KR100382812B1 - 세로토닌5-ht1a및도파민d2리셉터리간드 - Google Patents

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크리스티안 퍼레가르트 젠스
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 신규한 일련의 4-페닐피페라진, 4-페닐-피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘화합물에 관한 것인데, 상기식에서 A는 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 및 C3-7시클로알킬렌이고; R1은 C3-10알킬, 알켄일 또는 알킨일기, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일-알크(엔/인)일, 트리플루오로메틸술포닐 또는 알킬술포닐이고, R2-R5는 임의적 치환기이고; R9및 R10은 수소원자, 알킬이거나 함께 에틸렌 또는 프로필렌 다리결합을 형성하고; W는 O 또는 S 이고; V는 O, S, CR6R7, 또는 NR8인데, 여기서 R6, R7및 R8은 수소원자나 알킬, 알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴 알킬 또는 아릴이거나 또는 R6및 R7이 3-7원 스피로고리를 이루고; Z는 -(CH2)m- (m은 2 또는 3임)이거나 Z는 -CH=CH-이고; X는 N, C 또는 CH이고; 중추 세로토닌 5-HT1A및 도파민 D2리셉터에 대한 효과를 나타낸다. 따라서 신규한 화합물은 특정 정신 및 신경장애, 보다 구체적으로 정신병의 치료에 유용하다.

Description

세로토닌 5-HT1A 및 도파민 D2 리셉터 리간드
발명의 상세한 설명
발명의 분야
본 발명은 신규한 일련의 4-페닐피페라진, 4-페닐-피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 관한 것이다. 중추 세로토닌 5-HT1A및 도파민 D2리셉터 양자에 대한 효과를 갖기 때문에 신규화합물은 특정 정신 및 신경장애의 치료에 유용하다.
발명의 배경
국제특허공개번호 WO 92/03426에서, 4-위치에서 페닐, 나프틸 또는 퀴놀일을 갖는 한 부류의 피페라진 유도체 및 1-위치에서 N-아릴 치환된 우레이도 알킬기 또는 N-아릴 치환된 카르바모일 알킬기가 기술된다. 상기 화합물은 5-HT2, 5-HT1A, 알파 및 도파민 리셉터를 포함하는 다양한 리셉터에 대한 친화성을 나타낸다고 주장한다.
EP A1 0376607은 부분 5-HT1A작용제인 1-[4-(3-인돌일)부틸]-4-(2-옥시페닐)피페라진화합물에 관한 것이다.
많은 다른 화합물중에서 EP A1 0526434는 5-HT1A작용활성 및 5-HT2A길항활성을 나타냄을 언급한 1-[(4-페닐-피페라진-1-일)-C2-6알킬] 벤즈이미다졸-2-온 화합물을 개시한다.
US 특허번호 제3,374,237호는 신경안정제로 유용하다고 주장하는 한 부류의 1-페닐-3-(4-페닐-1-피페라진일-C2-4알킬)-2-이미다졸리디논을 개시한다. 모든 시험데이타가 제공되지는 않는다. FR 특허번호 제1,394,708호 및 제1,513,604호는 각각 피페라진일기의 4-위치에서 페닐치환기가 없는 유사한 화합물을 개시하고 신경안정 및 정신약물역학성을 각각 소유하는 것을 언급한다.
AU 특허번호 15658/83은 고혈압 방지효과를 갖는 3-(4-페닐-1-피페라진일-C2-4알킬) 히단토인화합물을 개시한다.
WO 92/00282는 이미다졸리디논 고리의 1-위치에서 페닐치환기의 2-위치에서 임의의 클로로원자 그리고 다른 페닐치환기의 2-및/또는 3-위치에서 메톡시 또는 에톡시 치환기를 갖는 1-페닐-3-[4-(4-페닐-1-피페라진일)-1-부틸]-2-이미다졸리디논인 US 특허번호 제3,374,237호의 화합물의 하위군에 관한 것이다. 이 화합물들은 도파민성 효과를 보인다.
예를들면 부스피론인 8-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온,게피론인 4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-2,6-피페리딘디온, 및 입사피론인 2-[4-[4-(2-피리미딜)-1-피페라진일]부틸]-1,2-벤조티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥시드 같은 공지의 5-HT1A부분 작용제의 임상연구는 5-HT1A부분 작용제가 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박반응 장애같은 불안장애의 치료에 유용하다고 나타냈다(Glitz, D. A., Pohl, R.,Drugs 1991.41, 11). 임상이전의 연구는 또한 충분한 작용제가 상기한 불안관련장애의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다(Schipper,Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).
또한 임상 및 임상이전의 양자에서 우울, 욕구제어장애 및 알코올 남용의 치료에 있어서 5-HT1A작용제의 유익한 효과를 지지하는 증거가 있다(van Hest,Psychopharmacol., 1992,107, 474; Schipper et al,Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53; Cervo et al,Eur, J. Pharmacol., 1988, 158, 53; Glitz D. A., Pohl, R.,Drugs 1991, 41, 11; Grof et al.,Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172; Ansseau et al.,Human Psychopharmacol. 1993, 8, 279-283).
5-HT1A작용제 및 부분 작용제는 이들 화합물이 공격의 치료에 유용함을 나타내는 수컷 마우스의 고립-유발된 공격성을 억제한다(Sanchz et al.,Psychopharmacology. 1993, 110, 53-59).
더욱이, 5-HT1A작용제가 동물모델에서 항정신병 효과를 나타낸다고 보고되었고(Wadenberg 및 Ahlenius,J. Neural. Transm., 1991, 83, 43; Ahlenius,Pharmacol.및Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe et al.,J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et al.,J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; 및 Martin et al.,J. Med. Chem., 1989,32, 1952), 또한 최근 연구는 5-HT1A리셉터가 할로페리돌-유발된 카탈렙시(catalepsy)의 세로토닌 작용조절에 중요하다는 것을 나타내어 5-HT1A작용제가 할로페리돌 같은 종래의 항 정신병약에 의해 유발된 추체외로 부작용(EPS)의 치료에 유용함을 제안한다(Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg et al. Pharmacol. Biochem. 및 Behav. 1994, 47, 509-513).
오늘날 도파민(DA) 리셉터 차단 약물의 사용에 의한 DA과활성의 감쇠는 정신분열증, 특히 그것의 양성적 증후, 및 다른 정신병의 치료에 있어 가장 중요한 원리이다.
할로페리돌, cis(Z) - 플루펜틱솔 및 클로르프로마진과 같은 "종래의 신경이완제"는 DA 리셉터 차단을 통하여 항정신병 효과를 유발하는 것으로 생각된다. 불행히도 이들 종래의 신경이완제는 또한 EPS를 유발하는데, 이것은 설치류의 카탈렙시를 유발하는 이들 화합물의 성향과 상호 관련이 있는 것으로 보인다(Arnt et al.Neuropharmacology, 1981,20, 1331-1334). 따라서 사람에게 EPS를 예방할 수 있는 5-HT1A리셉터 아고니즘 및 정신분열증의 양성적 증후를 치료하기 위한 도파민 리셉터 차단의 조합이 유리하다.
