PT770066E

PT770066E - Ligantes para os receptores 5-ht(1a) da serotonina e os receptores d(2) da dodamina

Info

Publication number: PT770066E
Application number: PT95922420T
Authority: PT
Inventors: Ejner Knud Moltzen; Jens Kristian Perregaard
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 2000-11-30
Also published as: CN1067057C; ATE193016T1; AU686400B2; KR100382812B1; IL114027A; JPH10500959A; US6514993B1; GR3034105T3; SK281646B6; FI964897A; HK1000877A1; DE69517027D1; EP0770066A1; ZA954688B; HUT76470A; US20030120070A1; NZ288180A; SK154996A3; RU2140920C1; BR9507930A

Description

1ψτΟ-θΰ° \

L-Ci ^

DESCRIÇÃO "LIGANTES PARA OS RECEPTORES 5-HTi& DA SEROTONINA E OS RECEPTORES D2 DA DODAMINA" Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se a uma nova série de 4- fenilpiperazinas, 4-fenilpiperidinas e 4-fenil-l,2,3, 6-tetrahidropiridinas. Tendo efeitos quer sobre os receptores 5- HT1a centrais de serotonina quer D2 de dopamina os novos compostos são úteis no tratamento de certas perturbações psíquicas e neurológicas.

Antecedentes da Invenção

Na publicação da patente Internacional N°. WO 92/03426, é descrita uma classe de derivados de piperazina tendo fenilo, naftilo ou quinolilo na posição-4 e um grupo carbamoilalquilo N-arilo substituído ou um grupo ureído alquilo N-arilo substituído na posição-1. Os referidos compostos são reivindicados por exibirem afinidade para vários receptores, incluindo os receptores 5-HT2, 5-HTia, alfa e dopamina. A Patente Europeia EP AI 0 376 607 refere-se a certos compostos da l-[4-(3-indolil) butil]-4-(2-oxifenil) piperazina como antagonistas parciais de 5-ΗΤχ. A Patente Europeia n° EP AI 0 526 434 entre alguns outros compostos, descreve compostos de l-[ (4-fenil-piperazin-l-il)-alquilC2-C6]-benzimidazol-2-ona que apresentam actividade agonística de 5-HTia e actividade antagonística de 5-HT2 = 1

I

L-Cj ^--^ A Patente Norte Americana n° 3 374 237 descreve uma classe de l-fenil-3-(4-fenil-l-piperazinil-alquilC2-4)-2-imidazolidinonas reivindicadas como sendo úteis como tranquilizantes. Não são apresentados nenhuns dados de teste. As patentes Francesas N°s. 1 394 708 e 1 513 604, respectivamente, descrevem compostos similares sem um substituinte fenil na posição-4 do grupo piperazinilo e que possuem propriedades tranquilizantes e psicofarmacodinâmicas, respectivamente. A Patente Norte Americana N°. 15658/83 descreve compostos de 3-(4-fenil-l-piperazinil-alquilC2-4)hidantoina que têm efeitos anti-hipertensivos. A Patente WO n° 92/00282 refere-se a um subgrupo dos compostos da Patente Norte Americana N°. 3 374 237 que são as 1-fenil-3-[4- (4-fenil-l-piperazinil) -l-butil]-2-imidazolidinonas que têm um átomo de cloro opcional na posição-2 do substituinte fenilo na posição-1 do anel imidazolidinona e um substituinte metoxi ou etoxi na posição-2 e/ou -3 do outro substituinte fenilo. Os compostos apresentam efeitos dopaminérgicos.

Os estudos clínicos de agonistas parciais de 5-HTla conhecidos tais como por exemplo buspirona, 8—[4—[4—(2-pirimidil)-1- piperazinil] butil]-8-azaspiro[4,5]decano-7,9-diona, gepirona, 4,4-dimetil-l-[4-[4- (2-pirimidil) -l-piperazinil]-butil]-2,6-piperidinadiona e ipsapirona,2-[4-[4-(2-pirimidil)-1-piperazinil]-butil]-l,2-benzotiazol-3{2H) -ona-1,1-dióxido, mostraram que os agonistas parciais de 5-HTia são úteis no tratamento de perturbações de ansiedade tais como perturbação de ansiedade generalizada, perturbação do pânico e perturbação compulsiva obsessiva (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11). Os estudos pré-clínicos indicam que também os agonistas integrais são úteis 2 r

Lc, — no tratamento das perturbações relacionadas com a ansiedade acima mencionadas (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53) . Há também provas, tanto clinicas como pré-clinicas, em suporte do efeito benéfico de agonistas de 5-HTiA no tratamento de depressão, perturbações de controle de impulso e abuso de álcool (van Hest, Psychopharmacol., 1992, 107, 474;Schipper e col., Homan Psychopharmacol., 1991, 6, S53; Cervo e col., Eur. J. Pharmacol., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11; Grof e col, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8, 167-172; Ansseau e col, Human Psychopharmacol., 1993, 8, 279-283).

Os agonistas de 5-HTiA e os agonistas parciais inibem a agressão induzida pelo isolamento em ratinhos machos indicando que estes compostos são úteis no tratamento de agressão (Sanchéz e col, Psychopharmacol., 1993, 110, 53-59).

Além disso, foi relatado que os agonistas de 5-HTiA apresentam efeito antipsicótico em modelos animais (Wadenberg e Ahlonius, J. Neural. Transm, 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharmacol.&Toxicol., 1989, 64, 3; Lowe e col J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New e col, J. Med. Chem., 1989, 32, 1147; e Martin e col, J. Med. Chem., 1989, 32, 1952) e estudos recentes também indicam que os receptores de 5-HTia são importantes na modulação serotonérgica de catalépsia induzida por haloperidol (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg e col, Pharmacol. Biochem. & Behav. 1994, 47, 509-513) sugerindo que os agonistas de 5-ΗΤχΑ são úteis no tratamento dos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) induzidos por agentes antipsicóticos convencionais tal como o haloperidol. O enfraquecimento da superactividade da dopamina (DA) pelo uso de drogas de bloqueio receptoras de DA é actualmente o principio mais importante no tratamento da esquizofrenia, em particular os sintomas positivos da mesma, e outras psicoses. 3 V u

Acredita-se que os "neurolépticos clássicos" tais como haloperidol, cis(Z)-flupentixol e cloropromazina induzem o efeito antipsicótico por meio do bloqueio de receptor de DA. Infelizmente, estes neurolépticos clássicos também induzem EPS, o que parece estar correlacionado com a propensão que estes compostos têm de induzir a catalepsia em roedores (Amt e col, Neuropharmacology, 1981, 20, 1331-1334). Uma combinação de antagonismo receptor de 5-HTiA que pode evitar EPS nos seres humanos (cf. acima) e o bloqueio receptor de dopamina para tratar os sintomas positivos de esquizofrenia seria assim muito vantajosa.

Além disso, os agonistas de 5-HTiA apresentaram propriedades neuroprotectoras em modelos de roedores de isquémia cerebral focal e global e podem, portanto, ser úteis no tratamento de estados de doença isquémica (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).

Foram apresentados estudos farmacológicos que indicam que os antagonistas de 5-HTiA são úteis no tratamento de demência senil (Bowen e col, Trends Neur. Sei. 1992, 15, 84).

Tanto em modelos animais como em experiências clinicas, foi demonstrado que os agonistas de 5-HT1A exercem efeitos anti-ipertensivos por meio de um mecanismo central (Saxena e Villalón, Trends Pharm. Sei., 1990, 11, 95;'’ Gillis e col, J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851. Os ligantes de 5-ΗΤχΑ podem, portanto, ser vantajosos no tratamento de perturbações cardiovasculares.

Consequentemente, acredita-se que os agentes que agem tanto no receptor de 5-ΗΤχΑ, incluindo os agonistas, os agonistas parciais e os antagonistas e bloqueando ao mesmo tempo o receptor D2 de dopamina são de uso potencial na terapia de tais condições, em particular no tratamento de psicose, e sendo assim altamente desejáveis. 4

Resumo da Invenção

Foi agora descoberto que uma nova série de fenilpiperazinas, 4-fenilpiperidinas e 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidopiridinas possuem tanto actividde de 5-HTiA serotonérgica central como D2 antidopaminérgica.

