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-
Figure BRPI0315958B1_D0021
2-fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
26/111 [2-(1- (2', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4' -bromobenzenosulfonila) -5-metóxi-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(21,-bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi2- fenila-IH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- {2'-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila10 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- (4'-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (4'-metilabenzenosulfonila) -5-metóxi-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (benzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-lH-indol3- ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2metila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2- (1- (2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi20 2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2 - (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metilaΙΗ-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2'-bromo,4'-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi2-metila-IH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (2'-bromobenzenosulfonila)~5-metóxi-2~metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila30 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
27/111
Figure BRPI0315958B1_D0022
[2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2- (1- (4' -metilabenzenosulfonila) -5-inetóxi-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-benzenosulfonila-2-fenila-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-benzenosulfonila-5-bromo-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-benzenosulfonila-5-cloro-2-fenila-lH-indol-310 ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-benzenosulfonila-5-fluoro-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino;
[2-(1-benzenosulfonila-lH-indol-3-ilóxi)etila] dimetilamino;
[2-(l-benzenosulfonila-5-bromo-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2- (l-benzenosulfonila-5-nitro-lH“indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino;
[2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino;
ou um estereoisômero, um polimorfo ou qualquer combinação adequada 30 dos acima mencionados tal como um óxido de nitrogênio proveniente
28/111
Figure BRPI0315958B1_D0023
dos mesmos; uma pró-droga do composto ou do óxido de nitrogênio; um sal farmaceuticamente aceitável do composto, do óxido de nitrogênio ou da pró-droga; ou um solvato ou um hidrato do composto, do óxido de nitrogênio, da pró-droga ou do sal farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também refere-se ao processo para a preparação do composto tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e de qualquer combinação dos acima mencionados.
No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I), nos quais pode haver tautomerismo, a presente invenção está relacionada a todas as formas tautoméricas e as possíveis misturas provenientes das mesmas.
A presente invenção também está relacionada aos estereoisômeros, os quais por via de regra são obtidos como racematos que podem ser separados nos isômeros opticamente ativos de uma maneira conhecida per se.
A presente invenção também está relacionada aos isótopos rádio identificados, os quais são idênticos aqueles definidos ha fórmula geral (I), a não ser pelo fato que um ou mais átomos são reposicionados por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente a partir da massa atômica ou do número de massa usualmente encontrado na natureza. Os exemplos dos isótopos que podem ser incorporados aos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, iodo, bromo e mTecnitium, exemplificados por 2H, 3H, X1C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 18F, 99mTc, 31P, S, 123I e 125I.
Figure BRPI0315958B1_D0024
29/111
Estes compostos tendo a fórmula geral (I) conforme descritos anteriormente contendo os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.
No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) contendo isomerismo geométrico, a presente invenção está relacionada a todos estes isômeros geométricos.
O termo óxido de nitrogênio ou N-óxido refere-se a oxidação de pelo menos um dos dois nitrogênios nos compostos tendo a fórmula geral (I) (por exemplo, mono- ou di-óxido) . Os mono N-óxidositrogênio podem existir como um isômero de posição simples ou como uma mistura dos isômeros de segunda posição (por exemplo, uma mistura de 1-N-óxido e 4-N-óxido piperazina ou uma mistura de 1-N-óxido e 4-N-óxido piperazinas).
Os sais de ácido de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de base acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de ácido de adição não tóxicos que incluem, sais contendo anions farmacologicamente aceitáveis, tais como os hidrocloretos, hidrobrometos, hidroiodetos, nitratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, ácidos fosfatos, acetatos, lactatos, citratos, ácidos citratos, tartratos, bitartratos, succinatos, maleatos, fumaratos, gliconatos, sacaratos, benzoatos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, palmoatos e oxalatos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir, mas não estão limitados a lista acima mencionada.
Os sais de base de adição farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser
30/111
Figure BRPI0315958B1_D0025
Figure BRPI0315958B1_D0026
preparados pelos compostos de ácido acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de base de adição não tóxicos, que incluem, os sais contendo cations farmaceuticamente aceitáveis, tais como litio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, os sais de bases orgânicas tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina e similares; sais de amônio ou de amônio substituído.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir, mas não são limitados aos da lista acima mencionada.
Adicionalmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão dos derivados que tem grupos de amino terciário nos sais de amônio quaternários correspondentes pelos métodos conhecidos em literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os possíveis agentes de quaternização são, por exemplo, haletos de alquila tais como iodeto de metila, brometo de etila, e cloreto de n-propila, incluindo haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-feniletila.
Adicionalmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Eles podem funcionar como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos intermediários.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula geral (I) podem existir como solvatos, tais como com água, com metanol, com etanol, com dimetilformamido, com acetato de etila, e com similares. As misturas de tais solvatos também podem ser preparadas. A fonte de tais solvatos pode ser a partir do solvente de cristalização, inerente a preparação do
Figure BRPI0315958B1_D0027
solvente ou a cristalização, ou no advento de tal solvente. Tais solvatos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.
A presente invenção também engloba as pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula (I) . Uma pró-droga é uma droga a qual foi quimicamente modificada e que pode ser biologicamente inativa no local da ação, mas a qual pode ser degradada ou modificada por um ou mais processos enzimático ou in-vivo a forma parente. Esta pró-droga deveria ter um perfil farmacocinético diferente daquele da parente, permitindo uma absorção mais fácil por todo o epitélio da mucosa, uma formação de sal melhor, ou uma solubilidade, e/ou uma estabilidade sistêmica aperfeiçoada (por exemplo, um aumento na meia-vida do plasma).
Tipicamente, tais modificações químicas incluem as seguintes:
1) Os derivados de éster ou de amido os quais podem ser clivados por esterases ou por lipases;
2) Os peptídeos os quais podem reconhecidos por proteases específicas ou não específicas; ou
3) Os derivados que acumulam no local da ação através de seleção da membrana de uma forma de pró-droga ou de uma forma modificada de pró-droga; ou
4) Qualquer combinação de 1 a 3, acima mencionados.
Os procedimentos convencionais para a seleção e para a preparação dos derivados de pró-droga estão descritos, por exemplo, em H. Bundgard, Design of Prodrugs, (1985).
Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica contendo pelo menos um dos compostos tendo a fórmula geral (I), seus derivados, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis provenientes dos mesmos como um
Figure BRPI0315958B1_D0028
32/111
Figure BRPI0315958B1_D0029
ingrediente ativo, em conjunto com os transportadores, auxiliares e similares farmaceuticamente empregados.
Uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula geral (I) ou de seu sal é usada para a produção de medicamentos da presente invenção, junto com auxiliares, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.
A presente invenção também está relacionada às composições farmaceuticamente aceitáveis que os contém, e ao uso destes compostos e destas composições na medicina.
Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de 5-HT é desejada.
Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de melatonina é desejada.
Figure BRPI0315958B1_D0030
Figure BRPI0315958B1_D0031
Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação de 5-HT e de atividade de melatonina fornece o efeito desejado.
A presente invenção proporciona o uso dos compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com o acima mencionado, para a fabricação dos medicamentos para o uso potencial no tratamento e/ou na profilaxia de certas desordens do CNS tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas e compulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, por exemplo, mal de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado a idade, ADHD (Desordem de Deficiência de Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia,
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Figure BRPI0315958B1_D0032
desordens esquizofrênicas, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, anormalidades crono biológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, redução do risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma de coluna vertebral e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É adicionalmente esperado que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de leves impedimentos cognitivos e outras desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
Também é esperado que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de algumas desordens gastrointestinais (GI) , desordens tais como IBS (síndrome de irritação dos intestinos) ou como a êmese induzida por quimioterapia.
Também é esperado que os compostos da invenção sejam úteis na modulação do comportamento alimentar e estes compostos também podem ser usados para reduzir a morbidez e a mortalidade associada com o excesso de peso.
A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um ser humano ou de um indivíduo animal sofrendo a partir de algumas desordens do CNS, tais como, ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas e compulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, por exemplo, mal de Alzheimer e declínio cognitivo relacionado a idade, ADHD (Desordem de Deficiência de
Atenção/Síndrome de Hiperatividade), desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofrênicas, abstinência a partir do abuso de drogas
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tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, anormalidades crono biológicas, ritmo Circadiano, ansiolítico, osteoporose, derrame isquêmico, redução do risco de SIDS em crianças com um baixo nível de melatonina endógena, reprodução, glaucoma, desordens do sono (incluindo distúrbios do ritmo Circadiano) e também de desordens associadas com trauma de coluna vertebral e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É esperado em adição que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de leves impedimentos cognitivos e outras desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
A presente invenção também proporciona um método para a modulação da função de receptor de 5-HT e/ ou de receptor de melatonina desejada em alguns casos.
Os compostos da presente invenção podem ser ministrados em combinação com outros agentes farmacêuticos, tais como inibidores de apo-b/MTP, agonistas de MCR-4, agonistas de CCK-A, inibidores de re-consumo de monoamino, agentes simpatomiméticos, agonistas de receptor adrenérgico, agonistas de dopamina, análogos de receptor de hormônio que estimula melanócitos, antagonistas de receptor de canabinóide 1, antagonista de hormônio de concentração de melanina, leptinas, análogos de leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores de lipase, agonistas de bombesina, antagonistas de neuropéptideo-Y, agentes tiromiméticos, de hidroepiandrosterona ou os análogos provenientes do mesmo, agonistas ou antagonistas de receptor de glicocorticóide, antagonistas de receptor de orexina, antagonistas de proteína de ligação de urocortina, agonistas de receptor peptídeo-1 similar a glicagona, fatores ciliares neurotrópicos, AGRPs (proteínas
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relacionadas a agouti humana), antagonistas de receptor de ghreiina, antagonistas de receptor de histamina 3 ou agonistas reversos, agonistas de receptor de neuromedina U, e similares, em uma quantidade terapeuticamente efetiva via uma composição farmacêutica adequada, para atingir o efeito desejado em mamíferos assim como em seres humanos.
A frase farmaceuticamente aceitável indica que a substância ou a composição devem ser compatíveis quimicamente ou toxicologicamente, com outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou com o animal sendo tratado com a mesma.
Os termos tratando, tratar, ou tratamento engloba todos os significados tais como preventivo, profilático e paliativo.
O termo compostos de acordo com a presente invenção 15 (a não ser que especificamente identificado de outra maneira) refere-se aos compostos tendo a fórmula (I), aos óxidos provenientes da mesma, as pró-drogas dos compostos ou dos Nóxidos, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, ao óxido de nitrogênio, e/ou as pró-drogas, e aos hidratos ou 20 solvatos dos compostos; óxido de nitrogênio, sais, e/ou prótodos os estereoisômeros (incluindo tautômeros e drogas, assim como diastereoisômeros e enanciômeros isotopicamente identificados.
A presente invenção também está relacionada aos 25 intermediários representados pelas fórmulas gerais (II), (IV), (VI), (VII) , (IX) e (X), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus sais, seus solvatos e a qualquer combinação adequada dos acima mencionados envolvidos na preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) e no processo de preparação de tais intermediários.
compostos
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Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula geral (I), seus estereoisômeros, seus radio isótopos, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus metabólitos bioativos úteis e a qualquer combinação adequada dos acima mencionados.
A presente invenção está relacionada aos compostos tendo a fórmula geral (I), descrita como a seguir,
Figure BRPI0315958B1_D0038
de alquila (Ci-c12) , cicloalquila (03-ο7} , na qual
Ri, r2r R3. R4/ R5, Re. R7, Rs. Rg. R11 e Ri2 podem ser o mesmo ou podem ser diferentes, e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir alquenila (C2-c12) , alquinila (C2-Ci2) , cicloalquenila(C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi{Ci20 C12), ciclo{C3-C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino,
37/111 ariloxicarbonila diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, arilalquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos 10 e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos ad j acentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 ou Rg e R9 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados que podem formar um anel com cinco ou seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e combinações de ligação dupla e de hetero átomos; ou Ru e Ri2 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel com três a seis membros, opcionalmente um ou mais hetero átomos selecionados a partir O, N,
Se combinações de ligação dupla e de hetero átomos;
R10 representa hidrogênio, halogênio, perhaloalquila ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci~C3) e arila linear ou ramificada;
R13 θ Ru representam hidrogênio, alquila, arila, aralquila ou em conjunto com um átomo de nitrogênio formam um anel cíclico com três a sete membros; opcionalmente, Rn e Ri3 em conjunto podem formar uma parte de uma estrutura cíclica junto com o nitrogênio de interferência; o heterocíclico podendo ter uma, duas ou três ligações duplas; opcionalmente o mesmo também pode conter de um a três hetero átomos selecionados a partir do grupo <501
38/111 de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e inclui um anel fundido com qualquer anel carbocíclico ou heterocíclico, o qual pode ser saturado ou não saturado;
n é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representam podem ser lineares ou ramificadas;
m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 preferivelmente é 1 ou 2, junto com a provisão que sempre quando m = 2 e cada um dos R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio então todos os Rx, R2, R3, R4 e Rio, em conjunto nunca são hidrogênio.