더욱이 5-HT1A작용제는 병소 및 구상 뇌허혈의 설치류 모델에서 신경보호성질을 나타내므로 허혈질병 상태의 치료에 유용할 수 있다(Prehn,Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
약리학적 연구는 5-HT1A길항제가 노인성 치매의 치료에 유용함을 가리키는 것이 제공되었다(Bowen et al,Trends Neur, Sci. 1992,15, 84).
동물모델 및 임상시험의 양자에서 5-HT1A작용제가 중추메카니즘을 통하여 고혈압방지효과를 나타낸다는 것이 밝혀졌다(Saxena 및 Villaln,Trends Pharm. Sci 1990, 11, 95; Gillis et al,J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851).
5-HT1A리간드는 따라서 심장 혈관장애의 치료에 유리할 수 있다.
따라서, 작용제, 부분 작용제 및 길항제를 포함하는 5-HT1A리셉터를 활성화하는 동시에 도파민 D2리셉터를 차단하는 약제는 그런 조건의 치료, 특히 정신병의 치료에 잠재적으로 유용하다고 생각되므로 매우 소망하는 바이다.
발명의 개요
현재 신규한 일련의 페닐피페라진, 4-페닐피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘이 중추 세로토닌작용 5-HT1A및 항도파민작용 D2활성을 모두 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식I의 신규 4-페닐피페라진, 4-페닐피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염에 관한 것이다.
상기식에서 A는 분지쇄 또는 직쇄 C3-8알킬렌, C3-8알케닐렌 및 C3-8알키닐렌, 그리고 C3-7시클로알킬렌으로부터 선택된 스페이서기인데, 상기 스페이서기는 저급알킬, 아릴 또는 히드록시로 임의 치환되고; R1은 분지된 C3-10알킬, C3-10알켄일 또는 C3-10알킨일기, 시클로알크(엔)일, 시클로알크(엔)일 -저급알크(엔/인)일, 트리플루오로메틸술포닐, 또는 저급알킬술포닐이고, R2-R5는 수소원자, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 저급알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬-저급알킬, 니트로, 저급알킬아미노, 디-저급-알킬아미노 및 트리플루오로메틸티오로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;
R9및 R10은 독립적으로 수소원자, 저급알킬이거나 또는 함께 연결될 수 있어, 에틸렌 또는 프로필렌 다리결합을 형성하고;
W는 O 또는 S이고;
V는 O, S, CR6R7, 또는 NR8인데, 여기서 R6, R7및 R8은 수소원자 또는 저급알킬 또는 저급알켄일, 시클로알킬, 시클로알킬-저급알킬, 아릴-저급-알킬 또는 아릴중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7이 함께 연결되어 3-7원 스피로 결합된 고리를 이루고;
Z 는 m 이 2 또는 3인 -(CH2)m- 이거나 또는 Z는 -CH=CH-이고;
X로부터 시작되는 점선은 임의적 결합을 나타내는데, 점선이 결합을 가리키지 않을때는 X가 N 또는 CH 이고, 점선이 결합을 가리킬때는 X 가 C 이고;
존재하는 어떤 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 임의로 치환되고, 이것은 다시 지방족 또는 방향족 카르복실산으로 임의로 에스테르화되고; 그리고 존재하는 어떤 아릴 치환기는 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 히드록시, 저급알킬술포닐, 시아노, 아실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 니트로로 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 시험관내에서 5-HT1A리셉터 및 도파민 D2리셉터에 대한 친화성을 갖고 생체내에서 5-HT1A작용성 또는 길항성 뿐만아니라 도파민 작용활성도 나타낸다.
더욱이 화합물은 래트에서 카탈렙시 작용효과가 없거나 또는 약하게 카탈렙시 작용만 있어 사람에게 EPS를 유발하는데 매우 낮은 잠재성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 정신병, 정신분열증의 양성적 증후, 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박반응장애와 같은 불안장애, 우울, 욕구제어 장애, 알코올 남용, 공격성, 종래의 항정신병약에 의해 유발된 EPS, 허혈장애상태, 노인성치매 및 심장혈관장애의 치료를 위한 약물로 유용하다고 생각된다.
다른 측면에서, 본 발명은 치료유효량이고 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합된 앞에서 정의된 것과 같은 본 발명에 따른 적어도 하나의 신규한 4-페닐피페라진, 4-페닐피페리딘 또는 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 프로드로그를 포함하는 약학조성물을 제공한다.
더욱 다른 측면에서 본 발명은 상기한 장애 및 질병의 치료를 위한 약학적 제제물의 제조를 위해 본 발명에 따른 4-페닐피페라진, 4-페닐 피페리딘 또는 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 화합물 또는 그것의 산부가염 또는 프로드러그(prodrug)의 사용을 제공한다.
일반식I의 어떤 화합물은 그것의 광학 이성질체로 존재할 수 있고 또한 그러한 광학이성질체는 본 발명에 포함한다.
또한 일반식I의 화합물의 프로드러그도 본 발명에 포함된다.
시클로알킬이란 3 내지 8개의 탄소원자를 갖는 탄소환 고리를 가리키고 또는 아다만틸같은 이중고리형이나 삼중고리형 탄소환이 포함되며 시클로알켄일은 불포화 결합을 함유하는 대응기를 가리킨다.
저급알킬이란 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지 또는 비분지 알킬기를 말한다. 그러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필 및 2-메틸-1-프로필이다. 따라서, 저급알콕시, 저급알킬티오, 저급알킬술포닐, 저급알킬 카르보닐 및 저급알킬 아미노란 알킬부분이 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 1-프로필티오, 2-프로필티오, 메틸술포닐,에틸술포닐등 같은 상기한 저급알킬기인 그러한 기를 말한다. 유사하게, 저급알켄일 및 알킨일 각각은 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 그러한 기를 가리킨다. 바람직한 저급알킬, 알켄일 및 알킨일기는 4개까지의 탄소원자를 갖는 것이다.
아릴이란 페닐, 인돌일, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 피리딜, 나프틸, 및 푸란일이고, 특히 페닐, 피리미딜, 인돌일 및 티에닐과 같은 단일-또는 이중고리형 탄소환 또는 헤테로 고리형 방향족기를 말한다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 말한다.
아실은 아릴카르보닐, C1-18알킬카르보닐, N'-(C1-18) 알킬- 또는 N', N'-디(C1-18)-알킬 카르보닐기를 말한다.
알크(엔/인)일의 표현은 기가 알킬, 알켄일 또는 알킨일 기일수 있는 것을 의미한다.
식I에서, A는 바람직하게 -(CH2)n- 기 인데, 여기서 n 은 3-8의 정수, 보다 바람직하게는 4-6의 정수를 포함한다. 가장 바람직하게는 n이 4이다.
R1은 바람직하게 분지된 C3-6알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-저급알킬 또는 트리플루오로 메틸술포닐이고, 보다 바람직하게는 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, tert-부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 2,4-디메틸-3-펜틸 또는 트리플루오로메틸술포닐이고, 특히 2-프로필, 시클로펜틸,시클로프로필메틸 또는 트리플루오로메틸술포닐이다.