Consequentemente, a presente invenção refere-se a novos compostos de 4-fenilpiperazina, de 4-fenilpiperidina e de 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidopiridina com a Fórmula geral I: R1

Z /Nv

V

II w em que A é um grupo espaçador escolhido de entre alquileno C3-8, alcenileno C3-8 e alquinileno C3-8 e cicloalquileno C3-7 de cadeia ramificada ou linear sendo o referido grupo espaçador opcionalmente substituído com alquilo Ci_6, arilo ou hidróxi; R1 é um grupo alquilo C3-10, alcenilo C3-10 ou alcinilo C3-10 ramificado, cicloalc (en) ilo C3_8 cicloalc (en) il C3-8-alc (en/in) iloCi-6, trifluorometilsulfonilo ou alquilsulfonilo Ci_6, R2—R5 são independentemente escolhido de entre o grupo que consiste de hidrogénio, halogénio, alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alquil Ci_6 tio, hidroxi, alquil Ci_6 sulfonilo, ciano, alquil Ci-6 carbonilo, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo substituído com halogénio trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo C3_8 cicloalquilo C3_8 alquilo Ci_6, nitro, alquilamino Ci-6, di-alquilamino Ci_6 e trifluorometiltio; \

Lcj r 9 10, R e R são independentemente hidrogénio, alquilo Ci_6 ou eles podem estar ligados em conjunto, formando desse modo uma ponte de etileno ou de propileno; W é O ou S; V é O, S, CR6R7 ou NR8 em que R6, R7 e R8 são independentemente escolhidos de entre hidrogénio ou alquilo Ci_6 ou alcenilo C2-6> cicloalquilo, cicloalquilo C3-8 alquilo Ci_6 adamantilo aril-alquilo C1-6 ou arilo em que arilo é tal como abaixo definido, ou R6 e R7 estão ligados em conjunto para constituir um anel espiroassociado de 3-7 elementos; Z é -(CH2) m-, sendo m 2 ou 3 ou Z é -CH=CH-; a linha a ponteado, saindo de X, indica uma ligação opcional e quando ela não indica uma ligação X é N ou CH e quando ela indica uma ligação X é C;

Sendo qualquer grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo presente opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi; e sendo qualquer substituinte arilo presente opcionalmente substituído com halogénio, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6 alquiltio Ci-6, hidroxi, alquil Ci_6 sulfonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquilo C3_8 (cicloalquil C3-8) alquilo ou nitro; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da invenção têm afinidade para o receptor de 5-HT1A e o receptor D2 de dopamina in vitro e eles apresentam actividade agonística ou antagonística de 5-HT1A bem como dopaminérgica in vivo. Além disso, falta aos compostos efeito cataleptogénico ou eles são apenas francamente cataleptogénicos em ratazanas indicando um potencial muito baixo para induzir EPS em seres humanos. Consequentémente, os compostos da invenção são 6 %

r considerados úteis como medicamentos para o tratamento de psicose, sintomas positivos de esquizofrenia, perturbações de ansiedade, tais como perturbação de ansiedade generalizada, perturbação do pânico e perturbação compulsiva obsessiva, depressão, perturbações de controle do impulso, abuso de álcool, agressão, EPS induzidos por agentes antipsicóticos convencionais, estados de doença isquêmicà, demência senil e perturbações cardiovasculares.

Num outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos uma nova 4-fenilpiperazina, 4-fenilpiperidina ou 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridina de acordo com a invenção tal como acima definido ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento numa quantidade terapeuticamente eficaz e em combinação com um ou mais veiculos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto 4-fenilpiperazina, 4-fenilpiperidina ou 4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridina de acordo com a invenção ou um sal de adição de ácido ou pró-medicamento para o fabrico de uma preparação farmacêutica para o tratamento das perturbações e doenças acima mencionadas.

Descrição Pormenorizada da Invenção

Alguns dos compostos com a Fórmula geral I podem existir como seus isómeros ópticos e tais isómeros opcionais também estão dentro do âmbito da invenção.

Os pró-medicamentos dos compostos com a Fórmula geral I também estão dentro do âmbito da invenção. 0 termo cicloalcenilo designa grupos cicloalquilo contendo uma ligação insaturada. 7

V Γ Ο termo alquilo inferior ou Cl-6 refere-se a grupos alquilo ramificados ou não ramificados que têm de um a seis átomos de carbono inclusive. Exemplos de tais grupos são metilo, etilo, 1- propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo e 2- metil-l-propilo. Consequentemente, os termos alcoxi inferior, alquiltio inferior, alquilsulfonilo inferior, alquilcarbonilo inferior e alquilamino inferior referem-se a tais grupos em que a metade alquilo é um grupo alquilo inferior tal como acima definido, tais como metoxi, etoxi, 1-propoxi, metiltio, etiltio, 1-propiltio, 2-propiltio, metilsulfonilo, etilsulfonilo etc. Similarmente, alcenilo e alcinilo inferiores, respectivamente, designam grupos que têm de dois a seis átomos de carbono, inclusive. Os grupos alquilo, alcenilo e alcinila inferiores preferidos são aqueles que têm até quatro átomos de carbono. 0 termo arilo refere-se a um grupo fenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridilo, naftilo e furanilo, em particular fenilo, pirimidilo, indolilo e tienilo.

Halogénio significa flúor, cloro, bromo ou iodo. A expressão alc(en/in)ilo significa que o grupo pode ser um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo.

Na Fórmula I, A é de preferência um grupo - (CH2)n~ em que n é um número inteiro de 3-8, inclusive, mais preferivelmente 4-6, inclusive. Mais preferivelmente n é 4. RI é de preferência alquilo C3-6 ramificado, cicloalquilo, cicloalquilo-alquilo inferior ou trifluorometilsulfonilo, mais preferivelmente 2-propilo, 2-metil-l-propilo, 2-butilo, 3-pentilo, 2,2-dimetil-l-propilo, terc-butilo, ciclopropilmetilo ciclopentilo, 2,4-dimetil-3-pentilo ou trifluorometilsulfonilo, em 8

V L-L ^ particular 2-propilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo ou trifluorometilsulfonilo. R2 - R5 são de preferência hidrogénio, halogénio ou ciano e mais preferivelmente eles são todos hidrogénio ou um dos substituintes é halogénio e os outros são hidrogénio. R9 e RIO são de preferência ambos hidrogénio. Z é de preferência -CH2CH2- ou -CH=CH- e V de preferência designa N-R8, em que R8 é alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo ou fenilo substituído com halogénio, mais preferivelmente ciclohexilo, adamantilo, isopropilo ou 4-fluorofenilo. W é de preferência oxigénio.

Os compostos preferidos são: 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperazinil]butan- 1- il]-2-imidazolidinona. 3-(4-Fluorofenil-l-[4-[4-[2-(2- propiloxi)fenil]-1- piperazinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-ciclopentiloxifenil)-1-piper a zinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 1—[4 — [4—[2 — (2-Ciclopentiloxif enil) ]-l-piperazini]butan-l-il]-3-(4-fluorofenil)-2-imidazolidinona. 1“ [3 —[4—[2— ( 2-propiloxi) fenil]l-piperazinil]-l-propil]-3-fenil- 2- imidazolidinona. 3- (4-Fluorofenil-l-[4-[4-[2- (propiloxi) fenil]-l-piperidini]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[3-[4-]2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]-l-propil-2-imidazolidinona. 9 L-Ci ^ 3- (2-Propil) — 1—[4—[4—£2— (2-propiloxi) fenil]-l-piperidini'l]-l-butil]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[6-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]hexan- 1- il]-2-imidazo'lidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-(2-ciclopropilmetiloxifenil)-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-2-(2,2-dimetilpropiloxi)fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona'. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-l,3-dihidroimidazol-2-ona. 3- (l-Adamantil) —1—[4—£4—[2 — (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]l, 3dihidroimidazol-2-ona. 3- (4-Fluorofenil) -l-[4-[4-[2- (2-trif luorometilsulfoniloxi) fenil]-l-piperazinil]butan-l-il] 2- imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (trifluorometilsulfoniloxi) fenil]-l-piperazinil]butan-l-il]-2-imidazolidiniona. 3- (4-Fluorofenil) —1—£4—[4—[2— (trifluorometilsulfoniloxi) fenil]-l-piperidinil]-butan-l-il]-2-imidazolidiniona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3- (4-Fluorofenil) —1—[4—[4—£2— (2-propiloxi) fenil]-l, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l- [4 — [4—[2 — (ciclopropilmetoxi)fenil]-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Cicolohexil-l-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1,2,3, 6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2,3-dihidromidazol-2-ona. 3- (l-Adamantil) —1—[4—[4—[2 — (2-propiloxi) fenil]-l, 2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2,3-dihidroimidazol-2-ona. 10 r

3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2-l, 1-dimitiletil)oxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4 - [2-ciclopropiloxifenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclopentil-l-[3-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[5-fluoro-2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidínona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[4-cloro-2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[5-bromo-2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[5-ciano-2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Adamantil-l-[4-[4-[2- (2-propiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona. 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2- (2, 4-dimetil-3-pentiloxi) fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona.