Os grupos adequados representados por Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio, Rn e Ri2 sempre quando aplicáveis podem ser selecionados a partir do átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; perhaloalquila particularmente perhalo(CiC6)alquila tal como as fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e similares; grupos alquila(C1-C12) substituídos ou não substituídos, especialmente, grupos alquila(Cx-C8) lineares ou ramificados tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, t-butila, n-pentila, iso-pentila, hexila, iso-hexila, heptila, octila e similares; grupos ciclo(C3-c7)alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo cicloalquila pode ser substituído; grupos ciclo(C3“C7)alquenila tal como ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptinila, cicloheptadienila, cicloheptatrienila e similares, o grupo de cicloalquenila pode ser substituído; o grupo alcóxi C12) , especialmente, alcóxi {Cj-C6) tal como metóxi, etóxi, propilóxi, butilóxi, iso-propilóxi e similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de ciclo (C3~C7) alcóxi tal como ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi,
39/111 cicloheptilóxi e similares, o grupo de cicloalcóxi pode ser substituído; o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de arila pode ser substituído; o grupo de aralquila tal como benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilametila e similares, o grupo 5 de aralquila pode ser substituído e aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-c6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e similares; o grupo de araicóxi tal como benzilóxi, fenetilóxi, naftilametilóxi, feniiapropilóxi e similares, o grupo araicóxi pode ser substituído; os grupos de heterociclila tais como 10 aziridinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e similares, o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroariia tal como piridila, tienila, furila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila, benzofuranila e similares, o grupo de 15 heteroariia pode ser substituído; heterociclo {Ci~c6) alquila, tal como pirrolidinalquila, piperidinalquiia, morfolinealquila, tiomorfolinealquila, oxazolinealquila e similares, o grupo de heterociclo (Cx-c6) alquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanilametila, piridinilametila, oxazolilametila, oxazoiilaetila e similares, o grupo de pode ser substituído; heteroarilaóxi, heterocicloalcóxi, no qual as metades de heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são conforme definidas anteriormente e podem 25 ser substituídos; os grupos de acila tais como acetiia, propionila ou benzoila, o grupo de acila pode ser substituído; o grupo de acilaóxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO e similares os quais podem ser opcionalmente substituídos, o grupo de acilamino tal como CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH os quais podem substituídos, o grupo de (Ci~c6)monoalquilamino tal como CH3NH, heteroaralquila heteroaralcóxi, heteroariia,
40/111
C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH e similares, o qual pode ser substituído, o grupo de (Cx”C6) dialquilamino tal como N(CH3)2/ CH3(C2H5)N e similares, o qual pode ser substituído; o grupo de arilamino tal como C6H5NH, CH3(C6H5)N, C6H4(CH3)NH, NH-c6H4-Hal e similares, o qual pode ser substituído; o grupo de arilalquilamino tal como C6H5CH2NH, C6H5CH2CH2NH, C6H5CH2NCH3 e similares, o qual pode ser substituído; hidróxi (Cx-c6) alquila o qual pode ser substituído, amino (Cx-C6) alquila o qual pode ser substituído; o grupo de mono (Cx—C6) alquilamino (Cx-C6) alquila, di (Cx-C6) alquilamino (Οχ10 C6) alquila o qual pode ser substituído, o grupo de alcóxialquila tal como metoximetila, etoximetila, metoxietila, etoxietila e similares, o qual pode ser substituído; o grupo de arilaoxialquila tal como C5H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftiloximetila e similares, o qual pode ser substituído; o grupo de aralcoxialquila tal como
C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 e similares, o qual pode ser substituído; (Cx-C6)alquilatio, tio(Cx-C5)alquila o qual pode ser substituído, o grupo de alcoxicarbonilamino tal como C2H5OCONH, CH3OCONH e similares o qual pode ser substituído; o grupo de ariloxicarbonilamino tal como C6H5OCONH, C6H5OCONCH3, C6H5OCONC2H5,
C6H4CH3OCONH, C6H4 (OCH3) OCONH e similares o qual pode ser substituído; o grupo de aralcoxicarbonilamino tal como c6h5ch2oconh, c5h5ch2ch2oconh, C6H5CH2OCON (CH3) , C6H5CH2OCON (C2Hs) ,
C6H4CH3CH2OCONH, C6H4OCH3CH2OCONH e similares, o qual pode ser substituído; o grupo de aminocarbonilamino; o grupo de (Cx —
C6)alquilaminocarbonilamino, grupo de di{CxC6)alquilaminocarbonilamino; o grupo de (Cx-C6)alquiiamidino, o grupo de (Cx-C5) alquilaguanidino, o grupo de di (Cx— C6)alquilaguanidino, os grupos de hidrazino e de hidroxilamino; o ácido carboxílico ou seus derivados tais como amidos, como CONH2, alquilaminocarbonila como CH3NHCO, (CH3) 2NCO, C2H5NHCO, (C2H5) 2NCO,
41/111 substituídos
nos quais
tais como
ou não
tal como
arilaminocarboniia como PhNHCO, NaftilaNHCO e similares, aralquilaminocarbonila tal como PhCH2NHCO, PhCH2CH2NHCO e similares, os grupo de carbonila heteroarilaminocarbonila e heteroaralquilamino nos quais os grupos de heteroarila são 5 conforme definidos anteriormente, heterociclilaminocarbonila no qual o grupo de heterociclila é conforme definido anteriormente, os derivados de ácido carboxílico tais como os ésteres, nos quais os meios de ésteres são grupos de alcoxicarbonila tais como fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila substituídos e similares; o grupo de aralcoxicarbonila tal como benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila, naftilametoxicarbonila e similares, heteroariloxicarbonila, heteroaralcoxicarbonila, nos quais o grupo de heteroarila é conforme definido anteriormente, heterocicioxicarbonila no qual o heterociclila é conforme definido anteriormente e estes derivados de ácidos carboxílico podem ser substituídos; ácido suifônico ou seus derivados tais como SO2NH2,
SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(Ci-c6} alquila, SO2NHCOarila no qual o grupo de arila é conforme definido anteriormente e os derivados de ácido suifônico podem ser substituídos; ácido fosfórico e seus derivados como P(O)(OH)2, P (O) (OCi-c6-alquila) 2/ P(O) (O-arila)2 θ similares.
As estruturas cíclicas formadas pelos dois grupos adjacentes como Rx e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 ou Rg e Rg ou Rn e R12 em conjunto com os átomos de carbono ao qual eles são fixados contém de 5 a 6 átomos de anéis os quais podem opcionalmente conter um ou mais hetero átomos selecionados a partir de oxigênio, de nitrogênio ou de enxofre e opcionalmente conter uma ou mais ligações duplas e opcionaimente conter uma combinação de ligações dupla e de hetero átomos conforme descrito anteriormente. As estruturas cíclicas podem
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Figure BRPI0315958B1_D0039
opcionalmente ser fenila, naftila, piridila, furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirimidinila, pirazinila substituídos e similares. Os substituintes adequados na estrutura cíclica formada por RT e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 ou R3 e R9 ou Rn e R12 em conjunto com os átomos de carbono adjacentes aos quais os mesmos são fixados incluem oxo, hidróxi, átomo de halogênio tal como cloro, bromo e iodo; os grupos de nitro, ciano, amino, formila, alquila (Ci-C3) , alcóxi (Cx-C3) , tioalquila, alquilatio fenila ou benzila.
R13 θ R14 preferivelmente representam hidrogênio, alquila (Ci-Ci2) tal como metila, etila, n~propila, iso-propila, nbutila, iso-butila, pentila, hexila, octila substituído ou não substituído, linear ou ramificado e similares; grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de arila pode ser substituído; o grupo de ciclo (C3-C7) alquila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, o grupo de cicloalquila pode ser substituído; o grupo de aralquila pode ser substituído e o aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-c6H4CH2, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e similares; (C3-C7) cicloheteroalquila com hetero átomos como oxigênio, nitrogênio e enxofre e adicionalmente contendo uma ou duas ligações duplas ou ligações triplas.
Os anéis hetero cíclicos adequados formados por Rn e R13 são selecionados a partir de pirrolila, imidazolila, pirimidinila, pirazinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, oxazolinila, diazolinila e similares, o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroarila tal como piridila, pirrolila, oxazolila, imidazolila, oxadiazolila, tetrazolila, benzopiranila e similares, o grupo de heteroarila pode ser substituído; heterociclo (Cj-Ce) alquila, tal <200
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Figure BRPI0315958B1_D0040
como pirrolidinalquila, piperidinalquila, morfolinealquila, tiomorfolinealquila, oxazolinealquila e similares, o grupo de heterociclo (Ci-C6) alquila ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanometila, piridinemetila, oxazolemetila, oxazoletila e similares, o grupo de heteroaralquila pode ser substituído; heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterocicloalcóxi, nos quais as metades de heteroarila, heteroaralquila, heterocicloalquila e heterociclilalquila são conforme definidas anteriormente e podem ser adicionalmente substituídos.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por rotas sintéticas que incluem processos análogos aqueles conhecidos nas técnicas químicas, particularmente na luz da descrição aqui contida. Os materiais de disparo são geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich
Chemicals (Milwaukee, WX) ou são prontamente preparados usando os métodos bastante conhecidos por aqueles indivíduos com especialização na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos no Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-1 9, Wiley, New York (1 967-1999 ed., ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf 1. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo os suplementos) (também disponíveis via o banco de dados on line Beilstein).
Com propósitos ilustrativos, os esquemas de reação abaixo apresentados proporcionam rotas potenciais para a sintetização dos compostos da presente invenção assim como os intermediários chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas de reação individuais, veja a seção de exemplos. Aqueles indivíduos com especialização na técnica deverão apreciar que outras rotas sintéticas podem ser usadas para sintetizar os
44/111 compostos inovadores. Embora materiais de disparo específicos são apresentados nos esquemas e são discutidos abaixo, outros materiais de disparo e outros reagentes podem ser facilmente substituídos para proporcionar uma variedade de derivados e/ou de condições de reação. Em adição, vários dos compostos preparados pelos métodos abaixo descritos podem ser modificados em adição a luz desta revelação usando química convencional bastante conhecida por aqueles indivíduos com especialização na técnica.
Por exemplo, uma ligação de sulfeto (por exemplo, m = 10 0) pode ser facilmente oxidada ao seu grupo de sulfinila ou sulfonila correspondente (por exemplo, m = 1 ou m = 2) usando . procedimentos comuns de oxidação (por exemplo, a oxidação com ácido m-cloroperbenzóico) . Os valores adequados para Lg são por exemplo, um halogênioo, por exemplo um cloro, bromo, iodo, ou um grupo de arila ou de alquila sulfonilaóxi, por exemplo, um grupo de metanosulfonilaóxi ou toluene-4-sulfonilaóxi ou trifluoroacetato.
Na preparação dos compostos da presente invenção, a proteção da funcionalidade remota (por exemplo, amino primário ou secundário) dos intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará devido a natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Os grupo de proteção de amino adequados (NH-Pg) incluem trifluoroacetila, t~ butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e fluorenilametilenoxicarbonila (Fmoc). A necessidade para tal proteção é prontamente determinada por um indivíduo com especialização na técnica. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e do seu uso veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente
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Figure BRPI0315958B1_D0041
Figure BRPI0315958B1_D0042
usando métodos conhecidos a partir da técnica.
A presente invenção também proporciona os processos para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) conforme acima definida, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, e seus novos intermediários envolvidos nos mesmos, os quais são descritos abaixo. Existe um número de métodos j á relatados em literatura incluindo no relatório descritivo da patente britânica No. GB 1.306.230, na patente norte-americana No. 3.509.163. Estes métodos e suas referências são aqui incluídos a título de referência.
Na descrição e no esquema de reação o qual seguirá
Riz 1^2, ^3/ R-4/ R-5í R-ô/ R-7z Rsz Rgz Rioz Riiz Ri2z R-13/ R-14/ m e n são conforme definidos previamente, enquanto Lg, R, Ra, Rb e Rc são conforme definidos em outras partes na especificação.
Esquema I:
Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula geral (II) abaixo fornecida,
Figure BRPI0315958B1_D0043
na qual
Ri, R2z R3z R-jz e Rio são conforme definidos em relação a fórmula (I), ainda mais R10 poderia ser uma forma protegida a proveniente da mesma; R representa tanto um grupo de proteção de N, ou um grupo tal como,
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Figure BRPI0315958B1_D0044
Figure BRPI0315958B1_D0045
na qual m, R5, R6, R7f R8 e Rg são conforme definidos anteriormente, com um composto tendo a fórmula (III) ou com o seu sal de ácido de adição, Lg Rl3 /
g—N ° \ R12
III
FL na qual são conforme n, Rn, Ri2r Rl3r θ R] anteriormente em relação ao composto tendo a fórmula precursor proveniente do mesmo e Lg é um grupo de saída;
definidos (I) ou um e daí por diante se for necessário:
i) Converter um composto tendo a fórmula (I) em um outro composto tendo a fórmula (I) ii) Remover quaisquer grupos de proteção; ou iii) Formar um sal, um solvato ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável proveniente do mesmo.
