JPH07509452A - イミダゾール，トリアゾール及びテトラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体本発明は、５−ヒドロキシ トリプタミン（５−ＨＴ）レセプターに作用する所謂ｒ５−ＨＴＩ様」レセプタ ーの選択的アゴニストである、ある種の置換イミダゾール、トリアゾール及びテ トラゾール誘導体に関する。従って、該誘導体はこれらのレセプターの選択的ア ゴニストを必要とする臨床症状の治療に有用である。

選択的血管収縮活性を示す５−　ＨＴ　、様レセプターアゴニストは、偏頭痛の 治療に有用であることが最近報告されている（例えばＡ、Ｄｏｃｎｉｃｋｃら、 Ｔｈｃ　ＬａｎＣＣＬ、１９８８．Ｖｏｌ、１．１３０９−１１参照）。

従って、選択的５−ＨＴ、様レセプターアゴニストである本発明の化合物は、偏 頭痛及び関連症状（例えば群発頭痛、慢性発作性偏頭痛、血管障害に伴う頭痛、 緊張性頭痛及び小児偏頭痛）の治療に特に効能を有する。

ヨーロッパ特許出願公開第０３１３３９７号及びＷＯ−Ａ−９１／１８８９７は 、種々の５員環脂肪族複素環により置換された各種のトリプタミン誘導体を記載 しており、これらの誘導体は、特定型のｒ　５−　ＨＴ　、様」レセプターに対 して特異的であり、この活性を必要とする臨床症状、特に偏頭痛の治療に有効な 治療薬であると述べられている。

しかしながら、ヨーロッパ特許出願公開第０３１３３９７号及びＷＯ−Ａ−９１ ／１８８９７のいずれも本発明により提供されるイミダゾール、トリアゾール及 びテトラゾール誘導体を開示又は示唆していない。

１９９２年８月５日付はヨーロッパ特許出願公開第０４９７５１２号は、置換イ ミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール誘導体の類を記載しており、該誘導 体は５−ＨＴ、様レセプターの選択的アゴニストであり、従って片頭痛及び関連 症状の治療に有用であると述べられている。

本発明は、式Ｉ： １式中、 破線の円は５員環中の任意の位置にある２つの非隣接二重結合を表し。

Ｖ、ＷＳＸ、Ｙ及びＺのうち２．３又は４つは窒素を表し、残りは炭素を表し、 但し■、ｗ、ｘＳｙ及びＺのうち２つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すときに は、前記窒素原子は５員環内の非隣接位置に位置し：Ａ１は水素、炭化水素、複 素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ”、−３Ｒ”、−Ｎ Ｒ″Ｒｙ、−ＮＲ’ＣＯＲア、−Ｎ　Ｒ’ＣＯ２Ｒｙ、　−Ｎ　Ｒ″５ｏ２Ｒ’ 又は−ＮＲ’ＣＴＮＲ″Ｒ２を表し： Ａ２は、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち４つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すと きには非結合電子対を表し、■、Ｗ、ｘ、ｙ及びＺのうち２つ又は３つが窒素を 表し且つ残りが炭素を示すときにはＡ２は水素、炭化水素、複素環式％式％ Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝アルキレン鎖を表し： Ｆは式。

の基を表し； Ｕは窒素又はＣ−Ｒ２を表し； Ｂは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ３を表し； Ｒ１は式（ｉ）、（ｉｆ）又は（ｎｉ）　・（■す （式中、Ｍはアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環の残基を表し、ｐは０又 は１であり、ｑは１〜４の整数であり、但しｐ＋Ｑの和は２．３又は４である） の基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’　及Ｕ　Ｒ’　ハ独立シテ水素又ハＣ＋　 −ｓ　フルキルを表し： Ｒ゛及びＲ１は独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を表すか、又はＲ１ 及びＲ’は一緒になってｃトロアルキレン基を表し： Ｒ′は水素、炭化水素又は複素環式基を表し；Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ−Ｇの 基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す］の化合物又はその 塩もしくはそのプロドラッグを提供する。

本発明は更に、Ｒ１が式（ｉ）又は（ｉｆ）の基を表し、他の置換基が上記と同 義である上記式Ｉの化合物を提供する。

医薬として使用するには、式■の化合物の塩は医薬的に許容可能な非毒性塩であ る。しかしながら、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の製造 には他の塩も有用である。本発明の化合物の適切な医薬的に許容可能な塩として は、例えば本発明の化合物の溶液を医薬的に許容可能な非毒性酸（例えば塩酸、 硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、修酸、クエン酸、酒 石酸、炭酸又は燐酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩を挙げ ることができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適切な医薬的 に許容可能なその塩としては、アルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム 塩）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）；及び適切 な有機リガンドと共に形成される塩（例えば第四アンモニウム塩）が挙げられる 。

本明細書中で使用する「炭化水素」なる用語は炭素原子数１８個まで、適切には １５個まで、好都合には１２個までの直鎖、分枝鎖及び環式基を含むものとする 。適する炭化水素基としてはＣｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ アルキニル、Ｃ，、シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（ＣＩ−６）アル キル、アリール及びアリール（Ｃｉ−ａ）アルキルが挙げられる。

本明細書で使用する「複素環式基」なる表現は１８個までの炭素原子と好ましく は酸素、窒素及び硫黄から選択される少な（とも１個のへテロ原子とを有する環 式基を含むものとする。複素環式基は適切には１５個まで、好都合には１２個ま での炭素原子を有し、好ましくは炭素を介して結合される。適する複素環式基の 例としてはＣ３−７へテロシクロアルキル、Ｃ３−７へテロシクロアルキル（Ｃ Ｉ−ａ）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（ＣＩ−ａ）アルキル基 が挙げられる。

適するアルキル基は炭素原子数１〜６個の直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。そ の典型例としてはメチル基、エチル基、直鎖又は分枝鎖プロピル基及び直鎖又は 分枝鎖ブチル基が挙げられる。アルキル基の特定例はメチル、エチル及びｔ−ブ チルである。

適するアルケニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び分枝鎖アルケニル基を含む 。その典型例としてはビニル及びアリル基が挙げられる。

適するアルキニル基は炭素原子数２〜６個の直鎖及び分枝鎖のアルキニル基を含 む。その典型例としてはエチニル及びプロパルギル基が挙げられる。

適するノクロアルキル基は炭素原子数３〜７個の基を含む。シクロアルキル基の 特定例はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。

特定のアリール基はフェニルである。

特定のアリール（Ｃ＋−ａ）アルキル基にはベンジル、フェネチル及びフェニル プロピルがある。

適するヘテロシクロアルキル基はアゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、ピペ ラジニル及びモルホリニル基を含む。

適するヘテロアリール基はピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、 ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル 、チェニル、ベンズチェニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾ リル基を含む。

特定のへテロアリール（ＣＩ−６）アルキル基はピリジルメチル及びピラジニル メチルを含む。

炭化水素基及び複素環式基は、必要に応じてＣｌ−６アルキル、アダマンチル、 フェニル、ハロゲン、ｃｌ−８ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１ −３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキン、Ｃ２−６アルコキンカ ルボニル、Ｃ２−、アルコキシカルボニル（Ｃｌ、□６）アルキル、Ｃ２−８フ ルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルポ ニル、アリールカルボニル、Ｃｌ−６アルキルチオ、Ｃ，−、アルキルスルフィ ニル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ＮＲ’Ｒ−１−ＮＲ ’ＣＯＲ’、−ＮＲｖＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ５Ｒ６基”、　Ｃ）−１２Ｎ　Ｒ’　 Ｓ　Ｏ２Ｒ＝、−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ′、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−８Ｏ２ＮＲｖＲ− 及び−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ’Ｒ−（式中、Ｒ’及Ｕ　Ｒ”ＬＬ独立して水素、Ｃｌ −ｓフルキル、アリールもしくはアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキルを表すか、又は Ｒ“及びＲ”は−緒になって０２−６アルキレン基を表す）から選択される１個 以上の基により置換されていてもよい。

Ｒ８とＲ’又はＲｏとＲｏが一緒になってＣ２−、アルキレン基を表す場合、こ の基はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基 、好ましくはブチレン又はペンタメチレンであり得る。

基Ｇが電子吸引基を表す場合、この基は好適にはシアノ、ニトロ、−ＣＯＲ”、 −ＣＯ２Ｒ”又は−Ｓ○２Ｒ１（ここでＲｏは上記と同義である）である。

本明細書中で用いる「ハロゲン」なる用語は弗素、塩素、臭素及び沃素を含むも のとし、特に弗素である。

本発明は上記式Ｉの化合物のプロドラッグをその範囲に包含する。一般に、この 種のプロドラッグは式１の所望の化合物に容易にｉｎ　ｖｉｖｏ変換可能な式Ｉ の化合物の機能的誘導体である。適するプロドラッグ誘導体の選択及び製造のた めの常法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ，Ｂｕｎｄ ｇａａｒｄｉｌ、Ｅｌｓｅｖｉｃｒ、１９８５に記載されている。

本発明の化合物が少なくとも１個の不整中心を有する場合、該化合物はエナンチ オマーとして存在し得る。本発明の化合物が２個以上の不整中心を有する場合、 該化合物は更にノアステレオ異性体としても存在し得る。更に、Ｒ１が式（出） の基を表す上記式Ｉの化合物は、−ＮＲ５Ｒ６基ら全異性体及びその混合物も本 発明の範囲内に包含されるちのと理解されたい。

式Ｉのイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール環は、異なる置換パターン を有する種々の異性形態で存在し得ることが理解されよう。これらの異性体は適 切には下式１式％： （式中、Ａ１．Ａ２、Ｅ及びＦは上記と同義である）により表すことができる。

式■の好適なイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾール環には上記式ＩＡ、 ＩＣ，ＩＧＳ　ＩＨｌＩＫ、ＩＬ、ＩＭ、ＩＮ、ＩＰ及びＩＱにより表される環 が含まれ、中でもＩＨ又はＩＫが好ましい。

アルキレン鎖Ｅは例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、プロピレン 又は２−メチルプロピレンであり得る。或いは基Ｅは、式■中の基Ｆが芳香族複 素５員環に直接結合するような単結合を表してもよい。

基Ｆは適切には式ＦＡのインドール、ベンゾフランもしくはベンズチオフェン部 分又は式ＦＢのインダゾール部分（式中、Ｂ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記と同義 である）である。好ましくは基Ｆは構造ＦＣ： （ＦＣ） （式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は上記と同義であり、特にＲ２及びＲ３はいずれも 水素である）のインドール部分を表す。

ｖ、ｗｌｘ、ｙ及びＺのうち４つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すとき、即ち 式■の環がテトラゾール環であるとき、基Ａ２は非結合電子対であることが理解 されよう。

そうでないときは、Ａ１及びＡ２は独立して水素、炭化水素、複素環式基、ハロ ゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲ”、−ＳＲ”、−ＮＲ”Ｒ’、−Ｎ Ｒ”ＣＯＲ’１−ＮＲ”Ｃ○２ＲＦ、−ＮＲ”５Ｏ２Ｒ’ｌ！−ＮＲ’ＣＴＮＲ ’Ｒ’ｔ−表す。

基Ａ１及び／又はＡ２の適切な例としては、任意に置換されたＣｌ−８アルキル 、Ｃ３−１シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル、Ｃ３− ７へテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ＋−ａ）アルキ ル、ｃｌ−６アルコキシもしくはＣ１−８アルキルチオ；及び水素、ハロゲン、 シアノ、トリフルオロメチル又は−ＮＲ”Ｒ’（式中、Ｒ８及びＲ’は上記と同 義である）が挙げられる。基Ａ１及び／又はＡｚ上に任意に存在する置換基の適 切な例としては、トリフルオロメチル、Ｃｌ−６アルコキシ、Ｃ２−８アルコキ ノカルボニル、Ｃ２−６アルキルカルポニル、Ｃｌ−６アルキルスルホニル、ア リールスルホニル、アミノ、モノ又はシ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノ、Ｃ２−６ フルキルカルポニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカ ルポニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミ ノ、Ｃｌ−６フルキルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ 又はジ（Ｃ＋−ｓ）アルキルアミノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミ ノカルボニルアミノ、ピロリジルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ又 はン（Ｃｌ−ｅ）アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニ ル、アミノスルホニルメチル及びモノ又はジ（Ｃｌ−６）アルキルアミノスルホ ニルメチルが挙げられる。

Ａ１及び／又はＡ２の特定例としては、水素、メチル、メトキシメチル、アミノ メチル、ジメチルアミノメチル、アセチルアミノメチル、ベンゾイルアミノメチ ル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、フ ェニルスルホニルアミノメチル、アミノカルボニルメチル、エチル、アミノエチ ル、アセチルアミノエチル、ベンゾイルアミノエチル、メトキシカルボニルアミ ノエチル、エトキシカルボニルアミノエチル、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエ チル、メチルスルホニルアミノエチル、アミノカルボニルアミノエチル、メチル アミノカルボニルアミノエチル、ｔ−ブチルアミノカルボニルアミノエチル、フ ェニルアミノカルボニルアミノエチル、ピロリジルカルボニルアミノエチル、シ クロプロピル、フェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、アミノカルボニル フェニル、メチルアミノカルボニルフェニル、メチルスルホニルアミノメチルフ ェニル、アミノスルホニルメチルフェニル、メチルアミノスルホニルメチルフェ ニル、ジメチルアミノスルホニルメチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチ ルペンシル、メトキシベンジル、アセチルアミノベンジル、メチルスルホニルア ミノベンジル、アミノカルボニルアミノベンジル、アミノカルボニルベンジル、 メチルアミノカルボニルベンジル、メチルスルホニルベンジル、メチルアミノス ルホニルベンジル、ピリジルメチル、メトキシピリジルメチル、アミノ、メチル アミノ、ベンジルアミノ、ジメチルアミノ、ｔ−ブトキンカルボニルアミノエチ ルアミノ及びメチルスルホニルアミノエチルアミノが挙げられる。

Ａ１及び／又はＡ２の好適例としては水素、メチル、エチル及びアミンが挙げら れる。

Ｒ１が式（Ｕ）の基を表すとき、形成される基はアゼチジン−２−イルメチル、 アゼチジン−３−イルメチル、ピロリノン−２−イルメチル、ピロリジン−３− イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル又はピペリジン−３−イルメチル基、 特に環窒素原子上をＲ４基により置換されたアゼチジン−３−イルメチル又はピ ロリジン−２−イルメチル基である。

特定態様において、Ｒ１はＭがアゼチジン又はピロリジン環の残基を表す式（ｉ ）の基を表す。従って、Ｒ１は適切にはアゼチジン−１−イルエチル又はピロリ ジン−１−イルエチル部分を表す。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６基の好適例は水素及びメチルである。