Os sais de adição de ácido da invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a Fórmula I formados com ácidos não tóxicos. Exemplos de tais sais orgânicos são aqueles formados com os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, embónico, succinico, oxálico, bismetilenossalicílico, metanossulfónico, atanodissulfónico, acético, propilónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinâmico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónicò, glicólico, paminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico e teofilino acético, assim como as 8-haloteotifilinas, por exempo, a 8-bromoteofilina. Exemplos de tais sais inorgânicos são aqueles formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, siilfâmico, fosfórico e nítrico. 11 r

L.—ι ^

As composições farmacêuticas desta invenção ou aquelas que são fabricados de acordo com esta invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, etc. ou parenteralmente na forma de soluções para injecção. Para preparar tais composições podem ser usados métodos bem conhecidos na técnica, e podem ser usados quaisquer veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou outro aditivo habitualmente usado na técnica.

Convenientemente os compostos da invenção são administrados em forma de dosagem unitária contendo os referidos compostos numa quantidade de aproximadamente 0,01 até 100 mg. A dose diária total está habitualmente na ordem de aproximadamente 0,05-500 mg, e mais preferivelmente aproximadamente 0,1 a 50 mg do composto activo da invenção. A invenção além disso refere-se a um processo para a preparação das novas 4-fenilpiperazinas, 4-fenilpiperidinas e 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinas com a Fórmula I, que compreende: a) fazer-se reagir um composto com a Fórmula II com um .i composto com a Fórmula III: R1

II

V

III

II w 12 f

em que R^R5, R9, R10, X, V, W, Z, n e a linha a ponteado são tal como definidos anteriormente e Y é um grupo deslocável adequado tal como halogénio, mesilato ou tosilato; ou b) reduzir-se o carbonilo de amido de um composto com a Fórmula IV:

em que R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z, n e a linha a ponteado são tal como definidos anteriormente; ou c) fazer-se reagir um composto de Fórmula V:

/Z\

N-A-N V

V aio

W O c q -I a em que R -R , R , R , X, V, W, Z, A e a linha a ponteado são tal como definidos anteriormente com um composto R1Y em que RI é tal como previamente definido e Y é um grupo deslocável adequado tal como halogénio, mesilato ou tosilato; ou d) efectuou-se a alquilação redutora do grupo NH de um composto com a Fórmula VI: 13

V

R1

A V

N-H

VI

W em que R1-R5, R9, R10, X, V, W, Z, A e a linha a ponteado são tal como definidos anteriormente, com um aldeído R'CHO, uma cetona R"R"'CO ou um ácido carboxilico R'COOH em que as fórmulas R', R" e R"' são grupos que juntamente com o átomo de azoto formam grupos N-CH2R' e N-CHR"R"' , respectivãmente, que são abrangidos pela definição prévia de V; ou e) reduzir-se a dupla ligação do derivado 1,2,3, 6- tetrahidropiridina com a Fórmula VII: R1 i R2 \ I o R9 -/ N—A—N V < V —/ ^ VII R4 Rio II M w em que R1-R5, R9, R10, X, v, W, Z e A são tal como definidos anteriormente; após o que o composto com a Fórmula I é isolado como a base livre ou um sèu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. A reacção de um composto com a Fórmula II com um composto com a Fórmula III de acordo com o processo a) é realizada num solvente orgânico adequado tal como acetona, metil isobutil cetona, etanol, 14 χ Γ

2-propanol, N-metil-2-pirrolodinona, de preferência a uma temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente, e geralmente na presença de uma base (tal como carbonato de potássio ou trietilamina). A redução de acordo com o processo b) é convenientemente realizada pelo uso de LÍA1H4, A1H, ou diborano num solvente inerte tal como tetrahidrofurano, dioxano ou éter dietilico à temperatura ambiente ou a uma temperatura ligeiramente elevada. A reacção de um composto fenol com a Fórmula V de acordo com o processo c) é geralmente realizada gerando inicialmente o ião fenolato por adição de uma base forte (por exemplo terc-butóxido de potássio) num solvente inerte tal como éter dietilico, tetrahidrofurano, tolueno ou dimetoxietano de preferência à temperatura ambiente ou inferior. 0 ião fenolato é subsequentemente reagido com o composto com a fórmula R1Y a uma temperatura elevada, por exemplo no ponto de ebulição do solvente. Os derivados de trifluorometilsulfoniloxi são convenientemente obtidos por triflação (ver processos na publicação da patente WO 93/11761) dos fenóis apropriadamente substituídos com a Fórmula V. O anidrido do ácido tríflico, a N-fenil trifluoro--metanossulfonimida e o cloreto de ácido triflico são os agentes triflantes preferidos. A alquilação redutora de um composto com a Fórmula VI de acordo com o processo d) é geralmente realizada sob condições ácidas, por exemplo em ácido acético, usando NaBH4, ou hidrogenação catalítica (Pt ou Pd como catalisadores) . As temperaturas estão geralmente à temperatura ambiente ou inferior. A redução de uma dupla ligação tetrahidropiridinilo de um composto com a Fórmula VII de acordo com o processo e) é geralmente realizada por hidrogenação catalítica a baixa pressão (< 3 atm) num dispositivo de Parr, ou usando um agente redutor tal 15

J como o diborano num solvente inerte tal como o tetrahidrofurano, o dioxano ou o éter dietilico.

As 4-arilpiperazinas 1-não substituídas com a Fórmula (X=N) são comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizadas a partir das anilinas correspondentes e Ν', Ν'-bis(2-cloroetil)amina pondo em refluxo em solventes de alto ponto de ebulição como por exemplo o clorobenzeno tipicamente durante alguns dias (2-3) de acordo com os processos descritos em Martin e col, J. Med. Chem. 1989, 32 1052-1056.

As 4-Fenilpiperidinas com a Fórmula II (X=CH) são comercialmente disponíveis ou preparadas tal como descrito por exemplo na Patente Norte Americana N°. 2.891.006; McElvain e col, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134, Bally e col, Chem. Ber. 1887, 20, 2590. As 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidropiridinas com a Fórmula II (X=C) correspondentes são preparadas a partir de 4-piperidonas N-protegidas por adição de halogenetes de fenil lítio ou fenil magnésio apropriadamente substituídos seguido por eliminação de água catalisada por ácido. O grupo N-protector (carbamato, benzilo, sulfonilo, acetilo) é finalmente removido de uma forma convencional. A síntese de compostos com a Fórmula II mais específicos é descrita em pormenor na Secção Experimental.

As 1-(3-cloropropil)1-(4-clorobutil)-,1-(5-cloropentil)e 1-(6-clorohexil)-2-imiazolidinonas ou as 2-imidazolidinonas 3-substituídas correspondentes foram preparadas de acordo com os processos descritos em Perregaard e col, J. Med. Chem. 1992, 35 1092-1101 ou as referências ai citadas, ou os processos pormenorizados são abaixo descritos. 16 ) l|~' I—^ ^^

Secção Experimental

Na descrição seguinte, a invenção é ilustrada adicionalmente pelos exemplos que, contendo, não podem ser considerados como limitativos.

Em todos os exemplos, foram determinados pontos de fusão num dispositivo de Buchi SMP-20 e estavam desajustados. Os espectros 1H RMN foram registados a 250 MHz num espectrómetro de Bruker AC 250. t

Foram usados como solventes clorofórmio deuterado (99,8% D) ou dimetilsulfóxido (99,9% D). TMS foi usado como padrão de referência interno. Os valores de desvio químico são expressos em valores ppm. As abreviaturas seguintes são usadas para uma multiplicidade de sinais de RMN: s=singeleto, d=dubleto, t=tripleto, q=quarteto, p=penteto, h=hepteto, dd=dubleto duplo, dt=tripleto duplo, dq=quarteto duplo, Qui=quinteto de tripletos, m=multipleto.

