CN1067057C - 5-羟色胺5-ht1a和多巴胺d2受体配体 - Google Patents

5-羟色胺5-ht1a和多巴胺d2受体配体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的通式Ⅰ的4-苯基哌嗪，4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物或其可药用酸加成盐，其中A表示亚烷基、亚链烯基和亚炔基以及C3-7亚环烷基；R1表示C3-10烷基，链烯基或炔基，环烷(烯)基，环烷(烯)基-低级烷(烯/炔)基，三氟甲磺酰基，或烷磺酰基；R2-R5表示任意的取代基；R9和R10表示氢，烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；W表示O或S；V表示O，S，CR6R7或NR8，其中R6，R7和R8表示氢或烷基或链烯基，环烷基，环烷基烷基，任选取代的芳烷基或芳基，或R6和R7组成3-7元螺环；Z表示-(CH2)m-，m是2或3，或Z是-CH＝CH-，X表示N，C或CH；它们对中枢5-羟色胺5-HT!A和多巴胺D2受体显示活性。因此，该新化合物可用于治疗某些特定精神病的精神和神经症状。

Description

5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D2受体配体
发明领域
本发明涉及新的4-苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物。由于对中枢5-羟色胺5-HT1A和多巴胺D2受体均有作用，上述新化合物可用于治疗某些精神和神经疾病。
发明背景
在国际专利申请WO92/03426中，公开了一类在4-位具有苯基，萘基或喹啉基的和在1-位具有N-芳基取代的氨基甲酰烷基或N-芳基取代的脲基烷基的哌嗪衍生物。据称上述化合物显示出对多种受体，如5-HT2，5-HT1A，α和多巴胺受体的亲和性。
EPAl 0376607涉及作为部分5-HT1A激动剂的某些1-[4-(3-吲哚基)丁基]-4-(2-羟苯基)哌嗪类化合物。
EPA1 0526434在一系列其它的化合物中，公开了1-[(4-苯基-哌嗪-1-基)-C2-6烷基]-苯并咪唑-2-酮类化合物，据称，它表现出5-HT1A激动剂活性和5-HT2A拮抗剂活性。
US专利3，374，237公开了一组1-苯基-3-(4-苯基-1-哌嗪基-C2-4烷基)-2-咪唑烷酮类化合物，据称它可用作镇静剂，但并未提供任何试验数据。FR专利1 394 708和1 513 604分别描述了在哌嗪基4-位没有苯基取代基的类似的化合物，并且说明了它们分别具有镇静和精神药理学性质。
AU专利15658/83公开具有抗高血压作用的3-(4-苯基-1-哌嗪基-C2-4烷基)2内酰脲类化合物。
WO92/00282涉及US专利3，374，237中为1-苯基-3-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丁基]-2-咪唑烷酮类化合物的一小组化合物，它在咪唑烷酮环1-位苯基取代基的2-位任选具有氯原子和在其它苯基取代基的2-和/或3-位上具有甲氧基或乙氧基取代基。这些化合物具有多巴胺能作用。
对已知的5-HT1A部分激动剂例如丁螺旋酮，8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4，5]癸烷-7，9-二酮，吉吡隆，4，4-二甲基-1-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-2，6-哌啶二酮和伊沙匹隆，2-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-1，2-苯并噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物的临床研究，表明5-HT1A部分激动剂可用于治疗焦虑症如一般性焦虑症，恐慌症和强迫观念与行为症(Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11)。临床前研究表明完全的激动剂可用于治疗上述与焦虑有关的疾病(Schipper,HumanPsychopharmacol.，1991，6，S53)。
临床和临床前证据表明，5-HT1A激动剂在治疗下述疾病方面有有益作用：抑郁，冲动控制障碍和酗酒(van Hest，Psychopharmacol.，1992，107，474；Schipper等人，Human Psychopharmacol，1991，6，S53；Cervo等人，Eur.JPharmacol.，1988，158，53；Glitz，D.A.，Pohl，R.，Drugs 1991，41，11；Grof等人，Iht.Clin.Psychopharmacol.，1993，8，167-172；Ansseau等人，HumanPsychopharmacol.1993，8，279-283)。
5-HT1A激动剂和部分激动剂抑制雄性小鼠内隔离-诱导的凝集，这表明这些化合物可用于治疗凝集(Sanchez等人，Psychopharmacology，1993，110，53-59)。
而且据报道5-HT1A激动剂在动物模型中具有抗精神病作用(Wadenberg和Ahlenius，J..Neural.Transm.，1991，83，43；Ahlenius，Pharmacol& Toxicol.，1989，64，3；Lowe等人，J.Med.Chem.，1991，34，1860；New等人，J.Med.Chem.，1989，32，1147；和Martin等人，J.Med.Chem.，1989，32，1052)而且近期的研究表明5-HT1A受体在氟哌啶醇-诱导的僵住症的5-羟色胺调节中起重要的作用(Hicks.Life Science 1990，47，1609，Wadenberg等人。Pharmacol.Biochem.& Behav.1994，47，509-513)，这表明5-HT1A激动剂可用于治疗由常规的抗精神病剂如氟哌啶醇引起的锥体束外副作用(EPS)。
当今治疗精神分裂症，特别是其阳性症状和其它精神病的最重要的原则是通过使用多巴胺(DA)受体阻断剂阻断多巴胺(DA)的过度活性。确信“传统的精神病药”如氟哌啶醇、顺式(Z)-三氟噻吨和盐酸氯丙嗪可通过DA受体的阻断诱导抗精神病作用。不幸的是，这些传统的精神病药物也可诱导EPS，它是与这些化合物在啮齿动物中诱导僵住症的倾向有关的(Arnt等人。Neuropharmcology，1981，20，1331-1334)。可防止人类EPS(参考上文)的5-HT1A受体激动作用和可治疗精神分裂症阳性症状的多巴胺受体的阻断作用的结合是非常有利的。
而且，在病灶局部缺血和球脑局部缺血的啮齿动物模型中5-HT1A激动剂表现出神经保护作用，因此可用于治疗局部缺血性疾病(Prehn，Eur.J.Parmn.1991，203-213)。
药理学研究表明5-HT1A拮抗剂可用于治疗老年性痴呆(Brown等人，Trends Neur.Sci.1992，15，84)。
在动物模型和临床试验中均表明：5-HT1A激动剂通过中枢机理可表现抗高血压作用(Saxena和Villalon，Trends Pharm.Sci.1990，11，95；Gillis等人，J.Pharm.Exp.Ther.1989，248，851)，因此5-HT1A配体在治疗心血管疾病方面是有利的。
因此，认为可同时作用于5-HT1A受体，包括激动剂、部分激动剂和拮抗剂，以及同时阻断多巴胺D2受体的制剂，在治疗上述症状，特别是治疗精神病方面是急需的。
发明概述
现已发现了一系列同时具有中枢5-羟色胺5-HT1A和抗多巴胺D2活性的苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物。
因此，本发明涉及新的通式(Ⅰ)的4-苯基哌嗪，4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物及其可药用酸加成盐：