No caso de quando R e um grupo de proteção adequado, uma etapa adicional conforme descrita no Esquema_2 é necessária para a preparação dos compostos tendo a fórmula (I).
A reação acima é preferivelmente conduzida em um solvente tal como THF, tolueno, acetona, acetato de etila, DMF, DMSO, DME, N-metilapirrolidone, metanol, etanol propano1 e similares e preferivelmente usando tanto acetona ou DMF. A
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Figure BRPI0315958B1_D0046
atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser efetuada na presença de uma base tal como K2CO3, NaOH, Na2CO3, NaH e similares assim como nas misturas provenientes das mesmas. A mistura de reação é geralmente aquecida até uma temperatura elevada ou até a temperatura de refluxo do solvente, até que a reação seja completada. Uma ampla variedade de agentes básicos pode ser usada nesta condensação. Todavia, os agentes básicos preferidos são os aminos, tais como trimetilamino, trietilamino, tributilaamino, N-metilamorfolino, piperidina, N-metilapiperidina, piridina e 4-(N,Ndimetilamino}piridina, com um agente básico preferido sendo K2CO3. Os tempos de reação de aproximadamente 30 minutos a 72 horas são comuns. No final da reação, os componentes voláteis são removidos sob pressão reduzida. A mistura de reação pode ser opcionalmente
acidifiçada antes de finalizar os trabalhos . 0 produto pode ser
isolado por precipitação, pode ser lavado, pode ser seco e pode
ser ainda mais purificado por métodos padrão tais como
recristalização, cromatografia de coluna e etc.
As etapas opcionais (i) e (ii) podem ser conduzidas usando métodos convencionais. Estas etapas dependerão da natureza exata dos substituintes de Ri, R2, R3, R4, Rio, Rn, Ri2, Ri3, θ R14 em cada um dos casos. Os exemplos de reações adequadas são ilustrados daqui por diante.
Esquema 2:
podem ser
Alternativamente, os preparados pela reação compostos tendo a fórmula (I) de um composto tendo a fórmula (IV) fornecida abaixo,
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Figure BRPI0315958B1_D0047
âu na qual e Ri4 são conforme
12' Rl3'
Ri, R2, R3, R4, Rn, R definidos em relação a fórmula (I) , Ri0 é conforme definido em outra parte na definição dos compostos tendo a fórmula (IV), com
Figure BRPI0315958B1_D0048
na qual
Figure BRPI0315958B1_D0049
m, R5, R6, R7, R9 e R9, são conforme definidos em relação a fórmula (I) e X é um halogênio, preferivelmente um cloro ou um bromo; e daí por diante se desejado ou necessário conduzir as etapas adicionais acima descritas.
Os compostos tendo a fórmula (IV) e (V) são adequadamente reagidos em conjunto em um solvente orgânico inerte o qual inclui, hidrocarbonos aromáticos tais como tolueno, o-, m-, p-xileno; hidrocarbonos halogenados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, e clorobenzeno; éteres tais como éter de dietiia, éter de diísopropila, éter de tert-butila metila, dioxano, anisola, e tetrahidrofurano; nitrilas tais como acetonitrila e propionitrila; cetonas tais como acetona, cetona de metila etila, cetona de dietiia e cetona de tert-butila metila; álcoois tais
49/111
Figure BRPI0315958B1_D0050
como metanol, etanol, n-propranol, n-butanol, tert-butanol e também DMF (N.N-dimetilaformamido) , DMSO (sulfóxido de N.Ndimetila) e água. A lista de solventes preferidos inclui DMSO, DMF, acetonitrila e THF. As misturas destes acima mencionados em razões variadas também podem ser usadas. As bases adequadas são, geralmente, os compostos inorgânicos tais como hidróxidos de metal álcali e hidróxidos de metal de terra alcalina, tais como hidróxido de lítio, hidróxido, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de cálcio; óxidos de metal álcali e óxidos de metal de terra alcalina, óxido de lítio, óxido de sódio, óxido de magnésio e óxido de cálcio; hidretos de metal álcali e hidretos de metal de terra alcalina tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de cálcio; amidos de metal álcali e amidos de metal de terra alcalina tais como amido de lítio, amido de sódio, amido de potássio e amido de cálcio;
carbonatos de metal álcali e carbonatos de metal de terra alcalina tais como carbonato de lítio e carbonato de cálcio; e também carbonatos de hidrogênio de metal álcali e carbonatos de hidrogênio de metal de terra alcalina tais como carbonato de hidrogênio de sódio; compostos organometálicos, particularmente alquilas álcali-metal tais como lítio de metila, lítio de butila, lítio de fenila; haletos de magnésio de alquila tais como cloreto de magnésio de metila e alcóxidos de metal álcali e alcóxidos de metal de terra alcalina tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio etóxido de potássio, tert-butóxido de potássio, dimetóximagnésio, ainda mais bases orgânicas por exemplo trietilamino, triisopropilamino, e N-metilapiperidina, piridina. Hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e trietilamino são especificamente preferidos. Adequadamente a reação pode ser
50/111 , .10 efetuada na presença de um catalisador de transferência de fase tal como tetra-n-butilamônio hidrogêniosulfato e similares. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. Os tempos de reação podem variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas, quando daí por diante, se dese jado for, o composto resultante é continuado até formar um sal proveniente do mesmo.
Os compostos tendo a fórmula (IV) podem ser preparados conforme relatado na literatura ou pelos métodos análogos aqueles que são descritos no Esquema 1, entre o composto tendo a fórmula (II) e (III), nas quais o anel de nitrogênio é protegido antes da reação.
Esquema 3:
Alternativamente, os compostos tendo a fórmula (I) 15 podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (VI)
Figure BRPI0315958B1_D0051
Figure BRPI0315958B1_D0052
na qual
Ri, R2, R31 θ Rio são conforme definidos em relação a fórmula (I) , R10 também poderia ser uma forma protegida proveniente do mesmo; Ra é definido tanto como um hidrogênio, halogênio (tal como cloro ou bromo), lítio, trimetilasilila, alcoxi inferior, ácido borônico ou grupos de fluorometanosuifonato; R é definido como um grupo de proteção de N adequado ou um grupo tal como,
Figure BRPI0315958B1_D0053
na qual
IR, R5, Rg r
7,
RP e Rg são conforme definidos anteriormente para o composto tendo a fórmula (I), e com um composto tendo a fórmula (III) ou o seu sal de ácido de adição.
Lg
H-N n \ L12 (III) na qual n, Rn, R12, R13, R14 são conforme definidos em relação 10 ao composto tendo a fórmula (I) ou precursor proveniente da mesma e Lg é um grupo de saída; ou o seu sal de ácido de adição do composto tendo a fórmula (III) pode ser usado; e daí por diante se desejado ou necessário conduzir as etapas adicionais acima descritas.
Os substituintes adequados para Lg é tanto um grupo de hidróxi, sulfonilóxi ou um halogênio conforme definido anteriormente e a seleção tem como base a natureza da substituição em Ra. Sempre quando R é acetila, uma etapa adicional descrita no Esquema 2 é necessária para preparar os compostos tendo a fórmula (I).
A reação acima é preferivelmente conduzida em um solvente tal como THF, tolueno, acetato de etila, acetona, água,
DMF, DMSO, DME, e similares ou em uma mistura proveniente dos mesmos, e preferivelmente usando acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar
52/111 ou He. A reação pode ser efetuada na presença de uma base tal como K2CO3, Na2CO3, NaH ou nas misturas provenientes das mesmas. A temperatura de reação pode variar a partir de 20° C a 150° C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura na variação entre a partir de 30° C a 100° C. A duração da reação pode variar entre a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.
Esquema 4:
Alternativamente, os compostos tendo a fórmula ¢1) 10 podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (VII)
Figure BRPI0315958B1_D0054
na qual n, Rlz R2, R3λ Rí/ Rio, R11 e R12 são conforme definidos em relação a fórmula (I), R10 é um grupo R10 conforme definido em relação a fórmula (I) ou uma forma protegida proveniente da mesma; R é definido como um grupo de proteção de N, ou um grupo tal como,
Figure BRPI0315958B1_D0055
na qual m, R5, Rg, R7, Rs e R9 são conforme definidos anteriormente para o composto tendo a fórmula (I), com um composto
53/111 tendo a fórmula (VIII)
NR13Ri4H (VIII) na qual
R13 e R14 são conforme definidos em relação ao composto tendo a fórmula (I) ou um precursor proveniente do mesmo ou com o seu sal de ácido de adição proveniente do mesmo; e daí por diante se desejado ou se necessário for conduzir as etapas adicionais acima descritas.
Os valores adequados para Lg são por exemplo, um grupo de halogênio ou de sulfonilóxi, por exemplo um grupo de cloro, bromo, iodo, metanosulfonilóxi ou tolueno-4-sulfonilóxi ou trifluoroacetila.
Esquema 5:
Alternativamente, os compostos tendo a fórmula (I) podem ser preparados pela alquilação redutiva dos compostos tendo a fórmula (IX)
Figure BRPI0315958B1_D0056
R (IX) na qual n, Ri, R2, R3z R4, Rio, Rn θ Ri2 são conforme definidos em relação a fórmula (I) , Ri0 também poderia ser uma forma protegida proveniente da mesma; R é definido com um grupo de proteção de N adequado ou um grupo tal como,
54/111
Figure BRPI0315958B1_D0057
na qual m, R5, R6, R7, Rs θ Rg são conforme definidos anteriormente para o composto tendo a fórmula (I), com um composto tendo a fórmula (VIII)
NR13R14H (VIII) na qual
R13 e R14 são conforme definidos em relação ao composto tendo a fórmula (I) ou um precursor proveniente da mesma ou com o seu sal de ácido de adição proveniente do mesmo; e dai por diante se desejado ou necessário for conduzir as etapas adicionais acima descritas.
Esquema 6:
Alternativamente, os compostos tendo a fórmula (I) na qual R13 é um radical de alquila inferior tal como alquila (Ci-C6) , um cicloalquila contendo 3-8 átomos de carbono ou um radical de benzila no qual um anel de fenila é substituído e R14 é um hidrogênio podem ser preparados a partir de um outro composto tendo a fórmula (X)
Figure BRPI0315958B1_D0058
(X)
55/111 <£18 na qual n, Ri, R?., R3z Ro Rio, Ru θ Ri2 são conforme definidos em relação a fórmula (I), R10 é um grupo de R10 conforme definido em relação a fórmula (I) ou uma forma protegida proveniente do mesmo; e no qual Rb representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de benzila no qual um anel de fenila é substituído e removido por hidrogenólise, R é um grupo de proteção de N adequado ou um grupo tal como,
Figure BRPI0315958B1_D0059
na qual m, R5, R6, R?, Rs θ Rs são conforme definidos anteriormente para o composto tendo a fórmula (I.) , com um composto tendo a fórmula (XI)
Figure BRPI0315958B1_D0060
I R14 (xi) na qual
R13 θ Ri4 são conforme definidos em relação ao composto tendo a fórmula (I) ou um precursor proveniente do mesmo ou com o seu sal de ácido de adição proveniente do mesmo; e daí 20 por diante se desejado ou necessário for conduzir as etapas adicionais acima descritas.
De uma maneira similar, quando Ri0, R13 e R14 representam átomos de hidrogênio, estes compostos podem ser preparados de acordo com esta invenção pela hidrogenólise dos derivados de indolo correspondentes, nos quais os substituintes
56/111
Figure BRPI0315958B1_D0061
acima representam um ou mais grupos de benzila a serem removidos pela hidrogenólise.
Ainda mais, os derivados de indolo tendo a fórmula geral (I) na qual Ri3 é um grupo de benzila ou um grupo de benzila substituído removido por hidrogenólise e R34 é hidrogênio, podem de acordo com esta invenção ser preparados pela hidrogenização parcial do derivado de indolo correspondente no qual Rn é idêntico ao substituinte de R13 acima. A referida hidrogenólise é desempenhada em um solvente tal como etanol na presença de um catalisador adequado, por exemplo, paládio ou carbono. A reação é desempenhada em um solvente tal como metanol ou etanol na presença de hidrogênio e de um catalisador adequado tal como paládio ou carbono.
Os novos intermediários tendo a fórmula geral (II) são representados conforme abaixo,
Figure BRPI0315958B1_D0062
Figure BRPI0315958B1_D0063
na qual
Rlz R2/ R3, R*jt Rsz Re, R?, Rg/ θ R9 podem ser o mesmo 20 ou podem ser diferentes, e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amino, nitro, ciano, formiia, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci~Ci2) , alquenila (C2-Ci2) / alquinila (C2-C12) , cicloalquila (C3-C7) , cicloalquenila (C3-C7)
57/111 ââO bicicloalquila, bicicloalquenila, alcoxi(Ci-C12)t ciclo(C3C-j) alcoxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroariloxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxí, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcoxialquila, arilalquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e Re ou R8 e R9 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de cinco a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e de combinações de ligação dupla e de hetero átomos;
m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 preferivelmente m é 1 ou 2;
Rio representa hidrogênio, halogênio, perhaloalquila ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(C1-C3) e arila linear ou ramificada; e seus estereoisômeros e seus sais.
