PL180847B1

PL180847B1 - Nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number: PL180847B1
Application number: PL95317530A
Authority: PL
Inventors: Jens K. Perregaard; Ejner K. Moltzen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 2001-04-30
Also published as: HU9603372D0; CZ358996A3; ATE193016T1; CA2192113A1; CN1067057C; EP0770066B1; KR100382812B1; NO308534B1; SK154996A3; SK281646B6; DE69517027T2; FI964897A0; PT770066E; US20030120070A1; HUT76470A; ZA954688B; BR9507930A; IL114027A0; EP0770066A1; NO965183D0

Abstract

1. Nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fe- nylo piperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydy- ny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe -(CH2)n-, w której n oznacza liczbe calkowita 3-8; R1 oznacza rozgaleziona grupe C3 -1 0 -alkilowa, cykloalkilowa, cykloalkilo-nizsza alkilowa lub trifiuorometylosulfonylowa; R2 -R5 oznaczaja atomy wodoru; R9 i R1 0 oznaczaja atomy wodoru; W oznacza O; V oznacza NR8, przy czym R8 oznacza atom wo- doru albo nizsza grupe alkilowa, cykloalkilowa, feny- lowa, fluorofenylowa lub adamantylowa; Z oznacza grupe -(CH2)2- albo -CH=CH-; linia przerywana wychodzaca z X oznacza ewentualne wiazanie 1 gdy nie oznacza wiazania, to X oznacza N albo CH, a gdy oznacza wiazanie, to X oz- nacza C; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. WZÓR 1 PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowego szeregu 4-fenylopiperazyn, 4-fenylopiperydyn i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Nowe związki wykazują działanie na ośrodkowe serotoninowe receptory 5-HT1_A i dopaminowe receptory D2 (sąligandami tych receptorów), w związku z czym nadają się do stosowania w leczeniu niektórych schorzeń psychicznych i neurologicznych.

180 847

W międzynarodowym opublikowanym opisie patentowym WO 92/03426 opisanajest klasa pochodnych piperazyny zawierających grupę fenylową, naftylową albo chinolilowąw pozycji 4 i N-arylo-podstawioną grupę karbamoilo-alkilową albo N-arylo-podstawioną grupę ureido-alkilowąw pozycji 1. Związki te wykazująpowinowactwo do różnych receptorów, włączając receptory 5-HT₂, 5-HT_ia, alfa i receptory dopaminy.

Opis patentowy EP A1 0376607 dotyczy pewnych związków 1-[4-(3-indolilo)butylo]-4-(2-oksyfenylo)piperazyny będących częściowymi agonistami 5-HT_JA.

Opis patentowy EP Al 0526434 wśród innych związków opisuje związki 1-[(4-fenylo-piperazyn-1-ylo)-C2.6-alkilo]-benzimidazol-2-onu wykazujące aktywność 5-HTiA-agonistycznąi 5-HT2Aantagonistyczną.

Opis patentowy US nr 3374237 opisuje klasę 1 -fenylo-3-(4-fenylo- 1-piperazynylo-C2-,-alkilo)2-imidazolidynonów nadających się do stosowania jako środki uspokajające. Nie podaje się jednak żadnych danych testowych. Ujawniono ogólny wzór, który obejmuje szeroki zakres związków. Żaden z konkretnych opisanych w US 3374237 związków nie jest objęty niniejszym zgłoszeniem. Najbliższym związkiem jest związek z przykładu 11, to jest 1-(m-chlorofenylo)-3-(3-(4-(p-metoksyfenylo)-1-piperazynylo)propyIo)-2-imidazolidynon. Związek ten ma grupę metoksy jako podstawnik na pierścieniu fenylowym związanym z piperazyną, w pozycji para pierścienia. Związki według wynalazku natomiast mająjako podstawnik na pierścieniu fenylowym związanym z piperazyną grupę C3_₁₀alkoksylową, która przy tym znajduje się w innej pozycji, tojest pozycji orto. Nie zawierają w ogóle atomu chlorowca na drugim z pierścieni fenylowych. Nie ma żadnej informacji ani sugestii w tym dokumencie, że związki takie jak w wynalazku będą wykazywały korzystną kombinację działania serotoninergicznego i dopaminergicznego, nadającą im szczególną użyteczność.

Opis patentowy Wo 92/00282 dotyczy podgrupy związków z opisu US nr 3374237,1 -fenylo-3-[4-(4-fenylo-1-piperazynylo)-1-butylo]-2-imidazolidynonów zawierających ewentualny atom chloru w pozycji 2 i podstawnik fenylowy w pozycji 1 pierścienia imidazolidynonu i podstawnik metoksylowy lub etoksylowy w pozycji 2 i/lub 3 drugiego podstawnika fenylowego. Związki te wykazują działanie dopaminergiczne. Najbliższe strukturalnie związki według wynalazku posiadają podstawnik C₃.,0alkoksylowy w pozycji 2 pierścienia fenylowego związanego z piperazyną.