Figure 9519436900071
其中A表示选自直链或支链C3-8亚烷基、C3-8亚链烯基和C3-8亚炔基以及C3-7亚环烷基的分隔基团，所述的分隔基团可被低级烷基、芳基或羟基任意取代；R1表示支链C3-10烷基，C3-10链烯基或C3-10炔基，环烷(烯)基，环烷(烯)基-低级烷(烯/炔)基，三氟甲磺酰基，或低级烷磺酰基；R2-R5各自独立地选自下述基团：氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，低级烷基羰基，苯基羰基，卤素取代的苯基羰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基-低级烷基，硝基，低级烷氨基，二-低级烷基氨基和三氟甲硫基；R9和R10各自独立地表示氢，低级烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；W表示O或S；V表示O，S，CR6R7或NR8，其中R6，R7和R8各自独立地选自氢或低级烷基或低级链烯基，环烷基，环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基或芳基，或R6和R7连接在一起组成3-7元螺环；Z表示-(CH2)m-，m是2或3，或Z是-CH=CH-；从X出发的虚线表示任选的键，并且当其不表示键时X是N或CH而当其表示键时X是C；存在的任意烷基，环烷基或环烷基烷基可被一个或两个羟基任意取代，可用脂族或芳族羧酸将羟基任意酯化；以及存在的任意芳基取代基可被卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，羟基，低级烷磺酰基，氰基，酰基，三氟甲基，三氟甲基磺酰氧基，环烷基，环烷基烷基或硝基任意取代。
本发明化合物在体外对5-HT1A受体和多巴胺D2受体具有亲和性并且它们在体内显示了5-HT1A激动或拮抗活性以及多巴胺能活性。在大鼠中本发明化合物缺乏僵住症产生(cataleptogenic)作用或仅仅有弱的僵住症产生作用，这表明本发明化合物诱导人类EPS的能力极低。因此，我们认为本发明化合物可用作治疗精神病，精神分裂症的阳性症状，焦虑症如泛化焦虑，恐慌性疾病和强迫观念与行为疾病，抑郁，冲动控制障碍和酗酒，进攻行为，由常规抗精神病剂诱导的EPS，局部缺血状态，老年性痴呆和心血管疾病。
另一方面，本发明提供了含有治疗有效量的至少一种新的本发明上述4-苯基哌嗪，4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物或其可药用酸加成盐或其前药，以及一种或多种可药用载体或稀释剂的药物组合物。
另一方面，本发明提供了本发明上述4-苯基哌嗪，4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物或其酸加成盐或其前药，在制备可治疗上述病况或疾病的药剂方面的用途。
发明详述
一些通式Ⅰ化合物可以光学异构体的形式存在，而且这样的异构体也包括在本发明范围之内。
通式Ⅰ化合物的前药也包括在本发明的范围内。
术语环烷基表示具有3-8个碳原子的碳环，包括单环，双环或三环如金刚烷基，和环烯基表示含有不饱和键的相应的基团。
术语低级烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。这样的基团的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。因此，术语低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷磺酰基，低级烷基羰基以及低级烷氨基是指其中烷基部分是如上定义的低级烷基的基团，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、甲硫基、乙硫基、1-丙硫基、2-丙硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。类似的，低级链烯基和炔基分别是指具有2-6个碳原子的基团。优选的低级烷基，低级链烯基或低级炔基是指具有不超过4个碳原子基团。
术语芳基是指单环-或双环碳环或杂环芳基，例如苯基、吲哚基、噻吩基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、萘基和呋喃基，特别是苯基，嘧啶基，吲哚基和噻吩基。
卤素是指氟，氯，溴或碘。
酰基是指芳基羰基，C1-18烷基羰基，N’-(C1-18)烷基或N’，N’-二(C1-18)烷基羰基。
术语烷(烯/炔)基是指烷基、链烯基或炔基。
在式Ⅰ中，A优选表示-(CH2)n-基团，其中n包括3-8的整数，更优选是包括4-6，最优选是n是4。
R1优选表示支链C3-6烷基，环烷基，环烷基-低级烷基或三氟甲磺酰基，更优选的是2-丙基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、3-戊基、2，2-二甲基-1-丙基、叔丁基、环丙基甲基、环戊基、2，4-二甲基-3-戊基或三氟甲磺酰基，特别是2-丙基、环戊基、环丙基甲基或三氟甲磺酰基。
R2-R5优选表示氢，卤素或氰基，和更优选它们均表示氢，其中一个取代基是卤素而其它的取代基是氢。R9和R10优选均表示氢。
Z优选表示-CH2CH2-或-CH=CH-和V优选表示N-R8，其中R8表示低级烷基，环烷基，苯基或由卤素取代的苯基，最优选表示环己基、金刚烷基、异丙基或4-氟苯基。W优选表示氧。
优选的化合物是：3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-(2-环戊氧基苯基)-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；1-[4-[4-(2-环戊氧基苯基)-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮；1-[3-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌嗪基]-1-丙基]-3-苯基-2-咪唑烷酮；3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[3-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]-1-丙基]-2-咪唑烷酮；3-(2-丙基)-1-[4-[4-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]-1-丁基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[6-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]己烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-(2-环丙基甲氧基苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2，2-二甲基丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮；3-(1-金刚烷基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮；3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2，3-二氢咪唑-2-酮；3-(1-金刚烷基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2，3-二氢咪唑-2-酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(1，1-二甲基乙基)氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-环丙基氧基苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环戊基-1-[3-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[5-氟-2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[4-氯-2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[5-溴-2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[5-氰基-2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-金刚烷基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；3-环己基-1-[4-[4-[2-(2，4-二甲基-3-戊氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮；