Exemplo 1 (análogo ao processo d) 1-(4-Cloro-l-butil)-3-ciclohexil-2-imidazolidinona Ia

Uma mistura de 1-(4-cloro-l-butil)-2-imidazolidinona (50 g) e ciclohaxanona (83,3 g) em ácido acético glacial (1000 ml) foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida a 10-15°C e NaBH4 (42,4 g) foi adicionado em pequenas porções durante 5 horas. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente, o ácido acético foi evaporado em vazio. Foram adicionados água (500 ml) e diclorometano (300 ml) e o pH ajustado para >9 por adição de NH4OH aquoso diluído. A fase orgânica foi separada, seca com MgS04 anidro, filtrada e o solvente evaporado a vácuo. O produto bruto restante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 17 U-Cj ^ (eluído com acetato de etilo) . 0 composto de titulo puro la cristalizou em repouso.

Rendimento: 33 g, p.f. 30-35°C.

De uma forma correspondente foram preparadas as seguintes imidazolidinonas: ^ 1-(3-Cloro-l-propil)-3-ciclohexil-2-imidazolidinona lb 1-(4-Cloro-l-butil)-3-isopropil-2-imidazolidinona 1C 1-(6-Cloro-l-hexil)-3-ciclohexil-2-imidazolidinona ld

Exemplo 2 1-(4-Cloro-l-butil)-3-(4-fluorofenil-2-imidazolidinona 2a A 2-aminoetanol (1100 g) em etanol (1000 ml) foi adicionado 4-clorobutanol (220 g) . A mistura foi posta em refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento para 10°C, foi adicionado metóxido de sódio emmetanol (380 ml). O precipitado foi separado por filtração e o material volétil foi evaporado em vazio. O óleo restante foi destilado a pressão reduzida. O 4-[N-(2-hidroxietil)amino]butanol foi recolhido a 135-140°C a 26,6-53,2 Pa (0,2-0,4 mm Hg).

Rendimento: 106 g. 0 aminoálcool (25 g) foi dissolvido em diclorometano (150 ml) e uma solução de isocianato de 4-fluorofenilo (26 g) em diclorometano (25 ml) foi adicionada gota a gota a 0-8°C. Após refluxo durante 2 horas o solvente foi evaporado em vazio deixando a 1-(2-hidroxietil)-1-(4- hidroxibutil)-3-(4-fluorofenil)ureia bruta como um óleo.

Rendimento: 56 g. A uma solução de todo o derivado de ureia bruta e N, N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) em diclorometano (250 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de tionilo (40 ml) em diclorometano (60 ml) a 10-20°C. A mistura foi posta em refluxo durante 3 horas. O material volátil foi evaporado em vazio. Este material restante foi aquecido a 130-150°C durante 2 horas. Foi 18 Γ

t adicionado diclorometano (50 ml) e a mistura foi directamente filtrada através de gel sílica (eluída com uma mistura 1:Ide acetato de etilo e heptano). O composto de título 2 a cristalizou por evaporação dos solventes. Rendimento: 33 g, p.f. 62-64°C.

De uma forma correspondente foi preparada a seguinte imidazolidinona: 1-(3-Cloro-l-propil)-3-fenil-2-imidazolidinona 2b.

Exemplo 3

Metanossulfonato de 4-(3-ciclohaxil-l,3-dihidroimidazol-2-om-1-il)-1-butilo, 3a

Uma mistura de 4-butirolactona 54 g) e aminoacetaldeíco dimetilcetal (55 g) em tetrahidrofurano (THF) (500 ml) foi posta em refluxo durante 4 horas. Uma outra porção de aminoacetaldeído dimetilacetal (27 g) foi adicionada seguida por refluxo durante 2 horas. O refluxo continuou e duas outras porções de acetal foram adicionadas a intervalos de 2 horas. A concentração da mistura reaccional a vácuo seguida por destilação do óleo restante produziu N—(2,2—dimetoxietil)-4-hidroxibutiramida como um óleo, p.eb. 230°C 1330 Pa (10 torr), rendimento 72 g. O óleo foi dissolvido em THF seco (800 ml) e adicionado lentamente a uma suspensão de hidreto de lítio e alumínio em THF (200 ml) . Após refluxo durante 16 horas, a mistura reaccional foi arrefecida e subsequentemente temperada com água (8 ml) , solução de NaOH a 15% (44 ml) e água (220 ml) . A filtração e a remoção de solvente a vácua produziu um óleo que foi dissolvido em cloreto de metileno (500 ml) e seco sobre sulfato de magnésio. A filtração e a remoção de solvente a vácuo produziu 4-(2,2-dimetoxietilamino)-1-butanol como um óleo, rendimento 62 g. Uma porção do óleo (20 g) foi dissolvida em cloreto de metileno (100 ml) e adicionada gota a 19 V ^^ gota a uma solução de isocianato de ciclohexilo em cloreto de metileno (50 ml a 5°C. O refluxo durante 3 horas e a concentração em vazio produziu N-ciclohexil-N'-(2,2-dimetoxietil)-N'-(4-hidroxi-l-butil) ureia como um óleo, rendimento 35 g. O óleo foi dissolvido numa mistura de THF (200 ml) e ácido clorídrico 2 M (200 ml) seguido por refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi cocentrada em vazio seguida pela adição de acetato de etilo (300 ml) e NaOH 4 M (300 ml) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A remoção de solvente produziu 1-ciclohexil-3-(4-hidroxi-l-butil)-1,3-dihidroimidazol-2-ona como um óleo, rendimento 29 g. O óleo foi dissolvido em cloreto de metileno (250 ml) e trietilamina (13 g) foi adicionada seguido por arrefecimento até 5°C. Uma solução de cloreto de metanossulfonilo (14 g) em cloreto de metileno (20 ml) foi adicionada gota a gota seguido por agitação durante 1,5 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo produzindo o composto de título como um óleo, rendimento 36 g. 1H RMN (CDC13) : 1 , 05-1,25 (m, 1H) , 1,30-1,50 (m, 4H) , 1,60-2,00 (m, 9H) , 3,00 (s, 3H), 3,65 (t, 2H) , 3,85-4,05 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 6,20 (d, 1H), 6,25 (d, 1H).

De uma forma correspondente foi preparada a seguinte 1,3-dihidroimidazol-2-ona:

Metanossulfonato de 4-[3-(1-adamantil)-1,3 dihidroimidazol-2-on-l-il]-1-butilo, 3b

Exemplo 4 (processo a)

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-propiloxi) fenil]-l-piperazinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 4a

Uma mistura de 1-[2-(2-propiloxi)fenil]piperazina (5,0 g) , 1-(4-cloro-l-butil)-3-ciclohexil-2-imidazolidinona la (3,0 g) , um 20 Γ u cristal de iodeto de potássio e carbonato de potássio (4,0 g) um metil isobutil cetona (MIBK) (100 ml) foi posta em refluxo durante 16 horas. Os sais inorgânicos foram retirados por filtração enquanto ainda quentes. Após arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura reaccional bruta foi fitrada através de gel de sílica (eluída com uma mistura 1:1 de acetato de etilo e metanol). Após evaporação dos solventes 3,9 g do produto bruto foram deixadas como um óleo viscoso. 0 sal oxalato cristalizou a partir de acetona. Rendimento: 2,4 g. p. f. : 133-134°C. 1H RMN (DMSO-dg) 1,00-1,80 (m, 14H); 1,25 (h, 6H), 2, 85-3,30 (m, 16H) , 335-3,55 (m, 1H), 4,60 (h, 1H), 6,80-7,00 (m, 4H).

De uma forma similar foram preparados os seguintes compostos:

3-(4-Fluorofenil-l-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperazinil] butan-l-il]-2-imidazolidinona 4b, p.f.: 135-137°C (acetato de etilo). 1H RMN (CDC13) 1,45 (d, 6H) , 1,60 (t, 4H) , 2,45 (t, 2H) , 3,50 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,60 (h, 1H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,05 (t, 2H), 7,50 (dd, 2H).

Dicloridrato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-ciclopenti--loxifenil]-1-piperazinil]butan-l-il]-2-ímidazolidinona 4c, p.f.: 182-193°C (acetona). ΧΗ RMN (DMS0-d6) 1,05-2,00 (m, 22H), 3,05- 3,20 (m,8H), 3,40-3,55 (m, 5H), 4,85 (qui, 1H), 6,85-7,00 (m, 4H), 7,60 (amplo s, 1H), 11,05 (amplo s, 1H). 1-[4-[4-(2-Ciclopentiloxifenil]-1-piperazinil]butan-l-il]-3-(4-fluorofenil)-2-imidazolidinona 4d, p.f.: 111-116°C (acetona), ‘‘‘H RMN (CDCI3) 1,60-1,95 (m, 12H) , 2,40 (amplo t, 2H) , 2,65 (amplo s, 4H), 3,05 (amplo s, 4H), 3,25 (amplo t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,80 (qui, 1H), 6,80-7,05 (m, 6H) 7,45 (dd, 2H).