Zgłaszający stwierdził, iż podstawnik alkoksylowy w pozycji 2 pierścienia fenylowego związanego z piperazyną, a ściślej jego długość ma bardzo duże znaczenie dla czynności anty-dopaminergicznej. Dla porównania związek 4a według wynalazku (grupa 2-propoksylowa w pozycji 2 pierścienia fenylowego) posiada powinowactwo do receptora dopaminy D2 równe 6,4 (IC50, w nM), podczas gdy związek ze stanu techniki, posiadający w tej pozycji grupę metoksylową ma powinowactwo znacznie, to jest 7-krotnie niższe (150= 160 nM), przy takiej samej aktywności w stosunku do receptorów serotoniny.

Opisy patentowe FR nr 1394708 i 1523604 odpowiednio opisują podobne związki jak w US 3374237, nie zawierające podstawnika fenylowego w pozycji 4 grupy piperazynylowej, przy czym podaje się, że wykazują one odpowiednio właściwości uspokajające i psychofarmakodynamiczne.

Opis patentowy AU nr 15658/83 opisuje związki 3-(4-fenylo-1-piperazynylo-C2_4-alkilo(hydantoinowe o działaniu przeciwnadciśnieniowym. Związki według wynalazku wykazują zaskakujące i nieoczekiwane w świetle stanu techniki połączenie wysokiej aktywności serotoninergicznej z wysokim powinowactwem do receptorów dopaminy D2 warunkujących czynność przeciwschizofreniczną.

Związki według wynalazku rozwiązują problem uzyskania związków antypsychotycznych o podwójnym mechanizmie działania, zapewniającym złagodzenie ciężkich objawów ubocznych. Dokumenty ze stanu techniki ani nie ujawniają konkretnych związków wchodzących w zakres wynalazku zastrzeganego ogólnym wzorem I ani nie dotyczą związków posiadających ośrodkową czynność jednocześnie serotoninergiczną5-HT1 a i antydopaminergiczną D2.

180 847

Kliniczne badania znanych częściowych agonistów 5-HT_1A, takich jak buspiron, 8-[4-[4-(2-pirymidylo)-1 -piperazynylo]-butylo]-8-azaspiro [4,5]dekano-7,9-dion, gepiron, 4,4-dimetylo-1-[4-[4-(2-pirymidylo)-1-piperazynylo]-butylo]-2,6-piperydynodion, i ipsapiron, 1,1-dwutlenek 2-[4-[4-(2-pirymidylo)-1-piperazynylo]-butylo]-1,2-benzotiazol-3(2H)-onu, wykazują, że częściowo agoniści 5-HTa nadają się do stosowania w leczeniu stanów lękowych, takich jak uogólnione zaburzenia lękowe, stany paniki i obsesyjne natręctwa (D.A. Glitz, R. Pohl, Drugs 1991,41,11). Badania przedkliniczne wskazują, że również pełni agoniści nadają się do stosowania w leczeniu wyżej podanych zaburzeń związanych ze stanami lękowymi (Schipper, Human Psychopharmacol., 1991, 6, S53).

Stwierdzono również w badaniach klinicznych i przedklinicznych, że substancje 5-HT1A-agonistyczne skutecznie działają w leczeniu depresji, zaburzeń kontroli impulsów i nadużywania alkoholu (van Hest, Psychopharmacol., 1992,107,474; Schipper i inni, Human Psychopharmacol., 1991,6, S53; Cervo i i.nni,Eur. J. Pharmacol., 1988,158,53; D.A. Glitz, R. Pohl, Drugs 1991, 41, 11; Grof i inni, Int. Clin. Psychopharmacol. 1993, 8. 167-172; Ansseau i inni, Human Psychopharmacol., 1993, 8,279-283).

Agoniści i częściowo agoniści 5-HT_u hamują wywołaną izolacją agresję u samców myszy, wykazując, że związki te nadają się do stosowania w leczeniu agresji (Sanchez i inni, Psychopharmacology, 1993,110, 53-59).

Ponadto stwierdzono, że substancje 5-HT1A-agonistyczne wykazują działanie przeciw psychozom w testach na zwierzętach (Wadenberg i Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83,43, Ahlenius, Pharmacol. &Toxicol., 1989,64,3; Lowe i inni, J. Med. Chem., 1991,34,1860; New i inni, J.Med, Chem., 1989,32,1147 oraz Martin i inni, J.Med.Chem., 1989,32,1052), a ostatnie badania wskazują także, że receptory 5-HTodgrywają ważną rolę w serotonergicznej modulacji katalepsji wywołanej haloperidolem (Hicks, Life Science 47,1609, Wadenberg i inni,

Pharmacol. Biochem. & Behav. 1994,47, 509-513), sugerując, że substancje 5-HT1A-agonistyczne nadają się do leczenia pozapiramidowych skutków ubocznych (EPS) wywołanych przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, takie jak haloperidol.