本发明的酸加成盐是式Ⅰ化合物与无毒酸形成的可药用盐。上述有机盐的实例是与下述酸形成的盐：马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，双氢萘酸，琥珀酸，草酸，二亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸以及茶碱乙酸和8-卤代茶碱如8-溴茶碱。上述无机盐的实例是与下述酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸。
本发明的药物组合物或根据本发明制备的药物组合物可以通过合适的途径施用，例如以片剂、胶囊、粉剂、糖浆等形式口服，或以溶液或悬浮液的形式非肠道施用。在制备上述组合物时，可采用本领域公知的方法，并且可以使用任何常用的可药用载体、稀释剂、赋形剂或其它添加剂。
常规的，本发明化合物以含有所说化合物约0.01-100mg的单位剂量施用。
总的日剂量通常在约0.05-500mg本发明活性化合物范围内，最优选的在约0.1-50mg本发明活性化合物范围内。
本发明更进一步涉及式Ⅰ的新的4-苯基哌嗪类化合物，4-苯基哌啶类化合物和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶类化合物的制备方法，该方法包括：a)使式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应：其中R1-R5，R9，R10，X，V，W，Z，n和虚线的定义如上所述，Y表示合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基；或b)还原式Ⅳ的酰胺羰基化合物：其中R1-R5，R9，R10，X，V，W，Z，n和虚线的定义如上所述；或c)使式Ⅴ化合物
Figure 95194369001311
其中R2-R5，R9，R10，X，V，W，Z，A和虚线的定义如上所述，与化合物R1Y反应，其中R1的定义如上所述和Y表示合适的离去基团如卤素、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基；或d)用醛R’CHO，酮R”R_CO或羧酸R’COOH(其中R’，R”和R_是与氮原子一起形成分别N-CH2R’和N-CHR”R_基团,，们被包括在定义Ⅴ中)使式Ⅵ化合物的NH基团进行还原烷基化反应：其中R1-R5，R9，R10，X，V，W，Z，A和虚线的定义如上所述；或e)还原式Ⅶ 1，2，3，6-四氢吡啶衍生物的双键：其中R1-R5，R9，R10，X，V，W，Z和A定义如上所述；这里式Ⅰ化合物可以游离碱或可药用酸加成盐的形式分离出来。
根据方法a)，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应是在合适的有机溶剂如丙酮，甲基异丁基酮，乙醇，2-丙醇，N-甲基-2-吡咯烷酮中进行，反应优选在升温下，例如在溶剂的沸点下，并且通常是在碱(如碳酸钾或三乙胺)的存在下进行。
根据方法b)，还原通常是采用LiAlH4，AlH3或乙硼烷在惰性溶剂如四氢呋喃，二噁烷或二乙醚中，在室温或稍微升温的条件下进行的。
根据方法c)，式Ⅴ苯酚化合物的反应通常是在惰性溶剂如二乙醚，四氢呋喃，甲苯或二甲氧基乙烷中，优选在室温或低于室温情况下，通过加入强碱(例如叔丁醇钾)首先生成酚盐。随后在升温条件下例如在溶剂的沸点温度下，使酚盐离子与式R1Y化合物反应。通过适当取代的式Ⅴ的苯酚的三氟甲磺酰化(triflation)很容易得到三氟甲基磺酰氧基衍生物(参见WO93/11761专利申请中的方法)。三氟甲磺酸酐，N-苯基三氟甲磺酰胺和三氟甲磺酰氯是优选的三氟甲磺酰化试剂。
根据方法d)式Ⅵ化合物的还原烷基化反应通常是在酸性条件下，例如在乙酸中，采用NaBH4，NaCNBH3或催化氢化(Pt或Pd作为催化剂)进行。反应温度通常是室温或低于室温。
根据方法e)对式Ⅶ化合物四氢吡啶双键的还原通常是在低压(小于3大气压)在Parr反应器中通过催化氢化完成的，或通过采用还原剂如乙硼烷在惰性溶剂如四氢呋喃，二噁烷或二乙醚中进行。
式Ⅱ的1-未取代的4-芳基哌嗪(X=N)或者可由市场上得到，或者可由相应的苯胺和N’，N’-二(2-氯乙基)胺通过在高沸点溶剂如氯苯中通常回流几天(2-3天)来制备，这一方法如Martin等人。J.Med.Chem.1989，32 1052-1056所述。
式Ⅱ的4-苯基哌啶(X=CH)或者可由市场上得到，或者如US专利2，891，066；McElvain等人。J.Amer.Chem.Soc.1950，72，3134；Bally等人，Chem.Ber.1987，20，2590所述制备。相应式Ⅱ的4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(X=C)可由N-保护的4-哌啶酮，通过加入适当取代的苯基锂或苯基镁卤化物，接着通过进行酸催化的水消去反应来制备。最后按常规方法除去N-保护基(氨基甲酰氧基，苄基，磺酰基，乙酰基)。
式Ⅱ的具体化合物的合成在实施例部分详细叙述。
1-(3-氯丙基)-，1-(4-氯丁基)-，1-(5-氯戊基)-和1-(6-氯己基)-2-咪唑烷酮类化合物或相应的3-取代的2-咪唑烷酮类化合物可根据下述方法制备：Perregaard等人。J.Med.Chem.1992，35，1092-1101或这里所引用的文献，或下述的详细方法。
实施例部分
下面通过实施例说明本发明，而不是限制范围。
在所有的实施例中，熔点是在Buchi SMP-20仪器上测定的并且未校准。1H NMR谱是在250MHz用Bruker AC 250分光计记录的。采用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，TMS作为内标。以ppm-值表示化学位移值。用下面的缩写表示NMR峰的重数：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，q=四重峰，p=五重峰，h=六重峰，dd=双双峰，dt=双三峰，dq=双四峰，qui=五重三峰，m=多峰。
实施例1(类似方法d)1-(4-氯-1-丁基)-3-环己基-2-咪唑烷酮1a
将1-(4-氯-1-丁基)-2-咪唑烷酮(50g)和环己酮(83.3g)在冰醋酸(1000ml)中的混合物在室温搅拌1小时，将所得的混合物冷却到10-15℃并在5小时内分小批加入NaBH4(42.4g)。在室温搅拌过夜后，真空蒸发乙酸。加入水(500ml)和二氯甲烷(300ml)并通过加入稀NH4OH水溶液将PH调至大于9。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留粗产物(用乙酸乙酯洗脱)。静置结晶纯标题化合物1a。产量：33g，mp：30-35℃。