1—[3—[4—[2—(2-Propiloxi)fenil]-1-piperazinil]-1-propil]-3-fenil-2-imidazolidinona, 4e, p.f.: 167-68°C (etanol). % RMN 21

V (CDCla) 1,25 (d, 6H), 1,75 (qui, 2H) , 2, 60 (t, 2H) , 2,75 (m, 4H) , 3, 05 (m, 4H) , 3,25 (t, 2H), 3, 45 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H) , 4,60 (h, 1H) , 6, 60 (s, 3H) , 6,80-6,95 (m, 4H) , 7,00 (t, 1H), 7,30 (t, 2H) , 7,55 (d, 2H) .

Exemplo 5 1- (fcerc-Butiloxicarbonil)-4-(2-hidroxifenil)piperidina 5a 2- Metoxibenzaldeído (200 g) e acetoacetato de etilo (400 g) foram misturados e arrefecidos para 5°C. Foi adicionada piperidina (25 ml) e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte foi adicionado terc-butóxido de potássio (25 g) . Após 1,5 horas a mistura solidificou-se totalmente e foi deixada durante 2 dias. Foi adicionado etanol (2000 ml) e o precipitado foi separado por filtração, lavado com etanol e finalmente seco em vazio. Rendimento: 326 g. Todo o produto sólido assim obtido (325 g) foi adicionado em pequenas porções durante uma hora a uma solução de hidróxido de potássio (260 g) em água (320 ml) mantido a 80-90°C. Após agitação durante mais duas horas a 80°C, foram adicionados água (2000 ml) e éter desprezada. À solução aquosa restante foi adicionado gelo e ácido clorídrico concentrado para pH < 1. Após agitação durante 45 minutos, o produto precipitado foi retirado por filtração e seco. Rendimento de ácido 3-(2-metoxifenil)-1,5-pentanodicarboxílico: 137 g, p.f.:183-185°C. Uma mistura do ácido pentanodicarboxílico (97 g) e ureia (28 g) foi aquecida a 160-165°C durante 2 horas. Após arrefecimento a 70°C, foi adicionado etanl (150 ml). A 4 — (2 — metoxifenil)-2,6-piperidinadiona precipitada foi retirada por filtração e subsequentemente seca. Rendimento: 66 g. P.f.: 127-129°C. A uma suspensão de LiAlH^ (30 g) em THF seco (1000 ml) foram adicionadas pequenas porções (no total 65 g) da piperidinadiona enquanto a temperatura subia gradualmente até refluxo. Após refluxo durante 2,5 horas, a mistura foi arrefecida 22 Γ

para abaixo de 10°C e a solução aquosa diluída de NaOH (4 M) (60 ml) foi adicionada cuidadosamente. Os sais inorgânicos precipitados foram separados por fiiltração. O solvente foi evaporado e o óleo restante foi dissolvido em dicloromitano, seco (Na2S04 anidro), filtrado e o dicloromitano evaporado deixando 56 g de 4-(2-metoxifenil)piperidina como um óleo. Toda a piperidina foi dissolvida numa mistura de ácido bromídrico a 48% (400 ml) e uma solução a 33% de brometo de hidrogénio em ácido acético (400 ml) . A solução foi posta em refluxo durante 19 horas. O excesso de ácidos bromídrico e acético foi evaporado a vácuo deixando 47 g de bromidrato de 4-(2-hidroxifenil)piperidina como um óleo viscoso. O bromidrato (45 g) foi dissolvido numa mistura de água (300 ml) e THF (150 ml). 0 carbonato de potássio (80 g) foi adicionado em pequenos lotes. Uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (40 g) em THF (150 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante toda a noite. A fase aquosa foi separada e lavada com éter dietílico (2 x 100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas (MgS04 anidro) e os solventes evaporados. 0 produto restante foi agitado com éter diisopropílico e o produto precipitado foi separado por filtração. Rendiento do derivado fenol de título 5a: 24 g, p.f.: 187-189°C.

Exemplo 6 (Processo a)

Oxalatode 3-(4-fluorofenil-1-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1- piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona,6a A uma solução de 1-terc-Butiloxicarbonil)-4-(2-hidroxifenil)piperidina 5a (5 g) em THF seco (100 ml) foi adicionado terc-butóxido de potássio (2,2 g). Após agitação durante 5 minutos foi adicionado 2-iodopropano (9 g) e a mistura foi posta em refluxo durante 3 horas. Adicionalmente, foi adicionado 1,1 g de terc-butóxido de potássio e o refluxo continuou durante toda a noite. Após arrefecimento à temperatura 23 \

y

ambiente os sais inorgânicos foram separados por filtração e os solventes evaporados em vazio. 0 óleo restante foi purificado por filtração através de gel de sílica (eluido com uma mistura 7:3 de heptano e acetato de etilo). Rendimento: 4,5 g de l-(terc- butiloxicarbonil)-4-[2-(2-propiloxi)fenil]piperidina toda dissolvida numa mistura de diclorometano (90 ml) e ácido trifluoroacético (40 ml). Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente todo o material volátil foi evaporado a vácuo. Ao óleo restante foram adicionados acetato de etilo (200 ml) e água (200 ml) . O pH foi ajustado para > 10 por adição de

Nh4OH aquoso diluído. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura (2x 50 ml) . O processamento da fase orgânica tal como acima produziu 2,6 g de 4-[2-(2-propiloxi)fenil]piperidina. Uma mistura de piperidina 1-não substituída assim isolada (2,5 g) , 1-

(4-cloro-l-butil)-3-(4-fluorofenil)-2- imidazolodinona 2a (3,0 g) , carbonato de potássio (1,6 g) e iodeto de potássio (0,5 g) em MIBK (50 ml) foi deixada em refluxo durante toda a noite. Os sais inorgânicos foram separados por filtração e a MIBK evaporada a vácuo. O produto bruto restante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluido com 4% de trietilamina em acetato de etilo). 0 composto de título puro 6a cristalizou com acetato de etilo. Rendimento: 2,6 g, p.f.: 130-131°C. 'ή RMN (CDCI3) 1,45 (d, 6H) , 1, 60 (t , 4H), 1,70-1, 90 (m, 4H), 2,00-2,15 (m, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,90- -3, 05 (m, 3H) , 3 , 35 (t, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,75 (t, 2H) , 4,55 (h, 1H ), 6,80 -6,90 ( m, 2H) , 7,00 (t, 2H), 7,10 (dt, 1H) , 7,: 15 (dd, 1H) , 7 ,50 (dd , 2H) .

De uma forma similar foram preparados os seguintes compostos:

Oxalato de 3-ciclohaxil-l-[4-(4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 6b, p. f. 138-141°C (acetona). 1H RMN (DMSO-d6) 0,95-1,20 (m, 1H) , 1,20-1, 40 (m, 4H) , 1,30 (d, 6H), 1,40-1,80 (m, 9H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 24 « » Γ u, t 7H) , 3,25 (s, 4H) , 3,40- 3, 60 (m, 3H) , 4,65 (h, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,10-7,25 (m, 2H).

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[3-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]-1-propil]-2-imidazolidinona, 6c, p.f: 136-39°C (acetona), ΧΗ RMN (DMSO-de) 0, 95-1, 45 (m, 5H) , 1,30 (d, 6H) , 1,50-1,65 (m ,3H), 1,65-2,00 (m, 8H) , 2, 85-3,15 (m, 7H), 3,25 (s, 4H), 3,40- 3, 60 (m, 3H), 4,60 (h, 1H) , 6, 90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,05-7,25 (m, 2H).

Oxalato de 3-(2-propil)-1-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]-1-butil]-2-imidazolidinona, 6d, p.f: 82-4°C (acetona). ΧΗ RMN (DMSO-d6) 1,05 (d, 6H), 1,25 (d, 6H) , 1,40-1,55 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,90-3,15 (m, 7H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,40-3, 60 (m, 2H) , 3,90 (h, 1H) , 4,60 (h, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 2H).