本発明の特定のサブクラスの化合物は式■：［式中、 Ｙｌは窒素又はＡｌ２Ｃを表し： Ｚｌは窒素又はＣＨを表し； ｎは０，１．２又は３であり； Ｂ１は酸素、硫黄又はＮＲ１３を表し：Ａ目及びＡ１２は独立して任意に置換さ れたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シ クロアルキル、アリール、アリール（Ｃｌ−ａ）アルキル、Ｃ３−７へテロシク ロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃｌ−ｓ）アルキル、Ｃ１−６ アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ＣＩ〜６アルキルアミノもしくはジ（Ｃｌ −ｓ）アルキルアミノ、又は水素、ハロゲン、ンアノ、トリフルオロメチルもし くはアミンを表し。

Ｒ口は式（ｔｖ）、（Ｖ）、（ｖｉ　）、（■）又は（ｖｉ）：（１マ）（Ｖ） の基を表し： Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素又は０１−６アルキ ルを表す］ の化合物、並びにその塩及びプロドラッグにより表される。

基Ａｌｌ及びＡｌ２上に任意に存在する置換基の例としては適切にはトリフルオ ロメチル、Ｃトロアルコキシ、Ｃトロアルコキノカルボニル、Ｃ２−６アルキル カルボニル、ｃＩ−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、モノ 又はノ（Ｃｌ−６）アルキルアミノ、Ｃ２−８アルキルカルボニルアミノ、アリ ールカルボニルアミノ、Ｃ２−６アルコキシカルポニルアミノ、Ｃｌ−６フルキ ルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、Ｃｌ−Ｓアルキルスルホニル アミノメチル、アミノカルボニルアミノ、モノ又はジ（Ｃｌ−ａ）アルキルアミ ノカルボニルアミノ、モノ又はジアリールアミノカルボニルアミノ、ピロリジル カルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ又はジ（Ｃｌ−ｅ）アルキルアミノ カルボニル、Ｃ，−、アルキルアミノスルホニル、アミノスルホニルメチル及び モノ又はジ（Ｃ１−ｓ）アルキルアミノスルホニルメチルが挙げられる。

式■中、Ａ”及びＡｌ２の特定例としては水素、メチル、エチル及びアミンが挙 げられ、特に水素である。

好ましくは、ＲＩ２及びＲ１３は夫々水素を表す。好ましくは、Ｒ１４はメチル である。

適切には、Ｒ１５及びＲＩ６は独立して水素及びメチルから選択される。好まし くは、Ｒ”及びＲ＋６はいずれもメチルである。

本発明の範囲内の特定化合物は、 Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］エチルアゼチジン： Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ＩＨ−インドール− ３−イル］エチルアゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−１−リア ゾール−１−イルメチル）　−１８−インドール−３−イルコメチルアゼチジン ： Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル］メチルピロリジン： （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イルコメブタン−３−イル］　−５−（１，２，４−ト リアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール；３−　［ｔ　ｒａｎｓ−１ −（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］　−５−（１，２，４ −トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール；Ｎ−２，［５−（１， ２，４−トリアゾール−４−イル）−ＩＨ−インドール−３−イル］エチルアゼ チジン；Ｎ−２−［５−（１，２，４−）リアゾール−４−イル）−ＩＨ−イン ドール−３−イル］エチルピロリジン；並びにその塩及びプロドラッグを含む。

更に本発明は、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に１種以上の本発明の化合物 を含有する医薬組成物を提供する。

好ましくは、これらの組成物は例えば錠剤、火剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌 非経口溶液もしくは懸濁液、配量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、 アンプル、自動注射装置又は座薬のような単位投与形態であり、経口、非経口、 鼻腔内、舌下、経直腸、吸入又は通気により投与する。例えば錠剤のような固体 組成物を製造するには、主活性成分を医薬キャリヤー（例えば慣用の錠剤化成分 、例えばコーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム又はガム）及び他の医薬希釈剤（ 例えば水）と混合し、本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその非毒性塩の均 質混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これら予備製剤組成物が均 質であると称する場合には、組成物を均しく有効な単位剤形（例えば錠剤、火剤 及びカプセル）に容易に再分割できるように活性成分が組成物全体に均一に分散 してしていることを意味する。その後、この固体予備製剤組成物を、本発明の活 性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上記型の単位剤形に再分割する。新規組 成物の錠剤又は火剤は、持続作用の利点を与える剤形を形成するように、被覆又 は他の方法で製剤化し得る。例えば、錠剤又は火剤を内側投与成分と外側投与成 分から構成し、外側投与成分を内側投与成分に対するエンベロープとすることが できる。２種の成分は、胃内での崩壊に抵抗し且つ内側成分を十二指腸に無傷で 移送し得るか又はその放出を遅延し得る腸溶層により分離され得る。この種の腸 溶層又はコーティングには種々の材料を用いることができ、例えば多数のポリマ ー酸や、ポリマー酸と例えばシェラツク、セチルアルコール及び酢酸セルロース のような物質との混合物を用いることができる。

本発明の新規組成物を経口投与又は注射により投与するために配合し得る液体形 態は、水溶液、適切には香味科人リンロソブ、水性又は曲性懸濁液、食用油（例 えば綿実油、ゴマ浦、ココナツツ油又は落花生油）との香味料入りエマルジョン 、エリキシル及び同様の医薬ベヒクルを含む。水性懸濁液に適する分散剤又は懸 濁剤は、合成及び天然ガム（例えばトラガカントガム及びアラビアガム）、アル ギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンを含む。

偏頭痛の処置に適切な投与レベルは約０．０１〜２５０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ　７ 日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇＺ日、特に約０．０５〜５ｍｇ／ ｋｇ／日である。化合物は一日１〜４回に分けて投与することができる。

本発明の１．２．４−１−リアゾール化合物は、式Ｒ”−ＣＯ２Ｈのカルボン酸 の反応性誘導体を式■もしくは式■（式中、Ｒｏ、Ｒ１′及びＲ１のうち１つは 上記式Ｉについて定義した式ＡＩの基であり、第２の基は式Ａ２の基であり、第 ３の基は式−Ｅ−Ｆの基である）の化合物又はその塩と反応させる方法により製 造することができる。

酸Ｒ′−Ｃ０２Ｈの適切な反応性誘導体としては、エステル類（例えばＣ１−４ アルキルエステル類、チオエステル類、例えばピリジルチオエステル類）、酸無 水物（例えば（Ｒ”−Ｃｏ）　２０）：酸ハロゲン化物（例えば酸塩化物）、オ ルトエステル類・並びに第１級、第２級及び第３級アミドが挙げられる。

酸Ｒ″−ＣＯ２Ｈの好適反応性誘導体は、弐Ｖ：ＮＨ，ＨＣ１ （Ｖ） （式中、ＲはＣｌ−４アルキルである）のイミノエーテル誘導体である。

弐ｍの試薬は反応混合物中で現場で生成することができる。例えば、上記式Ｖの 化合物をアルキルヒドラジン（例えばメチルヒドランン）で処理した後、適切な カルボン酸（例えばギ酸）で処理することにより反応を実施することができる。

反応は適切には、任意に溶剤（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ ド又は低級アルカノール、例えばエタノール、プロパツール又はイソプロパツー ル）中で約２０’Ｃ〜１００°Ｃで約１〜６時間試薬を加熱することにより実施 される。

Ｒｏが式−Ｅ−Ｆの基であり且つＦ基が上記構造ＦＣのインドール部分である場 合には、式ＨＯ２Ｃ−Ｅ−Ｆのカルボン酸の反応性誘導体は、式■ （式中、Ｑは反応性カルボキシレート部分を表し、Ｅは上記と同義である）の化 合物を式■。

（式中、Ｒ２は上記と同義であり、Ｒ２１は上記Ｒ１基に対応するか又はその保 護誘導体を表す）の化合物又はそのカルボニル保護化合物と反応させた後、保護 基が存在する場合にはこれを除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ　−ア ルキル化を実施し、Ｒ３及び／又はＲ４部分を導入することにより製造すること ができる。

式■の化合物の適切なカルボニル保護形態はジメチルアセクール又はケタール誘 導体を含む。

化合物■及び■の反応は単一工程（フィッシャー・インドール合成）で行っても よいし、まず低温非環化工程により式■： （式中、Ｑ、Ｅ、Ｒ２及びＲ２１は上記と同義である）の化合物を得た後、適す る試薬（例えばポリ燐酸エステル）を用いて環化し、式Ｑ−Ｅ−Ｆの化合物を得 てもよい。

式■のヒドラジンは式■： （式中、Ｑ及びＥは上記と同義である）の対応するアニリン類をジアゾ化後、還 元することにより製造することができる。典型的には、ジアゾ化は亜硝酸ナトリ ウム／ａ塩酸を用いて行なわれ、得られたジアゾ生成物を例えば塩化錫＜Ｔｌ’ ）／ａ塩酸、亜硫酸ナトリウム／ａ塩酸又は亜硫酸ナトリウム／濃硫酸を用いて ｉｎ　５ｉｔｕ還元する。

式■のアニリン類は式Ｘ： （Ｘ） （式中、Ｑ及びＥは上記と同義である）の対応するニトロ化合物の還元により製 造することができ、典型′的には水素供与体（例えば蟻酸アンモニウム）の存在 下で水添触媒（例えば活性炭担持パラジウム）を用いる水素移動により実施する が、或いは慣用の接触水添又は塩化錫（ｎ）を用いてもよい。

式Ｘのニトロ化合物は市販品として入手できない場合でも、当業者に周知の常法 により合成することができる。

Ｒ″が式−Ｅ−Ｆの基であり且つＦ基が上記ＦＢ構造のインダゾール部分である 場合には、弐Ｈ０２Ｃ−Ｅ−Ｆのカルボン酸の反応性誘導体は、式℃。

（式中、Ｑ、Ｅ及びＲ２１は上記と同義であり、Ｄ２は容易に置換可能な基を表 す）の化合物の環化後、保護基が存在する場合にはこれを除去し、その後、必要 に応じて常法によりＮ−アルキル化し、Ｒ３及び／又はＲ４部分を導入すること により製造することができる。

化合物Ｘの環化は、昇温下で適切な有機溶剤（例えば１４０℃前後の温度のｍ− キシレンと２．６−ルチジンの混合物）中で実施すると好都合である。

弐℃の化合物中の容易に置換可能な基Ｄ２はＣ１−４アルカノイルオキシ基、好 ましくはアセトキシ基を表す。式Ｘの所留の化合物中のＤ２がアセトキシを表す 場合には、この化合物は式■。

（式中、Ｑ、Ｅ及びＲ”は上記と同義である）のカルボニル化合物又はその保護 誘導体を、有利にはピリジン中で溶剤の還流温度で塩酸ヒドロキシルアミンで処 理した後、有利には室温のジクロロメタン中で触媒量の４−ジメチルアミノピリ ジンの存在下で酢酸無水物でアセチル化することにより製造することができる。

弐■の中間体のＮ−ホルミル保護誘導体は、式ＸＩ：（式中、Ｑ、Ｅ及びＲ２１ は上記と同義である）のインドール誘導体のオゾン分解後、有利にはジメチルス ルフィドを使用して還元処理することにより製造すると好都合である。

弐ＸＩのインドール誘導体は、実施例に記載すると同様の方法又は当業者に周知 の手順により製造することができる。

別法によると、本発明のトリアゾール化合物は式Ｘ■：（式中、ＡＩ、Ｅ及びＦ は上記と同義であり、Ｈａｌはハロケンを表シ、Ｖｏ、ｗ”１ｘ’、Ｙ’及びＺ ８のうち２つは炭素を表し、そのうちの１つにはＨａｌ基が結合しており、残り は窒素を表す）の化合物を、アニオン−Ａ２（式中、Ａ２は上記と同義である） を提供する試薬と反応させることにより製造することができる。

アニオン−Ａ２を提供し得る試薬としては、グリニヤール試薬Ａ２ＭｇＨａ　］ 　（Ｈａ　Ｉ＝ハロゲン）：有機銅酸塩試薬（例えばＬｉＡ２２Ｃｕ）；有機リ チウム試薬Ａ２Ｌｉ；又はエステルもしくはエノール化可能なケトン官能基のよ うな隣接活性化基によりアニオンを安定化する化合物が挙げられる。この場合、 隣接エステル又はケトン官能基は工程の完了後も保持してもよいし、あるいは除 去してもよい。

例えば、エステル部分を加水分解及び脱カルボキシル化することができる。

本発明の１．２．３−トリアゾール化合物は、式Ｒ“−Ｃ＝　ＣＲ’　０）　７ 　ｋ　キ：／　ｌ：　式Ｒ’　Ｎ　ａ　Ｃ式中、Ｒ”ＳＲ’及びＲｅは上記と同 義である）のアジドを環化付加する方法により製造することができる。

環化付加反応は、適切な溶剤（例えばテトラヒドロフラン）中で、理想的にはオ ートクレーブ中で８時間加熱することにより実施すると好都合である。

本発明のテトラゾール化合物は、式Ｎ＝Ｃ−Ｒ’のニトリルに式Ｒ’−Ｎ３（式 中、Ｒ’及びＲ゛の一方は上記式Ａ１の基を表し、他方は上記式−Ｅ−Ｆの基で ある）のアジドを環化付加する方法により製造することができる。

環化付加反応は、昇温下（例えば１５０　’Ｃ付近の温度）で適切な溶剤（例え ばＮ−メチルピロリド−２−オン）中で有利には塩酸トリエチルアミンの存在下 で試薬を加熱することにより実施すると好都合である。環化付加反応から得られ た生成物は一般に、夫々上記構造ＩＬ及びＩＭに対応するテトラゾール環の１及 び２位をＡＩ基により置換された異性体の混合物である。これらの異性体は常法 （例えばクロマトグラフィー）を使用して分離すると好都合である。

別法によると、本発明のテトラゾール化合物は式Ｒ”−Ｌの化合物を塩基（例え ばトリエチルアミン）の存在下で式Ｘｖ。

（式中、Ｒ’及びＲ゛の一方は上記式ＡＩの基を表し、他方は上記式−Ｅ−Ｆの 基であり、Ｌは適切な離脱基を表す）のテトラゾール誘導体と反応させる方法に より製造することができる。

離脱基りは適切にはハロゲン（例えば臭素又はヨウ素）又はスルホネート誘導体 （例えばトソレート又はメンレート）を表す。

反応は適切な有機溶剤（例えばアセトニトリル）中で室温で実施すると好都合で ある。

式Ｘｖのテトラゾール誘導体は、有利にはニトリルＮミＣ−Ｒ’とアジドＲ’− Ｎ３の反応について上述したのと同じ条件下で、式Ｎ＝Ｃ−Ｒ’のニトリルにナ トリウムアジドを環化付加した後、塩酸のような鉱酸で酸性化することにより製 造することができる。

別法によると、Ｆ基が上記構造ＦＣのインドール部分である本発明の化合物は、 式Ｘ■： （式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺＳＡ’、Ａ２及びＥは上記と同義である）の化合物 を上記式■の化合物又はそのカルボニル保護形態（例えばジメチルアセクール又 はケタール）と反応させた後、保護基が存在する場合にはこれを除去し、その後 、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化し、Ｒ３及び／又はＲ４部分を導入す る方法により製造することができる。