根据相应的方法制备下述的咪唑烷酮类化合物：1-(3-氯-1-丙基)-3-环己基-2-咪唑烷酮1b。1-(4-氯-1-丁基)-3-异丙基-2-咪唑烷酮1c。1-(6-氯-1-己基)3-环己基-2-咪唑烷酮1d。
实施例21-(4-氯-1-丁基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮2a
向2-氨基乙醇(1100g)的乙醇(1000ml)溶液中加入4-氯丁醇(220g)，回流所得的混合物4小时。将其冷却到10℃后，加入甲醇钠的甲醇(380ml)溶液。滤除沉淀并真空蒸除挥发性物质。减压蒸馏剩余的油状物。在135-140℃0.2-0.4mmHg收集4-[N-(2-羟基乙基)氨基]丁醇，产率：106g。将氨基醇(25g)溶于二氯甲烷(150ml)中并在0-8℃滴加入4-氟苯基异氰酸酯(26g)的二氯甲烷(25ml)溶液。回流2小时后，真空除去溶剂得到1-(2-羟基乙基)-1-(4-羟基丁基)-3-(4-氟苯基)脲粗产物，为油状物，产率：56g。在10-20℃向所有的脲衍生物粗产物和N，N-二甲基甲酰胺(DMF,1ml)的二氯甲烷(250ml)溶液中滴加入亚硫酰氯(40ml)的二氯甲烷(60ml)溶液，回流所得的混合物3小时，真空除去挥发性物质。在130-135℃加热残留物2小时。加入二氯甲烷(50ml)并通过硅胶将所得的混合物直接过滤(用1∶1乙酸乙酯和庚烷混合物洗脱)。蒸除溶剂后将标题化合物结晶。产量：33g，mp：62-64℃。
根据类似的方法可以制备下述的咪唑烷酮：1-(3-氯-1-丙基)-3-苯基-2-咪唑烷酮2b
实施例34-(3-环己基-1，3-二氢咪唑-2-酮-1-基)-1-丁基甲磺酸酯3a
回流4-丁内酯(54g)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(55g)在四氢呋喃(THF)(500ml)中的混合物4小时，加入另外的氨基乙醛二甲基乙缩醛(27g)接着回流2小时。继续回流并且每间隔2小时加入另外的2份乙缩醛，真空浓缩反应混合物，接着蒸馏残余的油状物得到N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-羟基丁酰胺，为油状物，沸点230℃/10托，产率72g。将所得的油状物溶于无水THF(800ml)中并将其缓慢加入到氢化铝锂的THF(200ml)悬浮液中。回流16小时后，冷却反应混合物并随后用水(88ml)，15％氢氧化钠溶液(44ml)和水(220ml)中止反应。过滤并真空除去溶剂得到油状物，将得到的油状物溶于二氯甲烷(500ml)中并用无水硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂得到4-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-1-丁醇，为油状物，产率62g。将得到的一部分油状物(20g)溶于二氯甲烷(100ml)中并在5℃滴加到环己基异氰酸酯的二氯甲烷(50ml)溶液中，回流3小时并真空浓缩得到N-环己基-N’-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-(4-羟基-1-丁基)脲，为油状物，产率35g。将得到的油状物溶于THF(200ml)和2M盐酸(200ml)中接着回流24小时。真空浓缩反应混合物接着加入乙酸乙酯(300ml)和4M氢氧化钠(300ml)。用硫酸镁干燥有机相，除去溶剂后得到1-环己基-3-(4-羟基-1-丁基)-1，3-二氢咪唑-2-酮，为油状物，产率29g。将所得的油状物溶于二氯甲烷(250ml)中并加入三乙胺(13g)，接着冷却到5℃。滴加入甲磺酰氯(14g)的二氯甲烷(20ml)溶液，接着在室温搅拌1.5小时。用水洗涤反应混合物，用硫酸镁干燥并真空浓缩得到标题化合物，为油状物，产量36g。
    1H NMR(CDCl3)：δ1.05-1.25(m，1H)，1.30-1.50(m，4H)，1.60-2.00(m，9H)，3.00(s，3H)，3.65(t，2H)，3.85-4.05(m，1H)，4.25(t，2H)，6.20(d，1H)，6.25(d，1H).
根据类似的方法可以制备下述1，3-二氢咪唑-2-酮：4-[3-(1-金刚烷基)-1，3-二氢咪唑-2-酮-1-基]-1-丁基甲磺酸酯3b
实施例4(方法a)3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，草酸盐4a
将1-[2-(2-丙氧基)苯基]哌嗪(5.0g)，1-(4-氯-1-丁基)-3-环己基-2-咪唑烷酮1a(3.0g)，碘化钾结晶和碳酸钾(4.0g)的甲基异丁基酮(MIBK)(100ml)溶液回流16小时，乘热滤除无机盐。冷却到室温后，通过硅胶过滤反应混合物(用1∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物洗脱)，蒸除溶剂后得到3.9g的粗产物，为粘性的油状物。从丙酮结晶得到草酸盐。产量2.49，mp：133-134℃。
                1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.80(m，14H)；1.25(h，6H)；2.85-3.30(m，16H)；3.35-3.55(m，1H)；4.60(h，1H)；6.80-7.00(m，4H).
根据类似的方法可以制备下述化合物：3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮4b，mp：135-137℃(乙酸乙酯)。
                                         1H NMR(CDCl3)δ1.45(d，6H)；1.60(t，4H)；2.45(t，2H)；2.65(broad s，4H)；3.15(broad s，4H)；3.35(t，2H)；3.50(t，2H)；3.80(t，2H)；4.60(h，1H)；6.85-7.00(m，4H)；7.05(t, 2H)；7.50(dd，2H).3-环己基-1-[4-[4-(2-环戊氧基苯基)-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，二盐酸盐4c，mp：182-193℃(丙酮)。
                                 1H NMR(DMSO-d6)δ1.05-2.00(m，22H)；3.05-3.20(m，8H)；3.40-3.55(m，5H)；4.85(qui，1H)；6.85-7.00(m，4H)；7.60(broad s，1H)；11.05(broad s，1H).1-[4-[4-(2-环戊氧基苯基)-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮，4d，mp：111-116℃(丙酮)．
                           1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.95(m，12H)；2.40(broad t，2H)；2.65(broad s，4H)；3.05(broad s，4H)；3.25(broad t，2H)；3.45(t，2H)；3.75(t，2H)；4.80(qui，1H)；6.80-7.05(m，6H)；7.45(dd，2H).1-[3-[4-(2-(2-丙氧基)苯基)-1-哌嗪基l-1-丙基]-3-苯基-2-咪唑烷酮，4e，mp：167-68℃(乙醇)。
               1H NMR(CDCl3)δ1.25(d，6H)，1.75(qui，2H)，2.60(t，2H)，2.75(m，4H)，3.05(m，4H)，3.25(t，2H)，3.45(t，2H)，3.80(t，2H)，4.60(h，1H)，6.60(s，3H)，6.80-6.95(m，4H)，7.00(t，1H)，7.30(t，2H)，7.55(d，2H).