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[6-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]-1-hexil]-2-imidazolidinona, 6e, p.f: 77-9°C (acetona). 1ti RDM (DMSO-d6) 0,95-1,50 (m, 14H) , 1,25 (d, 6H) , 1,50-1,80 (m, 6H) 1,80-2,00 (m, 4H), 2,80-3,15j (m, 7H), 3,15-3,25 (m, 4H) , 3,35-3, 60 (m, 3H) , 4,60 (h, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 7,00 (d, 1H), 7,05-7,25 (m, 2H).

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 6f, p.f.: 186-93°C (acetato de etilo) . 1H RMN (DMSO-d6) 0,25-0,40 (m, 2H) , 0,60-0,70 (m, 2H) 1 0,95-1,15 (m, 1H) , 1,20-1-45 (m,5Hi ), 1,50-1,90 1,95 - 2, 10 (m,2H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,85 ( t, 2H) , 3,05 3H) , 3, 20 (t, 2H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,55-3 , 85 (m, 3H), 2H) , 6, 80 (d, 1H), 6,90 (t, 1) , 7,10-7, 25 (m, 2H) .

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2,2-dimetil-l- propiloxi)fenil]-l-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 6g, 25 4

ΐ p.f.: 162-68°C (acetato de etilo/acetona). 1H RMN (DMSO-de) 1,05 1,15- -1, 85 (m, 14H), 1,80- -2,05 (m, 4H) , 2,85-3, 15 (m, 7H) , 4H) , 3,35- -3,60 (m, 3H) , 3, 65 (s, 2H) , 6,85-7, 00 (m, 2H) , 7,05-7,25 (m, 2H).

Por um método análogo, mas aplicando os mesilatos 3a e 3b em vez de cloretos com reagentes alquilantes foram preparados os seguintes derivados:

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-1,3-dihidroimidazol-2-ona, 6h, p.f.: 68-71°C (acetona) . RMN (DMSO-de) 1,05-1, 55 (m, 5H) , 1, 30 (d, 6H) , 1,55-1, 85 ( m, 9H), 1,85-2,00 (m, 4H), 2,90-3,20 (m, 5H), 3,40-3,60 (m, 4H) , 3,75 (dt, 1H), 4, 65 (h, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,00 (d,1H), 7,10-7,25 (m, 2H).

Oxalato de 3-(1-adamantil)-1-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-1.3-dihidroimidazol-2-ona, 6x, p.f.: 116-22°C (acetato de etilo/acetona). 1H RMN (DMSO-dg) 1,30 (d, 6H) , 1,50-1,75 (m, 10H) , 1,75-2,10 (m, 4H) , 2,00-2,20 I (m, 9H) , 2,85-3,20 (m, 5H), 3,35-3,60 (m, 4H) , 4,65 (h, 1H), 6,50 (s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,00 d, 1H), 7,05-7,25 (m, 2H).

Exemplo 7 (processo a) 2-(4-Fluorofenil)-1- [4-[4-[2- (2-trifluorometilsulfoniloxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona 7a

Uma solução de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-(2- hidroxifenil)piperidina 5 a (9 g) e trietilamina (7 ml) em diclorometano (90 ml) foi arrefecida para 5°C e uma solução de anidrido do ácido trifluorometanossulfónico (10 ml) em diclorometano (15 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação durante uma hora à temperatura ambiente foi adicionada água (200 26

L-Cj ^ ml) . A fase orgânica foi separada e preocessada tal como anteriormente. Rendimento de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-(2- trifluorometilsulfoniloxifenil)piperidina bruta: 14 g. 0 grupo de N-protecção 1-(terc-butiloxicarbonilo) foi dividido como no Exemplo 5 produzindo 9 g de 4-(2-trifluorometilsulfonil- oxifenil)piperidina bruta. Uma mistura da piperidina 1-não substituída assim isolada (5,5 g), 1-(4-cloro-l-butil-3-(4- fluorofenil)-2-imidazolidinona 2 a (4,0 g) e iodeto de potássio (0,5 g) em MIBK (80 ml) foi deixada em refluxo durante toda a noite. A MIBK foi evaporada a vácuo. O óleo restante foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) o pH foi ajustado para > 9 por adição de NH4OH aquoso diluído. A fase orgânica foi sepsrada e processada tal como onteriormente. O produto bruto restante foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluído com 4% de trietilamina numa mistura de 9:1 de acetato de etilo e etanol) . O composto de título puro 7a cristalizou-se a partir de uma mistura 1:1 de éter dietílico e de diisopropílico. Rendimento: 2,0 g, p.f.: 77-79°C. 1H RMN (CDCI3) 1,55-1,70 (m, 4H), 1,70-1,85 (m, 4H) , 2,05 (dt, 2H) , 2,40 (t, 2H) , 2,80-2,95 (m, 1H) , 3,05 (d 2H) , 3,35 (t, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,80 (t, 2H), 7,00 (t, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,50 (dd, 2H).

De uma forma similar foram preparados os seguintes derivados de trifluorometilsulfoniloxi:

Cloridrato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-trifluorometilsulfoniloxi) fenil]-1-piperazinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 7b, p.f. 153-154 °C (acetona). 2H RMN (DMSO-d6) 1 , 00-1,75 (m, 14H) , 3,00-3,55 (m, 17H), 7,25-7,50 (m, 4H), 11,20 (s, 1H). 3-(4-Fluorofenil)-1-[4-[4-[2-(2-trifluorometilsulfuniloxi) fenil]-1-piperazinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 7c, p.f.: 68-70 °C (éter diisopropílico). XH RMN (CDCI3) 1,55-165 (m, 4H) , 2,45-2,55 (m, 2H), 2,65 (amplo s, 4H) , 3,05 (t, 4H) , 3,35 (t, 2H), 27

3,50 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,00-7,20 (m, 5H), 7,35 (dt, 1H), 7,50 (dd, 2H).

Exemplo 8 4-[2-(2-propiloxi)fenil]1,2,3,6-tetrahidropirina 8a 2-Bromofenol (10 g) , 2-bromopropano (7,1 g) , carbonato de potássio (12 g) e um cristal de iodeto de potássio foram postos em refluxo em MIBK (100 ml) durante 6 horas. Os sais inorgânicos foram separados por filtração e a MIBK evaporada a vácuo. Foram adicionados água arrefecida com gelo e éter dietilico (200 ml) e o pH ajustado a > 10 por adição de NaOH aquoso diluído. A fase orgânica foi separada e processada tal como acima. Rendimento de 2-bromofenil 2-propil éter (llg) como o óleo. Ao éter dietilico (38 ml) arrefecido abaixo de -10°C foi adicionada uma solução 1,6 M de n-butil lítio em hexano (31 ml). A solução resultante foi arrefecida para -50°C e todo o 2-bromofenil 2-propil éter proveniente da fase anterior em éter dietilico (20 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante mais 20 minutos a -50°C foi adicionada gota a gota uma solução de l-benzil-4-piperidona (9,7 g) em éter dietilico (25 ml) a -50°C. A mistura foi deixada aquecer gradualmente para -10°C e foi vertida em ácido clorídrico aquoso diluído. A fase orgânica foi desprezada e NH40H aquoso diluído foi adicionado até pH > 9. A extracção com éter dietilico (2 x 200 ml) e o processamento da fase orgânica tal como acima produziram a l-bnzil-4-hidroxi-4-[2-(2-propiloxi)fenil] piperidina (13,7 g) como um óleo. Toda a hidroxipiperidina foi posta em refluxo em ácido trifluoroacético (100 ml) durante 2,5 horas. Foram adicionados gelo (1000 g) e éter dietilico (300 ml) e o pH foi ajustado para > 9 por adição de NH40H aquoso diluído. Após extracção diversas vezes (3 x 200 ml) com éter dielítico, as fases orgânicas combinadas foram processadas tal como anteriormente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel 28 1 p U, ^-f de sílica (eluído com 4% de trietilamina cm uma mistura 3:1 de heptano e acetato de etilo) . Rendimento: 4,2 g como um óleo. Adicionou-se gota a gota toda a l-benzil-4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina assim obtida em 1,1,1-tricloroetano (40 ml) uma solução de cloro formato de 2,2,2-tricloroetilo (2,2 ml) em tricloroetano (10 ml) à temperatura de refluxo. Após refluxo durante 1,5 horas o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi filtrado através de gel de sílica (eluído com acetato de etilo heptano 1:3) produzindo 4,5 g do derivado carbamato de 2,2,2-tricloroetilo puro como um óleo. Todo este carbamato foi dissolvido em ácido acético (40 ml) . Foi adicionada água e a 40-50°C foi adicionado Zn em pó (8 g) em pequenas porções durante 10 minutos. Após agitação durante 2 horas a 50°C os sais inorgânicos foram separados por filtração e os solventes foram evaporados em vazio. Foram adicionados gelo e acetato de etilo e o pH ajustado para > 9 por adição de NH4OH aquoso diluído. A fase orgânica foi separada e processada como acima produzindo 2,5 g do composto de título 8a como um óleo.