Uma variedade de processos para a preparação dos compostos tendo a fórmula (II) pode ser encontrada em literatura.
Alguns deste processos encontram-se no J. Heterocyclic Chemistry,
Figure BRPI0315958B1_D0064
58/111 âôl
16, 221 (1979), na patente japonesa JP 57200362 A, na patente norte-americana No. 3.860.608 e na patente alemã DE 111.890. Alternativamente, os compostos tendo a fórmula (II) podem ser adequadamente preparados por métodos convencionais de oxidação de indolo-3-carboxialdeídos conforme descrito me literatura (Chem. Pharm. Bull, 1985, 33, 1843, no qual HMPA, mCPBA são usados como agentes de oxidação).
Os novos intermediários tendo a fórmula geral (VI) são representados conforme abaixo,
Figure BRPI0315958B1_D0065
na qual
Ri, R2, R3, R4, Rs / Re/ R7, Re θ Rs podem ser o mesmo ou podem ser diferentes, e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci~C12) , alquenila (C2-C12) , alquinila (C2-C12) , cicloalquila (C3-C7) , cicloalquenila (C3-C7) , bicicloalquila, bicicloalqueníla, alcóxi(C1-C12), ciclo(C320 C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi,
59/111 â9A
Figure BRPI0315958B1_D0066
heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxi carbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquiland noalquila, alcoxialquila arilalquila, aralcoxialquila, alquílatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Κγ e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 ou R8 e R9 em conjunto com átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel com cinco a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e de combinações de ligações duplas e heteroátomos;
m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 preferivelmente m é 1 ou 2;
Rio representa grupos de hidrogênio, formila, substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila (Ci~C3) e arila;
Ra é definido tanto como de hidrogênio, halogênio (tal como cloro ou bromo), litio, trimetilasilila, alcóxi inferior, ácido borônico ou grupos de trifluorometanosulfonato; e seus estereoisômeros e seus sais; junto com a provisão de que sempre quando R é SO2Ph, e todos os Rlz R2, R3, R4, R5, R6, R7; Rs, r9 e Rlo substítuintes são hidrogênio Ra nunca é bromo, litio, trimetilasilila, ácido borônico ou grupo trifluorometanosulfonato.
60/111
O procedimento para preparar os compostos tendo a fórmula (VI) é conforme relatado no Heterocycles, vol. 30, no. 1,
1990.
Os novos intermediários tendo a fórmula geral (VII) são representados conforme abaixo fornecido,
Figure BRPI0315958B1_D0067
Figure BRPI0315958B1_D0068
Re
Rs substituídos ou não de alquila (Ci-C12) , cicloalquila (C3-C7) , na qual
Ri, Rsz Rs/ Ro R&z Rez R?, Rsz Rg, Rn e R12 podem ser o 10 mesmo ou podem ser diferentes, e representam hidrogênio, halogênio, perhaloalquila, hidróxi, tio, amino, nitro, ciano, formila, amidino, guanidino, grupos substituídos selecionados a partir alquenila (C2-C12) , alquinila <C2-Ci2) , cicloalquenila(C3-C7), bicicloalquila, bicicloalquenila, alcóxi(CiC12) z ciclo (C3-C7) alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, 20 diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxícarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, aicoxiaiquila arilalquila, aralcoxialquila, alquilatio, tioalquila, alcoxicarbonilamino, araiquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquiiaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou R6 e R7 ou R7 e R8 ou R8 e R9 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de cinco a seis membros e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de 0, N, S e de combinações de ligação dupla e de hetero átomos, ou Rn e R12 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de três a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e de combinações de ligação dupla e de hetero átomos;
Rio representa hidrogênio, halogênio, perhaloalquila ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(Ci-C3) e arila linear ou ramificada;
n é um número inteiro a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representa podem ser tanto linear ou ramificado;
m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 preferivelmente m é 1 ou 2; e
Lg é um grupo de saída conforme definido anteriormente e seus estereoisômeros e seus sais.
Os novos intermediários tendo a fórmula geral (IX)
62/111
3Q5 são representados conforme fornecido abaixo,
Figure BRPI0315958B1_D0069
r7 (IX) na qual de alquila (Ci-Cn) , cicloalquila (C3-C7) ,
Ri, R-2/ R3/ R4r R-5/ R-6z R7, R-Sf R9, Rn E R12 PODEM SER 0 MESMO OU PODEM SER DIFERENTES, E REPRESENTAM HIDROGÊNIO, HALOGÊNIO, PERHALOALQUILA, HIDRÓXI, TIO, AMINO, NITRO, CIANO, FORMILA, AMIDINO, GUANIDINO, grupos substituídos ou não 10 substituídos selecionados a partir alquenila (C2-C12) t alquinila {C2-C12) , cicloalquenila(C3-C7), bicicloalquila, bicicloalqueníla, alcóxi(Οχθη) , ciclo(C3-C7)alcóxí, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, heteroarila, heterociclilalquila, heteroaralquila, 15 heteroarilóxi, heteroaralcóxi, heterociclilalquilóxi, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, aralquilamino, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, heterociclilalcoxicarbonila, heteroariloxicarbonila, hidroxialquila, aminoalquila, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, arilalquila, aralcoxialquila, alcoxialquila tioalquila, alquilatio
63/111 a&ç>
alcoxicarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino, alquilamidino, alquilaguanidino, dialquilaguanidino, hidrazino, hidroxilamino lineares ou ramificados, ácido carboxílico e seus derivados, ácidos sulfônicos e seus derivados, ácido fosfórico e seus derivados; ou os grupos adjacentes como Ri e R2 ou R2 e R3 ou R3 e R4 ou R5 e R6 ou Re e R7 ou R7 e R8 ou Rg e R9 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de cinco a seis membros e opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e de combinações de ligação dupla e de hetero átomos, ou Rn e Ri2 em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles são fixados podem formar um anel de três a seis membros, opcionalmente contendo uma ou mais ligações duplas e opcionalmente contendo um ou mais hetero átomos selecionados a partir de O, N, S e de combinações de ligação dupla e de hetero átomos;
R10 representa hidrogênio, halogênio, perhaloalquila ou grupos substituídos ou não substituídos selecionados a partir de alquila(Cj-C3) e arila linear ou ramificada;
n é um número inteiro a partir de 1 a 8, preferivelmente de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono as quais n representa podem ser tanto linear ou ramificado; e m é um número inteiro variando a partir de 0 a 2 preferivelmente m é 1 ou 2.
Os estereoisômeros dos compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por uma ou por mais maneiras apresentadas abaixo:
Um ou mais dos reagentes podem ser usados nas suas formas opticamente ativa.
i) Um catalisador opticamente puro ou ligands
334
64/111 chiral em conjunto com um catalisador de metal pode ser empregado no processo de redução. 0 catalisador pode ser Ródio, Rutênio, índio e similares. Preferivelmente os ligands chiral podem ser fosfinas chiral (Principies of Asymmetric synthesis, J. E. Baldwin
Ed., Tetrahedron series, 14, 311-316).
Figure BRPI0315958B1_D0070
ii) A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diastereoméricos com ácidos chiral ou aminos chiral, ou amino alcóois chiral, amino ácidos chiral. A mistura resultante dos diastereomeros pode então ser separada por métodos tais como cristalização fracional, cromatografia e similares, algo que é seguido por uma etapa adicional de isolar o produto opticamente ativo pela hidrólise do derivado (Jacques et. al. , Enantiomers, Racematos and Resolution, Wiley Interscience, 1981).
iii) A mistura de estereoisômeros pode ser resolvida por métodos convencionais tais como resolução microbial, resolvendo os sais diastereoméricos formados com ácidos chiral ou bases chiral.
Os ácidos chiral que podem ser empregados podem ser ácido tartárico, ácido mandélico, ácido láctico, ácido canforsulfônico, amino ácidos e similares. As bases chiral que podem ser empregadas podem ser alcalóides de cinchona, brucina ou um grupo de amino básico tal como lisina, arginina e similares.
Os compostos isotopicamente etiquetados da presente 25 invenção são úteis na distribuição de tecido de droga e/ou substrato e nos ensaios de alvo de ocupação. Por exemplo, os compostos isotopicamente ..etiquetados são úteis em particular no que diz respeito a SPECT (single photon emission computed tomography = tomografia computadorizada por emissão de fóton simples) e a PET (positron emission tomography = tomografia por
65/111 s3.e>
emisão de positron).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando uma parte de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelo tratamento do composto tendo a fórmula (1) com 1-6 equivalentes de uma base tal como hidreto de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, t-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de cálcio, hidróxido de magnésio, cloreto de magnésio e similares. Os solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas provenientes dos mesmos podem ser usadas. As bases orgânicas tais como lisina, arginina, metila benzilamino, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e seus derivados podem ser usadas. Os sais de ácido de adição, sempre quando aplicáveis podem ser preparados pelo tratamento com ácidos tais como ácido tratárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicíclico, ácido cítrico, ácido ascórbico ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido hidróxinaftóico, ácido metano sulfônico, ácido málico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúruco, ácido nítrico e similares em solventes tais como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de alquila inferior tal como acetona, ou as misturas provenientes das mesmas.
Os polimorfos diferentes podem ser preparados pela cristalização dos compostos tendo a fórmula geral (I) sob condições diferentes tais como solventes diferentes ou misturas de solventes em proporções variadas para a re cristalização, várias maneiras de cristalização tal como rsfriamento lento, resfriamento rápido ou um resfriamento muito rápido ou um resfriamento gradual
66/111
Figure BRPI0315958B1_D0071
durante a cristalização. Também o aquecimento do composto, a fundição do composto e a solidificação por resfriamento gradual ou rápido, aquecimento ou fundição sob vácuo ou sob atmosfera inerte. Tanto uma ou mais das seguintes técnicas tais como calorímetro de escaneamento diferencial, difração dê pó por raio X, espectroscopia de IR, espectroscopia de NMR de sonda sólida e microscopia térmica podem idnetificar os polimorfos assim preparados.
As composições . farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticasmente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativo da invenção podem ser formulados para uma ministração oral, bucal, intranasal, parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea} ou retal ou uma forma adequada para a ministração por inalação ou por insuflação.
Uma quantidade terapeuticamente efetiva é definida como uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne contra a doença, a condição, ou a desordem em particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, da condição ou da desordem em particular, ou (iii) previne contra ou atrasa o ataque inicial de um ou de mais sintomas da doença, da condição, ou da desordem em particular aqui descrita.
A dose dos compostos ativos pode variar dependendo de 25 fatores tais como a rota de ministração, a idade e o peso do paciente, a natureza e a severidade da doença a ser tratada e de fatores similares. Portanto, qualquer referência aqui a uma quantidade terapeuticamente efetiva dos compostos tendo a fórmula geral (I) refere-se aos fatores acima mencionados. Uma dose 30 proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, <930
67/111 tanto para a ministração oral, parenteral, nasal ou bucal, a um ser humano adulto em média, para o tratamento das condições referidas acima, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose a qual deveria ser ministrada, por exemplo, de 1 a vezes por dia.
Para a ministração oral, as composições farmacêuticas podem tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutinação (por exemplo, amido de milho pre gelatinado, polivinilapirrolidona ou hidróxípropila metilacelulose) ; enchedores (por exemplo, lactose, celulose de micro cristalino ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umidade (por exemplo sulfato de sódio de laurila). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem tomar a forma de por exemplo, soluções, xaropes, ou suspensões, ou as mesmas podem ser apresentadas corno um produto seco para a constituição com água ou com um outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de supensão (por exemplo, . xarope de sorbitol, celulose de metila ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsão (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool de etila); e conservantes (por exemplo, p-hidroxíbenzoatos de metila e de propila ou ácido ascórbico).
Para a ministração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas na maneira
68/111 convencional.
Figure BRPI0315958B1_D0072
Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parental por injeção, incluindo o uso de técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, em ampoulas ou em contêineres de multi doses, com um conservante adicionado.
As composições podem tomar as formas de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente o ingrediente ativo pode estar na forma de um pó para a sua reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.
Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retaís tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Para a ministração intranasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de uma borrifação por meio de um aerosol a partir de um contêiner pressurizado ou de um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerosol pressurizado, um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluorometano, dióxido de carbono ou outro gás adequado é usado e a unidade de dosagem pode ser determinada pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade medida. O medicamento para o contêiner ou para o nebulizador pressurizado pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto para uma
69/111 cápsula seria preferível a forma de um pó.
As cápsulas e cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso no inalador ou no insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura em pó de um composto da invenção e um pó de base adequado tal corão lactose ou amido.
Uma dose proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, tanto para a ministração oral, parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano adulto em média, para o tratamento das condições acima referidas, é de 0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dosagem a qual pode ser ministrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.
As formulações de aerossol para o tratamento das condições acima referidas (por exemplo, enxaqueca) para um ser humano adulto em média seriam preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada dose medida ou cada puff do aerossol contenha de 20 pg a 1000 pg do composto da invenção. A dose diária total com um aerossol deverá ser dentro da variação de 100 pg to 10 mg.