实施例51-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基苯基)哌啶5a
将2-甲氧基苯甲醛(200g)和乙酰乙酸乙酯(400g)混合并冷却到5℃，加入哌啶(25ml)并在室温搅拌混合物过夜。第二天加入叔丁醇钾(25g)，经过1.5小时后混合物完全固化并放置2天，向其中加入乙醇(2000ml)并滤除沉淀，用乙醇洗涤并最后真空干燥，产量：326g。将得到的所有的固体产物(325g)在1小时内分小批量加到保持在80-90℃的氢氧化钾(260g)的水(320ml)溶液中，在80℃继续搅拌2小时后，加入水(2000ml)和二乙醚(1000ml)，搅拌后，分离出有机相并丢弃，向剩余的水溶液中加入冰和浓盐酸直到PH小于1。搅拌45分钟后，过滤沉淀的产物并干燥，3-(2-甲氧基苯基)-1，5-戊二羧酸的产量137g，mp：183-185℃。在160-165℃加加热戊二羧酸(97g)和脲(28g)的混合物2小时，冷却到70℃后，加入乙醇(150ml)，过滤沉淀的4-(2-甲氧基苯基)-2，6-哌啶二酮并随后干燥，产量：66g。mp：12％129℃。向LiAlH4(30g)的无水THF(1000ml)悬浮液中分小批量加入(共65g)哌啶二酮，同时温度逐渐上升到回流。回流2.5小时后，将混合物冷却况低于0℃并小心地加入，稀释的氢氧化钠水溶液(4M)(60ml)。滤除沉淀的无机盐。蒸发溶剂并将残留的油状物溶于二氯甲烷中，干燥(无水硫酸钠)，过滤并蒸发二氯甲烷得到56g4-(2-甲氧基苯基)哌啶，为油状物。将所有的哌啶溶于48％氢溴酸水溶液(400ml)和33％氢溴酸的乙酸溶液(400ml)中，将得到的溶液回流19小时，真空蒸除过量的氢溴酸和乙酸得到47g4-(2-羟基苯基)哌啶氢溴化物，为粘稠的油状物。将氢溴化物(45g)溶于水(300ml)和THF(150ml)的混合物中。分小批量加入碳酸钾(80g)，滴加入焦碳酸二叔丁基酯(40g)的THF(150ml)溶液，搅拌所得的混合物过夜，分离水相并用二乙醚(2×100ml)洗涤。干燥(无水硫酸镁)合并的有机相并蒸除溶剂，剩余的产物与异丙基醚一起搅拌并过滤沉淀的产物，得到标题苯酚衍生物5a：24g，mp：187-189℃。
实施例6(方法a)3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，草酸盐6a
向1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基苯基)哌啶5a(5g)的无水THF(100ml)溶液中加入叔丁醇钾(2.29)，搅拌5分钟后加入2-碘代丙烷(9g)并回流混合物3小时，加入另外的叔丁醇钾1.1g并继续回流过夜，冷却到室温后滤除无机盐并真空蒸除溶剂，通过硅胶过滤纯化剩余的油状物(以7∶3庚烷和乙酸乙酯混合物洗脱)，产率：4.59的1-(叔丁氧基羰基)-4-[2-(2-丙氧基)苯基]哌啶，并将所有的产物溶于二氯甲烷(90ml)和三氟乙酸(40ml)的混合物中，在室温搅拌1小时后真空蒸发所有的挥发性物质。向残余的油状物中加入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)，通过加入稀的NH4OH将PH调至大于10，分离有机相并用盐水(2×50ml)洗涤。将有机相按上述操作得到2.6g的4-[2-(2-丙氧基)苯基]哌啶。将这样分离得到的1-未取代哌啶(2.5g)，1-(4-氯-1-丁基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑啉酮2a(3.0g)，碳酸钾(1.6g)和碘化钾(0.5g)在MIBK(50ml)中的混合物回流过夜。滤除无机盐并真空蒸发MIBK。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(以4％三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱)，用乙酸乙酯结晶得到纯的标题化合物6a。产量：2.6g，mp：130-131℃。
                                                       1HNMR(CDCl3)δ1.45(d，6H；1.60(t，4H)；1.70-1.90(m，4H)；2.00-2.15(m，2H)；2.40(t，2H)；2.90-3.05(m，3H)；3.35(t，2H)；3.45(t，2H)；3.75(t，2H)；4.55(h，1H)；6.80-6.90(m，2H)；7.00(t，2H)；7.10(dt，1H)；7.15(dd，1H)；7.50(dd，2H).
根据类似的方法可以制备下述化合物：3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]-丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6b，mp：138-141℃(丙酮)。
                                         1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.20(m，1H)，1.20-1.40(m，4H)，1.30(d，6H)，1.40-1.80(m，9H)，1.80-2.00(m，4H)，2.90-3.20(m，7H)，3.25(s，4H)，3.40-3.60(m，3H)，4.55(h，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.10-7.25(m，2H).3-环己基-1-[3-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1哌啶基]-1-丙基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6c，mp：136-39℃(丙酮)。
                                        1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.45(m，5H)，1.30(d，6H)，1.50-1.65(m，3H)，1.65-2.00(m，8H)，2.85-3.15(m，7H)，3.25(s，4H)，3.40-3.60(m，3H)，4.60(h，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05-7.25(m，2H).3-(2-丙基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基苯基)-1-哌啶基]-1-丁基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6d，mp：82-4℃(丙酮)。
                          1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05(d，6H)，1.25(d，6H)，1.40-1.55(m，2H)，1.55-1.75(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，2.90-3.15(m，7H)，3.15-3.30(m，4H)，3.40-3.60(m，2H)，3.90(h，1H)，4.60(h，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05-7.25(m，2H).3-环己基-1-[6-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]-己基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6e，mp：77-9℃(丙酮)。
                                1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.50(m，14H)，1.25(d，6H)，1.50-1.80(m，6H)，1.80-2.00(m，4H)，2.80-3.15j (m，7H)，3.15-3.25(m，4H)，3.35-3.60(m，3H)，4.60(h，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05-7.25(m，2H).3-环己基-1-[4-[4-(2-环丙基甲氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6f，mp：186-93℃(乙酸乙酯)。
                                             1H NMR(DMSO-d6)：(δ0.25-0.40(m，2H)，0.60-0.70(m，2H)，0.95-1.15(m，1H)，1.20-1.45(m，5H)，1.50-1.90(m，9H)，1.95-2.10(m，2H)，2.10-2.35(m，2H)，2.85(t，2H)，3.05-3.25(m，3H)，3.20(t，2H)，3.25-3.35(m，4H)，3.55-3.85(m，3H)，3.80(d，2H)，6.80 (d，1H)，6.90(t，1)，7.10-7.25(m，2H).3-环己基-1-[4-[4-[2-(2，2-二甲基-1-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，草酸盐，6g，mp：162-68℃(乙酸乙酯/丙酮)。
                                                       1H NMR(DM-SO-d6)：δ1.05(s，9H)，1.15-1.85(m，14H)，1.80-2.05(m，4H)，2.85-3.15(m，7H)，3.20(s，4H)，3.35-3.60(m，3H)，3.65(s，2H)，6.85-7.00(m，2H)，7.05-7.25(m，2H).