Exemplo 9

Oxalato_de_3-ciclohexil-l- [4- [4- [2- (2-propiloxi) fenil] - 1, 2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona 9a

Uma mistura de 4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1,2,3,6- tetrahidropiridina 8 a (2,3 g) , 1-(4-cloro-l-butil)-3-ciclohexil- 2-imidazolidinona 1 a (1,25 g) , carbonato de potássio (1,6 g) e um cristal de iodeto de potássio em MIBK (60 ml) foi posta em refluxo durante toda a noite.

Os sais inorgânicos foram separados por filtração e o solvente foi evaporado a vácuo. O composto de título bruto 9a foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (eluído com trietilamina a 4% numa mistura 3:1 de acetato de etilo e 29

V t r i heptano). Rendimento: lg como um óleo. 0 sal oxalato cristalizou-se com 2-propanol, p.f. 131-133°C.

Em uma forma similar foram preparados os seguintes derivados de tetrahidropiridinilo:

Oxalato de 3-(4-fluorofenil)-1-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona 9b, p.f. 150-2°C (acetona) . XH RMN (DMSO- -d6) 1,25 (d, 6H) , 1,45-1,65 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H) , 2,60- -2,80 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,65- -3,90 (m, 4H) , 4,60 (h, 1H), 5,65-5,80 (m, 1H) , 6,90 (t, 1H), 7,00 (d, 1H) , 7,05-7,20 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,50 '-7, 65 (m, 2H) . 3-Ciclohexil-l- [4-[4-[2-(ciclopropilmetoxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2-imidazolidinona 9c óleo incolor. XH RMN (CDC13) 0,25-0,45 (m, 2H) , 0,50-0,75 (m, 2H) , 0, 90-1,00 (m, 1H), 1,00-1, 95 (m, 14H), 2,50 (t, 2H) , 2, 55-2, 75 (m, 4H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,20 (t, 2H) , 3,25 (s, 4H) , 3,30 (dt, 1H), 3,80 (d, 2H), 5, 75-5, 80 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H), 7,10- 7,30 (m, 2H).

Por um método análogo, mas aplicando os mesilatos 3a e 3b em vez de cloretos como reagentes alquilantes foram preparados os seguintes derivados: 3-Ciclohexil-l-[4-[4-[2-(propiloxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidro--piridin-l-il]butan-l-il]-2,3-dihidroimidazol-2-ona 9d, óleo incolor. ΧΗ RMN (CDCI3) 1,10-1,50 (m, 5H) , 1,30 (d, 6H) , 1,50- 1,75 (m, 5H), 1,75-2,00 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2, 60-2, 68 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H) , 3,65 (t, 2H), 3, 90-4,05 (m, 1H), 4,50 (h, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,25 (d, 1H) , 6,90 (t, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H). 30 ρ L· ^^

Oxalato de 3-(1-adamantil)-1-[4-[4-[2-(2-propiloxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il]butan-l-il]-2,3-dihidroimidazol-2-ona 9e, p.f. 104-9°C (acetato de etilo/acetona). 1H RMN (DMSO-de) 1,25 (d,6H), 1,50-1,75 (m, 10H), 2,00-2,20 (m, 9H) , 2,60-2,80 (m, 2H), 3, 00-3,20 (m, 2H) , 3,30 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,70-3,85 (m, 2H), 4,60 (h, 1H) , 5,70 - 5,80 (m, 1H, 6,50 (S,2H),6,90 (t 1H) , 7,00 (D,1H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (t, 1H).

Exemplo 10 (processo c)

Oxalato de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(1,1-dimetiloxi)fenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona, 10a

Uma solução de 3-ciclohexil-l-[4-[4-[2-(2-hidroxifenil]-1-piperidinil]butan-l-il]-2-imidazolidinona (1 g) , preparada a partir de 4- (2-hidroxifenil)piperidina (descrita no Exemplo 5) e 1 a pelo processo descrito no Exemplo 4) em cloreto de metileno seco (10 ml) foi arrefecida para -20°C. foi adicionado isobutileno (5 ml, condensado a -25°C) sob uma atmosfera de azoto seguido por adição de ácido trifluorometanossulfónico (0,4 ml). A mistura foi agitada durante 3 horas a -20°C seguida por adição de trietilamina (2 ml) . Após aquecer à temperatura ambiente a mistura raccional foi concentrada em vazio seguida pela adição de amónia 2 M e extracção com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vazio deixando um óleo que foi purificado por cromatografia instantânea gel de sílica, eluente: acetato de etilo/MeOH/trietilamina 97:2:1). 0 óleo incolor resultante foi dissolvido numa mistura de acetato de etilo e acetona. A adição de ácido oxálico produziu o composto de título, 10 a, como um material cristalino. Rendimento: 0,8 g, p.f. 147-53°C. ΧΗ RMN (DMSO-d6) 0,95-2,10 (m, 18H, 1,35 (s, 9H) , 2,85-3,15 (m, 7H), 3,25 (s, 4H), 3,35-3,60 (m, 3H), 6,90-7,25 (m, 4H) . 31 V ^^

Farmacologia

Os compostos com a Fórmula I foram ensaiados de acordo om métodps farmacológicos bem estabelecidos e fiáveis para a determinação da actividade no receptor de 5-ΗΤχΑ e de D2, respectivamente, e para efeitos cataleptogénicos. Os ensaios foram tal como a seguir descritos.

Inibição de Ligação de 3H-8-OH-DPAT a Receptores de 5-HTiA de Serotonina em Cérebro de Ratazana in vitro

Por este método é determinada in vitro a inibição por medicamentos da ligação do agonista de 5-HTiA 3H-8-OH-DPAT (1 nM) a receptores de 5-HTiA em membranas provenientes de cérebro de ratazana menos cerebelo. Consequentemente, este é um ensaio para afinidade para o receptor de 5-HTi· O ensaio foi realizado tal como descrito por Hyttel e col, Drug Dev. Res. 1988, 15, 389-404.

Inibição de Ligação de 3H-espiroperidol a Receptores D2 de Dopamina em Cérebro de Ratazana in vitro.

Por este método é determinada in vitro a inibição por medicamentos da ligação do antagonista de D2 3H-espiroperidol (0,5 nM) a receptores de D2 em membranas provenientes de estriato do corpo de ratazana. Consequentemente, este é um ensaio para afinidade para o receptor D2 de dopamina. Este método é descrito em pormenor em J.Hyttel e col, J. Neurochem., 1985, 44, 1615'. Os resultados dos ensaios de ligação são indicados no quadro 1. 32 \ !

Quadro 1

Dados de Ligação (valores de IC50 em nM) Composto n° 3H 8-OH DPAT (5-HTia) Espiroperidol (D2) 4a 1,8 6,4 4b 2,2 3, 9 4c 5,4 13 4d 4,0 15 4e 40 24 6a 4,8 7,9 6b 5,4 8,7 6c 35 110 6d 5 7,7 6e 20 16 6f 26 37 6h 4, 1 10 7a 37 41 7b 42 49 7c 15 57 9a 9 8,7 9b 2,8 11 9d 26 27 Buspirona 41 250 Haloperidol 3200 7,5

Efeito Cataleptogénico A avaliação de efeitos cataleptogénicos dos compostos da invenção foi deita de acordo com o método de Sanchez, C. e col; Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250. Os exemplos de compostos testados são apresentados o Quadro 2. 33 Γ L· Κ- t

Quadro 2 (valores de ED5q em pmol/Kg)

Composto n° Catalépsia (1—( 4a >38 4b >44 4c >37 4d >42 4e >34 6a >44 6b >38 6d >41 6e >33 6h >38 7b >35 7c >37 9a >38 9b >37 haloperidol 0,36 Além disso, os compostos da presente invenção em relação à sua capacidade de inibir o sindrome de 5-HT 5-MeO-DMT-induzida em ratazanas. A 5-Metoxi-N,N-dimetriltriptamina (5-MeO-DMT) é um agonista de 5-HTi* Os agonistas de 5-ΗΤχΑ parciais tais como a buspirona inibem o síndroma de 5-HT característico produzido por 5-MeO-DMT. Consequentemente o referido ensaio é um ensaio para determinar os efeitos antagonistas de um composto de teste sobre os receptores de 5-HTia in vitro. 0 teste foi realizado tal como descrito em Smith L. M. e Peroutka S. J. , Pharmacol. 34

V

1-—Ό

Biochera. Behav., 1986, 24, 1513-1519. Os compostos da presente invenção foram activos neste modelo de teste.