A' ministração pode ser de várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4 ou 8 vezes, dando por exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.
As afinidades do composto de acordo com a presente invenção para os vários receptores de serotonina são avaliadas usando ensaios de ligação radio ligand padrão e são aqui descritos.
Ensaios de ligação radio ligand para vários sub tipos de receptores de 5-HT:
x) Ensaio para SHTia
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Recombinante humano expressso em células HEK-293 Radioligand: [3H]-8-OH-dPAT (221 Ci/mmol) <233
70/111
Figure BRPI0315958B1_D0073
Concentração final do ligand-[0.5 nM]
Composto de referência: 8-OH-dPAT
Controle positivo: 8-OH-dPAT
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA e 0.1% ácido ascórbico em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer inter ações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1A.
Literatura de Referência:
• Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTX and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125Ijiodocianopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.
• • Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective i s GR 43175?
Interactions with Functional 5- -ht1a, 5HT1B, 5-HT ic/ and 5-HT1D
20 Receptors. Naunyn- -Schmiedeberg's Arch, Pharmac. 340: 135-138
(1989) com modificações.
ii) Ensaio para 5HTib
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: membranas estriatais de ratos 25 Radioligand: [ 125I]lodocianopindolol (2200 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[0.15 nM]
Determinante não específico: Serotonina-[10 μΜ]
Composto de referência: Serotonina Controle positivo: Serotonina
71/111
Condições de incubação:
As reações sao conduzidas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 60 μΜ (-) isoproterenol at 37° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação
Figure BRPI0315958B1_D0074
do 5HT1B.
Literatura de Referência:
• Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTX and
5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H] -8-OH-dPAT, [125I]iodocianopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.
15 * Schoeffter P, and Hoyer D. How selective is GR 43175?
Interactions with Functional 5-HT1A/ 5HTiB/ 5-HT lCz and 5-HTi
Receptors. Naunyn- -Schmi edeberg' s Ar ch. Pharmac. 340 : 135-138
(1989) com modificações, üi) Ensaio para 5HTip
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Cortex humano
Radioligand: [3H]5-carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) Concentração final do ligand-[2.0 nM]
Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamina (5-cT)-[1.0 μΜ]
Composto de referência: 5-carboxamidotriptamina (5-cT) Controle positivo: 5-carboxamidotriptamina (5-cT)
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.7)
72/111
Figure BRPI0315958B1_D0075
contendo 4 mM CaCl2, 100 nM 8-OH-dPAT, 100 nM Mesulergine, 10 uM Pargyline e 0.1% ácido ascórbíco a 25° C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT1D clonado.
Literatura de Referência:
• Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HTw Recognition Sites: Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. NaunynSchmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) com modificações.
iv) Ensaio para 5HT2A
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Cortex humano
Radioligand: [3H]Ketanserin (60-90 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[2.0 nM]
Determinante não específico: Ketanserin-[3.0 μΜ]
Composto de referência: Ketanserin
Controle positivo: Ketanserin
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer inter ações do composto de teste com o local de ligação do 5HT2a .
Literatura de Referência:
73/111 • Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P.
M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonina2 Receptor Bínding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) com modificações.
Figure BRPI0315958B1_D0076
• Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classif ication Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
Ensaio para 5HT2C
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: membranas de coróide plexus de porcos
Radioligand: [3H]Mesulergine (50-60 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[1.0 nM]
Determinante não especifico: Serotonina-[100 μΜ]
Composto de referência: Mianserin
Controle positivo: Mianserin
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.7) contendo 4 mM CaCl2 e 0.1% ácido ascórbico a 37 °C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT2C.
Literatura de Referência:
• A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of
Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonina Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) com modificações.
• Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HTi and £3^
74/111
5_HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125I]iodocianopindolol, [3H]-mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) com modificações.
v) Ensaio para 5HT3
Figure BRPI0315958B1_D0077
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Células N1E-115
Radioligand: [3H]-GR 65630 (30-70 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[0.35 nM]
Determinante não específico: MDL-72222-[1.0 μΜ]
Composto de referência: MDL-72222
Controle positivo: MDL-72222
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 20 mM HEPES (pH 7.4) contendo 150 mM NaCl a 25 0 C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o 5HT3 binding site.
Literatura de Referência:
• Lummis S. C. R. , Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3
Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Ceils. Eur. Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) com modificações.
• Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonina 5-HT3
Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Ceils by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
• Tyers Μ. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of
5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).
vi) Ensaio para 5HT4
338
75/111
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Membranas estriatais de porcos da Guinea Radioligand: [3H]GR-113808 (30-70 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[0.2 nM]
Determinante não específico: Serotonina {5-HT)-[30 μΜ]
Composto de referência: Serotonina (5-HT)
Controle positivo: Serotonina (5-HT)
Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM HEPES (pH 7.4) a 10 37 °C por 60 minutos. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT4.
Literatura de Referência:
• Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand Binding Ensaio para 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).
vü) Ensaio para 5HT5&
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Recombinante humano expressso em células ΗΞΚ 293 Radioligand: [3H]LSD (60-87 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[1.0 nM]
Determinante não específico: Mesilato de metiotepina-[1.0 μΜ]
Composto de referência: Mesilato de metiotepina
Controle positivo: mesilato de metiotepina Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4 e 0.5 mM EDTA a 37 °C por 60 minutos. A <£3°}
76/111 reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto de teste com o local de ligação do 5HT5A clonado.
Literatura de Referência:
• Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) com modificações viii) Ensaio para 5HTg
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Recombinante humano expressso em células HEK293 Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[1.5 nM]
Determinante não específico: Mesilato de metiotepina-[0.1 μΜ] Composto de referência: Mesilato de metiotepina Controle positivo: Mesilato de metiotepina Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HCl (pH 7.4) contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37 °C. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto(s) de teste com a serotonina clonada-5HT5-local de ligação.
Literatura de Referência:
* Monsma F. J. Jr., et al. , Molecular Cloning and Expression of
Novel Serotonina Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharrnacoi. (43): 320-327 (1993) .
ix) Ensaio para 5-HT7
77/111
Materiais e Métodos:
Fonte receptora: Recombinante humano expresso em células CHO Radioligand: [3H]LSD (60-80 Ci/mmol)
Concentração final do ligand-[2.5 nM]
Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamina (5-cT)-[0.1 μΜ]
Composto de referência: 5-carboxamidotriptamina Controle positivo: 5-carboxamidotriptamina Condições de incubação:
As reações são conduzidas em 50 mM TRIS-HC1 (pH 7.4} contendo 10 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37 ° C. A reação é terminada por uma rápida filtração a vácuo sobre filtros de fibra de vidro. A radio atividade retida por sobre os filtros é determinada e comparada a valores de controle para indicar quaisquer interações do composto(s) de teste com a serotonina clonada~5HT7-iocal de ligação.
Literatura de Referência:
• Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hidróxitryptamine7
Serotonina Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
A seguinte descrição ilustra o método de preparação dos compostos substituídos de forma variada tendo a fórmula geral (I) , de acordo com os métodos aqui descritos. Estes métodos são proporcionados apenas como um meio de ilustração e, portanto, não deveríam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30 °C. Os ponto de fundição não são corrigidos. O espectro de IR foram tomados usando KBr e em estado sólido. A não ser que
78/111 declarado de outra maneira, todos os espectros de massa foram conduzidos usando condições de ESI. 0 espectro de 1H NMR foi registrado a 200 MHz em um instrumento Bruker instrument. Clorofórmio deuteriado (99.8 % D) foi usado como solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interno. Os valores de transformação química são expressos em e são relatados em partes por milhão (δ)-valores. As seguintes abreviações foram usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s=singlet, bs=broad singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, qui=quintet, h=heptet, dd=double doublet, dt=double triplet, tt=triplet de triplets, m=multiplet. NMR, massa foram corrigidos para os picos de segundo plano. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando sódio D (589 nm). A cromatografia refere-se a cromatografia de coluna desempenhada usando uma malha de 60 - 120 gel de sílica e executada sob a condição de pressão de nitrogênio (cromatografia relâmpago).
Descrição 1: Procedimento geral para a preparação de ácido monoperftálico (D 1)
A mistura contendo anidrido ftálíco (2.22g, 0.015 mole) e éter de dietila (25 mL) , uma solução de peróxido de hidrogênio (3.4 g.; 0.03 moles; as 30 % solução aquosa) foi adicionada e a mistura de reação foi misturada a 25° C para dissolver o anidrido. A mistura de reação foi transferida para um funil de separação, a camada de éter foi separada e uma camada aquosa foi extraída com éter (3 X 10 mL) . Os extratos de éter combinados foram secos sobre sulfato de sódio e esta solução de ácido monoperftálico foi usada.
Descrição 2: l-benzenosulfonila-2-fenila~lH~indolo (D 2)
ROTA I:
79/111
Figure BRPI0315958B1_D0078
Figure BRPI0315958B1_D0079
Em um frasco com três gargalos de fundo circular equipado com um funil de equalização de pressão, Hidreto de sódio {0.6 g of 50 % em óleo mineral; 0.0125 mole) e DMF (8 mL) foram despejados. 2-fenila-lH-indolo (0.01 mole) foi adicionado lentamente a 0 °C e a mistura de reação foi bem misturada. Então foi aquecida até 25 °C e a mistura foi continuada por uma hora. Depois disto, a mistura de reação foi resfriada e cloreto de benzenosulfonila (2.1 g; 0.012 mole in 5 mL) foi lentamente adicionado a partir do funil de equalização de presssão por 5 minutos, e foi ainda mais misturada a 25 °C por 3 horas. Depois de completada a reação (TLC), a mistura de reação foi despej ada em água fria e o produto foi extraído em acetato de tila (2 X 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, a seguir lavados com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anídrico e o produto foi isolado por destilação sob pressão reduzida. O produto usualmente foi um composto oleoso, o qual foi usado assim na próxima etapa.
O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica usando 30 % metanol em acetato de etila como a fase móvel, para obter o composto titular, o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa.
Rota II:
Ao invés de Hidreto de sódio (0.6 g of 50 % suspensão
em óleo mineral; 0.0125 mole), tanto hidróxido de sódio (0.03
moles) ou hidróxido de potássio (0.03 moles ) foi despejado e um
procedimento similar foi seguido.
Vários indolos substituídos foram tratados com
fenilasulfonilacioreto substituído conforme acima descrito. Estes
compostos foram identificados por IR, NMR e análise de espectro de 30 massa. O seguinte é uma lista parcial de tais compostos:
80/111
Lista - 1:
Descrição
Massa de íon (M+H)+ 334 364 348
412/414
368/370
352
412/414 366
D 2 l-benzenosulfonila-2-fenila-lH-indolo D 3 l-benzenosulfonila-2-fenila-5-metóxi-lH-indolo D 4 l-benzenosulfonila-2-fenila-5-metila-lH-indolo D 5 1-benzenosulfonila-5-bromo-2-fenila-lH-indolo D 6 l-benzenosulfonila-5-cloro_2-fenila-líf-indolo D 7 1-benzenosulfonila-5-fluoro-2-fenila-lH-indolo D 8 1-(2' -bromobenzenosulfonila) -2-fenila-líf-indolo
D 9 1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenila-lHindolo
D 10 1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lH- 382/384 indolo
D 11 1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-lH- 426/428 indolo
D 12 1-(2'-bromo-4'-isopropilabenzenosulfonila)-2- 454/456 fenila-lH-indolo
D 13 1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lH- 386/3838 indolo
D 14 l-benzenosulfonila-2-metila-líf-indolo 272
D 15 1-benzenosulfonila-2-metila-5-metóxi-lH-indolo 302
D 16 l-benzenosulfonila-2,5-dimetila-lH-indolo 286
D 17- l-benzenosulfonila-5-bromo-2-metila-lH-indolo 350/352
D 18 1-benzenosulfonila-5-cloro-2-metila-l/í-indolo 306/308
D 19 l-benzenosulfonila-5-fluoro-2-metíla-lH-indolo 290
D 20 1-(2'-bromobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indolo 350/352
D 21 1-(4' -metilabenzenosulfonila) -5-fluoro-2-metila-líí- 304 indolo
D 22 1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH- 320/322 indolo
D 23 1- (2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-metila-líí- 364/366 indolo
D 24 l-(2'-bromo-4'-isopropilabenzenosulfonila)-2- 392/394 metila-lH-indolo
D 25 1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH- 324 indolo
81/111
Descrição 26: 1-benzenosulfonila-2-fenila-líí-indol-3-ol· (D 26)
Rota 1:
l-benzenosulfonila-2-fenila-líí-indolo (Dl) (0.01 mole) foi dissolvido em ácido acético glacial (15 mL) e foi 5 transferido para um frasco com três gargalos. A esta mistura monoperftalato (0.02 moles of 50% suspensão) solução em éter foi adicionada e misturada a 25° C por 3 horas. Depois de completada a reação, as substâncias voláteis foram removidas sob pressão reduzida. O residuo foi adicionado a acetato de etila: água (1: 1) 10 mistura, seguido por bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 X mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e o acetato de etila foi destilado para fora para obter o intermediário bruto. Este intermediário foi despejado tal e qual na próxima etapa sem purificação.