Tłumienie nadaktywności dopaminy (DA) przez stosowanie leków blokujących receptory DA jest dziś najważniejszą zasadą w leczeniu schizofrenii, zwłaszcza jej dodatnich objawów, oraz innych psychoz. Uważa się, że „klasyczne neuroleptyki”, takie jak haloperidol, cis(Z)-flupentiksol i chloropromazyna, wywołują efekt antypsychotyczny poprzez blokadę receptorów DA. Niestety, te klasyczne neuroleptyki wywołują również EPS, co wydaj się być związane ze skłonnością tych związków do wywoływania katalepsji u gryzoni (Amt i inni, Neuropharmacology, 1981, 20, 1331-1334). Korzystna byłaby więc kombinacja agonizmu wobec receptorów 5-HT1A, co może zapobiegać EPS u ludzi (porównaj wyżej) i blokady receptorów dopaminy dla leczenia dodatnich objawów schizofrenii.

Ponadto substancje 5-HT _1A-agonistyczne wykazują właściwości neuroochronne w testach na gryzoniach w przypadku ogniskowego i globalnego niedokrwienia mózgu i w związku z tym mogą nadawać się do stosowania w leczeniu niedokrwiennych stanów chorobowych (Preh, Eur. J. Pharm., 1991, 203,213).

Prowadzono też badania farmakologiczne, które wykazują, że substancje 5-HTjA-antagonistyczne nadają się do stosowania w leczeniu demencji starczej (Bowen i inni, Trends Neur. Sci., 15, 84).

Zarówno w testach na zwierzętach jak i w badaniach klinicznych stwierdzono, że substancje 5-HT1A-agonistyczne wykazują działanie przeciw nadciśnieniu poprzez mechanizm ośrodkowy (Saxena i Villalon, Trends Pharm. Sci. 1990, 11, 95; Gillis i inni, J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 248, 851. Ligandy 5-HT_u mogą więc być korzystne w leczeniu zaburzeń sercowonaczyniowych.

W związku z powyższym uważa się, że środki działające zarówno na receptory 5-HT_1A, włączając substancje agonistyczne, częściowe agonistyczne i antagonistyczne, i równocześnie blokujące receptory dopaminy D2 mogą nadawać się do leczenia takich schorzeń, zwłaszcza do leczenia psychoz, i wobec tego są wysoce pożądane.

Stwierdzono, że nowy szereg fenylopiperazyn, 4-fenylopiperydyn i 4-fenylo-1_y2,3,6-tetrahydropirydyn wykazuje zarówno ośrodkowe działanie serotonergiczne 5-HT_1A jak i przeciwdopaminergiczne D₂.

Tak więc przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -(CHjń w której n oznacza liczbę całkowitą 3-8;

R1 oznacza rozgałęzioną grupę C3-io-alkilową, cykloalkilową, cykloalkilo-niższą alkilową lub trifluorometylosulfonylową;

R2-R⁵ oznaczają atomy wodoru;

R⁹ i R¹⁰ oznaczają atomy wodoru;

W oznacza O;

V oznacza NR , przy czym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, fluorofenylowąlub adamantylową;

Z oznacza grupę -(CH2)2- albo -CH=CH-;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie i gdy nie oznacza wiązania, to X oznacza N albo CH, a gdy oznacza wiązanie, to X oznacza C; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią te, w których n oznacza 4-6, zwłaszcza 4.

Podstawnik R¹ korzystnie oznacza grupę 2-propylową, 2-metylo-1-propylową, 2-butylową, 3-pentylową, 2,2-dimetylo-1-propylową, Kl-rz.butylową cyklopentylową, cyklopropylo-metylową, 2,4-dimetylo-3-pentylowąalbo trifluorometylosulfonylową.

Związki według wynalazku wykazująpowinowactwo do receptorów 5-HT^ oraz receptorów dopaminy D2 on vitro oraz wykazują działanie 5-HT1_A-agonistyczne albo antagonistyczne, jak również działanie dopaminergiczne in vivo. Ponadto związki te nie wykazują działania kataleptogenicznego albo też są tylko słabo kataleptogeniczne w przypadku szczurów, wykazując bardzo niski potencjał wywołujący EPS u człowieka. Wobec powyższego związki według wynalazku uważa się za nadające się do stosowaniajako leki do leczenia psychoz, dodatnich objawów schizofrenii, stanów lękowych, takichjak uogólnione stany lękowe, stany paniki i obsesyjne natręctwa, depresji, zaburzeń kontroli impulsów, nadużywania alkoholu, agresji, EPS wywołanych przez konwencjonalne środki antypsychotyczne, chorobowych stanów niedokrwiennych, demencji starczej i schorzeń sercowonaczyniowych.