R2- R5는 바람직하게 수소원자, 할로겐 또는 시아노이고, 보다 바람직하게는 그것들이 전부 수소원자이거나 또는 치환기들중 하나는 할로겐이고 나머지는 수소원자인 것이다. R9및 R10은 바람직하게는 둘다 수소원자이다.
Z는 바람직하게 -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 이고 V는 바람직하게 N-R8인데, 여기서 R8은 저급알킬, 시클로알킬, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, 가장 바람직하게 시클로헥실, 아다만틸, 이소프로필 또는 4-플루오로페닐이다.
W 는 바람직하게 산소원자이다.
바람직한 화합물은:
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-(2-시클로펜틸옥시페닐)-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
1-[4-[4-(2-시클로펜틸옥시)페닐)-1-피페라진일]부탄-1-일]-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논.
1-[3-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페라진일]-1-프로필]-3-페닐-3-이미다졸리디논.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[3-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]-1-프로필]-2-이미다졸리디논.
3-(2-프로필)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]-1-부틸]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[6-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]헥산-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-시클로프로필메틸옥시페닐)-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2,2-디메틸프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-온.
3-(1-아다만틸)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-온.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2,3-이미다졸리디논.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(시클로프로필메톡시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2,3-디히드로이미다졸-2-온.
3-(1-아다만틸)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2,3-디히드로이미다졸-2-온.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(1,1-디메틸에틸)옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-시클로프로필옥시페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로펜틸-1-[3-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[5-플루오로-2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[4-클로로-2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[5-브로모-2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[5-시아노-2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-아다만틸-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2,4-디메틸-3-펜틸옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논이다.
본 발명의 산부가염은 무독성산으로 형성된 식I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 그러한 유기염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 엠본산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글루콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만아니라 8-할로테오필린, 예를들면 8-브로모테오필린과의 염들이다. 그러한 무기염의 예는 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 및 질산과의 염들이다.
본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 어떤 적당한 경로, 예를들면 정제, 캡슐, 분말가루, 시럽 등의 형태로 경구적이거나 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여될수 있다. 그러한 조성물을 제제하기 위해 이 분야의 공지된 방법이 사용될수 있고, 이 분야에서 보통 사용된 어떤 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 첨가제가 사용될수 있다.
편리하게, 본 발명의 화합물은 약 0.01내지 100mg의 양으로 상기 화합물을 함유하는 단위 투여형태로 투여할수 있다.
총 1일 투여량은 보통 본 발명의 활성화합물의 약 0.05-500mg 의 범위내에 있고, 가장 바람직하게는 약 0.1내지 50 mg 이다.
더구나 본 발명은 식I의 신규한 4-페닐피페라진, 4-페닐피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조를 위한 다음으로 이루어지는 방법에 관한 것이다.
a) 식II의 화합물을 식III의 화합물과 반응시키는 방법:
상기식에서 R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z, n 및 점선은 상기 정의한 바와같고 Y는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트 같은 적당한 이탈기이다; 또는
b) 식 IV의 화합물의 아미드카르보닐을 환원시키는 방법:
상기식에서 R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z, n 및 점선은 상기 정의한 바와같다; 또는
c) 다음식 V:
(상기식에서 R2-R5, R9, R10, X, V, W, Z, A 및 점선은 상기 정의한 바와같음)의 화합물을 화합물 R1Y (여기서 R1은 상기 정의한 바와같고 Y는 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트 같은 적당한 이탈기임)와 반응시키는 방법; 또는
d) 다음식 VI:
(상기식에서 R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z, A 및 점선은 상기 정의한 바와같음)의 화합물의 NH기를 알데히드 R'CHO, 케톤 R"R"'CO 또는 카르복실산 R'COOH (여기서 R', R" 및 R"'은 V의 상기 정의에 포함되는 N-CH2R' 및 N-CHR"R"' 기 각각을 형성하는 질소원자로 함께 연결된 기임)로 환원 알킬화하는 방법; 또는
e) 식 VII 의 1,2,3,6-테트라히드로피리딘 유도체의 이중결합을 환원시키는 방법:
상기식에서 R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z 및 A 는 상기 정의한 바와같다;
그래서 식I의 화합물은 그것의 유리염기 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염으로 분리된다.
방법 a) 에 따라 식 II 의 화합물을 식 III 의 화합물과 반응시키는 것은 일반적으로 염기(예를 들면, 탄산칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재에서 바람직하게 증가된 온도, 예를들면 용매의 비점에서 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에탄올, 2-프로판올, N-메틸-2-피롤리디논과 같은 적당한 유기용매중에서 실행된다.
방법 b)에 따른 환원은 실온이나 또는 약간 증가된 온도에서 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 같은 불활성 용매에서 LiAlH4, AlH3또는 디보란의 사용으로 편리하게 실행된다.
방법 c) 에 따른 식 V 의 페놀화합물의 반응은 바람직하게 실온이나 그 이하의 온도에서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메톡시에탄과 같은 불활성 용매에서 강염기(예 : tert-부톡시화칼륨)를 첨가하여 페놀레이트 이온을 처음에 발생시킴으로써 실행된다. 다음에 페놀레이트 이온은 증가된 온도, 예를들면 용매의 비점에서 식 R1Y의 화합물과 반응시킨다. 트리플루오로메틸술포닐옥시 유도체는 식V의 적당히 치환된 페놀의 트리플화(WO 93/11761 특허공개 방법 참조)로 편리하게 얻어진다.
트리플산 무수물 N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 및 트리플산 염화물이 트리플화제로서 바람직하다.
방법 d)에 따른 식VI의 화합물의 환원 알킬화는 NaBH4, NaCNBH3또는 촉매(Pt 또는 Pd 같은 촉매) 수소첨가반응을 이용하여 산성조건, 예를들면 아세트산하에서 일반적으로 실행된다.
온도는 일반적으로 실온이나 그 이하이다.
방법 e)에 따른 식VII의 화합물의 테트라히드로피리딘일 이중결합의 환원은 일반적으로 저압( < 3 atm.)에서 파르(Parr) 장치로 촉매 수소첨가반응이나 또는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸에테르 같은 불활성 용매중의 디보란 같은 환원제를 사용함으로써 실행된다.
식II의 (X = N)의 1-비치환 4-아릴피페라진은 시중 구입가능하거나 또는 Martin et al. J. Med. Chem. 1989, 32 1052-1056 에 기술된 방법에 따라 며칠(2-3일)동안 전형적으로 클로로벤젠 같은 고비점 용매로 환류함으로써 대응하는 아닐린 및 N', N'-비스(2-클로로에틸)아민으로부터 합성될수 있다.
식II (X = CH)의 4-페닐피페리딘은 시중 구입가능하거나 또는 예를들면 US 특허번호 2,891,066; McElvain et al. J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 3134; Bally et al. Chem. Ber. 1887, 20, 2590 에 기재된 바와같이 제조된다. 식II (X = C)의 대응하는 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘은 적당히 치환된 페닐리튬 또는 페닐 마그네슘 할로겐화물을 첨가한 다음에 산촉매된 물을 제거하여 N-보호된 4-피페리돈에서 제조된다.