化合物■及び■の反応と同様に、化合物ＸＷ及び■の反応は単一工程（フィッシ ャー・インドール合成）で実施してもよいし、まず低温非環化工程により式Ｘ■ ：（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１Ａ’、Ａ”、ＥＳＲ”及びＲ２１は上記と同義 である）の化合物を得た後、適切な試薬（例えばポリリン酸エステル）を使用し て環化してもよい。

式Ｘｌｌのヒドラジンは、式■の化合物について上述したと同様の方法により式 Ｘ■： （式中、■、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＡＩ、Ａ２及びＥ（ま上言己と同義である）の対 応するアニリンから製造すること力（できる。

式Ｘ■のアニリンは、式Ｘの化合物番二つ（１て上述したと同様の方法により式 ｘ■： （式中、■、Ｗ、Ｘ、、ＹＳＺＳＡ’、Ａ２及びＥ（ま上ｇ己と同義である）の 対応するニトロ化合物力）ら製造すること力（できる。

弐Ｘ■のニトロ化合物は、当業者に自明の種々の方法により製造することができ る。例えば、■が窒素原子を表す場合には、式Ｘ［＋の該当化合物は式Ｘｘの化 合物のアニオンを式Ｘ）ｌの化合物： （式中、Ｗ、Ｘ、ＹＳＺ、Ａ’、Ａ２及びＥは上記と同義であり、Ｄ３は容易に 置換可能な基を表す）と反応させることにより製造することができる。

化合物ＸＸがトリアゾール又はテトラゾール誘導体である場合には、そのアニオ ンをトリエチルアミンのような塩基中で反応を実施することにより生成され得る 。化合物ＸＸがイミダゾール誘導体である場合には、そのアニオンをＮ。

＼−ツメチルホルムアミドを溶剤として使用して水素化ナトリウムの存在下で反 応を実施すると好都合に生成され得る。式ｘｘの化合物の塩が市販品（例えば１ ，２．４−１−リアゾールのナトリウム塩）である場合には、式ｘｘの化合物自 体を使用する代わりに、そのものをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中で使用 すると有利であり、この場合、反応混合物中に付加的な塩基が存在する必要はな い。

式ＸＸＩの化合物中の容易に置換可能な基Ｄ３は適切にはハロゲン原子、好まし くは臭素であり、但しＤ３部分が芳香族環に直接結合している場合、即ちＥが結 合を表す場合には、Ｄ３は好ましくはフッ素である。

別のアプローチによると、芳香族複素５員環が１．２゜４−トリアゾール−１− イル部分であり且つＡ１及びＡ２がいずれも水素である式ＸＩＸの化合物は、４ −アミノ−１，２゜４−トリアゾールを上記式ｘ刀の化合物と反応させた後、亜 硝酸処理とそれに続く中和により１−置換４−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリ アゾリウム塩を脱アミノ化することにより製造することができる。この変換は、 ２つの別工程で実施してもよいが、２工程を組み合わせた「ワンポット」法で実 施すると有利であり、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１を使用すると好都合である。

上記式ｘ１のニトロ化合物を市販品として入手できない場合でも、実施例に記載 の手順と同様の手順又は当業者に周知の方法により製造することができる。

１．２．４−トリアゾール誘導体を得る別のアプローチによると、式ｘ■の二ｌ ・０化合物は、例えば式■及び■の化合物について上述したと同様の方法を使用 してＱ部分の適切な修飾により上記式Ｘの化合物から製造することができる。即 ち例えば式Ｘの化合物中のＱは反応性カルボキシレート部分を表すので、式Ｘ■ の化合物は式Ａ２−Ｃ（＝ＮＮＨＡ’）ＮＯ３又はＡ２−Ｃ（＝ＮＮＩ−１２） ＮＨＡ＋の化合物と反応させることにより製造することができる。

別の代表的経路によると、芳香族複素５員環が１゜２゜４−トリアゾール−４− イル部分であり、Ｅが結合であり且つＡ１及びＡ２がいずれも水素である式Ｘ■ のアニリン誘導体は、式ｘＸｌのヒドラジン誘導体を式ｘｘｉ　：のアセタニリ ドと反応させた後、Ｎ−アセチル保護基を除去することにより製造することがで きる。

化合物ＸＹＪ及びＸＸＩの反応は、還流トルエン中で有利には触媒ｍのｐ−トル エンスルホン酸の存在下で実施すると好都合である。その後、典型的には熱水性 ５Ｎ塩酸中でＮ−アセチル保護基を除去する。

式ＸＩＩのヒドラジン誘導体は、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。

−（ρ）、１９６７．１６６４に報告されているようにＮ。

Ｎ′−ンホルミルヒドラジンを塩化チオニル／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと 反応させた後、メタノール中ナトリウムメトキンドで処理することにより製造す ることができる。

式ＸＸＩのアセタニリドは、典型的には水素供与体（例えばキ酸アンモニウム） の存在下て水添触媒を使用する水素移動により、又は慣用接触水添又は塩化錫（ ｎ）を使用して式ＸＸＮ の対応するニトロ化合物を還元することにより製造することができる。

弐ＸＸｌ’ｉのニトロ化合物は、英国Ｇ　ｉ　ｌ　ｌ　ｉｎｇｈａｍに所在のＡ ｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌｔｄ、から市販されてい る。

更に別法によると、Ｆ基が上記構造ＦＢのインダゾール部分である本発明の化合 物は、式ＸＸＶ　：（式中、Ｖ、ＷＳＸＳＹ、Ｚ、Ａ’、Ａ２、Ｅ、Ｒ２＋及び Ｄ２は上記と同義である）の化合物を環化後、保護基が存在する場合にはこれを 除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化し、Ｒ３及び／又はＲ ４部分を導入する方法により製造することができる。

化合物■の環化と同様に、化合物Ｘｘｖの環化は、昇温下で適切な有機溶剤中、 例えば１４０℃付近の温度でｍ−キンレンと２，６−ルチジンの混合物中で実施 すると好都合である。

式ＸＸＶの化合物は例えば、式ＸＸ■・（式中、”ｖ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ’ 、Ａ２、Ｅ及びＲ２１は上記と同義である）の対応する化合物又はその保護誘導 体から製造することができ、該化合物は弐■及びＸＩの化合物に関して上述した と同様の方法を使用して式Ｘｘ■：（式中、ＶＳＷ、Ｘ、Ｙ、ＺＳＡｌ、Ａ”、 Ｅ及びＲ”は上記と同義である）の対応する化合物から製造することができる。

即ち、例えば式ＸＩの化合物中のＱは反応性力ルポキル−ト部分を表すので、式 ＸＸ■の１，２．４−トリアゾール誘導体は式Ａ　”　Ｃ（＝Ｎ　Ｎ　ＨＡ　’ 　）　Ｎ　Ｈ２ＸＩｍＡ”−Ｃ（＝　Ｎ　Ｎ　Ｈ２）　Ｎ　ＨＡ　’の化合物と の反応により製造することができる。

更に別法によると、Ｆ基がベンゾフラン又はベンゾチオフェン部分である本発明 の化合物は、式ｘｘト（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１１Ａ２、Ｅ、Ｒ”及び Ｒ２１は上記と同義であり、Ｂ１は酸素又は硫黄を表す）の化合物を環化後、保 護基が存在する場合にはこれを除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ−ア ルキル化によりＲ４部分を導入する方法により製造することができる。

環化は有利には昇温下でポリリン酸又はポリリン酸エステルを使用して実施する と好都合である。

式Ｘ　Ｘ　１１の化合物は、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸＸ　：（式中、Ｖ、Ｗ、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ’、Ａ２、Ｅ、Ｂ”、Ｒ２及びＲ”は上記と同義であり、Ｈａｌ はハロゲンを表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。

反応は水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で実施すると好都合である。

弐ＸＨＸのヒドロキシ及びメルカプト誘導体は、当業者に自明の種々の方法によ り製造することができる。このような方法の１例によると、上記式ＸＸの化合物 のアニオンを式ＸＸｎ　： （式中、Ｂ３、Ｅ及びＢ”は上記と同義である）の化合物と反応させ、■が窒素 である式Ｘｘ■の中間体を生成する。

弐ＸＸＸ及びＸＸＩの化合物を市販品として入手できない場合でも、当業者に周 知の常法により製造することができる。

Ｒ２１がＲ１に関して上記に定義した式（ｉ）の基を表す式■の中間体又はその カルボニル保護形態は好都合には、式ｘｘｎの化合物又はそのカルボニル保護形 態を式ＸＸＸＩ　：（式中、Ｒ２及びＭは上記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン 、特に塩素を表す）の化合物と反応させることにより製造することができる。反 応は塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下で典型的にはＮ、Ｎ−ジメチルホルム アミドのような溶剤中で実施すると適切である。

Ｒ２１が環窒素原子をｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基により保護されたア ゼチジン−３−イルメチル部分を表す式■の典型的な中間体の製造を下記反応図 式により示す。

出発化合物ＸＸＸＩＶはＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、ＣｈｅｍＣｏｍｍｕｎ、、１ ９６３．９３から公知である。反応図式のステップ１では、ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）及びトリエチルアミン中でピリジン・ｓｏ３を使用して化合物Ｘ ＸＸＩのヒドロキシ基をカルボニル基に酸化した後、テトラヒドロフラン（ＴＨ Ｆ）を溶剤として使用し、得られたアゼチジノン誘導体を水素化ナトリウムの存 在下でＨ。

ｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯｘＣ’　ＣＨ＊−ＰＯ（ＯＥｔ）２と反応さ せる。ステップ２ではアゼチジンオレフィンエステルの二重結合をメタノール中 のパラジウム／活性炭上で水素化し、その後、メチルエステル基をＴＨＦ中で水 素化リチウムアルミニウムで処理することによりヒドロキシメチルに還元し、メ タノールを溶剤として使用して活性炭担持水酸化パラジウムで処理することによ りジフェニルメチル保護基を除去する。ステップ３では、アゼチジン窒素をＮ− ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）カルバメート誘導体として保護した後、 ピリジン／ジクロロメタン中で塩化ｐ−トルエンスルホニル（塩化トシル、Ｔｓ ｏｌ）と反応させることにより第１ヒドロキシ基をトシルオキシに変換する。ス テップ４でトンルオキシ基をシアン化物イオンにより置換した後、得られたシア ノ化合物をステップ５て塩化アンモニウムで処理すると共にＴＨＦ中の水素化ン イソブチルアルミニウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ−Ｈ）で対応するアルデヒド誘導体に 還元する。

Ｒ２＋が環窒素原子をＢＯＣ基により保護されたピロリジン−２−イルメチル部 分を表す式■の別の典型的な中間体の製造を下記反応図式に示す。

（ＸＩＨＹ） 出発化合物＼Ｘ　Ｘ　Ｙは英国Ｇｉ　ｌ　ｌ　ｉｎｇｈａｍに所在のＡｌｄｒｉ ｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌｔｄ　から市販されている。反応 図式のステップ１では、ピロール窒素をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯ Ｃ）カルバメート誘導体として保護した後、ＴＨＦを溶剤として使用して水素１ ヒナトリウムの存在下で２位のホルミル部分をＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬 Ｍｅ　ｏ！ｃ　Ｔ　ＣＨ２”ＰＯ（ＯＥ　ｔ）　ｚと反応させる。ステップ２で はピロール及び環外二重結合を酢酸中の酸化白金上で水素化する。次いでステッ プ３では一８０℃でＴＨＦ中のＤ　Ｉ　ＢＡＬ−Ｈを使用して側鎖メチルエステ ル基をアルデヒド部分に部分的に還元する。

前記反応図式の変形例として、Ｒ１＋が環窒素原子をＢＯＣ基により保護され、 ２位にキラル中心を有するピロリジン−２−イルメチル部分を表す式■のキラル 中間体の製造を下記反応図式に示す。

（ＩＸＸＹＩ） （Ｘχｘｎ＋） 出発化合物ＸＸＸ■Ｄ−プロリノールは英国Ｇｉ　１１　ｉｎｇｈａｍに所在の Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ。

ｍｐａｎｙ　Ｌｔｄ、から市販されている。反応図式のステップ１では典型的に はジクロロメタン中のＢＯＣ無水物を使用してピロリジン窒素をＮ−ＢＯＣ誘導 体として保護した後、末端ヒドロキシ基をアルデヒド部分にＳｗｅｒｎ酸化する （塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド／ジクロロメタン／−７８℃、次いで トリエチルアミン）。ステップ２ではＴＨＦを溶剤として使用して水素化ナトリ ウムの存在下でＨｏｒｎｃｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬ＭｅＯ２Ｃ−ＣＨ２・ＰＯ（Ｏ Ｅｔ）２と反応させる。ステップ３では好都合には水性メタノール中パラジウム ／活性炭上で接触水添により側鎖二重結合を還元し、次いで一７８°ＣでＴ　Ｈ Ｆ中のＤＩＢＡＬ−Ｈを使用してメチルエステル部分をアルデヒド官能基まで部 分的に還元し、式ＸＸＸ■の所望の生成物を得る。

推察される通り、ピロリジン環の２位に逆の立体化学を有する以外は化合物ＸＸ Ｘ■に対応する化合物は、同一の工程シーケンスを使用して同様にＡｌｄｒｉｃ ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　Ｌｔｄから市販されているし一プロリ ノール（即ち化合物ｘｘｘｖ＋の逆の対掌体）から容易に得られる。

Ｒ２１がＢＯＣ保護３−アミノシクロブタン−１−イル部分を表す式■の更に別 の典型的な中間体の製造を下記図式に示す。

（ＸＸＸＶＩＩ＋） 反応図式のステップ１では還流下にトリエチルアミンの存在下でジフェニルホス ホリルアジド及び２−メチル−２−プロパツールで出発化合物を処理してカルボ ン酸部分を−Ｎ　ＨＢ　ＯＣ基に変換した後、バランラム／炭素上で接触水添に よりＯ−ベンジル保護基を除去する。ステップ２ではテトラプロピルアンモニウ ムベルルテネート及びモレキュラー７−ブの存在下でクロロクロム酸ピリジニウ ム又はＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを使用してヒドロキシ基をケトに酸化 し、得られたケト基をカリウムビス（トリメチルノリル）アミドの存在下でＨｏ ｒｎｅｒ−ＥｍｍｏｎＳ試薬ＭｃＯ２Ｃｊ　ＣＩ（２・ＰＯ（ＯＥ　ｔ）　２と 反応させる。

ステップ３では好都合には炭素担持パラジウム上で接触水添により理外二重結合 を還元した後、約−８０℃のトルエン中Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ−）１を使用して側鎖メ チルエステル基をアルドヒト部分に部分的に還元する。