Rota 2:
Alternativamente, derivados de 1-benzenosulfonila-l/íindol-3-ol também podem ser obtidos conforme relatado no Heterocycles, Vol. 30, No. 1, 1990, pela reação dos benzenosulfonilaindolos correspondentes com monoperftalato de magnésio.
Vários outros derivados tendo a fórmula geral (II) foram preparados conforme acima descrito. Estes compostos foram identificados por IR, NMR e análise de espectro de massa. A seguir é a lista parcial de tais compostos.
Lista - 2:
Descrição Massa de ion (M+H)+
D 26 l~benzenosulfonila-2-fenila-lV~indol-3-ol 350
D 27 1-benzenosulfonila~2-fenila-5-metóxi-lH-indol-3-ol 380
82/111
Figure BRPI0315958B1_D0080
D 28 l-benzenosulfonila-2-fenila-5-metila-127-indol-3-ol 364
D 29 l-benzenosulfonila-5-bromo-2-fenila-lH-indol-3-ol 428/430
D 30 1-benzenosulfonila-5-cloro-2-fenila-lH-indol-3-ol 384/386
D 31 1-benzenosulfonila-5-fluoro-2-fenila-127-indol-3-ol . 368
D 32 1-(2'-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-177-indol-3-ol 428/430
D 33 1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenila-lH- indol-3-ol 382
D 34 1- (4' -metilabenzenosulfonila) -5-cloro-2-fenila-177- indol-3-ol 398/400
D 35 1- (2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-lH- indol-3-ol 442/444
D 36 1-(2'-bromo-4'-isopropilabenzenosulfonila)-2- f enila-líf-indol-3-ol 470/472
D 37 1- (4' -fluorobenzenosulfonila) -5-cloro-2-fenila-líf- indol-3-ol 402/404
D 38 l-benzenosulfonila-2-metila-177-indol-3-ol 288
D 39 l-benzenosulfonila-2-metila-5-metóxi-líf-indol-3-ol 318
D 40 l-benzenosulfonila-2,5-dimetila-lH-indol-3-ol 302
D 41 l-benzenosulfonila-5-bromo-2-metila-177-indol-3-ol 366/368
D 42 l-benzenosulfonila-5-cloro-2-metila-lJ7-indol-3-ol 322/324
D 43 l-benzenosulfonila-5-fluoro-2-metíla-ΙΗ-indol-3-ol 306
D 44 1- (2' -bromobenzenosulfonila) -2-metila-17í-indol-3-ol 366/368
D 45 1-{4'-metilabenzenosulfonila)-5-f1uoro-2-metila-Ifl- indol-3-ol 320
D 46 1- (4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH- indol-3-ol 336/338
D 47 1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila) -2-metila-lH- indol-3-ol 380/382
D 48 1-(2'-bromo-4'-isopropilabenzenosulfonila)-2- metila-lH-indol-3-ol 408/410
D 49 1- {4' -fluorobenzenosulfonila) - 5-cl oro-2-metila-177- indol-3-ol 340/342
Descrição 50: 1-(3-Hidróxindol-l-ila)etanona (D 50)
De acordo com os métodos fornecidos em literatura os seguintes N-acetilaindoxilas foram preparados e listados conforme abaixo. Estes compostos foram identificados por IR, NMR e análise de espectro de massa.
83/111
Lista - 3:
Descrição Massa de ion
D 50 1-(3-Hidróxindol-l-ila)etanona (M+H)+ 176
D 51 1- (5-bromo-3-hidróxindol-l*-ila) etanona 254/256
D 52 1-(5-cloro-3-hidróxindol“l-ila)etanona 210/212
D 53 1-(5-fluoro-3-hidróxindol-l-ila)etanona 194
D 54 1-(6-cloro-3-hidróxindol-l-ila)etanona 210/212
D 55 1-(3-Hidróxi-5-metóxindol-l-ila)etanona 206
D 56 1-(5,7-dibromo-3-hidróxindol-l-ila)etanona 332/334/336
D 57 1-(6-cloro-5-metóxi-3“hidróxindol-l-ila)etanona 240/242
D 58 1-(6-cloro-5-fluoro-3-hidróxindol-l-ila)etanona 228/230
D 59 1-(6-bromo-5~metóxi-3-hidróxindol-l-ila)etanona 284/286
D 60 1-(6-bromo-5-fluoro-3-hidróxindol-l-ila)etanona 272/274
D 61 1-(4-cloro~5-fluoro-3-hidróxindol-l-ila)etanona 228/230
D 62 1-(4-metóxi-5-fluoro-3-hidróxindol-l“ila)etanona 224
D 63 1-(3-Hidróxi-2-phenyindol-l~ila)etanona 252
D 64 1-(5-bromo-3-hidróxi-2-fenilaindol-l-ila)etanona 330/332
D 65 1-(5-cloro-3-hidróxi-2-fenilaindol-l-ila)etanona 286/288
D 66 1-(5“fluoro-3-hidróxi-2-fenilaindol-l- 270
D 67 ila)etanona 1-(6-cloro-3-hidróxi-2-fenilaindol-l-ila)etanona 286/288
D 68 1-(3-Hidróxi-5-metóxi-2-fenilaindol-1- 282
D 69 ila)etanona 1-(5,7-dibromo-3-hidróxi-2-fenilaindol-l- 408/410/412
D 70 ila)etanona 1-(6-cloro-5-metóxi~3-hidróxi-2-fenilaindol~l- 316/318
D 71 ila)etanona 1-(6-cloro-5-fluoro-3-hidróxi-2-fenilaindol-1- 304
D 72 ila)etanona 1-(6-bromo-5-metóxí-3-hidróxi-2-fenilaindol-l- 360/362
D 73 ila)etanona 1- (6-bromo-5-f luoro-3-hidróxi-2~fenilaindol-l- 348/350
D 74 ila)etanona 1- (4-cloro-5~fluoro-3-hidróxi-2-fenilaindol-1- 304/306
D 75 ila)etanona 1- (4-metóxi-5~fluoro~3-hidróxi-2-fenilaíndol-l- 300
D 76 ila)etanona 1-(3~Hidróxi~2-metilaindol-l“ila)etanona 190
84/111
Figure BRPI0315958B1_D0081
D 77 1- (5-bromo-3-hidróxi-2-metilaindol-l-ila)etanona 268/270
D 78 1-(5-cloro-3-hidróxi-2-metilaindol-l-ila)etanona 224
D 79 1- (5—fluoro-3-hidróxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 208
D 80 1- (6-cloro-3-hidróxi-2-metilaindol-l-ila)etanona 224/226
D 81 1-(3-Hidróxi-5-metóxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 220
D 82 1-(5,7-dibromo-3-hidróxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 346/348/350
D 83 1-(6-cloro-5-metóxi-3-hidróxi-2“metilaindol-l- ila)etanona 254/256
D 84 1- (6-cloro-5-flúoro-3-hidróxi-2-metilaindol-1- ila)etanona 242/244
D 85 1- (6-bromo-5-metóxi-3-hidróxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 298/300
D 86 1-(6-bromo-5-fluoro-3-hidróxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 286/288
D 87 1-(4-cloro-S-fluoro-3-hidróxi-2~metilaindol-l- ila)etanona 242/244
D 88 1-(4-metoxi-5-fluoro-3-hidróxi-2-metilaindol-l- ila)etanona 238
Descrição 89: [2-(l-Acetila-Ui-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino (D
89)
De acordo com os métodos fornecidos em literatura (US patent 3 860 608} os seguintes derivados foram preparados e foram listados conforme abaixo. Estes compostos foram identificados por IR, NMR e análise de espectro de massa. O seguinte procedimento também descreve o método de síntese do mesmo.
l-Acetila-3~indóxil (0.015 mole), foi despejado em um frasco com três gargalos junto com carbonato de potássio (0.030 mole); tetrahidrofurano (ca 15 mL) e cloreto de N,Ndimetilaminoetila (ca 15 % solução em tolueno; 0.015 mole) e a mistura foi levada ao refluxo por 3 horas. Um outro lote de cloreto de N,N-dimetilaminoetila (ca 15 % solução em tolueno;
>5
85/111
Figure BRPI0315958B1_D0082
Figure BRPI0315958B1_D0083
0.015 mole) foi adicionado e a mistura de reação foi levada ao refluxo por mais outras 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até 25° C e foi filtrada. O material filtrado foi lavado com água e com salmoura; foi seco sobre sulfato de sódio; os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, sobre gel de sílica; usando hexano (100 %) para trietílamino: acetato de etila (2: 98) gradiente gradual como a fase móvel, para obter o composto tendo a fórmula geral (I) como um óleo espesso o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa. 0 composto final desejado tendo a fórmula geral (X) pode ser purificado em adição pela preparação dos seus sais de ácido de adição.
Lista - 4:
Descrição Massa de íon
(M+H)+
D 89 [2-(l-Acetila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 247
D 90 [2-(l-Acetila-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 323
D 91 [2 - (l“Acetila-2-metila-líí-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 261
D 92 [2 - (l-Acetila-5-bromo-l/í-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 325/327
D 93 [2-(1-Acetila-5-bromo-2-fenila~ltf-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 401/403
D 94 [2-(1-Acetila-5-bromo-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 339/341
D 95 [2 - (l-Acetila-5-cloro-Uí-indol~3- ilóxi)etila]dimetilamino 281/283
D 96 [2-(l-Acetila-5-cloro-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 357/359
D 97 [2-(l-Acetila-5-cloro-2-metila-lH-indoi-3- ilóxi)etila]dimetilamino 295/297
86/111
D 98 [2-(l-Acetila-6-cloro-lfl-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 281/283
D 99 [2-(1-Acetila-6-cloro-2-fenila-IH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 357/359
D 100 [2-(1-Acetila-6-cloro-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 295/297
D 101 [2-(l-Acetila-5,7-dicloro-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 315/317/319
D 102 [2-(l-Acetila-5,7-dicl·oro~2-fenila-lH-indol·-3- ilóxi)etila]dimetilamino 391/393/395
D 103 [2- (l-Acetila-5,7-dicloro-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 329/331/333
D 104 [2- (l-Acetila-5,7-dibromo-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 403/405/407
D 105 [2-(l-Acetila-5,7-dibromo-2~fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 479/481/483
D 106 [2-(l-Acetíla-5,7-dibromo-2-metila-ltf-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 417/419/421
D 107 [2 - (1-Ace tila-7-bromo-5-cloro-líf-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 359/361
D 108 [2 - (1-Ace tila-7-bromo-5-cloro-2- fenila-1/í-indol- 3-ilóxi)etila]dimetilamino 435/437
D 109 [2-(l-Acetila-7-bromo-5-cloro-2-metila-lH-indol- 3-ilóxi)etila]dimetilamino 373/375
D 110 [2-(l-Acetila-5-metóxi~lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 277
D 111 [2-(1-Acetila-5-metóxi-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 353
D 112 [2-(1-Acetila-5-metóxi-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 291
Descrição 113: [2~(lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino (D 113)
De acordo com os métodos fornecidos em literatura (Patente Norte Americana No. 3 860 608) os derivados acima foram desacetilados. Estes compostos foram identificados por IR, NMR e análise de espectro de massa. 0 procedimento a seguir também descreve o método de síntese dos compostos acima.
87/111
Figure BRPI0315958B1_D0084
[2-(l-Acetila-ltf-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino (0.015 mole), foi despejado em um frasco com três gargalos junto com hidróxido de sódio (0.022 mole), água (ca 15 mL) e metanol (ca 15 mL). A mistura de reação foi levada ao refluxo por 30 minutos a 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até 25° C e foi derramada em água gelada. 0 composto foi extraído com acetato de etila (3 X 20 mL) , os extratos orgânicos combinados foram lavado com água e com salmoura; foram secos sobre sulfato de sódio; os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, sobre gel de sílica; usando hexano (100 %) para trietilamino: acetato de etila (2: 98) gradiente gradual como a fase móvel, para obter o composto
tendo a fórmula geral (I) como um óleo espesso, o qual foi
identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa. 0
15 composto final desejado tendo a fórmula geral (IV) pode ser
purificado em adição pela preparação dos seus sais de ácido de
adição.