N-보호기(카르바메이트, 벤질, 술포닐, 아세틸)는 종래의 방법으로 최종적으로 제거된다.
식II 의 보다 구체적인 화합물의 합성은 실험부분에서 상세하게 주어진다.
1-(3-클로로프로필)-, 1-(4-클로로부틸)-, 1-(5-클로로펜틸)-, 및 1-(6-클로로헥실)-2-이미다졸리디논 또는 대응하는 3-치환 2-이미다졸리디논은 Perregaard et al.,J. Med. Chem. 1992,35, 1092-1101 또는 거기에 인용된 참고문헌의 방법에 따라 제조되었고, 상세한 방법은 하기한다.
실험부분
다음에서, 본 발명은 실시예들에 의해 더 예시되나 제한적으로 해석하지 않는다.
모든 실시예에서, 융점은 Bchi SMP-20장치에서 측정하고 조정되지 않았다.
1H NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) AC 250 분광계로 250MHz에서 기록하였다.
중수소화된 클로로포름(99.8%D) 또는 디메틸술폭시드(99.9%D)가 용매로 사용되었다.
TMS 는 내부 참고기준으로 사용하였다. 화학적 이동값은 ppm 값으로 나타내었다. 다음의 축약은 NMR신호의 다중성에 대해 사용한다: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, p=오중항, h=칠중항, dd=겹이중항, dt=겹삼중항, dq=겹사중항, qui=삼중항의 오중항, m=다중항.
실시예1(방법 d와 유사)
1-(4-클로로-1-부틸)-3-시클로헥실-2-이미다졸리디논(1a)
빙초산 (1000 mℓ)중의 1-(4-클로로-1-부틸)-2-이미다졸리디논(50g) 및 시클로헥사논(83.3g)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 10-15℃ 로 냉각하여 NaBH4 (42.4g)를 5시간동안 소량으로 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후에, 아세트산을 진공에서 증발시켰다. 물(500 mℓ) 및 디클로로메탄(300 mℓ)을 가하고 pH를 물로 희석시킨 NH4OH의 첨가로 >9 로 조정하였다. 유기상을 분리하고,무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류하는 미정제 생성물을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(에틸 아세테트로 용리)로 정제시켰다.
순수 표제화합물(1a)은 방치시 결정화되었다.
수득량: 33g, 융점 : 30-35℃
대응하는 방법으로 다음의 이미다졸리디논을 제조하였다.
1-(3-클로로-1-프로필)-3-시클로헥실-2-이미다졸리디논 (1b).
1-(4-클로로-1-부틸)-3-이소프로필-2-이미다졸리디논 (1c).
1-(6-클로로-1-헥실)-3-시클로헥실-2-이미다졸리디논 (1d).
실시예2
1-(4-클로로-1-부틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논(2a)
에탄올(1000mℓ)중의 2-아미노에탄올(1100g)에 4-클로로부탄올(220g)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 10℃로 냉각한 후에 메탄올(380mℓ)중의 메톡시화나트륨을 가하였다. 침전을 여과하고 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다.
잔류오일을 감압하에서 증류시켰다. 4-[N-(2-히드록시에틸)아미노]부탄올을 0.2-0.4 mmHg에서 135-140℃에서 수집하였다. 수득량: 106g.
아미노알코올(25g)을 디클로로메탄(150mℓ)에 용해시키고 디클로로메탄(25mℓ)중의 4-플루오로페닐이소시아네이트(26g)의 용액을 0-8℃에서 적가하였다. 2시간동안 환류한 후에 용매를 진공에서 증발시켜 미정제 1-(2-히드록시에틸)-1-(4-히드록시부틸)-3-(4-플루오로페닐)우레아를 오일로 얻었다. 수득량: 56g.
디클로로메탄(250mℓ)중의 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 1mℓ) 및 모든 미정제 우레아 유도체의 용액에 디클로로메탄(60mℓ)중의 염화티오닐(40mℓ)의 용액을 10-20℃에서 적가하였다. 혼합물을 3시간동안 환류하였다. 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다.
이 잔류물질을 2시간동안 130-150℃에서 가열하였다. 디클로로메탄(50mℓ)을 가하고 혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 및 헵탄의 1:1 혼합물로 용리)을 통하여 바로 여과시켰다. 표제화합물(2a)은 용매의 증발시 결정화되었다. 수득량: 33g, 융점 : 62-64℃.
대응하는 방법으로 다음의 이미다졸리디논을 제조하였다:
1-(3-클로로-1-프로필)-3-페닐-2-이미다졸리디논(2b).
실시예3
4-(3-시클로헥실-1,3-디히드로이미다졸-2-온-1-일)-1-부틸 메탄술포네이트 (3a)
테트라히드로푸란(THF) (500mℓ)중의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(55g) 및 4-부티로락톤(54g)의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 추가량의 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈(27g)을 가한 다음에 2시간동안 환류시켰다. 환류를 계속하고 아세탈의 2번의 추가량을 2시간 간격에서 가하였다. 진공에서 반응혼합물을 농축하고 이어서 잔류오일을 증류하여 N-(2,2-디메톡시에틸)-4-히드록시부티르아미드를 오일로서 얻었다.
비점: 230℃/10 torr, 수득량 72g.
오일을 건조 THF (800mℓ)에 용해하고 서서히 THF(200mℓ) 중의 수소화알루미늄리튬 현탁액에 가하였다. 16시간동안 환류한 후에, 반응혼합물을 냉각시키고 이어서 물(88mℓ), 15% NaOH 용액 (44mℓ), 및 물(220 mℓ)로칭시켰다. 여과 및 진공에서 용매의 제거로 오일을 얻었고 이것을 염화메틸렌(500 mℓ)에 용해시키고 마그네슘 술페이트상에서 건조시켰다. 여과 및 진공에서 용매의 제거로 4-(2,2-디메톡시에틸아미노)-1-부탄올을 오일로서 얻었고 수득량은 62g 이었다.
약간의 오일(20g)을 염화메틸렌(100 mℓ)에 용해시키고 5℃에서 염화메틸렌(50 mℓ)중의 시클로헥실이소시아네이트의 용액에 적가하였다. 3시간동안 환류하고 진공에서 농축시켜 N-시클로헥실-N'-(2,2-디메톡시에틸)-N'-(4-히드록시-1-부틸) 우레아를 오일로서 얻었고, 수득량은 35g 이었다. 오일을 THF (200mℓ) 및 2M 염산(200mℓ)의 혼합물에 용해시키고 이어서 24시간동안 환류하였다. 반응혼합물을 진공에서 농축한 다음에 에틸아세테이트(300mℓ) 및 4M NaOH(300mℓ)를 가하였다. 유기상을 마그네슘 술페이트상에서 건조시켰다. 용매의 제거로 1-시클로헥실-3-(4-히드록시-1-부틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-온을 오일로서 얻었고 수득량은 29g 이었다. 오일을 염화메틸렌(250mℓ)에 용해시키고 트리에틸아민(13g)을 가한후 5℃로 냉각하였다. 염화메틸렌(20mℓ)중의 염화메탄술포닐(14g)의 용액을 적가한 다음에 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 반응혼합물을 물로 세척하고 마그네슘술페이트상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 표제화합물을 오일로서 얻었고 수득량은 36g 이었다.