上記プロセスの任意のものによりまず得られた式Ｉの任意化合物を、その後、当 業者に公知の技術により式■の別の化合物に適宜変換してもよいことが理解され よう。実際に、推察される通り、Ｒ’が式−Ｅ−Ｆの基である上記Ｘｖの化合物 はそれ自体、Ａ１が水素であり且つＡ２が非結合電子対を表す式Ｉの化合物であ る。特に、最初に得られたＲ３が水素である式Ｉの化合物を、アルキル化常法、 例えば典型的には塩基性条件下（例えばジメチルホルムアミド中水素化ナトリウ ム又はアセトニトリル中トリエチルアミン）でヨウ化アルキル（例えばヨウ化メ チル）で処理することにより、Ｒ３がＣｌ−６アルキルを表す式Ｉの化合物に変 換することができる。同様に、最初に得られたＲ４、Ｒ５又はＲ６が水素を表す 式Ｉの化合物を、慣用Ｎ−アルキル化法、例えばンアノホウ水素化ナトリウムの ような還元剤の存在下で適切なアルデヒドで処理することにより、Ｒ４、Ｒ６又 はＲ６が水素以外のものである式Ｉの化合物に変換することができる。

本発明の化合物の上記製造方法で立体異性体の混合物が生成される場合には、こ れらの異性体を分取りロマトグラフィーのような常法により分離することができ る。

新規化合物はラセミ形態で製造してもよいし、エナンチオ特異的合成又は分割の いずれかにより個々のエナンチオマーを製造してもよい。例えば、新規化合物を 常法によりその成分エナンチオマーまで分割することができ、例えば光学活性酸 （例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ− トルオイル−し一酒石酸）との塩生成によりジアステレオマ一対を形成した後、 分別結晶化すると共に遊離塩基を再生させる。新規化合物は、ンアステレオマー エステル又はアミドの形成後、クロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去に より分割することもできる。

上記任意の合成シーケンスに際し、任意の該当分子上の感受性又は反応性基を保 護することが必要及び／又は望まＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ、　Ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、１ ９７３：及びＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ　＆　Ｐ。

Ｇ、Ｍ、Ｗｕｔｓ、　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ ｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊ。

ｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　１９９１に記載されているような慣用保護 基により達成することができる。保護基は、当業者に公知の方法を用いて好都合 な後続段階で除去することができる。

以下、実施例により本発明の化合物の製造について説明する。

５−ＨＴＩ様レセプターに結合する試験化合物の能力は、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ 、、１９８７．ヱ、８９４に記載された手順を用いて豚の尾から調製した膜で測 定した。放射性リガンドとして２ｇＭの５−ヒドロキシトリプタミンクレアチニ ンスルフェート即ち５−　［１，２−３Ｈ（Ｎ）］を用いて結合を測定した。シ アノピンドロール（１０，０ｎＭ）とメスレルギン（１００ｎＭ）をアッセイで 使用し、夫々５−ＨＴ、Ａ及び５−ＨＴい結合部位をブロックした。

特異的結合の５０％を置換するのに必要な後記実施例の化合物の濃度（ＩＣｓ。

）は各場合とも１ｇＭ未満である。

Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍ、１９９０，３４２．１１１に記載の手順によりニュージ ーランジ産白ウサギの伏在静脈の収縮を媒介する能力を調べることにより、５− ＨＴ、一様レセプターのアゴニストとしての試験化合物の活性を測定した。アゴ ニスト力価は、アゴニストの濃度に対する５−ＨＴ（１μｍ）応答百分率のプロ ットから一１０ｇ１゜ＥＣ５゜（ｐＥＣ，。）値として計算した。後記実施例の 化合物は、このアッセイで各場合に５．０以上のｐＥＣｓＯ値を有することが判 明した。

実施例１ 無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のアゼチジン（２，０ｇ。

３５．０ｍｍｏ　Ｉ）　、４−クロロブタナールジメチルアセクール （５．３８ｇ．３９、Ｑｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。水（５ ０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ　（３Ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。抽出物 をあわせて水洗（３ｘ５０ｍｌ）、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）及び蒸発させた。

１■生成物を蒸留により精製した（１．２ｇ）。δ（３６０ＭＨｚ．ＣＤＣ　Ｉ ３）１．３５　１．４２　（２Ｈ．ｍ，ＣＨ２）、　１．５７−１．６４　（２ Ｈ，ｍ，ＣＨ２）、　２。

００−２．４０　（２）（、ｍ，ＣＨ２）、　２、３６　（２）（。

ｔ．Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＣＬＩ２）、　３．１５　（４Ｈ，ｍ。

ｔ．Ｊ＝７．０Ｈｚ．ＣＨ２２個）、３．３３　（６Ｈ．ｓ。

ＯＭｅ２個）、　４．３５　（１１（、ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ。

１−（４−ヒドランノフェニル）メチル−１．２．４−４−ニトロベンジルプロ ミド（２１．６ｇ，Ｏ．１ｍ。

Ｉ）を無水ＤＭＦ　（１００ｍｌ）中の１．２．４１−リアゾールナトリウム塩 （９．１ｇ，Ｏ．１ｍｏｌ）の迅速撹拌？濁液に加え、混合物を室温を１６時間 撹拌した。酢酸エチル（４００ｍｌ）　、次いで水（２５０ｍｌ）を加え、層を 分離した。有機相を水洗（３ｘ２５０ｍｌ）　、脱水（ＭｇＳＯ４）及び蒸発さ せた。酢酸エチルを溶離剤とし０Ｃｏδ（３６０ＭＨｚ．ＣＤＣ１３）５．４７ 　（２Ｈ，Ｓ。

ＣＨ．）　、７．　４０　（２Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝９Ｈｚ，　Ａｒ　Ｈ）、８．　 ０２　（ＩＨ．　ｓ，　Ａｒ−Ｈ）　、８．　１８　（ＩＨ。

ｓ．Ａｒ−Ｈ）、　８．２３　（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）　。

トリアゾール、塩酸塩 エタノール（５０ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）　、５Ｎ　ＨＣＩ（１０ｍｌ ）及び水（１０ｍｌ）中の１−（４−ニトロフェニル）メチル−１，２，４−） リアゾール（１０，０ｇ、４９ｍｍｏ　Ｉ）の溶液をＰａｒｒ装置で１０％Ｐｄ ／Ｃ（１，Ｏｇ’）上１８８ｐｓ　ｉから４０ｐｓ　ｉまでの消費が観察される まで（約１０分間）水素化した。

触媒をハイフロで濾去し、溶剤を減圧下に除去した。残渣をエタノール（×２） と共沸させ、標記アミン塩酸塩（１０，６ｇ、１００％）　をｉｌ：。δ（３６ ０ＭＨｚ、Ｄ２０）５．５３　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、　７．３’７　７．４８ （４Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　８．１２　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．６６　 （ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

亜硝酸ナトリウム（３，２８ｇ、４８ｍｍｏ　］）の水（２０ｍｌ）溶液を、温 度が一１０℃を越えないような速度で前記アミン塩酸塩（１０，０ｇ、４８ｍｍ ｏｌ）の濃塩酸（４０ｍｌ）溶液に加えた。添加の完了後、溶液を０℃で０．２ ５時間撹拌し、次いでＳｎＣ１２”　２ＨｚＯ（４０ｇ）の濃塩酸（４０ｍｌ） 溶液に迅速に撹拌しながら少量ずつ添加した。溶液を室温まで上げ、２０％Ｎａ ＯＨ水溶液で塩基性化した。溶液を酢酸エチル（３Ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、抽 出物をあわせて脱水（ＭｇＳ０４）し、ハイ７・口で濾過した。溶液を蒸発乾個 させ、所望のヒドラジン（５，０ｇ、５６％）を得た。ｍ、ｐ、１０９−１１２ ℃。

δ（３６０ＭＨ２，Ｄ６　０Ｍ５Ｏ）３．９３　（２Ｈ，ｂｒ　Ｓ、Ｎｌ２）、 　５．２０　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、　６゜７３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａ ｒ−Ｈ）、　７．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．９２　（Ｉ Ｈ。

ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．５７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

１−（４−ヒドラジノフェニル）メチル−１，２，４−トリアゾール（０，９２ ｇ、４．１ｍｍｏ　Ｉ）及び４−（１−アゼチジニル）ブタナールジメチルアセ タール（０゜６５ｇ、　３．８ｒｒ＋ｍ０１）の４％、ＨｚＳＯ４（３０ｍｌ） 溶液を４５時間還流した。溶液を室温まで冷却し、Ｋ、ＣＯ３テ塩基性化し、Ｅ ｔＯＡｃ　（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。抽出物をあわせて脱水（Ｎ　ａ　２ Ｓ　０４）　Ｌ、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ／Ｍｅ　ＯＨ／　ＮＨｓ　（４０： 　８　：　１）を溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標 記インドールを得た。蓚酸水素半水和物を調製した（３０ｍｇ）　。ｍ、ｐ、１ ２８−１２９°Ｃ０元素分析：Ｃｌ６Ｈ１９Ｎ５・Ｃ２ト１２０４・０．４５Ｈ ２０の理論値：Ｃ５５，９７゜Ｈ５，８２，Ｎ１８．４５％；　実測値Ｃ５７， ２８，Ｈ５，９５，Ｎ１８．０５゜δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２０）２゜３０　２． ５４　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、　３．０７　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２，ＣＨ２）、　３．５２　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．ＯＨ２，ＣＨ２）、　３．９４　４．１３（４Ｈ。

ｍ、ＣＨ２２個）、　５．５１　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、　７゜２０　（ＩＨ， ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．３０　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ −Ｈ）、　７．５１　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６２　（ＩＨ，ｓ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．０５　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８゜５６　（ＩＨ，ｓ、 Ａｒ−Ｈ）。

Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ＩＨ−インドール− ３−イル］エチルアゼチジン、ビス４−　（１，２，４−トリアゾール−１−イ ル）フェニルＤＭＦ　（１５０ｍｌ）中の１．２．４−トリアゾールナトリウム 誘導体（９０％）（１７，７４ｇ、０．１８ｍ。

１）及び１−フルオロ−４−二トロベンゼン（２５ｇ、０゜１８ｍｏｌ）を室温 で４日間撹拌した。水（３００ｍｌ）及び酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、混 合物を抽出した。

有機層を分離し、水洗（３Ｘ３００ｍｌ）　、脱水（ＭｇＳ０４）及び蒸発させ 、所望の生成物（２４，８ｇ＞を得た。

δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）、　８．１７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ９．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

ニルヒドラジン、塩酸塩 中間体２の製造について記載した手順を使用して４−（１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）ニトロベンゼンから標記化合物を生成した。δ（３６０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ３）３．６６　（２１−１，ｂｒ　ｓ、ＮＨｚ）　、５．３６　（ＩＩ Ｉ、ｂ　ｒ　ｓ’、ＮＨ）、６．８８−６．９６及び７．４４−７．５０　（い ずれも２Ｉ］、いずれもｍ、　Ａ　ｒ−Ｈ）　。

８、０６　（ＩＨ，ｓ、八ｒ−Ｈ）　、８．４２　（ＬＨ。

４％Ｈ２ＳＯ４（３Ｑｍ　Ｉ）中の４−　（１，２，４−トリアゾール−１−イ ル）フェニルヒドラジン塩酸塩（０，８５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び４−（１− アゼチジニル）ブタナールンメチルアセタール（０，６３ｇ、３．６ｍｍ。

Ｉ）の溶液を還流下に５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、飽和に２ＣＯ３ 溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ　（４Ｘ７０ｍりで抽出した。抽出物をあわせて 脱水（Ｎａ２Ｓ０４）及び蒸発させ、ＣＨｚＣ１ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨｘ（８０： ８：１）を溶離剤として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記 表底匂を得た。ビス蓚酸塩を調製した（０．　１６　ｇ）。ｍ、ｐ、１６４−１ ６５℃。元素分析＋Ｃ＋５８１□Ｎ５・２．５５　（ＣｚＨｔＯ４）の理論値Ｃ ４８゜５８、Ｈ４，４８，Ｎ１４．０９％：実測値Ｃ４８，２６゜Ｈ４，６５， Ｎ１４．０９゜δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２０）２．３２　２．５８　（２Ｈ，ｍ、 ＣＨｚ）、　３．１１（２Ｈ，ｔ、Ｊ−７，ＯＨ２，ＣＨ２）、　３．５６　（ ２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２，ＣＨ２）、　４．００　４．１７　（２Ｈ，ｍ、Ｃ Ｈ２）、　７．４０　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ　−Ｈ）、７．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ ＝２．０及び８．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈ ｚ。

Ａｒ−Ｈ）、　７．９０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．４ ７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　９．１８　（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−３−（２−ホルミル）アミノジフェニルメタ ン（１００ｇ、０．５４ｍｏ　ｌ）をエピクｏｏヒドリン（５０ｇ、０．５４ｍ ｏ　Ｉ）のＤＭＳｏ　（１３５ｍｌ）溶液に加え、２５℃で３日間撹拌した。

次に溶液を７０℃に３日間加熱した後、室温に冷却し、１０％Ｎ　ａ　ＯＨ溶液 を加え、Ｅ　ｔｚｏ　（２Ｘ８００ｍｌ）で抽出した。抽出物をあわせて水洗（ ２Ｘ１１）、脱水（Ｎａ　２Ｓ　Ｏ４）及び蒸発させた。Ｃｌ−１２ＣＩ　ｚ／ Ｍｅ　ＯＨ（９８２）を溶離剤として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー にかけ、標記アゼチジン（３３，５ｇ）を得た。δ（３（３０Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ ＣＩ３）　２．　３０　（１ト１．ｂｒｓ。

ＯＨ）、　２，８７　２．９１　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２のＣＨ２ｇ）、　３．５１ −３．５５　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２のＣ８２個）、４．３４　（１１−１，ｓ、Ｃ Ｈ）、　４．４１−４゜−Ｉ　８　（１１−（、ｍ、Ｃ其−０Ｈ）、　７．１３ −７．３９（１０１−１，ｍ、　、へ　ｒ　−Ｈ）　。

２　Ｎ−シフェニルメチルアゼチンンー３−オントリエチルアミン（１１２，１ ｇ、１．ｌｌｍｏｌ）をＮ−７フエニルメチルアゼチジンー３−オール（２６， ６ｇ、ｏ、ｌｌｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液に加えた。溶液を１０℃ に冷却し、二酸化硫黄−ピリジン複合体（１１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳ Ｏ（５００ｍｌ）溶液を迅速に加えた。１０℃で０．７５時間撹拌を続けた後、 混合物を２５°Ｃに昇温させ、１時間撹拌した。溶液を氷水（２１）に注ぎ、Ｅ ｔＯＡｃ　（３Ｘ１１）で抽出した。

抽出物をあわせて水（５００ｍｌ）及びブライン（５００ｍｌ）で抽出し、脱水 （Ｎ　ａ　２Ｓ　０４）　した。石油エーテル／Ｅ　ｔＯＡｃ　（２：　１）を 溶離剤としてシリカゲルで粗生成物をクロマトグラフィー精製し、所望のケトン （２５゜８ｇ）を得た。ｍ、ｐ、７４−７５°Ｃ０δ（３６０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ２）４．００　（４Ｈ，ｓ、ＣＨ２２個）、４．５９（ＬＨ，ｓ、ＣＨ ）、　７．１９−７．４９　（ＩＯＨ，ｍ。

ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中のジエチルホスホノ酢酸メチル（１１，０ｇ、５２．０ ｍｍｏｌ）を１０℃で水素化ナトリウム（２，１ｇ、油中６０％分散液、５２． ５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（４０ｍｌ）撹拌懸濁液に加えた。混合物を０゜６時間 撹拌した後、前記アゼチジノン（１１，３ｇ、４８゜０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ　（ ５０ｍｌ）溶液を１０℃で滴下した。混合物を５００Ｃで３時間加熱した後、溶 剤を減圧下に除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ　２　（２００ｍ　ｌ）に再溶解した。

溶液を水（５０ｍｌ）及び重亜硫酸ナトリウム溶液（２×５０ｍ１）で洗浄し、 脱水（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶剤を除去後に得た残渣を、ＣＨ２ＣＩ２／ＭｅＯ Ｈ（９８：　２）を溶離剤としてシリカゲルでクロマトグラフィー精製し、所望 のエステル（１３，１ｇ）を得た。ｍ、ｐ、８３−８４０Ｃ０δ（３６０ＭＨ２ ，ＣＤＣ１３）３．６５　（３Ｈ，ｓ。

ＣＯ２Ｍｅ）、　３．８８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２のＣＨ２個）。

４．１４　４．１７　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚのＣＨ２個）。

４．５２　（ＬＨ，ｓ、ＣＨ）、　５．６５−５．６８（ＩＨ，ｍ、ビニル−Ｈ ）、　７．１７−７．４４　、（１０ステツプ３からの化合物（２１，０ｇ、７ １．７ｍｍ。

１）　、Ｐｄ　（ＯＨ）２（３，０ｇ、Ｃ担持２０％）、メタノール（５０Ｑｍ ｌ）及び２Ｎ　ＨＣＩ　（３７ｍｌ）の混合物をＰａｒｒ振盪装置で２時間水素 化した。触媒をセライトで濾去し、溶剤を減圧下に除去した。飽和に２ＣＯ，溶 液（５０ｍｌ）を加え、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１ｚ（２Ｘ２５０で抽出した。抽出物を あわせてＨｚＯ（２５０ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎ ａ２ＳＯ４）及び蒸発させ、標記生成物を薄黄色油状物（１９，３ｇ）として得 た。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）２．５８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７．３Ｈ２，ＣＨ２）、　２．７５　２．８１（３１−１、ｍ　、ＣＨ ２のＣｌ（２個及びＣＨ）、　３．３５−３．８８　（２Ｈ１ｍ、ＣＨｚのＣＩ −１２個）、３．　６２　（３Ｈ，ｓ、ＣＯ２Ｍｅ）、’　４．３１　（ＩＨ， ｓ、ＣＨ）　。

７．１４−７．１８．　７．２３−７．２７及び７．３８−７．４０　（合計１ ０Ｈ１各ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中ＩＭ溶液１１９ｍ１．０゜１１９ ｍｏ＋）を−３５℃で０．５時間かけて前記エステル（１０，０ｇ、３３．９ｍ ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ）撹拌溶液に滴下した。溶液を２５°Ｃに昇温 させ、２時間撹拌した後、０℃に冷却し、メタノール（１０ｍｌ）　、２Ｎ　Ｎ ａＯＨ（５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（５ｍｌ）を加えることにより反応を停止した。混 合物を２５８Ｃに昇温させ、セライトで濾過し、溶剤を減圧下に除去した。酢酸 エチル／ヘキサン（１：　１）を溶離剤として９８−９９°Ｃ０元素分析：　Ｃ １８Ｈ２１Ｎ　Ｏの理論値Ｃ８０゜８６、Ｈ７，９２，Ｎ５．２４％；　実測値 Ｃ８０，７３゜Ｈ８、０６、Ｎ　５　、　３８゜δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５ ）１、６　１１　（ＬＨ，ｂｒ　ｓ　、○　Ｈ）、　１．８２（２＋、１゜ｍ、 ＣＨ２）　、２．５１　２．５８　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）。

２．８７−２．９１及び３．２９−３．３３　（いずれも２■］、各ｍ、ＣＨ２ ２個）、　３．７０　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝３．７４　Ｈｚ　、ＣＨ□）、　４． ３３　（ＩＨ，ｓ、ＣＨ）。

７．１５−７．４０　（ＩＯＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）。

メタノール（２００ｍｌ）及びＩＮ　ＨＣＩ（１０ｍｌ）中の前記アルコール（ ４，０ｇ、１５．０ｍｍｏ　Ｉ）の溶液にＰｄ（ＣＨ）２（０，８ｇ、Ｃ担持２ ０％）を加え、混合物をＰａｒｒ振盪装置で２４時間５５ｐｓ　ｉで水素化した 。混合物をセライトで濾過し、溶剤を減圧下に除去した。残渣にエーテルを加え て磨砕し、デカントすることにより、ジフェニルメタンを除去した。残りの生成 物を減圧下に乾燥し、所望の生成物（２，０ｇ）を得た。δ（２５０ＭＨ２，Ｄ ２０）１．８６　１．９４　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）、　２．９８−３．１６　（ ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨｚ）、　３． ８６　３゜９６及び４．１４−４．２２　（いずれも２■４．いずれもｍ。

ＣＨ，２個）。

ＴＨＦ　（９０ｍｌ）中のステップ６からの生成物（１゜４４ｇ、１０．５ｍｍ ｏｌ）、トリエチルアミン（３，２１ｍ１，２２．９ｍｍｏ　ｌ）及び（ＢＯＣ ）２０　（３，４３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２日間撹拌した 。溶剤を減圧下に除去し、水（７０ｍｌ）を加え、ＥｔＯＡｃ　（３ｘ）で抽出 した。抽出物をあわせて脱水（Ｍｇｓｏ４）Ｌ、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ□／Ｍｅ ＯＨ（９５：５）を溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、 標記生成物（２，１２ｇ）を得た。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４２　 （９Ｈ，ｓ、ＣＨｓ３個）。

１．５６　（ＩＨ，ｓ、ＯＨ）、　１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、 　２．５６−２．７６　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、　３．５８−３．６７　（４Ｈ， ｍ、ＣＨ，及びＣＨ。

（７）ＣＨ２個）、　４．００　４．０６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚのＣＨ２個）。

８、エチル−２−（１−第３ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）ｐ −トルエンスルホネート１）−トルエンスルニルクロリド（１，５７ｇ、８．２ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃ１２（２０ｍ　ｌ　）溶液を０℃で前記アルコール（１， ５ｇ、７．４６ｍｍｏ　１）及びトリエチルアミン（８，２ｍｍｏ　りのＣＨ２ ＣＨ２Ｃ１ｚ（１３０溶液に加えた。触媒量のＤＭＡＰを加え、混合物を＋２５ ℃に昇温させ、１６時間撹拌した。減圧下に溶剤を除去後の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ 　２／　Ｍ　ｅ　ＯＨ（９９：　１　）を溶離剤としてシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、所望のトシレート（１，７ｇ、７１％）を得た。δ（３６０Ｍ　 Ｈｚ　、ＣＤ　Ｃｌ５）１．４２　（９Ｈ，ｓ、ＣＨ３３個）、　１．９１−１ ゜９７　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）　、２．４６　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｓ）、　２ ．５３−２．６１　（ＬＨ，ｍ、ＣＨ）、　３．５１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−５，５ 及び８．６Ｈｚ、ＣＨｚ（ＤＣＨ２個）、３．９５　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５ 及び８．６Ｈ２，ＣＨ２（７）ＣＨ２個）、４．Ｏｆ　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６゜１ Ｈｚ、ＣＨ２０Ｔｓ）、　７．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ） 、　７．７８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜ＮａＣＮ　（０，３５ｇ、７．１ｍｍｏ　 Ｉ）を前記トシレート（１，７ｇ）の無水ＤＭｓｏ（４０ｍ１）溶液に加え、混 合物を６０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加工、混 合物ヲＣＨ２Ｃ１２（３００ｍ　ｌ　）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ□抽出物を水洗 （４Ｘ）、脱水（Ｎａ　２Ｓ　Ｏ４）及び蒸発させた。ＣＨ２ＣＩ　２　／　Ｍ 　ｅ　ＯＨ（９８，２）を溶離剤として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ ー精製した。生成物を透明油状物（０，９２ｇ、９２％）として得た。δ（３６ ０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）１．４４　（９Ｈ，ｓ、（，８３３個）、１．９４　２ ．００　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２）　、　２．　３４　（２１−Ｉ、　ｔ、　Ｊ＝７．　１Ｈｚ。

ＣＨ２ＣＮ）、　２．’６１　２．６９　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）。

３、　５９　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．　４及び８．７Ｈｚ、　ＣＨ２のＣＩ　２ 個）、４．０７　（２＋、１．ｄｄ、Ｊ＝８．４及び８　、　７　Ｈｚ　、　Ｃ Ｈ２のＣＨ２個）。

水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中ＩＭ溶液６．４３ｍ１．６．４ｍ ｍｏｌ）を−６０℃で前記ニトリル（０，９ｇ、４．３ｍｍｏ　Ｉ）のトルエン （１００ｍｌ）溶液に加えた。溶液を＋２５℃に昇温させ、５時間撹拌後、飽和 ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍ　ｌ　）を加え、１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃ ｌ　２　（３Ｘ）で抽出し、抽出物をあわせて脱水（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ／、減圧 下で溶剤の除去後の残渣を、ＣＨ□ＣＩ２／ＭｅＯＨ（９８：　２）を溶離剤と してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記アルデヒド（０゜＝４２ｇ、４ ６％）を得た。δ（２５０〜ｉＨｚ、ＣＤＣＩ　３）１．４４　（９Ｈ，ｓ、Ｃ Ｈ３３個）、　１．８６−１．９６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）、　２，４０　２． ６０　（３Ｈ。

ｍ、ＣＨ及びＣＨ２）、３．５３　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５゜４及び８．７Ｈｚ、 ＣＨ２のＣＨ２個）、　４．００（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．５及び８．６１１Ｚ、 ＣＨ２のＣＨ２個）Ｎ−Ｈ−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル メチル）−１Ｈ−インドール−３−イルコメチルアゼチジン ４％Ｈ２Ｓ　Ｏ４中の前記アルデヒド（０，４ｇ、１．８８ｍｍｏりと１−（４ −ヒドラジノフェニル）メチル−１゜２．４−ｈリアゾール塩酸塩（０，５１ｇ 、２．２６ｍｍ０１）の混合物を還流下に３時間加熱した。溶液を０℃に冷却し 、塩基性化（ＫｚＣＯａ）Ｌ、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ）で抽出した。抽出物をあわ せて脱水（ＭｇＳ０４）し、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１５ ：８：１）を溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製した。生成 物（０，１６ｇ、３４％）を無色泡状物として得た。δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ４− ＭｅＯＨ）２．９４　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ２，ＣＨ２）、　３．０４　３．１６（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）、３ ．４６−３．５４及び３．６８−３．７４　（いずれも２Ｈ，各ｍ、ｃＨ２２個 ）、５゜３６　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、　７．０２　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、 　７．０３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝ｌ、５及び８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　 ２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８、４Ｈ２，Δｒ−Ｈ）、７．４８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ −Ｈ）。

７．８７　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．３５　（ＩＨ，ｓ。

Ａ　ｒ　−１−１）　。

Ｎ〜メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イルコメチルアゼチジン、０６５蓚酸塩 前記ＬＨ−７ゼチジン（０，１６ｇ、０．６０ｍｍｏ　ｌ）、ＮａＣＮＢＩ（３ （４５ｍｇ、ｏ、７２ｍｍｏｌ）及び酢酸（９０，０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の メタノール（１２ｍｌ）冷却溶液に、溶液の温度を０℃に維持するような速度で ホルムアルデヒド（５７，０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ：３８％ｗ　／　ｖ　）の メタノール（１３ｍｌ）溶液を加えた。

混合物を０℃で０．２５時間撹拌した後、室温まで昇温させ、１時間撹拌した。

飽和に２Ｃ０３溶液（１５ｍｌ）を加え、溶剤を減圧下に除去した。水層をＥｔ ＯＡｃ　（４Ｘ）で抽出し、抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶剤を蒸 発させた。ＣＨ２Ｃ］　２／　Ｅ　ｔ　ＯＨ／ＮＨ！　（７０：　８１）を溶離 剤として粗生成物をノリ力ゲルクロマトグラフィーにかけ、標記生成物（０，１ ２ｇ、７１％）を得た。

０．６５蓚酸塩を調製した。ｍ、ｐ、２０９−２１０℃。

元素分析：　Ｃ＋ａＨ＋ｅＮ　ｓノ理論値：Ｃ６１，１４，Ｈ６゜０２、Ｎ２０ ．６１％；　実測値：Ｃ６１，３１，Ｈ６゜２１、Ｎ２０．２３゜６　（３６０ ＭＨｚ、　Ｄ２０）　２．　７５及び２．９１（合計３Ｈ，各ｓ、　Ｎ　ＣＨｓ ）　、３゜０４及び３．０９（合計２Ｈ，各ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣＨ２）、　 ３．２６　３．３７　（ＬＨ，ｍ、ＣＨ）、　３゜７７及Ｕ３．９８　（合計２ Ｈ，各ａｃｔ、Ｊ＝９．　０及ヒ１１　、　０　Ｈｚ　、ＣＨ２のＣＨ２個）、 ４．１４及び４．３２（合計２Ｈ，各ｄｄ、Ｊ＝６．．．３及び１１．０Ｈｚ、 ＣＨ２ｃ７）　ＣＨ２個）、　５．１２　（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２）、　７゜２１　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．２８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ ）、　７．５１　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７． ６０及び７゜６３（合計ＩＨ，各ｓ、Ａｒ−Ｈ）、８．０５　（ＩＨ。

ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．５４　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

実施例４ （±）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−）リアゾール−１−イルメチル ）−１Ｈ−インドール−３−イルコメチルピロリジン、蓚酸水素塩、０．２水和 物（±）−Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−２−（２−ＴＨＦ　（１５０ｍｌ ）中のピロール−２−カルボキサルデヒド（９，５ｇ、　Ｏ，１ｍｏ　Ｉ）、（ ＢＯＣ）　２０　（２４，０ｇ、Ｏ，ｌｌｍｏｌ）及びＤＭＡＰ　（０，２５ｇ ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を減圧下に除去し、残漬をＣｌ−１ ２Ｃｌ　２　（２００ｍ　ｌ　）に溶解し、１０％クエン酸、水及びブラインで 洗浄した。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、蒸発させ、所望の生成物（２０， ９ｇ、９５％）を得た。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＨ３）１．６５（９Ｈ、ｓ　 、ＣＨ３３個）、　６．２８−６．３０　（ＩＨ。

ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　７．１８−７．１９　（ＬＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　、７．４３ −７．４５　（ＩＨ，ｍ、　Ａｒ−Ｈ）。

２、ｔ　ｒａｎｓ−２−（Ｎ−第３ブチルオキシカルボニルピロール−２−イル ）アクリル酸メチル中間体４（ステップ３）について記載したように前記アルデ ヒド及びジエチルホスホノ酢酸メチルから標記化合物を調製した。生成物（９８ ％）は薄黄色油状物として得た。

δ　（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＨ３）　１．　６３　（９Ｈ，ｓ、　ＣＨ３３個 ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、　６．２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１６，０ Ｈｚ、ビニルＣＨ）、　６．２１−６．２２　（ＩＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　６． ６９　６゜７１（ＩＨ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　７．３８−７．３９（ＩＨ，ｍ、八 ｒ−Ｈ）　、８．３０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６゜０Ｈｚ、ビニルＣＨ）。

ステップ２からの生成物（１１，０ｇ、４３．８ｍｍ。

ｌ）の氷酢酸（３００ｍｌ）溶液をＰｔＯ□（１，２５ｇ）上で５Ｑｐｓ　ｉで 水素化した。触媒をハイフロで濾去し、溶剤を減圧下に除去した。ジエチルエー テル：石油エーテル（１：　１）を溶離剤として粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィーにかけ、標記エステル（７，４ｇ、６７％）を得た。δ（３６０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ２）１．４６　（９Ｈ。

ｓ、ＣＨ３３ｆｉｌ）、　１，５３　２．０７　（６Ｈ，ｍ、Ｃ１１２３個）、 　２，２４　２．４０　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）。

３、　２５　３．　４６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）　、３．　６７無水トルエン（ ７５ｍｌ）中の前記エステル（４，０ｇ。

１５．５６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、温度を一７５℃未満に維、持 するような速度で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中ＩＭ溶液１８． ７ｍｌ、１８゜７ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、反応物を−７８００で ４時間撹拌後、ＭｅＯＩ−１（１ｍｌ）　、Ｎ２０　（１ｍｌ）及び水酸化ナト リウム（２Ｎ、１ｍ１）を順次滴下した。

混合物を室温まで昇温させ、沈殿した塩をハイフロで濾去した。濾液を脱水（Ｍ ｇＳＯ４）Ｌ、溶剤を減圧下に除去した。酢酸エチル／石浦エーテル（３：　４ ）を溶離剤としく３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．４６　（９Ｈ，ｓ、ＣＨｓ３ 個）、　１，５８　１．９９　（６Ｈ，ｍ、ＣＨｓ３個）。

２．４５　（２Ｈ，ａｔ、Ｊ＝１．２及び７．５Ｈｚ、ＣＨ２−ＣＨｏ）、　３ ．２５　３．３９　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）、　３．７８−３．８８　（ＬＨ，ｍ 、ＣＨ）、　９．７６（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、ＣＨＯ）。

（±）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−ドリア□ ゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン、 蓚酸水素塩、０．２水和物実施例３に記載したように（±）Ｎ−第３ブチルオキ シカルボニル−２−（２−ホルミル）エチルピロリジン及び１−（４−ヒドラジ ノフェニル）メチル−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し た。蓚酸水素塩を調製した。ｍ、ｐ、１６１−１６２°Ｃ（ＭｅＯＨ／４−チル ）。元素分析：　ＣＢＨｚ＋Ｎｓ・ＣｚＨｚＯ４・０．２Ｈ２０の理論値Ｃ５７ ，９４，Ｈ５，９８，Ｎ１７．５３％；実測値Ｃ５７，９７，Ｈ５，８２，Ｎ１ ７．５３゜δ（３６０ＭＨｚ、Ｄ２０）１．８１−２．２５　（４Ｈ，ｍ。

ＣＨ２）、　２．８４　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓ）、　３．０８−３．１８．　３． ２９−３．３５及び３．６５−３．７４（夫々２Ｈ，ＩＨ及び２Ｈ，各ｍ、ＣＨ ２２個及びＣＨ）。

５．５２　（２Ｈ，ｓ、Ｃ１（ｚ）、　７．２２　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．３６　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．５ ３　（１１−１，ｄ、Ｊ＝８．４ｌ−１ｚ、Ａｒ−１１）、　７．６３　（ＩＨ ，ｓ、Δｒ−Ｈ）、　８．０８（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）　、　８．　５９　（ ＩＨ，ｓ、　Ａｒ　−Ｈ）。

実施例５ （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−１−リアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イルコメチルピロリジン、１．３安息香酸塩、０．９ 水和物Ｅ　ｔＯＨ／Ｅ　ｔＯＡｃ　（１６０ｍ１．１　：　１）　、Ｎ２０（１ ５ｍｌ）及び５Ｎ　ＨＣＩ　（５，６ｍｌ、２８．０ｍｍｏｌ）中の４−ニトロ アセタニリド（５，０ｇ、２７゜３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（０，５ ０ｇ）上で５Ｑｐｓｉで０．２５時間水素化した。触媒をセライトで濾去し、溶 剤を減圧下に除去した。生成物をＮ２０に溶解し、２Ｎ　ＮａＯＨで塩基性化し 、ＥｔＯＡｃで抽出することにより遊離塩基を生成した。抽出物をあわせて脱水 （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ＜　）及び蒸発させ、標記アニリン（３，７５ｇ。

９０％）を得た。δ（２５０ＭＨＺ、ＣＤＣｌ　ｓ／　ｄ４ＭｅＯＨ）２．１０ 　（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、　６．６８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ ）、　７．２７　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

無水トルエン（ｉｏＯｍ＋）中の前記アニリン（３，５２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ ）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミンスルホン酸・１水和物（０，２２３ｇ、１ ．１７ｍｍ。

１）の混合物を還流下に１７時間加熱した。ベージュ色の沈殿を濾別し、トルエ ン及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下に乾燥し、所望のトリアゾール（４，２９ ｇ、９１％）を得た。δ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、ｄ　４Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ｄ　ａ　 Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）２．１４　（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）、　７．６０　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７゜７８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ −Ｈ）、　８．９６　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

３．４°　−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フエ前記アセタニリド（ ４，９１ｇ、２４．３ｍｍｏ　ｌ）の５Ｎ　ＨＣＩ　（１００ｍｌ）溶液を１２ ５℃に１．５時間加熱した。混合物をＯｏＣに冷却し、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基 性化し、ＣＨ２Ｃｌ　２　（Ｘ　５）で抽出した。抽出物をあわせて脱水（Ｍｇ ＳＯ４）及び蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ　（８０：　８・１） を溶離剤として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記アニリン（２ ，９４ｇ、７６％）を得た。δ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）３．８０　（２Ｈ ，ｓ、ＮＨ２）、　６．７１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ａｒ −〇）、　８．３６　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−２１℃の前記アニリン（１，６０ｇ、 ９．９９ｍｍ。

１）の！ＭＣＩ／１−ｔｚｏ（夫々２３ｍ１及び３ｍ１）溶液に、温度を一１０ ℃未満に維持するような速度でＮａＮ０２（０，６９ｇ、９．９９ｍｍｏ　ｌ） のＨ２Ｃ（８ｍｌ）溶液を加えた。混合物を０．３時間撹拌した後、減圧下に焼 結フィルターで迅速に濾過した。濾液を濃ＨＣ１（１７ｍ１）中の５ｎＣ１，− ２８ｚＯ（９，０２ｇ、４０．０ｍｍｏ１）の冷却（−２０℃）溶液に加えた。

混合物を一２０℃で０．２５時間撹拌した後、室温で１．２５時間撹拌した。得 られた固体を濾別し、Ｅｔ２０で洗浄し、減圧下に乾燥した。粗生成物をＨ２Ｃ に溶解し、濃ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ　（Ｘ５）で抽出した。

抽出物をあわせて脱水（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）及び蒸発させ、標記生成物（０，９ ５ｇ、５４％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３／ｄ＜　−ＭｃＯＨ）　 ３．　９８　（３Ｈ，ｂｒ　ｓ、　ＮＨ及びＮＨ２）、　６．９７　（２Ｈ，ｄ 、Ｊ＝１２．０Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、７．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、　８．４８　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）。

中間体７ （２Ｒ）−Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−３−（ビジー第３ブチルジカーボ ネート（３４，ｌ１ｇ、１５６゜３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ　（１２５ｍｌ）溶液を 、窒素雰囲気下に０°Ｃのｃｌ−１２Ｃ１２（１２５ｍｌ）中のＤ−プロリノー ル（１５，０４ｇ、１４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。混合物をＯｏ Ｃで１時間撹拌した後、室温で６６時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、標記カルバ メート（２９゜９ｇ、１００％）を得た。δ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、ＣＤ　ＣＩ　 ｓ　）１．４７　（９Ｈ，ｓ、’Ｂｕ）、　１．６０　（ＩＨ，ｂｒｍ、ＣＨ２ ）、　１．７２　１．８９　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、　２．００（ＩＨ，ｍ、Ｃ Ｈｚ）、　３．３１（ＬＨ。

ｍ、ＣＨ２）、　３．４６　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ２）、　３，５５　３．６６　（ ２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）、　３．９５　（ＩＨ。

ｂｒ　ｍ、ＣＨ２）　。

窒素雰囲気下に一７８℃でＣＨ２Ｃｌ　２　（３５０ｍ　ｌ）中の塩化オキサリ ル（５，３１ｍ１，６０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＳＯ（８，６３ｍ１， １２２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で３０分間撹拌後、前記アルコ ール（１０，２０ｇ、５０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ　２　（１２０ｍ　ｌ 　）溶液を加えた。−７８°Ｃで９５分間撹拌後、トリエチルアミン（３５，５ ｒｒ＋１，２５５ｍｍｏ　１）を滴下し、混合物を室温まで昇温させた。水を加 え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、抽出物をあわせて脱水（ＭｇＳ０４）及び 蒸発させた。１：１酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として残渣をシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィー精製し、標記アルデヒド（１０，１ｇ、１００％）を 得た。δ（３６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）　１．３８及び１．４１　（９Ｈ， ２ｘｓ　’Ｂｕ）、１．７９−２．０６　（４Ｈ。

ｍ、ＣＨ２）、　３，３９　３．４８　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）。

３．９８及び４．　１４　（ＬＨ，２Ｘｍ、　ＣＩＩｚ）　、９゜４０及び９． ４９　（ＩＨ，２Ｘｓ、ＣＨＯ）。

３、（２Ｒ）　−ｔ　ｒａｎｓ−［Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−３−ピロ リジン−２−イル）プロペン酸メチル窒素雰囲気下に４℃でＴＨＦ　（３０ｍｌ ）中の水素化ナトリウム（０，８１ｇ、油中６０％分散液、２０．３ｍｍｏ１） の撹拌懸濁液にジエチルホスホノ酢酸メチル（３゜７１ｇ、２０．２ｍｍｏりを 滴下した。混合物を室温で０．５時間撹拌し、２°Ｃに再冷却し、温度を１０℃ 未満に維持しながら前記アルデヒド（４，０３ｇ、２０．２ｍｍｏ１）のＴＨＦ 　（３５ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を７゜５℃で２．５時間撹拌後、溶剤を 減圧下に蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃ１ｔｔ＝再溶解した。溶液を水（×１）、２ ０％Ｗ／Ｖ重亜硫酸ナトリウム溶液（×２）及び水（×１）で洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯｌ）及び蒸発させた。４０　：　６０酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤とし て残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記エステル（４， ９２ｇ、９５％）を得た。δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｓ）　１゜４２　（９Ｈ ，ｂｒ　ｓ、’Ｂｕ）、　１．７８−１．８８（３Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、　２．０ ８　（ＬＨ，ｍ、ＣＨｚ）。

３．４４（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、ＣＨｚ）、　３．７４（３Ｈ，ｓ、　ＣＯｚＭｅ） 　、　４．　３７　４．　５０　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ）、　５．８３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、ビニルＣＨ）、　６．８ ３　（ＩＨ，ｍ、ビニルＣＨ）。

４、（２Ｒ）−［Ｎ−第３ブチルオキシカルボニル−３−（ピロリジン−２−イ ル）プロパン酸メチル前記オレフィン性エステル（４，３４ｇ、１７．０ｍｍｏ ｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，４３ｇ）　、メタノール（３０ｍｌ）及び水（１０ ｍｌ）の混合物をＰａｒｒ振盪装置で２時間水素化した。触媒をセライトで濾去 し、溶剤を減圧下に蒸発させた。３０　：　７０酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤 として残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、標記エステル（ ４，２１ｇ、９６％）を得た。

［ａｌ　ｏ＋３６．５°　（ｃｏ、３７．ＣＨｔＣｌｔ）；　δ（３６０ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ５）１．４６　（９Ｈ，ｓ、’Ｂｕ）、　１．５４　２．０２　（６ Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、　２．３３　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．　８ｌ−１ｚ、　ｍ、 　ＣＨｚ）　、　３．　２９　（ＩＨ，ｍ、ＣＨｚ）、　３．３９　（ＬＨ，ｍ 、ＣＨｚ）。

３．６７　（３Ｈ，ｓ、ＣＯｚＭｅ）、　３．８１　（ＩＨ。

中間体５の製造（ステップ４）について記載した手順を使用して前記エステルか ら標記化合物を調製した。δ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）１．４６　（９Ｈ， ｓ、’Ｂｕ）。

１．５８　１．９９　（６Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）、　２．４５（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝１ ．２及び７．５Ｈ２，ＣＨＩ　ＣＨＯ）、　３．２５　３．３９　（２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２）、　３゜８３　（ＬＨ，ｍ、ＣＨ）、　９．７６　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝１ ．２Ｈｚ、ＣＨＯ）。

一イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジ？ ４％水性硫酸（８０ｍｌ）中の４’　−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）フェニルヒドラジン２塩酸塩（１゜１２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ） 　−Ｎ−第３プチルオキシ力ルボニル−３−（ピロリジン−２−イル）プロパナ ール（０，８４７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した後、 還流下に２５時間加熱した。室温まで冷却後、ｎ−ブタノールを加え、水層を飽 和炭酸カリウム水溶液で塩基性化した。水層を分離し、更にｎ−ブタノール（× ２）で抽出した。有機層をあわせて減圧丁に蒸発させ、ＣＨ２ＣＩ　ｚ／Ｍｅ　 ＯＨ／　ＮＨｓ　（２０：　８　：　１）を溶離剤として残渣をシリカゲル上で フラッジュクロマトグラフィーにかけ、標記ピロリジン（０，２６３ｇ、２６％ ）を得た。δ（３６ＯＮｉＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）１．４７（１旧叱ＣＨ２）　 、１．６８　１．９４　（３Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２）　、２．６１　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２）　、２．９２　（２Ｈ， ｄ、Ｊ＝６．８Ｈ２，ＣＨ２）、　３．０ｆ（ＬＨ，叱　ＣＨ２）、　３．４２ 　（１旧ペンテ・ソト。

Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＣＨ）、　７．１９−７．２２　（２Ｈ。

ｍ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ。

Ａｒ−Ｈ）、７゜　７１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．　８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８． 　８２　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ　−Ｈ）　。

実施例３に記載した手順を使用して前記ピロリジンから標記化合物を調製した。

安息香酸塩を調製した。元素分析：Ｃ＋ｓＨ＋ｅＮｓ・１．３　（Ｃ７Ｈ，Ｏ□ ）・０．９　（ＨｚＯ）の理論値：Ｃ６６，０６，Ｈ６，３２，Ｎ１５．３５％ ；実測値：Ｃ６６，１３，Ｈ６，３４，Ｎ１５．１９゜δ（３６０ＭＨ２，Ｄ２ ０）１．８６−２．０９　（３Ｈ，ｍ。

ＣＨｚ）、　２．２７　（ＩＨ，ｍ、ＣＨｚ）、　２．８６（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３ ）、　３．１３−３．２１　（２Ｈ，ｍ。

ＣＨ２）、３．３８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４．８及び６゜０Ｈ２，ＣＨ２）、 　３．６８　３．７６　（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）　、７．３４　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ ＝８．６及び２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．４６−７．６０　（５Ｈ，ｍ、Ａ ｒ−Ｈ）、　７．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．７６ 　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ　−！−１）、　７．　８８−７．　９１ 　（２，５Ｈ，ｍ；　Ａｒ−Ｈ）。

８．　８２　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−１−１）　。

実施例６ ３−　［ｔ　ｒａｎｓ−１−（ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］　− ５−［（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルコーＩ　Ｈ−インドール 及び３−［ｃｉｓ−１−（ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５−［ （１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチルコー１（第３プチルオキシ力ル ポニルアミノ）ンクロブタン無水２−メチルー２−プロパツール（７０ｍｌ）中 のＣ４ｓ／ｌ　ｒａｎｓ−３−ベンジルオキシシクロブタン−１−カルボン酸（ ５，０ｇ、２４．２４ｍｍｏ　］）（ρ−ジ」ニア２ｍｌ、２６．６７ｍｍｏｌ ）、次いでジフェニルホスホリルアジド（５，４８ｍ１，２５．４５ｍｍｏｌ） を加え、得られた無色透明溶液を窒素雰囲気下で１９時間還流した。溶剤を減圧 下に除去し、残留液体を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ塩酸（１ｘ５ ０ｍｌ）　、水（ＩＸ５０ｍｌ）　、１０％水性重炭酸ナトリウム（ＩＸ５０ｍ ｌ）、ブライン（ＩＸ２０ｍｌ）で洗浄した後、脱水（ＭｇｓＯ４）及び濃縮し た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル ８５　：１５→７０：３０）にかけ、標記化合物（ｃｉｓ／１ｒａｎｓ１１）３ ．３０ｇを白色固体として得た。α（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）７．３８　７ ．２５　（５Ｈ，ｍ、Ｐｈ　）、　４．６３　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、−ＮＨ−）、 　４．４０（２Ｈ，ｓ、ＰｈＣ１−１２）、　４．２６　４．１２　（ＬＨ，ｍ 、−ＣＨ−〇）、　３．７５　（ＩＨ，ｑｎ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ、−ＣＨ−Ｎ）、 　２．７８−２．６４　（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ２）、　２．５０　２．３６　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２）、　２．２０　２． ０６　（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ２）。

１．８８　１．７４　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２）、　１゜４４　（９Ｈ，ｓ、ｔ− Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）２７６アミノ）シクロブタン−１−オール 無水エタノール（４０ｍｌ）中のｃ　ｉ　ｓ／ｌ　ｒａｎｓ　−１−ベンジルオ キシ−３−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロブタン（３，０ｇ）の 溶液を炭素担持１０％パラジウム（５４０ｍｇ）上で２０ｐＳｉで２時間水素化 した。触媒を濾去し、エタノール（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃 縮し、標記化合物（ｃｉｓ／１ｒａｎｓｌ：１）２．０５ｇ　（１００％）をろ う状白色固体として得た。ｍｐ６４−６７°Ｃ（ヘキサン−酢酸エチル）；δ（ ２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）４．６４　（２Ｈ，ｂｒｓ、　−ＮＨ−）、　４． ５４−４．４２　（ＩＨ，ｍ＋　−Ｃ１ｌ−）　、４．２８−４．１４　（１１ −１，叱−ＣＨ−）。

４．０２　（ＬＨ，ｑｎ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、−ＣＨ−）。

３、７４−３．５６　（ＩＨ，ｍ、　−ＣＨ−）　、２．８４　２、７０（２Ｈ ，ｍ、ＣＨ２）、２．４０　２゜１４　（４Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）、　１．８８− １．７０　（４旧ｍ　、ＣＨ２−及び−ＯＨ）、１．４３　（１８Ｈ。

ｓ、ｔ−Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）１８７　（Ｍ−）、元素分析・Ｃｏ　Ｈ＋ □ＮＯ３の理論値：Ｃ５７，７３，Ｈ９，１５゜Ｎ７．４８％、　実測値Ｃ５８ ，０２，Ｈ９，０２，Ｎ７゜２５゜ ３、影、】リプ１土乙乞クツげ三上り二Ｑ身ｊヱブタンー１−オン 無水ジクロロメタン（２７ｍｌ）中の前記ステップからの生成物（５００ｍｇ、 ２．６７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド・１水和物（５４１ ｍｇ、４゜０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４人モレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を 加え、混合物を１５分間撹拌した後、テトラブロピルアンモニウムペルルテネー ト（４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏ＋）を加えた。窒素雰囲気下で１．５時間撹拌後 、混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、１０％水性亜硫酸ナトリウ ム（ＩＸ２５ｍｌ）　、ブライン（１×２５ｍ１）及び飽和水性硫酸銅（ＩＩ） （ＩＸ２５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液をフラッシュシリカゲルプラグ（４０ｇ ）で濾過し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。

濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ キサン−酢酸エチル６０：４０）にかけ、標記化合物４１０ｍｇ（８３％）を白 色固体として得た。ｍｐ７５−７８°Ｃ；δ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　ｓ）４ ．９０（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、−ＮＨ−）、　４．３２−４゜２２　（ＩＨ，ｍ、− ＣＨ−）、　３．４６−３．３４　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ，−）、　３．０８−２ ．９８　（２Ｈ，ｍ。

−ＣＨ２−）、　１．　４６　（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ）　；　ｍ／ｚ　（ＣＩ） １８６　（Ｍ”＋１）、元素分析：ＣｓＨ＋５ＮＯ８の理論値：Ｃ５８，３６， Ｈ８，１６，Ｈ７，５６％；実測値：Ｃ５８，３１，Ｈ７，９６，Ｈ７，５９゜ 無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中のトリメチルホスホノアセテート（１， ５ｇ）の冷却（−７０℃）及び撹拌溶液に、内部温度を一６２℃未満に維持する ような速度で（約８分間）カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン 中０．５Ｍ；　１５．０７ｍ１）を加えた。−７０℃で１５分間撹拌後、無水テ トラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の３−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ） シクロブタン−１−オン（１，２７ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で９分間かけて加 えた。次いで混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌後、飽和水性塩化アンモニ ウム（４０ｍｌ）で反応停止した。生成物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出 し、有機溶液をあわせてブライン（ＩＸ４０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ＜ ）Ｌ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン −酢酸エチル７５：２５）にかけ、標記化合物１．６１ｇ　（９７％）を白色固 体として得た。ｍｐ７９−８２℃；δ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩり５．７０　（ ＩＨ，ｍ、−ＣＨ−）、　４゜８１　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、　−ＮＨ−）、　４． ３２−４．１３　（ＬＨ，ｍ、−ＣＨ−）、　３．６９　（３Ｈ，ｓ、−ＯＭｅ ）、　３．６４　３．５０　（ＩＨ，ｍ、−ＣＨｚ　）。

３．２６　３．１０　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨｚ−）、　３゜００　２．８６　（１ １−１，ｍ、　ＣＨ２）、　２．８０−２．６８　（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ２）、　 １．４５　（９Ｈ。

ｓ、ｔ−Ｂｕ）；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）２４０　（Ｍ−−１）。

元素分析：　Ｃ＋２Ｈ＋ｏＮ　Ｏａ・０．０３Ｃ６ＨＩ４の理論値：Ｃ５９，９ ９，Ｈ８，０２，Ｈ５，７５％：　実測値：Ｃ６０，２８，Ｈ７，８７，Ｈ５， ７６゜ 無水エタノール（４０ｍｌ）中の前記ステップからの生成物（１，５ｇ）の溶液 を炭素担持１０％パラジウム（２００ｍｇ）上で大気圧で２時間水素化した。触 媒を濾別し、エタノール（１ｘ、２５ｍ１）で洗浄し、溶剤を減圧下に除去し、 標記化合物（１，４８ｇ、９８％）を白色固体（Ｃｉ　ｓ　／　ｔ　ｒ　ａ　ｎ 　ｓ約２：１）として得た：ｍｐ６９−７３°Ｃ；ｍ／ｚ　（ＣＩ）２４３　（ Ｍ−）。

６、［ｃｉｓ／１ｒａｎｓ−１−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）シクロ ブタン−３−イル］アセタルデヒド 無水トルエン（９０ｍｌ）中の前記ステップからの生成物（１，４６ｇ、６．０ ｍｍｏ　１）の冷却（−７９℃）及び撹拌溶液に、内部温度を一７８℃未満に維 持するような速度で（約１８分間）水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン 中ＩＭ；１５ｍ１）をカニユーレで滴下した。

得られた混合物を一８０℃で１時間撹拌後、温度を一７８℃未満に維持するよう な速度で無水メタノール（４，９ｍ１）を滴下した。水性クエン酸（１０％；７ ５ｍ１）を加え、／１！合物を室温まで昇温させた。生成物を酢酸エチル（３Ｘ １００ｍｌ）で抽出し、ブライン（ＩＸ７０ｍｌ）で洗浄し、脱水（ＦｖｉｇＳ Ｏ４）及び濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキ サン−酢酸エチル６０：４０）にかけ、標記アルデヒド１．２２ｇ　（９５％） を高粘度無色油状物として得、これを放置すると凝固した。δ（２５０ＭＨｚ、 ＣＤＣｌ５）１１．２５　（ＬＨ，ｓ、−ＣＨｏ）　；　ｍ／ｚ　（ＣＩ）２１ ２　（Ｍ−−１）無水エタノール（２，５ｍ１）中の前記ステップからのアルデ ヒド（１，０６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に４％水性硫酸（５ｍｌ）、次い で１−（４−ヒドラジノフェニル）メチル−１，２，４−トリアゾール２塩酸塩 （１゜３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１分間撹拌後、４％水性硫酸（４０ ｍｌ）を５分間かけてゆっくりと加え、反応混合物を１時間２０分間還流させた 。室温まで冷却後、メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物を飽和水性炭酸カ リウム（２０ｍｌ）で塩基性化した。沈殿した固体を濾別し、メタノール（２Ｘ ３０ｍｌ）で洗浄し、溶剤を減圧下に除去した。残渣に熱エタノール（５０ｍｌ ）を加えて磨砕し、未溶解固体を濾去し、エタノール（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し た。得られた透明濾液を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー （シリカゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア８５：１５＋１．５） により精製し、３−（１−アミノシクロブタン−３−イル）−５−［（ｉ、２． ４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１■１−インドール５４５ｍｇ（４１ ％）をｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。

無水メタノール（２０ｍｌ）中のｃｉｓ／１ｒａｎｓ−３−（１−アミノンクロ ブタン−３−イル）−５−［（１゜２．４−トリアゾール−１−イル）メチル］ 　−１Ｈ−インドール（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏ　ｌ）の冷却（０℃）及び撹 拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（１２７ｍｇ。

２．０ｍｍｏ　ｌ）　、氷酢酸（２８９μｌ、５．０ｍｍｏ　り及びホルムアル デヒド（３８％Ｗ／Ｖ水溶液、２００μｍ）の無水メタノール（３ｍｌ）溶液を 加えた。次に反応混合物を室温まで昇温させ、１．５時間撹拌した後、飽和水性 炭酸カリウム（ＩＱｍｌ）を加え、メタノールを減圧下に除去した。水性残渣を 酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、有機溶液をあわせてブライン（２Ｘ１５ ｍｌ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（シリ カゲル、ジクロロメタン−メタノール−アンモニア９０：１０：１）により精製 し、３−　［ｃ　ｉ　ｓ−１−（ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］　 −５−［（１゜２．４−トリアゾール−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール （低極性異性体）１０２ｍｇ　（３４％）及び３−［ｔ　ｒａｎｓ−１−（ジメ チルアミノ）シクロブタン−３−イル］　−５−［（１，２，４−１−リアゾー ル−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール（高極性異性体）１３２ｍｇ（４４ ％）を得た。蓚酸水素塩を調製した処、以下の特性が検出された。

ｃｉｓ−異性体：　ｍｐ２２３−２２６°Ｃ（エタノール−メタノール）：δ（ ２５０ＭＨ２，Ｄ２０）８．５４（ＬＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　８．０５　（ＩＨ ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６３　（ＬＨ，ｂｒ　ｄ、Ａｒ−Ｈ）、　７゜５０　 （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．２８　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ ）、　７．２０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４及び１．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、５． ５０　（２Ｈ。

ｓ、Ａｒ−Ｃ旦２）　、３．８２　３．６８　（ＩＨ，ｍ。

−ＣＨ−）、　３．５４−３．３６　（ＩＨ，ｍ、−ＣＨ−）、２．９６−２． ８０　（８Ｈ，ｍ及びｓ、−ＣＨ，−及び−ＮＭｅ、ｉ）　、２．３６−２．２ ０　（２１−１，ｍ、　−ＣＨ２−）。元素分析：Ｃ１□Ｈ２１Ｎｆｉ・１．０ ＣａＨ＊０４の理論値：Ｃ５９，２１，Ｈ６，０２，Ｎ１８．１７％；　実測値 ：Ｃ５９，２０，Ｈ６，３７，Ｎ１７．７８゜ｔｒａｎｓ−異性体：　ｍｐ１３ ７−１３９°Ｃ（エタノール）、　δ（２５０ＭＨｚ、ＤｚＯ）８．５４　（Ｉ Ｈ。

ｓ、　Ａｒ−Ｈ）　、　８．　０５　（ＩＨ，ｓ、　Ａｒ−Ｈ）　。

７、　５４　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　５１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ ８．　５Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．　３５　（ＩＨ。