Lista - 5:
Descrição Massa de ion (M+H) +
D 113 [2-(lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 205
D 114 [2-(2-fenila-lE-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 281
D 115 [2-(2-metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 219
D 116 [2-(5-bromo-l#-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 283/285
D 117 [2-(5-bromo-2-fenila-lH-indol-3- 359/361 ilóxi)etila]dimetilamino
D 118 [2-(5-bromo-2-metila-l#-indol-3- 297/298 ilóxi)etila]dimetilamino
D 119 [2-(5-cloro-ltf-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 239/241
D 120 [2-(5-cloro-2-fenila-lH-indol-3- 315/317 ilóxi)etila]dimetilamino
88/111
D 121 [2- (5-cloro-2-metila-lff-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 253/255
D 122 [2-(6-cloro-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 239/241
D 123 [2-(6-cloro-2fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 315/317
D 124 [2-(6-cloro-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 253/255
D 125 [2-(5,7-dicloro-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 273/275/277
D 126 [2-(5,7-dicloro-2-fenila-l#-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 349/351/353
D 127 [2-(5,7-dicloro-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 287/289/291
D 128 [2-(5,7-dibromo-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 361/363/365
D 129 [2-(5,7-dibromo-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 437/439/441
D 130 [2- (5, 7-dibromo-2-metila-líí-indol-3“ ilóxi)etila]dimetilamino 375/377/379
D 131 [2-(7-bromo-5-cloro-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 317/319/321
D 132 [2-(7-bromo-5-cloro-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 393/395/397
D 133 [2-(7-bromo-5-cloro-2-metila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 331/333/335
D 134 [2-(5-metóxi-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino 235
D 135 [2-(5-metóxi-2-fenila-lH-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 311
D 136 (2-(5-metóxi-2-metila-ltf-indol-3- ilóxi)etila]dimetilamino 249
Exemplo 1: [2 - (1- (4'-bromobenzenosulfonila)-ltf-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Hidreto de sódio (60 % em óleo mineral, 16.5 mmoles) foi misturado com formamido de dimetila (ca 8 mL) em um frasco com 5 três gargalos de fundo circular, gelado. Uma solução de [2-(lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino (15 mmole), em formamido de
89/111
Figure BRPI0315958B1_D0085
dimetila (ca 5 mL) foi então adicionado por gotejamento a esta suspensão resfriada de hidreto de sódio. Depois da adição ser completada, foi permitido com que a mistura de reação atingisse a temperatura ambiente (25° C) . Depois de aproximadamente uma hora de mistura a 25° C, uma solução de 4-bromocioreto de benzenosulfonila (18 mmole) foi adicionada por gotejamento a esta solução. A reação foi misturada em adição a 325° C pelas próximas 3-4 horas. Depois de completada a reação (TLC), a mistura de reação foi derramada em água gelada e foi extraída com acetato de etila (3 X 20 mL) . O extrato orgânico combinado foi lavado com água e com salmoura, foi seco sobre sulfato de sódio e os voláteis foram evaporados sob vácuo para gerar um produto como um óleo espesso e escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, sobre gel de sílica; usando hexano (100 %) para trietilamino: acetato de etila (2: 98) gradiente gradual como a fase móvel, para obter o composto tendo a fórmula geral (I) como um óleo espesso o qual foi identificado por IR, NMR e análise de espectro de massa. O composto final desejado tendo a fórmula geral (I) pode ser pourificado em adição pela preparação do seu sai de ácido de adição. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Massa (m/z) : 423, 425 (M+H)+. ;Espectro IR (cm-1) : 1150 (S02) ; 1H-NMR (ppm) : 2.40 (s, 6H) ; 2.83-2.88 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.11-4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.87 {s, 1H) ; 7.19 - 7.38 (m, 3H) ; 7.50 - 7.67 (m, 4H) ;
7.95-7.99 (d, 1H>.
Exemplo 2: [2-(1-(27-bromo-4' -metilabenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro
90/111
Figure BRPI0315958B1_D0086
IR (cm1) :1150 (SO2) , 2900 (C-H stretch); Massa (m/z): 437, 439 (M+H)+; XH-NMR (ppm): 2.33 (s, 3H);2.38 (s,6H); 2.80-2.85 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.12-4.17(t, 2H, J = 5.4 Hz); 7.13 (s, 1H); 7.20 - 7.26 (m, 3H); 7.47 (d, 1H); 7.57-7.58 (m, 1H);7.77-7.81(m,2H)
Exemplo 3: [2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado- Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1150 (SO2) , 2900 (C-H stretch); Massa (m/z): 423, 425 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.36(s, 6H); 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.11-4.16 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 7.13(s, 1H) ; 7.18 - 7.41(m, 4H);
7.59-7.84(m, 4H)
Exemplo 4: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1):1150 (SO2), 2900 (C-H stretch); Massa (m/z): 363 (M+H)+;
1H-NMR (ppm): 2.38 (s, 6H) ; 2.80-2.86 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.094.15 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.88 (s,lH); 7.01-7.10 (m,2H); 7.22-738 (m, 2H); 7.51-7.55 (dd,lH); 7.78-7.85 (m,2H); 7.96-8.00(dd,1H) Exemplo 5: [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1150 (SO2) , 2900 (C-H stretch); Massa (m/z): 379.1 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.36 (s, 6H); 2.79-2.82 (t, 2H, J =
5.4 Hz); 4.0725 <95 <4
91/111
4.13 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.87 (S,1H); 7.18-7.38 (m,4H); 7.52-7.56 (dd,1H); 7.51-7.55 (dd,1H); 7.69-7.76 (d,2H); 7.95-7.99 (d,lH) Exemplo 6: [2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento gerai descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1):1150 (SO2), 2900(C-H stretch); Massa (m/z):359.3 (M+H)+ Exemplo 7: [2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfoníla)-lH-indol-310 ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1155; Massa (m/z): 387 (M+H)+;
Exemplo 8: [2- (1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1); 1150; Massa (m/z): 453, 455 (M+H)+;
Exemplo 9: [2-(1-(benzenosulfonila)-lH-indol-3-ilóxi)etila] dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1152; Massa (m/z) : 345 (M+H)+;
Exemplo 10: [2 - (1-(3',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito
92/111 no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1150; Massa (m/z): 405 (M+H)+;
Exemplo 11: [2-(1-benzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-35 ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1150; Massa (m/z): 421.5 (M+H)+;
Exemplo 12: [2-(1-(4A-fluorobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro 15 IR (cm-1): 1150; Massa (m/z): 439.4 (M+H)+;
Exemplo 13: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm4): 1150; Massa (m/z): 499, 501 (M+H)+;
Exemplo 14: [2- (1- (4'-isopropilabenzenosulfonila)-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1155; Massa (m/z) : 463.4 (M+H)+;
Exemplo 15: [2~(l-(3',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
93/111
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1153; Massa (m/z): 481.3 (M+H)+;
Exemplo 16: [2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro 10 IR (cm-1): 1154; Massa (m/z): 435.3 (M+H)+í
Exemplo 17: [2- (1- (4'-clorobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1150; Massa (m/z): 455, 457 (M+H)+;
Exemplo 18: [2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-fenila) lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito 20 no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1): 1152; Massa (m/z): 513, 515 (M+H)+;
Exemplo 19: [2-(1-(2'-bromo-4' -metoxibenzenosulfonila)-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1): 1150; Massa (m/z): 529, 531 (M+H)*;
Exemplo 20: [2-<l—(2'-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-lH-indol-3S5^
94/111 ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm1): 1154; Massa (m/z): 499, 501 (M+H)+;
Exemplo 21: [2-(1-benzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1155; Massa (m/z): 359.3 (M+H)+;
Exemplo 22: [2-(1- (4'-fluorobenzenosulfonila)-2-metila~lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito 15 no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1): 1150; Massa (m/z): 377.3 (M+H)+;
Exemplo 23: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1150; Massa (m/z): 437, 439 <M+H)+;
Exemplo 24: [2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-2-metila-1H25 indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm'1): 1152; Massa (m/z): 401.4 (M+H)+;
95/111
Exemplo 25: [2-(1-(3', 4'-dimetoxibenzenosulfonila)-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1154; Massa (m/z): 419.5 (M+H)+;
Exemplo 26: [2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito 10 no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1155; Massa (m/z) : 437, 439 (M+H)+;
Exemplo 27: [2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm1}: 1150; Massa (m/z): 451, 453 (M+H)+;
Exemplo 28: [2 — (1—(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-2-metila20 lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) : 1150; Massa (m/z) : 467, 469 (M+H)+;
Exemplo 29: [2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-2-metila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro
96/111
IR (cm4): 1154; Massa (m/z): 394, 396 (M+H)+;
Exemplo 30: [2-(1-(4'-isopropilbenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol3-ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): 105-107; Espectro IR (cm4): 1174.57 (SO2) , 2962, 2967(C-H Streching); Mass(m/z): 465, 467.3 (M+H)+; 1H-NMR (ppm) :1.17-1.2 (d, 6H, ) ; 2.2 (s, 6H) ; 2.78 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 2.81 (septet, 1H); 4.06-4.11 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.918 (s, 1H); 7.22 - 7.26 (d, 2H); 7.39 - 7.44 (dd, 1H); 7.67 - 7.9 (m,
4H) ;
Exemplo 31: [2-(1-(2' -bromobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito 15 no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1178.49 (SO2) ; Massa (m/z): 501, 503, 505 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): 2.3 (s, 6H); 2.74 (t, 2H); 4.02-4.08 (t, 2H); 7.04 (s, 1H); 7.29 - 7.35 (m, 3H); 7.52 - 7.81 (m, 4H)
Exemplo 32: [2-(1-benzenosulfonila)-5~bromo-lH~indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; 224 25 226 (HC1 salt); Espectro IR (cm4) : 1176.32 (SO2) ; Massa (m/z):423,
425 (M+H}+; 1H-NMR (ppm): .3.02 (s, 6H) ; 3.65-3.67 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.43-4.47 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 7.37 (s, 1H); 7.48-7.64, (m,
4H); 7.78-7.79 (d, 1H); 7.94-7.99 (m,3H)
Exemplo 33: [2-(1-(4' - fluorobenzenosulfonila)~5-bromo-lH-indol-397/111 ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente no exemplo 1 e algumas variações foi preparado. Variação de fusão ^:1180.57(302),- Massa (m/z): 441, (s,6H); 2.73-2.79 (t, 2H, J = 5.4
Hz); 6.87 (s, 1H) ; 7.08-7.12 (d, o procedimento geral descrito não críticas, o derivado acima (°C) : 74-75; Espectro IR (cm
443 (M+H)+; 1H-NMR (ppm): .2.35
Hz); 4.04-4.1 (t, 2H, J = 5.4
2H); 7.40-7.45 (dd, 1H) ; 7.68-
Figure BRPI0315958B1_D0087
7.83 (m,4H) .
Exemplo 34: [2- (1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cri1); 1150; Massa (m/z): 531, 533, 535 (M+H)+;
Exemplo 35: [2- (1- (2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1154; Massa (m/z): 515, 517 (M+H)+;
Exemplo 36: [2-(1-(3',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1154; Massa (m/z): 483, 485 (M+H)+;
Exemplo 37: [2-(l-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito
SÇ>\
98/111
Figure BRPI0315958B1_D0088
no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1154; Massa (m/z) : 501, 503, 505 (M+H)+r
Exemplo 38: [2-(1-(4'-ciorobenzenosulfonila) -5-bromo-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1155; Massa (m/z) : 457, 459, 461 (M+H)+;
Exemplo 39: [2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila) -5-bromo-lH-indoi-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito
no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima
foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
15 IR (cm-1) : 1166 (SO2) ; Massa (m/z): 437 , 439 (M+H) 1H-NMR (ppm):
.2.35 (s, 3H); 3.01 (s, 6H); 3.65-3.70 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 4.42-
4.47 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 7.33-7.34 (d,2H); 7.47 -7.81 (d, , 5H) ;
• 7.91-7.96 (d,lH).
Exemplo 40: [2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-220 metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z): 329, 531, 533 (M+H)+;
Exemplo 41: [2-(1—(2'-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
SGâz
99/111
Figure BRPI0315958B1_D0089
IR (cm1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z): 515, 517, 519 (M+H)+;
Exemplo 42: [2-(1-(47-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z) : 455, 457 (M+H)+;
Exemplo 43: [2-(1-(47-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z): 517, 519 (M+H)+;
Exemplo 44: [2-(1-(47-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z) : 533, 535, 537 (M+H)+;
Exemplo 45: [2-(1-(47-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1) :1160 (SO2) ; Massa (m/z): 519, 521, 523 (M+H)+;
Exemplo 46: [2-(1-(47-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima
100/111 foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
Figure BRPI0315958B1_D0090
·
IR (cm1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z): 535, 537, 539 (M+H)+;
Exemplo 47: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1166 (SO2) ; Massa (m/z) : 595, 597, 599 (M+H)+;
Exemplo 48: [2-(l-(4'-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2metila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1166 <SO2) ; Massa (m/z): 529, 531, 533 (M+H)+;
Exemplo 49: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1): 1165; Massa (m/z): 397, 399 (M+H)+; 1H-NMR (δ.ppm): 2.37 (s,6H); 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.06-4.12 (t, 2H, J = 5.4
Hz) ; 6.86 (s,lH); 7.06-7.26 (m, 3H) ; 7.44-7.48 (d, 1H); 7.79-7.86 (m, 2H); 8.00-8.01 (d,1H).
Exemplo 50: [2-(1-(2'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro
IR (cm Q : 1160; Massa (m/z): 457, 459, 461 (M+H)+!