대응하는 방법으로 다음의 1,3-디히드로이미다졸-2-온을 제조하였다.
4-[3-(1-아다만틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-온-1-일]-1-부틸 메탄술포네이트(3b).
실시예4(방법 a)
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페라진일]-부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트(4a)
메틸이소부틸케톤(MIBK)(100mℓ) 중의 1-[2-(2-프로필옥시)페닐]피페라진(5.0g), 1-(4-클로로-1-부틸)-3-시클로헥실-2-이미다졸리디논(1a) (3.0g), 요오드화 칼륨의 결정 및 탄산 칼륨(4.0g)의 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 무기염을 여전히 뜨거울 때 여과하였다. 실온으로 냉각한 다음에, 미정제 반응혼합물을 실리카겔(에틸아세테이트 및 메탄올의 1:1 혼합물로 용리)을 통하여 여과하였다. 용매의 증발후에 미정제 생성물 3.9g을 점성오일로서 얻었다. 옥살레이트염을 아세톤으로부터 결정화하였다.
수득량: 2.4g, 융점: 133-134℃
유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다:
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 (4b), 융점: 135-137℃(에틸아세테이트).
3-시클로헥실-1-[4-[4-(2-시클로펜틸옥시페닐)-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 이염산염 (4c), 융점:182-193℃(아세톤).
1-[4-[4-(2-시클로펜틸옥시페닐)-1-피페라진일]부탄-1-일]-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논(4d), 융점 : 111-116℃ (아세톤).
1-[3-[4-(2-(2-프로필옥시)페닐)-1-피페라진일]-1-프로필]-3-페닐-2-이미다졸리디논(4e), 융점 : 167-68℃ (에탄올).
실시예5
1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(2-히드록시페닐)피페리딘(5a)
2-메톡시벤즈알데히드(200g) 및 에틸아세토아세테이트(400g)를 혼합하고 5℃로 냉각시켰다. 피페리딘(25mℓ)을 가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 tert-부톡시화 칼륨(25g)을 가하였다. 1.5시간이 지난후에 혼합물을 전부 고체화하고 2일동안 방치하였다. 에탄올(2000mℓ)을 가하고 침전을 여과하고, 에탄올로 세척하고 최종적으로 진공에서 건조시켰다. 수득량: 326g.
이렇게 얻어진 모든 고체생성물(325g)을 80-90℃에서 유지된 물(320mℓ)중의 수산화칼륨(260g)의 용액에 1시간동안 소량으로 가하였다. 80℃에서 2시간 더 교반한 다음에, 물(2000mℓ) 및 디에틸에테르(1000mℓ)를 가하였다. 교반한후에, 유기상을 분리하여 따라내었다. 잔류 수용액에 얼음 및 농염산을 pH < 1 이 될 때까지 가하였다. 45분동안 교반한 후에, 침전생성물을 여과하고 건조시켰다. 3-(2-메톡시페닐)-1,5-펜탄디카르복실산의 수득량: 137g, 융점: 183-185℃. 펜탄디카르복실산(97g) 및 우레아(28g)의 혼합물을 2시간동안 160-165℃에서 가열하였다. 70℃로 냉각한 후에 에탄올(150mℓ)을 가하였다.
침전된 4-(2-메톡시페닐)-2,6-피페리딘디온을 여과한후 건조시켰다. 수득량: 66g, 융점: 127-129℃. 환류하기 위해 온도가 조금씩 오르는 동안 건조 THF (1000mℓ) 중의 LiAlH4(30g)의 현탁액에 피페리딘디온의 소량(전부 65g)을 가하였다. 2.5시간동안 환류한 후에, 혼합물을 10℃밑으로 냉각시키고 희석시킨 NaOH 수용액(4M)(60mℓ)을 조심스럽게 가하였다. 침전된 무기염을 여과하였다. 용매를 증발시키고 잔류오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 건조하고(무수 Na2SO4), 여과하고 디클로로메탄을 증발시켜 4-(2-메톡시페닐) 피페리딘 56g을 오일로서 얻었다. 모든 피페리딘을 아세트산(400mℓ)중의 브롬화 수소의 33% 용액 및 48% 수성 브롬산(400mℓ)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 19시간동안 환류시켰다. 과잉량의 브롬산 및 아세트산을 진공에서 증발시켜 4-(2-히드록시페닐)피페리딘 브롬산염 47g을 점성오일로 얻었다. 브롬산염(45g)을 물(300mℓ) 및 THF (150mℓ)의 혼합물에 용해시켰다. 탄산칼륨(80g)을 소량으로 가하였다.
THF(150mℓ)중의 디-tert-부틸디카르보네이트(40g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반시켰다. 수상을 분리시켜 디에틸에테르(2 x 100mℓ)로 세척하였다.
조합한 유기상을 건조시키고(무수 MgSO4), 용매를 증발시켰다. 잔류생성물을 디이소프로필에테르로 교반하고 침전된 생성물을 여과하였다. 표제 페놀유도체(5a)의 수득량: 24g, 융점: 187-189℃.
실시예6 (방법a)
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트 (6a)
건조 THF (100mℓ)중의 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(2-히드록시페닐)피페리딘(5a)(5g) 의 용액에 tert- 부톡시화칼륨(2.2g)을 가하였다. 5분동안 교반한후에 2-요오도프로판(9g)을 가하고 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. tert-부톡시화칼륨 1.1g 을 추가로 가하고 환류를 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각한 후에 무기염을 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류오일을 실리카겔(헵탄 및 에틸아세테이트의 7:3 혼합물로 용리)을 통하여 여과함으로써 정제하였다. 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-[2-(2-프로필옥시)페닐]피페리딘의 수득량은 4.5g이고 이것의 전부를 디클로로메탄(90mℓ) 및 트리플루오로 아세트산(40mℓ)의 혼합물에 용해시켰다. 실온에서 1시간동안 교반한후에 모든 휘발성 물질을 진공에서 증발시켰다. 잔류오일에 에틸아세테이트(200mℓ) 및 물(200mℓ)을 가하였다. pH를 희석시킨 수성 NH4OH를 가하여 > 10으로 조정하였다.
유기상을 분리하여 염수(2 × 50mℓ)로 세척하였다. 유기상의 처리도 상기와 같이 하여 4-[2-(2-프로필옥시)페닐]피페리딘 2.6g을 얻었다. MIBK(50mℓ)중의 분리된 1-비치환 피페리딘(2.5g), 1-(4-클로로-1-부틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논(2a) (3.0g), 탄산칼륨(1.6g), 및 요오드화칼륨(0.5g)의 혼합물을 하룻밤 환류시켰다.
무기염을 여과제거하고 MIBK를 진공에서 증발시켰다. 잔류 미정제 생성물을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트중의 4% 트리에틸아민으로 용리)에 의해 정제시켰다.
순수한 표제 화합물(6a)을 에틸아세테이트로부터 결정화하였다.