ｓ、　Ａｒ−Ｈ）、７．２２　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．５及び１．８Ｈｚ、　 Ａｒ−Ｈ）　、５．４９　（２Ｈ，ｓ、　ＡｒＣＨ２）、　３，９４　３．６６ 　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ−）、　２．８４−２．６６　（８Ｈ，ｓ及びｍ、−ＮＭ ｅ２及び−ＣＨ２）、　２．６２　２．４８　（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）；　ｍ ／ｚ　（ＣＩ）２９６　（Ｍ’＋１）、元素分析：　Ｃ＋ｔＨｚ＋Ｎｓ・１．　 ＯＣ２Ｈ２０４（’）理論１ａ：Ｃ５９，２１，１−（６，０２，Ｎ１８．１７ ％、　実測値：Ｃ５９，３３、Ｈ６，２８，Ｎ１７．　８２゜ ｃｉｓ異性体蓚酸水素塩のＸ線結晶解析によれば、ｎ。

ｅ実験に基づ（初期帰属は遊離塩基に基づくものであったことが確認された。

４％ＨｚＳＯ４（５０ｍ＋）中の中間体１　（０，７５ｇ。

４．３ｍｍｏｌ）と４’−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルヒ ドラジン（０，７５ｇ、４．３ｍｍｏ１）の混合物を還流下に２２時間加熱した 。混合物を室温まで冷却し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ　（３Ｘ１０ ０ｍｌ）で抽出した。ＣＨｚＣｌ　ｚ／ＭｅＯＨ／ＮＨｓ（４０：８：１）を溶 離剤として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、標記生成物（０， １２ｇ）を得た。蓚酸塩水和物を調製した。ｍｐ２１８−２２０℃。元素分析： 　Ｃ＋ｔＨ＋ｓＮ　ｓ・Ｃ２Ｈ２０４・１．６ＨｚＯの理論値：Ｃ５２，８７， Ｈ５，７９，Ｎ１８．１３％；　実測値Ｃ５２，８６，Ｈ５，６３，Ｎ１７．９ ８゜δ（３６０ＭＨ２，Ｄ２０）２．３６　２．６３　（２Ｈ，ｍ、ＣＨｚ）。

３．０６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ＯＨ２，ＣＨ２）、　３゜５２　（２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７．０Ｈ２，ＣＨ２）、　４．０１−４．２２　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２２個） 、　７．２１　（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．３９　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ− Ｈ）、　７．５６　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．６２　（ ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２゜０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　８．９１　（２Ｈ，ｓ、Ａｒ−Ｈ） 。

実施例８ Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ＩＨ−インドール− ３−イル］エチルピロリジン、蓚酸４−（１−ピロリジニル）ブタナールジエチ ルアセター匹 ４−クロロブタナールジエチルアセクール（Ｌｏｇ、５５．４０ｍｍｏｌ）のピ ロリジン（４０ｍｌ）溶液を還流下に１６時間加熱した。溶剤を減圧下に除去し 、２Ｎ　ＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２ＣＨ２Ｃ１２（１００で 抽出した。抽出物を脱水及び蒸発させ、残渣を蒸留（７４℃、１　ｍｍＨｇ）　 ｔ、、標記生成物（８，８ｇ、７４％）を得た。δ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭ ＳＯ）１゜１０　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＣＨｓ２個）、１゜３４　１． ７０　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２４個）、　２．２８−２．４０　（６Ｈ，ｍ、ＣＨ２ ３個）、３．２６−３．６Ｎ−２−［５−（１，２，４−ｔ−リアゾール−４− イル）−ＩＨ−インドール−３−イル］エチルピロリジン、蓚酸塩 実施例７に記載の手順を使用して中間体６及び８から標記化合物を調製した。蓚 酸塩を調製した。ｍｐ２４４−２４５℃。元素分析：　Ｃ＋ａｔｌ　＋＋＋Ｎ　 ｓ・０．　５　（Ｃｚｌ−１ｚＯ４）・０、ｌＨ２Ｏの理論値：　Ｃ６２，２２ ，Ｈ６，２０，Ｎ２１．３４％；　実測値：Ｃ６２，２５，Ｈ６，０６，Ｎ２１ ．３３゜δ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）　１　、　７８　１　。

８６　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ，２個）、　２．８６−３．０８（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２４ 個）、　７．３２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．０及び８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　 ７．３６　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．５０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、　７．８５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−Ｈ）、　１１．１ ８　（ＬＨ，ｓ、インドールＮＨ）。

以下の化合物： Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ール−３−イル］エチルアゼチジン、蓚酸水素塩； Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−ｌ　ｌ−１−インド ール−３−イル］エチルアゼチジン、ビス蓚酸塩： Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イルコメチルアゼチジン、０．６５蓚酸塩； （±）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル ）−１Ｈ−インドール−３−イルコメチルピロリジン、蓚酸水素塩、０．２水和 物；（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル ）−１Ｈ−インドール−３−イルコメチルピロリジン、１３安慝香酸塩、０９水 和物；シー３−イル］　−５−［（１，２，４−）リアゾール−１−イル）メチ ル］−１Ｈ−インドール及び３−［ｃｉｓ−１−（ジメチルアミノ）シクロブタ ン−３−イル］−５−［（１，２，４−１リアゾール−１−イル）メチル］−１ Ｈ−インドール、蓚酸水素塩； Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−ＩＨ−インドール− ３−イル］エチルアゼチジン、蓚酸塩、１．６水和物； Ｎ−２−［５−（１，２，４−１−リアゾール−４−イル）−ＩＨ−インドール −３−イル］エチルピロリジン、蓚酸塩 を夫々１．０．２゜０．２５．０．２６．０．５０．０及び１００．０ｍｇ含有 する錠剤を下記のように製造した。

活性化合物１〜２５＋ｎｇを含有する用量装量（ｍｇ） 活性化合物　１．０　２．０　２５．０微結晶セルロース　４９．２５　４８． ７５　３７．２５改質食用コーンスターチ　４９．２５　４８．７５　３７．２ ５ステアリン酸マグネシウム　０．５０　０．５’ＯＯ，５０活性化合物２６〜 １００ｍｇを含有する用量表置（ｍｇ） 活性化合物　２６．０　５０．０　１００．０微結晶セルロース　５２．０　１ ００．０　２００．０改質食用コーンスターチ　２．２１　４．２５　８．５ス テアリン酸マグネシウム　０．３９　０．７５　１．５活性化合物及びセルロー スの全量と巳−ンスターチの一部を混合し、１０％コーンスターチペーストに造 粒した。

得られた細粒を篩別し、乾燥し、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネ シウムと混合した。得られた細粒を次に圧縮し、１錠当たり活性成分１．０ｍｇ 、２．０ｍｇ。

２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇを含有する錠剤とし た。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０３／１４　 ２０７　７６０２−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、　ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＵＳ（７２）発明者　カスドロ・ピネイロ、ジョゼ ・ルイスイギリス国、エセックス・シー・エム・２０・ドビー・キュー、バーロ ウ、ザ・ホーンビームズ・９２ （７２）発明者　ギブリン、アレクサンダー・リチャードイギリス国、エセック ス・シー・エム・１８・６・ジエイ・エックス、バーロウ、スペンサーズ・クロ ット・１３ Ｉ （７２）発明者　マタツサ、ビクター・ジュリオイギリス国、ハートフォードシ ャー・ニス・ジー・９・０・エル・ニー、ファーニュクス・ペルハム、ザ・デュ ツク・ストリート・バーンズ（番地なし） （７２）発明者　リーブ、オースチン・ジョンイギリス国、エセックス・シー・ エム・６・２・ニス・キュー、グレート・ダンモウ、ゴツトフリー・ウェ付６０ （７２）発明者　スターンフェルト、フランシーヌイギリス国、ロンドン・エヌ ・ダブリュ・４・４・アール・ティー、リッチモンド・ガーデンズ・１０ （７２）発明者　ストリート、レスリー・ジヨウシフイギリス国、エセックス・ シー・エム・１８・７・ニス・ティー、バーロウ、スプラス・ヒル・９９

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 破線の円は５員環中の任意の位置にある２つの非隣接二重結合を表し； Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２、３又は４つは窒素を表し、残りは炭素を表し、 但しＶ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すときに は、前記窒素原子は５員環内の非隣接位置に位置し；Ａ１は水素、炭化水素、複 素環式基、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−Ｎ ＲｘＲｙ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ又は− ＮＲｘＣＴＮＲｘＲｙを表し； Ａ２は、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち４つが窒素を表し且つ残りが炭素を表すと きには非結合電子対を表し、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺのうち２つ又は３つが窒素を 表し且つ残りが炭素を示すときにはＡ２は水素、炭化水素、複素環式基、ハロゲ ン、シアノ、トリフルオロメチル、−ＯＲｘ、−ＳＲｘ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲ ｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＳＯ２Ｒｙ又は−ＮＲｘＣＴＮＲｘ Ｒｙを表し；Ｅは結合又は炭素原子数１〜４個の直鎖もしくは分枝アルキレン鎖 を表し； Ｆは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し； Ｕは窒素又はＣ−Ｒ２を表し； Ｂは酸素、硫黄又はＮ−Ｒ３を表し； Ｒ１は式（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）：▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＩＩ）（式中、Ｍはアゼチジン、ピロリジン又はピペリジン環の残基 を表し、ｐは０又は１であり、ｑは１〜４の整数であり、但しｐ＋ｑの和は２、 ３又は４である）の基を表し；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して水素 又はＣ１−６アルキルを表し； Ｒｘ及びＲｙは独立して水素、炭化水素もしくは複素環式基を表すか、又はＲｘ 及びＲｙは一緒になってＣ２−６アルキレン基を表し； Ｒ２は水素、炭化水素又は複素環式基を表し；Ｔは酸素、硫黄又は式＝Ｎ・Ｇの 基を表し；Ｇは炭化水素、複素環式基又は電子吸引基を表す〕の化合物又はその 塩もしくはそのプロドラッグ。
2. ２．Ｒ１が請求項１に記載の式（ｉ）又は（ｉｉ）の基を表す請求項１に記載の 式Ｉの化合物又はその塩もしくはプロドラッグ。
3. ３．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｙ１は窒素又はＡｌ２−Ｃを表し； Ｚ１は窒素又はＣＨを表し； ｎは０、１、２又は３を表し； Ｂ１は酸素、硫黄又はＮ−Ｒ１３を表し；Ａ１１びＡ１２は独立して任意に置換 されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７ シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ３−７ヘテロシ クロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ１− ６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノもしくはジ（Ｃ １−６）アルキルアミノ；又は水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチルも しくはアミノを表し； Ｒ１１は式（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）又は（ｖｉｉｉ）：▲数式 、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）の基を表し； Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は独立して水素又はＣ１−６アルキ ルを表す］ により表される請求項１に記載の化合物、並びにその塩及びプロドラッグ。
4. ４．Ａ１１及びＡ１２がいずれも水素を表す請求項３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１２及びＲ１３がいずれも水素を表す請求項３に記載の化合物。
6. ６．Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６が各々メチルを表す請求項３から５のいずれか− 項に記載の化合物。
7. ７．Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イ ンドール−３−イル］エチルアゼチジン； Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−インドール− ３−イル］エチルアゼチジン；Ｎ−メチル−３−［５−（１，２，４−トリアゾ ール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチルアゼチジン； Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ −インドール−３−イル〕メチルピロリジン； （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）− １Ｈ−インドール−３−イル］メチルピロリジン； ３−［ｃｉｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル〕−５ −（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール；３−［ ｔｒａｎｓ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）シクロブタン−３−イル］−５− （１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−インド−ル；Ｎ−２− ［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル ］エチルアゼチジン；Ｎ−２−［５−（１，２，４−トリアゾール−４−イル） −１Ｈ−インドール−３−イル］エチルピロリジンから選択される請求項１に記 載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。
8. ８．５−ＨＴ１様レセプターの選択的アゴニストを必要とする臨床症状の治療及 び／又は予防用医薬組成物であって、医薬的に許容可能なキャリヤーと共に請求 項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩もしくはプロドラッグを含有 する医薬組成物。
9. ９．請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式Ｒａ−ＣＯ２Ｈのカルボン酸の反応性誘導体を式ＩＩＩもしくは式ＩＶ ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＶ）（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃのうち１つは請求項１に記載の式Ａ１の 基であり、第２の基は式Ａ２の基であり、第３の基は式−Ｅ−Ｆの基である）又 はその塩と反応させるか、又は （Ｂ）式ＸＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）（式中、Ａ１、Ｅ及びＦは請求項 １と同義であり、Ｈａｌはハロゲンを表し、Ｖａ、Ｗａ、Ｘａ、Ｙａ及びＺａの うち２つは炭素を表し、そのうちの１つにはＨａｌ基が結合しており、残りは窒 素を表す）の化合物をアニオン−Ａ２（式中、Ａ２は請求項１と同義である）を 提供する試薬と反応させるか、又は （Ｃ）式Ｒａ−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂのアルキンに式Ｒｃ−Ｎ３（式中、Ｒａ、Ｒｂ及び Ｒｃは上記と同役である）のアジドを環化付加するか、又は （Ｄ）式Ｎ≡Ｃ−Ｒｄのニトリルに式Ｒｃ−Ｎ３（式中、Ｒｄ及びＲｃの一方は 請求項１に記載の式Ａｌの基を表し、他方は式−Ｅ−Ｆの基を表す）のアジドを 環化付加するか、又は （Ｅ）式Ｒａ−しの化合物を塩基の存在下で式ＸＶ：▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＸＶ）（式中、Ｒｄ及びＲｃの一方は請求項１に記載の式Ａ１の基を 表し、他方は式−Ｅ−Ｆの基を表し、Ｌは適切な離脱基を表す）のテトラゾール 誘導体と反応させるか、又は、（Ｆ）式Ｎ≡Ｃ−Ｅ−Ｆ（式中、Ｅ及びＦは請求 項１と同義である）のニトリルにナトリウムアジドを環化付加した後、鉱酸で酸 性化するか、又は （Ｇ）式ＸＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ 、Ａ２及びＥは請求項１と同義である）の化合物を式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ２は請求項１と同義で あり、Ｒ２１は請求項１に定義したＲ１基に対応するか又はその保護誘導体を表 す）の化合物又はそのカルボニル保護形態と反応させた後、保護基が存在する場 合にはこれを除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化し、Ｒ３ 及び／又はＲ４部分を導入するか、又は （Ｈ）式ＸＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ ｌ、Ａ２及びＥは請求項１と同義であり、Ｒ２１は上記と同義であり、Ｄ２は容 易に置換可能な基を表す）の化合物を環化後、保護基が存在する場合にはこれを 除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化し、Ｒ３及び／又はＲ ４部分を導入するか、又は （Ｊ）式ＸＸＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶＩＩＩ）（Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ ｌ、Ａ２、Ｅ及びＲ２は請求項１と同義であり、Ｒ２１は上記と同義であり、Ｂ ６は酸素又は硫黄を表す）の化合物を環化後、保護基が存在する場合にはこれを 除去し、その後、必要に応じて常法によりＮ−アルキル化してＲ４部分を導入し 、そして（Ｋ）その後、必要に応じて最初に得られた式Ｉの化合物を常法により 式Ｉの別の化合物に変換することからなる方法。