101/111
Figure BRPI0315958B1_D0091
Exemplo 51: [2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1173.4 (SO2) ; 812,786 (C-cl) Massa (m/z): 393, 395 (M+H)+; ^-NMRÍõ.ppm) : 2.35 (s, 9H, CH3 and NMe2) ; 2.74-2.8 (t, 2H, J = 5.4
Hz); 4.05-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz) ; 6.88 (s,lH); 7.15-7.26 (m,
3H); 7.42-7.46 (d,1H); 7.66-7.71 (d,2H); 8.01-8.02 (d,1H).
Exemplo 52: [2-(1-benzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (S02) ; 815,787 (C-cl) Massa (m/z): 379, 381 (M+H)+; 1H-NMR(δ.ppm): 2.34 (s,6H); 2.72-2.78 (t,2H, J = 5.4 Hz); 4.014.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.89 (s,lH); 7.16-7.26 (dd, 1H); 7.387.57 (m,4H); 7.78-7.82 (m, 2H); 8.02-8.03 (d,1H).
Exemplo 53: [2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 117 6.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl) Massa (m/z): 421, 423 (M+H)+? Exemplo 54: [2- (1- (2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
102/111
IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl) Massa (m/z): 487, 489, 491 (M+H) + .
Figure BRPI0315958B1_D0092
Exemplo 55: [2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento gerai descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) Massa (m/z): 471, 473, 475 (M+H)+ .
Exemplo 56: [2-(1-(3',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm'L) : 1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl) Massa (m/z): 439, 441 (M+H)+
Exemplo 57: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado.
Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl) Massa (m/z): 457, 459, 461 (M+H)+ .
Exemplo 58: [2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro
103/111
IR (0^):1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-cl) Massa (m/z): 413, 415, 417 (M+H)+;
Exemplo 59: [2- (1- (4'Fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1): 1165; Massa (m/z): 397, 399 (M+H)+; 1H-NMR (δ.ppm): 2.37 (s, 6H) ; 2.77-2.83 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 4.06-4.12 (t, 2H, J = 5.4
Hz); 6.86 (s, 1H); 7.06-7.26 (m, 3H); 7.44-7.48 (d, 1H); 7.79-7.86 (m, 2H); 8.00-8.01 (d, 1H).
Exemplo 60: [2-(1-(2'Bromobenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito
Figure BRPI0315958B1_D0093
no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1): 1167; Massa (m/z): 457, 459, 461 (M+H)+;
Exemplo 61: [2-(1-(4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro_lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óieo; Espectro IR (cm^1) :1173.4 (S02) ; 812,786 (C-cl); Massa (m/z): 393, 395 (M+H)+; 1H-NMR (δ.ppm) : 2.35 (s, 9H, CH3 and NMe2) ; 2.74-2.8 (t, 2H,
J = 5.4 Hz); 4.05-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.88 (s, 1H); 7.157.26 (m, 3H); 7.42-7.46 (d, 1H); 7.66-7.71 (d, 2H); 8.01-8.02 (d,
1H) .
Exemplo 62: (2- (1-(benzenosulfonila)-5-cloro-lH-índol-3-ilóxi) etila]dimetilamino
104/111
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) Massa (m/z): 379, 381 (M+H)+; 1H-NMR (δ.ppm): 2.34 (s, 6H) ; 2.72-2.78 (t, 2H, J = 5.4
Hz); 4.01-4.10 (t, 2H, J = 5.4 Hz); 6.89 (s, 1H) ; 7.16-7.26 (dd, 1H); 7.38-7.57 (m, 4H) ; 7.78-7.82 (m, 2H); 8.02-8.03 (d,1H) . Exemplo 63; [2-(1-(4'-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) :1176.21 (S02) ; 815,787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 421, 423 (M+H)+ .
Exemplo 64: [2-(1-(2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl); Massa (m/z): 487, 489, 491 (M+H)+ .
Exemplo 65: [2-(1-(2'-bromo-4'-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl); Massa (m/z): 471, 473, 475 (M+H)+ .
Exemplo 66: [2-(1-(3',4'-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-lH105/111 indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1) : 117 6.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl) ; Massa (m/z): 439 (M+H)+. Exemplo 67: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro~lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 457, 459, 461 (M+H)+ .
Exemplo 68: [2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 413, 415, 417 (M+H)+ .
Exemplo 69: [2-(1-benzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 455, 457 (M+H)+ .
Exemplo 70: [2-(1-(2'-bromo-4-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito
106/111 no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1) : 1176.21 (S02) ; 815,787 (C-cl); Massa (m/z): 547, 549, 551 (M+H)+ .
r*
Figure BRPI0315958B1_D0094
Exemplo 71: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5~cloro-2-fenila-lH~ indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (S02) ; 815,787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 4 73, 475 (M+H)+ .
Exemplo 72: [2- (1-(benzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm'1) : 1176.21 <SO2) ; 815,787 (C-cl); Massa (m/z): 393, 395 (M+H)+ .
Exemplo 73: [2-(1-(4'Fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-lH~ indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815,787 (C-cl); Massa (m/z): 411, 413 <M+H)+ .
Exemplo 74: [2-(1-(4r-fluorobenzenosulfonila) -5,7-dicloro-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima
107/111 foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) : 1176.21 (S02) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 431, 433,
435 (M+H)+ .
Exemplo 75: [2—(1— (2r-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 <SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 491, 493,
495 (M+H)+ .
Exemplo 7 6: (2-(1- (benzenosulfonila)-5,7-dicloro-lH-indol-3~ ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :117 6.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 413, 415,
417 (M+H)+ .
Exemplo 77: [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicÍOro-2-metila-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não criticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm’j :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 427, 429, 431 (M+H)+ .
Exemplo 78: [2-(1-benzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-lH-indol3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
108/111
IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 489, 491,
493 (M+H)+ .
f·
Figure BRPI0315958B1_D0095
Exemplo 79: [2- (1-(4'Metila-benzenosulfonila)-5,7-dicloro,2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 503, 505,
507 (M+H)+ .
Exemplo 80: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-7~bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 475, 477,
479 (M+H)+ .
Exemplo 81: [2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-7-bromo-lHindol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl) ; Massa (m/z) : 491, 493,
495.
Exemplo 82: [2- (1-benzenosulfonila)-5-cloro-7-bromo-2-metila-lH25 indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2> ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 471, 473,
Μ)
109/111
Figure BRPI0315958B1_D0096
475 (M+H)+ .
Exemplo 83: [2 - (1- (2'-bromo-4'-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-7bromO”2-fenila“lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm’1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 641, 643,
645 (M+H)+ .
Exemplo 84: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-7-bromo-2feníla-lH-indol-3-ilóxi)etila] dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C): Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 551, 553,
555 (M+H)+ .
Exemplo 85: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-7-bromo-2fenila-lH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; 815, 787 (C-cl); Massa (m/z): 611, 613, 615 (M+H)+ .
Exemplo 86: [2-(1-benzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) : 117 6.21 (SO2) ; Massa (m/z): 375.4 (M+H)+ .
Exemplo 87: [2-(1-(4'-bromobenzenosulfonila)-5~metóxi-lH-indol-3110/111 <*
Figure BRPI0315958B1_D0097
ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) Massa (m/z): 453, 455 (M+H)+.
Exemplo 88: [2-(1-(4^-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm1) :1176.21 (S02) ; Massa (m/z): 393.4(M+H)+.
Exemplo 89: [2-(1-(4'-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-lH-indol-3~ ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) :1176.21 (SO2) ; Massa (m/z): 409, 411 (M+H)+.
Exemplo 90: [2-(1-benzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-lH-indol-3ilóxi) etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (SO2> ; Massa (m/z): 389.4 (M+H)+.
Exemplo 91: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro
IR (cm·1) : 117 6.21 (SO2) ; Massa (m/z): 407.4 (M+H)+ .
ΜΑ
Exemplo 92: [2-(1-(4'-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenilalH-indol-3-ilóxi)etila]dimetilamino
Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Variação de fusão (°C) : Isolado como óleo; Espectro IR (cm-1) : 1176.21 (S02) ; Massa (m/z): 469.5 (M+H)+.
Figure BRPI0315958B1_D0098
1/21

Claims (21)

  1. Reivindicações
    1. Composto tendo a fórmula geral (I), ,R13
    Re
    R7
    Fórmula Geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato que
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou alcóxi(C1-C3);
    R10 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou fenila;
    R11, R12, R13 e R14 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio ou alquila(C1-C3);
    “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono que “n” representa podem ser tanto lineares quanto ramificadas; e “m” é 2.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir da seguinte lista:
    [2-(1-(benzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2'-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 5/27
    2/21 [2-(1-(2',4’-dimetoxibenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(benzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 6/27
  3. 3/21 [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2'-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3i loxi )eti la]d i meti lam i na;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 7/27
  4. 4/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 8/27
  5. 5/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-bromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2'-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 9/27
  6. 6/21 [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3i loxi )eti la]d i meti lam i na;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 10/27
  7. 7/21 [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-6-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina; [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 11/27
  8. 8/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 12/27
  9. 9/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfon i la)-5-cloro-2-fen i la-1H- i ndol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 13/27
  10. 10/21 [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 14/27
  11. 11/21 [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 15/27
  12. 12/21 [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dicloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’- i soprop i labenzenosulfon i la)-5,7-d i bromo-1H- i ndol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 16/27
  13. 13/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 17/27
  14. 14/21 iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5,7-dibromo-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indolPetição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 18/27
  15. 15/21
    3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1Hindol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1HPetição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 19/27
  16. 16/21 indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-7-bromo-5-cloro-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 20/27
  17. 17/21 [2-(1-(benzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(benzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-isopropilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo-4’-metoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’,4’-dimetoxibenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 21/27
  18. 18/21 [2-(1-(4’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromo,4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol3-iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-fluorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-clorobenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-metóxi-2-metila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-benzenosulfonila-2-fenila-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina; [2-(1-benzenosulfonila-5-bromo-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-benzenosulfonila-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-benzenosulfonila-5-fluoro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-fluoro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-(4’-metilabenzenosulfonila)-5-cloro-2-fenila-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina;
    [2-(1-benzenosulfonila-1H-indol-3-iloxi)etila] dimetilamina;
    [2-(1-benzenosulfonila-5-bromo-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina; [2-(1-benzenosulfonila-5-nitro-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina;
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 22/27
  19. 19/21 [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-1H-indol-3-iloxi) etila]dimetilamina; ou [2-(1-(2’-bromobenzenosulfonila)-5-bromo-1H-indol-3iloxi)etila]dimetilamina.
    3. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I) conforme reivindicado na reivindicação 1, ,R13
    Re
    R7
    Fórmula Geral (I) na qual
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou alcóxi(C1-C3);
    R10 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou fenila;
    R11, R12, R13 e R14 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio ou alquila(C1-C3);
    “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono que “n” representa podem ser tanto lineares quanto ramificadas; e “m” é 2, caracterizado pelo fato que compreende: reagir um composto tendo a fórmula (IV)
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 23/27
  20. 20/21
    R4
    R /
    N \
    R14 (Fórmula IV)
    com um composto tendo a fórmula (V). Re R5 /S(O)mX R7 R8 ^Ra (Fórmula V)
    através da utilização de uma base e um solvente adequados na presença de uma temperatura na faixa de 20 °C a 35 °Cpor um período na faixa de 2 horas a 6 horas para obter o composto tendo a Fórmula (I) na qual todos os símbolos exceto X são conforme acima definidos e X representa um halogênio, preferivelmente cloro ou bromo.
    4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que compreende a condução de uma ou de mais das seguintes etapas opcionais: i) a remoção de qualquer grupo de proteção; ii) a resolução da mistura racêmica em enantiômeros puros por meio dos métodos conhecidos e iii) a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável ou de um composto tendo a fórmula (I).
    5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que referido solvente é selecionado a partir de dimetil sulfóxido, dimetil formamida, acetonitrila e tetrahidrofurano.
    6. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que referida base é selecionada a partir de hidrito de sódio, hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio e trietilamina.
    7. INovos intermediários tendo a fórmula geral (VII) conforme
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 24/27
  21. 21/21 representada abaixo, (Fórmula VII) caracterizado pelo fato que
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11 e R12 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou alcóxi(C1-C3);
    R10 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, alquila(C1-C3) ou fenila;
    R11, R12, R13 e R14 podem ser iguais ou podem ser diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio ou alquila(C1-C3);
    “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 8, preferivelmente a partir de 1 a 4, no qual as cadeias de carbono que “n” representa podem ser tanto lineares quanto ramificadas;
    “m” é 2; e
    Lg é um grupo de saída selecionado a partir do grupo que consiste em cloro, bromo, iodo, metanossulfonilóxi e tolueno-4-sulfonilóxi.
    8. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença tal como mal de Alzheimer, o mal de Parkinson, a coréia de Huntington e para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso.
    Petição 870180039081, de 11/05/2018, pág. 25/27
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Free format text: ANULADA A PUBLICACAO DA RPI 2358 DE 15/03/2016, CONFORME SOLICITACAO FEITA PELA ANVISA ATRAVES DO OFICIO NO 110/2016-COOPI/GGMED/ANVISA, DE 10/05/2016, VISANDO REGULARIZAR O PEDIDO JUNTO A AGENCIA.

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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 25/11/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

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