수득량: 2.6g, 융점: 130-131℃.
유사한 방법으로 다음의 화합물들을 제조하였다:
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트(6b), 융점: 138-141℃(아세톤).
3-시클로헥실-1-[3-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]-1-프로필]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트 (6c), 융점:136-39℃(아세톤).
3-(2-프로필)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]-1-부틸]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트 (6d), 융점: 82-4℃(아세톤).
3-시클로헥실-1-[6-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]-1-헥실]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트 (6e), 융점: 77-9℃(아세톤).
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(시클로프로필메톡시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 옥살레이트 (6f), 융점: 186-93℃(에틸아세테이트).
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2,2-디메틸-1-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 옥살레이트(6g)
융점: 162-68℃(에틸아세테이트/아세톤).
유사한 방법이나, 알킬화제로서 염화물 대신에 메실레이트(3a) 및 (3b)를 적용하여 다음의 유도체들을 제조하였다.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-1,3-디히드로-이미다졸-2-온, 옥살레이트 (6h),
융점: 68-71℃(아세톤).
3-(1-아다만틸)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-온, 옥살레이트, (6i) 융점: 116-22℃(에틸 아세테이트/아세톤).
실시예7(방법 a)
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 (7a)
디클로로메탄(90mℓ)중의 트리에틸아민(7mℓ) 및 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(2-히드록시페닐)피페리딘(5a) (9g) 의 용액을 5℃ 로 냉각하고 디클로로메탄(15mℓ)중의 트리플루오로메탄술폰산무수물 (10mℓ)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1시간동안 교반한후에 물(200mℓ)을 가하였다. 유기상을 분리하여 상기와 같이 조작하였다.
미정제 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피페리딘의 수득량: 14g. 1-(tert-부틸옥시카르보닐) N-보호기를 실시예 5에서와 같이 분리시켜 미정제 4-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시페닐)피페리딘 9g을 얻었다.
MIBK (80mℓ) 중의 분리된 1-비치환 피페리딘(5.5g), 1-(4-클로로-1-부틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-이미다졸리디논(2a) (4.0g), 및 요오드화칼륨(0.5g)을 하룻밤 환류시켰다.
MIBK를 진공에서 증발시켰다. 잔류오일을 에틸아세테이트(100mℓ) 및 물(100mℓ)에 용해시키고 pH를 희석시킨 수성 NH4OH를 가하여 > 9로 조정하였다.
유기상을 분리하여 상기와 같이 조작하였다. 잔류 미정제 생성물을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 및 에탄올의 9:1 혼합물중의 4% 트리에틸아민으로 용리)로 정제시켰다. 순수한 표제화합물(7a)을 디에틸 및 디이소프로필에테르의 1:1 혼합물로부터 결정화시켰다. 수득량: 2.0g, 융점: 77-79℃.
유사한 방법으로 다음의 트리플루오로메틸술포닐옥시 유도체들을 제조하였다.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페라진일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논, 염산염 (7b), 융점: 153-154℃(아세톤)1H NMR
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-트리플루오로메틸술포닐옥시)페닐]-1-피페라진일]-부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 (7c), 융점: 68-70℃(디이소프로필에테르).
실시예8
4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 (8a)
2-브로모페놀(10g), 2-브로모프로판(7.1g), 탄산칼륨(12g) 및 요오드화칼륨 결정을 6시간동안 MIBK (100mℓ)에서 환류시켰다. 무기염을 여과제거하고 MIBK를 진공에서 증발시켰다. 빙냉수 및 디에틸에테르(200mℓ)를 가하고 pH를 희석시킨 수성 NaOH를 가하여 > 10으로 조정하였다. 유기상을 분리하여 상기와 같이 조작하였다.
2-브로모페닐 2-프로필에테르(11g)를 오일로서 얻었다. -10℃ 이하로 냉각시킨 디에틸에테르(38mℓ)에 헥산(31mℓ)중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 가하였다.
결과 용액을 -50℃로 냉각시키고 디에틸에테르(20mℓ)중의 상기로부터 모든 2-브로모페닐 2-프로필에테르를 적가하였다. 50℃에서 20분 더 교반한 후에 디에틸에테르(25mℓ)중의 1-벤질-4-피페리돈(9.7g)의 용액을 -50℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃로 점차로 가열시키고 희석시킨 수성염산에 부었다. 유기상을 버리고 희석시킨 수성 NH4OH를 pH > 9가 될때까지 가하였다. 디에틸에테르(2 x 200mℓ)로 추출하고 유기상을 상기와 같이 조작하여 1-벤질-4-히드록시-4-[2-(2-프로필옥시)페닐]피페리딘(13.7g)을 오일로서 얻었다. 모든 히드록시피페리딘을 2.5시간동안 트리플루오로아세트산(100mℓ)에 환류시켰다. 얼음(1000g) 및 디에틸에테르(300mℓ)를 가하고 pH를 희석시킨 수성 NH4OH의 첨가로 > 9 로 조정하였다. 여러번(3 x 200mℓ) 디에틸에테르로 추출한 후에, 조합한 유기상을 상기와 같이 조작하였다. 미정제 생성물을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(헵탄 및 에틸아세테이트의 3:1 혼합물중의 4% 트리에틸아민으로 용리)로 정제하였다. 수득량: 오일로서 4.2g. 이렇게 얻은 모든 1,1,1-트리클로로에탄(40mℓ)중의 1-벤질-4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘에 트리클로로에탄(10mℓ) 중의 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(2.2mℓ)의 용액을 환류온도에서 적가하였다.
1.5시간동안 환류한후에 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔(에틸아세테이트/헵탄 1:3으로 용리)을 통하여 여과하여 순수한 2,2,2-트리클로로에틸카르바메이트 유도체 4.5g을 오일로서 얻었다. 모든 이 카르바메이트를 아세트산(40mℓ)에 용해시켰다.
물을 가하고 40-50℃에서 Zn분말(8g)을 10분동안 소량으로 가하였다. 50℃에서 2시간 동안 교반한후에 무기염을 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 얼음 및 에틸아세테이트를 가하고 pH를 희석시킨 수성 NH4OH를 가하여 > 9 로 조정하였다. 유기상을 분리하고 상기와 같이 조작하여 표제화합물(8a) 2.5g을 오일로서 얻었다.
실시예9
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 옥살레이트(9a)
MIBK (60mℓ)중의 4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(8a)(2.3g), 1-(4-클로로-1-부틸)-3-시클로헥실-2-이미다졸리디논(1a) (1.25g), 탄산칼륨(1.6g) 및 요오드화칼륨 결정의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 무기염을 여과제거하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 미정제 표제화합물(9a)을 실리카겔에서 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트 및 헵탄의 3:1 혼합물중의 4% 트리에틸아민으로용리)로 정제하였다.
수득량: 오일로서 1g. 옥살레이트염을 2-프로판올로부터 결정화하였다.
융점: 131-133℃
유사한 방법으로 다음의 테트라히드로피리딘일 유도체를 제조하였다.
3-(4-플루오로페닐)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 옥살레이트(9b), 융점: 150-2℃(아세톤).