Os compostos foram também ensaiados no ensaio ferridato de metilo tal como publicado por Pedersen e Christensen em Acta Pharmacol. Et Toxicol. 31, 488-496 (1972) e no Ensaio de Rotação de Pergolide tal como publicado por Amt, J. e Hyttel, j., J. Neuraal. Transm. 1986, 67, 225-240. Ambos estes modelos de teste são testes in vitro para actividade antidopaminérgica. Alguns dos compostos da invenção apresentaram também efeitos nestes modelos de teste.

Em face do exposto, os compostos da invenção apresentaram afinidade tanto para receptores de 5-ΗΤΧΑ como de D2 de dopamina in vitro. Além disso, eles apresentaram efeito agonistico receptor de 5-HTia in vitro ao passo que eles não tinham efeitos cataleptogénicos. Finalmente, alguns dos compostos apresentaram também efeitos antagonísticos de D2 de dopamina in vivo. Consequentemente, os compostos têm uma combinação de efeitos nos referidos dois receptores, isto é, agindo como agonistas, agonistas parciais ou antagonistas no receptor de 5-ΗΤχΛ e bloqueando o receptor D2 de dopamina sem apresentar cataleptogénico. Os medicamentos que têm tais propriedades são úteis no tratamento de perturbações psíquicas tal como anteriormente mencionado. Eles são em particular considerados úteis no tratamento de psicose, incluindo sintomas positivos de esquizofrenia.

Exemplos de Formulação

As formulações farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica. 35 vf

Por exemplo: Podem ser preparados comprimidos misturando o ingrediente activo com adjuvantes e/ou diluentes comuns e subsequentemente comprimido a mistura numa máquina de fabricação de comprimidos convencional. Os exemplos de adjuvantes ou de diluentes compreendem: amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e produtos similares. Podem ser usados quaisquer outros adjuvantes ou aditivos habitualmente usados para tais finalidades, tais como colorantes, aromatizantes, conservantes etc desde que eles sejam compatíveis com os ingredientes activos.

Podem ser preparadas soluções para injecções dissolvendo o ingrediente activo e possíveis aditivos numa parte do solvente para injecção, de preferência água estéril, ajustando a solução para o volume desejado, esterilização da solução e enchimento em ampolas ou pequenos frascos adequados. Pode ser adicionado qualquer aditivo adequado convencionalmente usado na técnica, tais como agentes de tonicidade, conservantes, anti-oxidantes etc. Os exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são os seguintes: 1) Comprimidos contendo 5,0 mg de Composto 4a calculado como a base livre:

Composto 4 a Lactose

Amido de milho Hidroxipropilcelulose Celulose microcristalina Croscarmelose de Sódio Tipo A 2, Estearato de magnésio 2} Comprimidos contendo 0,5 mg base livre: 5, 0 mg 60 mg 30 mg 2,4 mg 19,2 mg 4 mg 0, 84 de Composto 4a calculado como a 36 Λ Λ Composto 4a 0,5 mg Lactose 4 6,9 mg Amido de milho 23,5 mg Povidone 1,8 mg Celulose microcristalina 14,4 mg Croscarmelose de Sódio Tipo A 1,8 mg Esterato de magnésio 0, 63 mg 3) Xarope contendo por mililitro: Composto 4b 2 5 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulose 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0,1 mg Etanol 0,005 ml Aromatizante 0,05 mg Saccarina de mátrio 0,5 mg Água até 1 ml 4) Solução para injecção contendo por mililitro 0,5 mg 5,1 mg 0,08 mg até 1 ml

Composto 6b Sorbitol Ácido acético Água para injecção

Lisboa, 16 de Agosto de 2000 o aIente oficial da propriedade industrial

V

u ^ . 37

Claims

V f LCj ^==^ t REIVINDICAÇÕES 1. Composto de 4-fenilpiperazina, 4-fenilpiperidina e 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, a fórmula geral I:

em que A é um grupo espaçador escolhido de entre alcileno C3-8, alcenileno C3_8, e alcinileno C3_8, de cadeia ramificada ou linear e cicloalquileno C3-7, sendo o referido grupo espaçador opcionalmente substituído com alquilo Ci-6 ou hidróxi; R1 é um grupo alquilo C3_10, alcenilo C3_10, ramiicado, cicloalc (en) ilo C3_8 cicloalc (en) il C3_8-alc (en/in) ilo Ci_6, trifluorometilsulfonilo ou alquilCx-eSulfonilo, R2 - R5 são independentemente escolhidos de entre o grupo consistindo de hidrogénio, halogénio, alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, hidcoxi, alquilsulfonilo Ci_6, ciano, alquilcarbonilo Ci_6, fenilcarbonilo, fenilcarbonilo, halogénio substituído, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, ciclpalquilo C3-8 cicloalquilo C3-8-alquilo Ci_6, nitro, alquilCi-6amino, di-alquilCi_6amino e trifluorometiltio; R9 e R10 são independentemente hidrogénio, alquilo Ci-e ou eles podem estar ligados em conjunto, formando desse modo uma ponte de etileno ou de propileno; W é' o 0 ou S; 1 L·, E é o O, S, CR1 2 3R7 ou NR8 em que R3, R7, e R8 são independentemente escolhidos de entre hidrogénio ou alquilo Ci-6 ou alcenilo C2-6f cicloalquilo C3-8 cicloalquilo C3-8 alquilo Ci-6, adamantilo, aril-alquilo Ci_6 ou arilo em que arilo é um grupo fenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzofuramilo, benzotienilo, piridilo, naftilo ou furamilo, ou R3 e R7 estão ligados em conjunto para constituir um anel espiro associado de 3-7 elementos; Z é -(CH2)m-/ sendo m 2 ou 3 ou Z é -CH=CH~; A linha a ponteado, saindo de X indica uma ligação opcional e quando ela não indica uma ligação X é N ou CH e quando ela indica uma ligação X é C; Sendo qualquer grupo alquilo, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo presente opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxi, e sendo qualquer substituinte arilo presente opcionalmente substituído com halogénio, alquilo Ci_6, alcoxi C1-6, alquilCi_6tio, hidroxi, alquilCi-6sulfonilo, ciano, trifluorometilo, trifluorometilsulfoniloxi, cicloalquiloC3-8 (cic 1 oalquiI0C3-8) alquilo ou nitrio; ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por A ser um grupo -(CH2)n“ em que n é' um número inteiro de 3-8, inclusive.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por n ser 4-6. 2 1 Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, 2 caracterizado por R1 ser alquilo C3-6 ramificado, cicloalquilo 3 C3-8 cicloalquilo C3-8 alquilo Ci_6 ou trifluorometilsulfonilo.
V

L-Cj
5. Composto de acordo com a Reivindicação 4, caracterizado por R1 ser 2-propilo, 2-metil-l-propilo, 2-butilo, 3-pentilo, 2,2-dimetil-l-propilo,Ter-butilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, 2,4-dimetil-3-pentilo ou trifluorometilsulfonilo.
6. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, caracterizado por R2-R5 serem hidrogénio, halogénio ou ciano.
7. Composto de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por R2-R5 serem todos hidrogénio ou um de R2-R5 ser halogénio e os outros serem hidrogénio.
8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-7, caracterizado por R9 e R10 serem ambos hidrogénio.
9. Composto de acordo com qualquer das Reivindicações 1-8, caracterizado por Z ser -CH2CH2- ou -CH=CH- e V designar NR8, em que R8 é alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8 fenilo ou fenilo substituído com halogénio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-9 caracterizado por W ser oxigénio.
11. Composição farmacêutica caracterizada por compreender pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 numa quantidade terapeuticamente eficaz e uma combinação com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou pró-medicamento para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de psicose, de sintomas positivos de esquizofrenia, de perturbações de ansiedade, perturbação de pânico e perturbação 3 compulsiva obsessiva, depressão, perturbações de controle de impulso, abuso de álcool, agressão, EPS induzidos por agentes antipsicóticos convencionais, estados de doença isquémica, demência senil e perturbações cardiovasculares. Lisboa, 16 de Agosto de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE 1NDIISTRIAL f ^^ ^^ i 4