根据类似的方法，但是采用甲磺酸酯3a和3b代替氯化物作为烷基化剂，可以制备下述的衍生物：3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮，草酸盐，6h，mp：68-71℃(丙酮)。
                                  1H NMR(DMSO-d6)：(δ1.05-1.55(m，5H)，1.30(d，6H)，1.55-1.85(m，9H)，1.85-2.00(m，4H)，2.90-3.20(m，5H)，3.40-3.60(m，4H)，3.75(dt，1H)，4.65(h，1H)，6.50(d，1H)，6.55(d，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.10-7.25(m，2H).3-(1-金刚烷基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-1，3-二氢咪唑-2-酮，草酸盐，6i，mp：116-22℃(乙酸乙酯/丙酮)。
                                                 1H NMR(DMSO-d6)：δ1.30(d，6H)，1.50-1.75(m，10H)，1.75-2.10(m，4H)，2.00-2.20(m，9H)，2.85-3.20(m，5H)，3.35-3.60(m，4H)，4.65(h，1H)，6.50(s，2H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05-7.25(m，2H).
实施例73-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮7a
将1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-羟基苯基)哌啶5a(9g)和三乙胺(7ml)的二氯甲烷(90ml)溶液冷却到5℃并滴加入三氟甲磺酸酐(10ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，在室温搅拌1小时后加入水(200ml)。分离有机相并如上文所述处理得到粗1-(叔丁氧基羰基)-4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)哌啶14g。如实施例5所述除去1-(叔丁氧基羰基)N-保护基得到9g粗4-(2-三氟甲基磺酰氧基苯基)哌啶粗产物。将如此分离的1-未取代哌啶(5.5g)，1-(4-氯-1-丁基)-3-(4-氟苯基)-2-咪唑烷酮2a(4.0g)和碘化钾(0.5g)在MIBK(80ml)中的混合物回流过夜。真空蒸发MIBK，将残余的油状物溶于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)中并通过加入稀的NH4OH水溶液将PH调至大于10。分离有机相并如上文所述处理。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(用溶于乙酸乙酯和乙醇9∶1混合物的4％三乙胺洗脱)。用1∶1二乙醚和二异丙基醚的混合物结晶得到纯的标题化合物7a，产量：2.0g，mp：77-79℃。
                            1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.70(m，4H)；1.70-1.85(m，4H)；2.05(dt，2H)；2.40(t，2H)；2.80-2.95(m，1H)；3.05(d，2H)；3.35(t，2H)；3.45(t，2H)；3.80(t，2H)；7.00(t，2H)；7.20-7.45(m，4H)；7.50(dd，2H).
根据类似的方法可以制备下述三氟甲磺酰氧基衍生物：3-环己基-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮，盐酸盐7b，mp：153-154℃(丙酮)。
                                                       1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.75(m，14H)；3.00-3.55(m，17H)；7.25-7.50(m，4H)；11.20(s，1H).3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-三氟甲基磺酰氧基)苯基]-1-哌嗪基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮7c，mp：68-70℃(二异丙基醚)。
                                                     1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(m，4H)；2.45-2.55(m，2H)；2.65(broad s，4H)；3.05(t，4H)；2.25(t，2H)；3.50(t，2H)；3.80(t，2H)；7.00-7.20(m，5H)；7.35(dt，1H)；7.50(dd，2H).
实施例84-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶8a
在MIBK(100ml)中回流2-溴苯酚(10g)，2-溴丙烷(7.1g)，碳酸钾(12g)和碘化钾晶体6小时，滤除无机盐并真空蒸发MIBK，加入冰冷的水和二乙醚(200ml)并通过加入稀的氢氧化钠水溶液将PH调至大于10。分离有机相并如上文所述处理，得到2-溴苯基2-丙基醚(11g)，为油状物。向冷却到-10℃的二乙醚(38ml)中加入1.6M正丁基锂的己烷(31ml)溶液。将所得的溶液冷却到-50℃并滴加入所有上述的2-溴苯基2-丙基醚的乙醚(20ml)溶液。在-50℃再搅拌20分钟后在-50℃滴加入1-苄基-4-哌啶酮(9.7g)的二乙醚(25ml)溶液。使混合物逐步加热到-10℃并倾入到稀盐酸水溶液中。放弃有机相并加入稀NH4OH水溶液直到PH大于9。用二乙醚(2×200ml)提取并如上文所述处理有机相得到1-苄基-4-羟基-4-[2-(2-丙氧基)苯基]哌啶(13.7g)，为油状物。所有的羟基哌啶在三氟乙酸(100ml)中回流2.5小时。加入冰(1000g)和二乙醚(300ml)并加入稀NH4OH水溶液直到PH大于9。用二乙醚(3×200ml)提取几次后如上文所述处理合并的有机相，通过硅胶柱色谱法纯化残留物(以溶于庚烷和乙酸乙酯3∶1混合物中的4％三乙胺洗脱)，得到4.2g油状物。在回流温度下将所有如此得到1-苄基-4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2.3，6-四氢吡啶的1，1，1-三氯乙烷(40ml)溶液滴加到2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯(2.2ml)的三氯乙烷(10ml)溶液中。回流1.5小时后，蒸除溶剂。通过硅胶过滤粗产物(用乙酸乙酯/庚烷1∶3洗脱)得到4.5g纯的2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯衍生物，为油状物。将得到的所有的氨基甲酸酯溶于乙酸(40ml)中，加入水和在40-50℃于10分钟内分小批量加入锌粉(8g)。在50℃搅拌2小时后滤除无机盐并真空蒸除溶剂。加入冰和乙酸乙酯并通过加入稀NH4OH水溶液直到PH大于9。分离有机相并如上文所述处理得到2.5g的标题化合物8a，为油状物。实施例93-环己基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮草酸盐9a
回流4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶8a(2.3g)，1-(4-氯-1-丁基)-3-环己基-2-咪唑烷酮1a(1.25g)，碳酸钾(1.6g)和碘化钾晶体在MIBK(60ml)中的混合物过夜，分离无机盐并真空蒸除溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残留物(以溶于乙酸乙酯和庚烷3∶1混合物中的4％三乙胺洗脱)，产率1g，为油状物。用2-丙醇结晶草酸盐，mp：131-133℃。
根据类似的方法可以制备下述四氢吡啶化合物：3-(4-氟苯基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮草酸盐9b，mp150-2℃(丙酮)
                                                1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(d，6H)，1.45-1.65(m，2H)，1.65-1.80(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，3.10(t，2H)，3.20(t，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.45(t，2H)，3.65-3.90(m，4H)，4.60(h，1H)，5.65-5.80(m，1H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.05-7.20(m，3H)，7.25(t，1H)，7.50-7.65(m，2H).3-环己基-1-[4-[4-[2-(环丙基甲氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮9c，无色油状物。
                              1H NMR(CDCl3)：(δ0.25-0.45(m，2H)，0.50-0.75(m，2H)，0.90-1.00(m，1H)，1.00-1.95(m，14H)，2.50(t，2H)，2.55-2.75(m，4H)，3.05-3.15(m，2H)，3.20(t，2H)，3.25(s，4H)，3.30(dt，1H)，3.80(d，2H)，5.75-5.80(m，1H)，6.80(d，1H)，6.90(t，1H)，7.10-7.30(m，2H).