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(시클로프로필메톡시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논(9c), 무색오일.
유사한 방법이나, 알킬화제로서 염화물 대신에 메실레이트(3a) 및 (3b)를 적용하여 다음의 유도체들을 제조하였다.
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2,3-디히드로이미다졸-2-온(9d), 무색오일.
3-(1-아다만틸)-1-[4-[4-[2-(2-프로필옥시)페닐]-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]부탄-1-일]-2,3-디히드로이미다졸-2-온 옥살레이트(9e), 융점: 104-9℃(에틸아세테이트/아세톤).
실시예10(방법c)
3-시클로헥실-1-[4-[4-[2-(1,1-디메틸에톡시)페닐]-1-피페리딘일]부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 옥살레이트(10a)
건조 염화메틸렌(10mℓ)중의 3-시클로헥실-1-[4-[4-(2-히드록시페닐)-1-피페리딘일] 부탄-1-일]-2-이미다졸리디논 (1g, 실시예5에서 기술된 4-(2-히드록시페닐)피페리딘 및 실시예4에서 기술된 방법에 의한 1a로부터 제조됨)의 용액을 -20℃ 로 냉각하였다.
이소부틸렌(5mℓ, -25℃에서 응축됨)을 질소분위기하에서 가하고 이어서 트리플루오로메탄술폰산(0.4mℓ)을 가하였다. 혼합물을 -20℃에서 3시간동안 교반하고 이어서 트리에틸아민(2mℓ)을 가하였다. 실온으로 가온한 후에 반응혼합물을 진공에서 농축시킨 다음에 2M 암모니아를 가하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 마그네슘술페이트상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 오일을 얻었고 이것을 섬광 크로마토그래피(실리카겔, 용리제: 에틸아세테이트/MeOH/트리에틸아민 97:2:1)로 정제하였다. 결과된 무색오일을 에틸아세테이트 및 아세톤의 혼합물에 용해시켰다. 옥살산을 가하여 표제화합물(10a)을 결정성 물질로 얻었다.
수득량: 0.8g, 융점: 147-53℃
약리학
식I의 화합물을 각각의 5-HT1A및 D2리셉터에서 활성의 측정 및 카탈렙시작용효과를 위해 확인되고 신뢰할만한 약리학적 방법으로 시험하였다.
시험은 다음에 기술한 바와 같았다.
시험관내에서 래트뇌내의 세로토닌 5-HT1A 리셉터에 대한 3H-8-OH-DPAT결합의 억제
이 방법에 의해 소뇌를 뺀 래트뇌에서 세포막의 5-HT1A리셉터에 대한 5-HT1A작용제3H-8-OH-DPAT(1 nM)의 결합의 약물에 의한 억제가 시험관내에서 측정된다.
따라서, 이것은 5-HT1A리셉터에 대한 친화성 시험이다. 시험은 히텔등(Hyttel et al., Drug Dev. Res. 1988, 15, 389-404)에 의해 기술된 바와같이 실행하였다.
시험관내에서 래트뇌내의 도파민 D 2 리셉터에 대한 3 H-스피로페리돌결합의 억제
이 방법으로 래트 선조체로부터 세포막내의 D2리셉터에 대한 D2길항제3H-스피로페리돌(0.5 nM)의 결합의 약물에 의한 억제가 시험관내에서 측정된다. 따라서, 이것은 도파민 D2리셉터에 대한 친화성 시험이다.
이 방법은 J. Hyttel et al, J. Neurochem., 1985, 44, 1615에 상세히 기술된다. 결합측정의 결과는 표1에 주어진다.
카탈렙시 작용효과
본 발명 화합물의 카탈렙시작용 효과의 평가는 Sanchez, C. et al.; Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250의 방법에 따라 하였다.
시험화합물의 예는 표2에 나타낸다.
더욱이, 본 발명 화합물을 래트내의 5-MeO-DMT 유발된 5-HT 증후군을 억제하는 그 능력에 대해 시험하였다. 5-메톡시-N,N-디메틸트립트아민(5-MeO DMT)은 5-HT1A작용제이다. 부스피론 같은 부분 5-HT1A작용제는 5-MeO DMT 에 의해 생긴 특정 5-HT 증후군을 억제한다. 따라서 상기 시험은 생체내에서 5-HT1A리셉터에서 시험화합물의 길항 효과를 측정하기 위한 시험이다. 시험은 Smith L. M. 및 Peroutka S. J. Parmacol. Biochem. Behav., 1986, 24, 1513-1519에 기술된 바와같이 실행하였다. 본 발명 화합물은 이 시험 모델에서 활성이었다.
또한 화합물은 Acta Pharmacol. et Toxicol. 31, 488-496(1972)에서 페데르센(Pedersen) 및 크리스텐센(Christensen)에 의해 공개된 바와같은 메틸페니데이트시험 및 아른트(Arnt, J.) 및 히텔(Hyttel, J.,) J. Neural. Transm. 1986. 67, 225-240에 의해 공개된 바와같은 퍼르골리드 선회시험에서 시험되었다. 이들 시험모델 양자는 항도파민활성에 대한 생체 내의 시험이다. 또한 어떤 본 발명 화합물은 이들 시험모델에서 효과를 나타내었다.
상기에서 본 바와같이 본 발명 화합물은 생체내에서 5-HT1A및 도파민 D2리셉터 양자에 대한 친화성을 나타낸다. 더욱이, 그것들은 생체내에서 5-HT1A리셉터 작용효과를 나타낸 반면에 카탈렙시 작용효과는 없었다. 최종적으로 또한 어떤 화합물은 생체내에서 도파민 D2길항효과를 나타내었다. 따라서 화합물은 상기 두가지의 리셉터에서 효과의 조합, 즉 5-HT1A리셉터에서 작용제, 부분 작용제 또는 길항제로 활성화하고 카탈렙시 작용이 나타나지 않는 도파민 D2리셉터를 차단한다. 그러한 성질을 갖는 약물은 상기한 정신병 치료에 유용하다. 그것들은 특히 정신분열증의 양성적 증후를 포함하는 정신병 치료에 유용하다고 생각된다.
조제예
본 발명의 약학적 조제는 이 기술분야의 종래의 방법으로 제조될수 있다.
예를들면 정제는 유효성분을 통상의 보조제 및/또는 희석제와 혼합하고 다음에 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함으로써 제조될수 있다.
보조제 또는 희석제의 예들은 옥수수전분, 감자전분, 탈쿰, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검등으로 이루어진다. 색소, 방향제, 방부제 등 같은 그러한 목적에 통상 사용된 또 다른 보조제 또는 첨가제는 유효성분과 상용성이라면 사용될수 있다.
주사용 용액은 유효성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게 살균수의 일부에 용해하고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액을 살균하여 적당한 앰플 또는 바이알에 채움으로써 제조될수 있다. 강장제, 방부제, 산화방지제등같은 이 분야에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제가 첨가될수 있다.