根据类似的方法，但是采用甲磺酸酯3a和3b代替氯化物作为烷基化剂，可以制备下述的衍生物：3-环已基-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2，3-二氢咪唑-2-酮9d，无色油状物。
                                     1H NMR(CDCl3)：δ1.10-1.50(m，5H)，1.30(d，6H)，1.50-1.75(m，5H)，1.75-2.00(m，4H)，2.45(t，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.60-2.68(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.65(t，2H)，3.90-4.05(m，1H)，4.50(h，1H)，5.70-5.75(m，1H)，6.20 (d，1H)，6.25(d，1H)，6.90(t，2H)，7.10-7.25(m，2H).3-(1-金刚烷基)-1-[4-[4-[2-(2-丙氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]丁烷-1-基]-2，3-二氢咪唑-2-酮草酸盐9e，mp：104-9℃(乙酸乙酯/丙酮)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(d，6H)，1.50-1.75(m，10H)，2.00-2.20(m，9H)，2.60-2.80(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.30(t，2H)，3.50(t，2H)，3.70-3.85(m，2H)，4.60(h，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.50(s，2H)，6.90(t，1H)，7.00(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25(t，1H).
实施例10(方法c)3-环己基-1-[4-[4-[2-(1，1-二甲基乙氧基)苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮草酸盐，10a
将3-环己基-1-[4-[4-[2-羟基苯基]-1-哌啶基]丁烷-1-基]-2-咪唑烷酮(1g，通过实施例4的方法，由4-(2-羟基苯基)哌啶(如实施例5所述)和1a制备)的无水二氯甲烷(10ml)溶液冷却到-20℃，在氮气气氛中加入异丁烯(5ml，在-25℃浓缩)，接着加入三氟甲磺酸(0.4ml)。在-20℃搅拌混合物3小时，接着加入三乙胺(2ml)。温热到室温后，真空浓缩反应混合物接着加入2M氨水以及用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥有机相并真空浓缩得到油状物，将其通过快速色谱法纯化(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇/三乙胺97∶2∶1)。将得到的无色油状物溶于乙酸乙酯和丙酮的混合物中，加入草酸得到标题化合物10a，为无色晶体物质。产量：0.8g，mp147-53℃。1H NMR(DMSO-d6)：δ0.95-2.10(m，18H)，1.35(s，9H)，2.85-3.15(m，7H)，3.25(s，4H)，3.35-3.60(m，3H)，6.90-7.25(m，4H).药理试验
按照已建立的和可信的药理学方法分别试验式Ⅰ化合物的5-HT1A和D2受体活性和僵住症产生作用。试验如下进行。
对大鼠脑中3H-8-OH-DPAT与5-羟色胺5-HT1A受体结合的体外抑制作用
通过这个方法可以测定药物对大鼠大脑负脑膜中5-HT1A激动剂3H-8-OH-DPAT(1nM)与5-HT1A受体结合的体外抑制作用。因此这是测定对5-HT1A受体亲和性的试验。这个试验如Hyttel等人，DrugDev.Res.1988，15，389-404所述进行。对大鼠脑中3H-螺环哌啶酮与多巴胺D2受体结合的体外抑制
通过这个方法可以测定药物对大鼠小纹状体中D2拮抗剂3H-螺环哌啶酮(spiroperidol)与多巴胺D2受体结合的体外抑制作用。因此这个试验是测定对多巴胺D2受体亲和性的试验。该试验方法在下文中详细描述：J.Hyttel等人，J.Neurochem.，1985，44，1615。结合试验的结果在表1中列出。表1结合数据(IC50值，以nM表示)
化合物号     3H 8-OH DPAT(5-HT1A) 3H螺环哌啶酮(D2)
    4a4b4c4d4e6a6b6c6d6e6f6h7a7b7c9a9b9d丁螺旋酮氟哌啶醇     1.82.25.44.040.4.85.435.5.20.26.4.137.42.15.92.826.41.3200.     6.43.913.15.24.7.98.7.110.7.716.37.10.41.49.57.8.711.27.250.7.5
僵住症产生作用
评估本发明化合物对僵住症产生的作用是按下述方法进行的：Sanchez，C.等人；Drug Dev.Res..1991，22，239-250，试验的实施例化合物列于表2中。表2(ED50值，以μmol/kg表示)
化合物号 僵住症(1-6h,sc)
4a4b4c4d4e6a6b6d6e6h7b7c9a9b氟哌啶醇     ＞38＞44＞37＞42.＞34＞44＞38＞41＞33＞38＞35＞37＞38＞370.36
此外测定本发明化合物抑制大鼠中5-MeO-DMT-诱导的5-HT综合症的能力。5-甲氧基-N，N-二甲基色氨酸(5-MeO DMT)是5-HT1A激动剂。部分5-HT1A激动剂如丁螺旋酮可抑制由5-MeO DMT产生的特征性的5-HT综合症。因此，所述的试验是测定试验化合物对5-HT1A受体体内活性的试验。该试验按下文所述进行：SmithL.M.和Peroutka S.J.，Pharmacol.Biochem.Behav.，1986，24，1513-1519。在这个试验模型中本发明化合物是活性的。
化合物也可如下文所述在派醋甲酯试验中进行试验：Pedersen和Christensen在Acta Pharmacol.et Toxicol.31，488-496(1972)和Pergolide Rotation Test，在Arnt，J.和Hyttel，J.出版的J.Neural.Transm。1986，67，225-240中描述。这两种体内模型均是测定抗多巴胺能活性的。在这些试验模型中本发明一些化合物也显示活性。
正如前面可以看出的，本发明化合物在体内对5-HT1A和多巴胺D2受体显示活性。而且，它们在体内表现出5-HT1A受体激动剂活性而又不产生僵住症产生作用。最后，某些化合物在体内也表现出D2拮抗剂作用。因此，化合物对所述的两种受体具有联合的作用，即作为5-HT1A受体的激动剂、部分激动剂或拮抗剂起作用和阻断多巴胺D2受体，而又不产生僵住症。具有上述性质的药物可用于治疗诸如上述的精神疾病。它们在治疗精神病包括精神分裂症的阳性症状方面是特别有效的。制剂实施例