본 발명의 조제화를 위한 처방의 전형적인 예들은 다음과 같다:
1) 유리염기로 계산된 5.0mg의 화합물 4a 함유정제:
2) 유리염기로 계산된 0.5mg의 화합물 4a 함유정제:
3) 밀리리터당 다음을 함유하는 시럽:
4) 밀리리터당 다음을 함유하는 주사용 용액:

Claims (11)

  1. 일반식I의 4-페닐피페라진, 4-페닐피페리딘 및 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    상기식에서 A는 분지쇄 또는 직쇄 C3-8알킬렌, C3-8알케닐렌 및 C3-8알키닐렌, 그리고 C3-8시클로알킬렌으로부터 선택된 스페이서기인데, 상기 스페이서기는 C1-6알킬, 아릴(여기서 아릴은 페닐, 인돌일, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 피리딜, 나프틸, 또는 푸란일기이다), 또는 히드록시로 치환되거나 치환되지 않고; R1은 분지된 C3-10알킬, C3-10알켄일 또는 C3-10알킨일기, C3-8시클로알크(엔)일, C3-8시클로알크(엔)일-C1-6알크(엔/인)일, 트리플루오로메틸술포닐, 또는 C1-6알킬술포닐이고,
    R2-R5는 수소, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, C1-6알킬술포닐, 시아노, C1-6알킬카르보닐, 페닐카르보닐, 할로겐 치환된 페닐카르보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 니트로, C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노 및 트리플루오로메틸티오로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;
    R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나 또는 함께 연결될 수 있어, 이로써 에틸렌 또는 프로필렌 다리결합을 형성하고;
    W는 O 또는 S이고;
    V는 O, S, CR6R7, 또는 NR8인데, 여기서 R6, R7및 R8은 수소 또는 C1-6알킬 또는 C2-6알켄일, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬, 아릴-C1-6알킬 또는 아릴 (여기서 아릴은 페닐, 인돌일, 티에닐, 피리미딜, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸란일, 벤조티에닐, 피리딜, 나프틸, 또는 푸란일기이다) 중에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R6과 R7이 함께 연결되어 3-7원 스피로결합된 고리를 이루고;
    Z는 -(CH2)m- (m이 2 또는 3임)이거나 Z는 -CH=CH-이고;
    X로부터 시작되는 점선은 결합 또는 결합이 없음을 나타내는데, 점선이 결합을 가리키지 않을 때는 X가 N 또는 CH이고, 점선이 결합을 가리킬 때는 X가 C이고;
    존재하는 어떤 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기는 하나 또는 두 개의 히드록시기로 치환되거나 치환되지 않고, 이것은 다시 지방족 또는 방향족 카르복실산으로 에스테르화되거나 되지 않고; 그리고 존재하는 어떤 아릴 치환기는 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 히드록시, C1-6알킬술포닐, 시아노, 아실 (여기서 아실은 아릴카르보닐, C1-18알킬카르보닐, N'-(C1-18)알킬- 또는 N',N'-디(C1-18)-알킬카르보닐기이다), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸술포닐옥시, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬알킬 또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, A가 -(CH2)n-기, 여기서 n은 3-8의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n은 4내지 6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, R1이 분지된 C3-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬-C1-6알킬 또는 트리플루오로메틸술포닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 2,2-디메틸-1-프로필, tert-부틸, 시클로펜틸, 시클로프로필-메틸, 2,4-디메틸-3-펜틸 또는 트리플루오로메틸술포닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 있어서, R2-R5가 수소원자, 할로겐 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R2-R5가 모두 수소원자이거나 또는 R2-R5중 하나가 할로겐이고, 나머지는 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, R9및 R10이 둘다 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, Z는 -CH2CH2-이거나 -CH=CH-이고, V는 N-R8인데, 여기서 R8은 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, W는 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 정신병, 정신분열증의 양성적 증후, 일반화된 불안장애, 공황장애 및 강박반응장애 같은 불안장애, 우울, 욕구제어장애, 알코올 남용, 공격성, 종래의 항정신병 약에 의해 유발된 EPS, 허혈장애상태, 노인성치매 및 심장혈관장애의 치료를 위한 약학 조성물로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제10항중 어느 한 항의 적어도 한 화합물이 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8831442B2 (en) 2010-01-21 2014-09-09 Samsung Electronics Co., Ltd. Developer and image forming apparatus including the same

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159990A (en) * 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
US6376494B1 (en) 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
CA2334254A1 (en) * 1998-06-15 1999-12-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
FR2803298A1 (fr) * 1999-12-30 2001-07-06 Adir Nouvelles urees lineaires ou cycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
CZ20031434A3 (cs) * 2000-11-14 2003-09-17 Merck Patent Gmbh Použití kombinovaných selektivních dopamin D2 receptorových antagonistů a 5-HT1A receptorových agonistů
MXPA04000775A (es) 2001-07-26 2004-04-20 Merck Patent Ges Mit Baschrank Uso novedoso del 2 -[5-(4-fluorofenil) -3-piridilmetilamino-metil] -cromano y sus sales fisiologicamente aceptables.
WO2003074518A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-12 Merck Patent Gmbh Thiazole derivatives and their use d2- and 5-ht1a-receptor ligands
CA2520763A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
US20040253576A1 (en) * 2003-04-04 2004-12-16 The Regents Of The University Of California Modulating cooperative activity of dopamine D1 and D2 receptors to mitigate substance abuse
US20090018092A1 (en) 2004-03-16 2009-01-15 The Regents Of The University Of California Reducing Nephropathy with Inhibitors of Soluble Epoxide Hydrolase and Epoxyeicosanoids
WO2006045119A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
WO2006058294A2 (en) * 2004-11-29 2006-06-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786308B2 (en) * 2005-03-28 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Muscarinic modulators
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
CA2869145A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 IVAX International GmbH Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN110143947B (zh) * 2019-05-29 2021-10-15 华东师范大学 一种色瑞替尼类似物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3374237A (en) * 1965-05-21 1968-03-19 American Cyanamid Co 1-phenyl-3-(4-phenyl-1-piperazinoalkyl)-imidazolidinones and imidazolidinethiones
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
US4452798A (en) * 1982-06-22 1984-06-05 Warner-Lambert Company 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents
US5153206A (en) * 1988-12-02 1992-10-06 Pfizer Inc. Arylpiperidine derivatives
EP0536279A1 (en) * 1990-06-29 1993-04-14 The Upjohn Company Substituted 1-(alkoxyphenyl)piperazines with cns and antihypertensive activity
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5314885A (en) * 1992-09-11 1994-05-24 Mcneilab, Inc. Cyclic benzylamino, benzylamido, and benzylimido antipsychotic agents
US5698573A (en) * 1993-09-15 1997-12-16 Merck, Sharp & Dohme, Ltd. Imidazolone and oxazolone derivatives as dopamine antagonists
US6150367A (en) * 1997-10-20 2000-11-21 Council Of Scientific & Industrial Research 1-[4-arylpiperazin-1-yl]-3-[2-oxopyrrolidin/piperidin-1-yl]propanes and their use in medical treatments

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8831442B2 (en) 2010-01-21 2014-09-09 Samsung Electronics Co., Ltd. Developer and image forming apparatus including the same

Also Published As

Publication number Publication date
CN1154107A (zh) 1997-07-09
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