本发明的药物制剂可以通过本领域常规的方法制备。
例如：片剂可通过将活性成分与普通辅剂和/或稀释剂混合，随后在常规压片机压制来制备。辅剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖和树胶等。用于这一目的的其它的辅剂或添加剂如着色剂、调味剂、防腐剂等也可以使用，只要它们可与活性成分配伍。
注射溶液的制备可通过将活性成分和可能的添加剂溶于一部分注射用溶剂中，优选无菌水中，调整溶液至所需的体积，对溶液消毒和填充入合适安瓿或管瓶中。可以采用本领域常规使用的任何合适的添加剂，如等渗剂、防腐剂、抗氧化剂等。本发明制剂的典型配方如下所述：1)含有5.0mg化合物4a游离碱的片剂：
化合物4a              5.0mg
乳糖                  60.mg
玉米淀粉              30.mg
羟丙基纤维素          2.4mg
微晶纤维素           19.2mg
A型Croscarmellose钠   2.4mg
硬脂酸镁              0.84mg2)含有0.5mg化合物4a游离碱的片剂：
化合物4a    0.5mg
乳糖        46.9mg
玉米淀粉    23.5mg
聚烯吡酮    1.8mg
微晶纤维素             14.4mg
A型Croscarmellose钠    1.8mg
硬脂酸镁               0.63mg3)每毫升含有下列组分的糖浆：
化合物4b        25mg
山梨糖醇        500mg
羟丙基纤维素    15mg
丙三醇          500mg
羟苯甲酸甲酯    1mg
羟苯甲酸丙酯    0.1mg
乙醇            0.005ml
调味剂          0.05mg
糖精钠          0.5mg
水              加至1ml4)每毫升含有下列组分的注射溶液：
化合物6b    0.5mg
山梨糖醇    5.1mg
乙酸        0.08mg
注射用水    加至1ml

Claims (14)

1．通式Ⅰ的4-苯基哌嗪、4-苯基哌啶和4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶化合物或其可药用酸的加成盐：其中A表示选自直链或支链C3-8亚烷基的间隔基团，所述的间隔基团可未被取代或可被C1-6-烷基、羟基或芳基取代，其中芳基可未被取代或可被卤素、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基，羟基、C1-6-烷基磺酰基、氰基、酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、环烷基、环烷基烷基或硝基所取代；R1表示支链C3-10烷基，C3-10链烯基或C3-10炔基，环烷(烯)基，环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，三氟甲磺酰基，或C1-6-烷磺酰基；R2-R5各自独立地选自下述基团：氢，卤素，C1-6-烷基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷硫基，羟基，C1-6-烷磺酰基，氰基，C1-6-烷基羰基，苯基羰基，其中，苯基可未被取代或可被卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C1-6-烷磺酰基、氰基、酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、环烷基、环烷基烷基或硝基取代；三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、环烷基、环烷基-C1-6-烷基、硝基、C1-6-烷氨基、二-C1-6-烷氨基或三氟甲硫基；R9和R10各自独立地表示氢，C1-6-烷基或它们可连接在一起形成亚乙基或亚丙基桥；W表示O或S；V表示NR8，其中R8选自氢或C1-6-烷基或C1-6-链烯基，环烷基，环烷基-C1-6-烷基，芳基-C1-6-烷基或芳基，其中，芳基和芳基-C1-6-烷基可未被取代或可被卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、羟基、C1-6-烷磺酰基、氰基、酰基、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、环烷基、环烷基烷基或硝基取代；Z表示-(CH2)m-，m是2或3，或Z是-CH=CH-；从X出发的虚线表示任选的键，并且当其不表示键时X是N或CH，和当其表示键时X是C；存在的任何烷基，环烷基或环烷基烷基可未被取代或可被一个或两个羟基取代，上述羟基可未被或可被脂族或芳族羧酸酯化；以及上述的任何芳基取代基是指单环-或双环碳环或杂环芳基。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于A为-(CH2)n-基团，其中n是包括3和8的3-8的整数。
3．根据权利要求2的化合物，其特征在于n是4-6。
4．根据权利要求3的化合物，其特征在于n是4。
5．根据权利要求1的化合物，其特征在于R1表示支链的C3-6烷基，环烷基，环烷基-C1-6-烷基或三氟甲磺酰基。
6．根据权利要求5的化合物，其特征在于R1表示2-丙基，2-甲基-1-丙基，2-丁基，3-戊基，2，2-二甲基-1-丙基，叔丁基，环戊基，环丙基甲基，2，4-二甲基-3-戊基或三氟甲磺酰基。
7．根据权利要求1的化合物，其特征在于R2-R5表示氢，卤素或氰基。
8．根据权利要求7的化合物，其特征在于R2-R5均表示氢，或R2-R5中的一个表示卤素而其余均表示氢。
9．根据权利要求1的化合物，其特征在于R9和R10均表示氢。
10．根据权利要求1的化合物，其特征在于Z表示-CH2CH2-或-CH=CH-和V表示N-R8，其中R8表示C1-6-烷基，环烷基，苯基或由卤素取代的苯基。
11．根据权利要求1的化合物，其特征在于W表示氧。
12．药物组合物，其特征在于其含有治疗有效量的至少一种权利要求1-11中任一权利要求的化合物，以及一种或多种可药用载体或稀释剂。
13．权利要求1-11中任一权利要求的化合物或其可药用酸加成盐在制备用于治疗下述疾病的药物制剂方面的应用，所述疾病是精神病，精神分裂症的阳性症状，焦虑，抑郁，冲动控制障碍，酗酒，进攻行为，由常规抗精神病剂诱导的EPS，局部缺血状态，老年性痴呆和心血管疾病。
14．根据权利要求13的用途，其中焦虑疾病是一般性焦虑症、恐慌性疾病或强迫观念与行为症。
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