W następnym aspekcie wynalazek dotyczy zatem kompozycji farmaceutycznej, zawierającej jako substancję czynną nową pochodną 4- fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny lub 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -(CH₂)_n-, w której n oznacza liczbę całkowitą 3-8;

R¹ oznacza rozgałęzioną grupę C3-io-alkilową, cykloalkilową, cykloalkilo-niższą alkilową lub trifluorometylosulfonylową;

R2-R5 oznaczają atomy wodoru; r9 i R*o oznaczają atomy wodoru;

W oznacza 0;

o o

V oznacza NR , przy czym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, fluorofenylową lub adamantylową;

Z oznacza grupę -(CH2)2- albo -CH=CH-;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie i gdy nie oznacza wiązania, to X oznacza N albo CH, a gdy oznacza wiązanie, to X oznacza C;

lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól z kwasem, w ilości skutecznej terapeutycznie i w połączeniu z jednym lub więcej znanym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Niektóre związki o ogólnym wzorze 1 mogą występować w postaci izomerów optycznych i takie izomery optyczne są również objęte wynalazkiem.

Proleki związków o ogólnym wzorze 1 są również objęte wynalazkiem.

180 847

Określenie niższy alkil oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe zawierające 1-6 atomów węgla włącznie. Przykładami takich grup są metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl,

1-butyl, 2-butyl, 2-metylo-2-propyl i 2-metylo-1-propyl. Korzystnymi niższymi grupami alkilowymi są grupy zawierające do 4 atomów węgla.

Jako korzystne związki wymienia się.

3-cyldoheksylo-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-ł-piperazynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynon, 3-(4-fluorofenylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperazynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-(2-cyklopentyloksyfenylo)-1 -piperazynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

1-[4-[4-(2-cyklopentyloksyfenylo)-1-piperazynylo]-butan-1-ylo]-3-(4-fluorofenylo)-2-imidazolidynon,

1-[3-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-1-propylo]-3-feynlo-2-imidazolidynon, 3-(4-fluorofenylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1- [4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynyloj-butan-1-ylo]-2-imidazolidynon, 3-cykloheksylo-1-[3-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-1-propylo]-2-imidazolidynon, 3-(2-propylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]- 1-butylo-]-2-imidazolidynon, 3 -cykloheksylo-1 -[6-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-heksan-1 -ylo] -2-imidazoUdynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-(2-cyklopropylometyloksyfenylo)-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-(2,2-dimetylopropyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-1,3-dihydroimidazol-2 -on,

3-( 1 -adamantylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo] 1,3 -dihydroimidazol-2-on,

3-(4-fluorofenylo)-1-[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo- 1-[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1 -piperazynylo]-butan-1 -ylo] -2-imidazolidynon,

3-(4-fluorofenylo)-1-[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1 -ylo] -2-imidazolidynon,

3-(4-fluorofenylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]- 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(cyklopropylometoksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1 -ylo] -2,3 -dihydroimidazol-2-on,

3-(1 -adamantylo)-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]-butan1 -ylo]-2,3-dihydroimidazol-2-on,

3-cyldoheksylo-1-[4-[4-[2-( 1,1 -dimetyloetylo)-oksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-cyklopropyloksyfenylo]-1 -piperydynylo]-1 -butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

3-cyldopentylo-1-[3-[4-[2-(2-propyloksy)fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazohdynon, 3-adamantylo-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon,

180 847

3-cyklohekylo-1-[4-[4-[2-(2,4-dimetylo-3-pentylolk3y)-fenylo]-1-piperydynylo]-bultan-1-ylo] -2-imidazolidynon.

Sole addycyjne z kwasami według wynalazku są farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze 1 utworzonymi z nie-toksycznymi kwasami. Jako przykłady takich soli organicznych wymienia się sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-aminobezoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilino-octowym, jak również z 8-chlorowcoteofiliną, na przykład 8-bromoteofiliną. Jako przykłady takich soli nieorganicznych wymienia się sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku albo takie, które wytwarza się zgodnie z wynalazkiem można podawać dowolną odpowiednią drogą, na przykład doustnie w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów itp. albo pozajelitowo w postaci roztworów do iniekcji. Do wytwarzania takich kompozycji stosuje się metody znane ze stanu techniki, jak również można stosować dowolne znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, rozcieńczalniki, podłoża albo inne dodatki.

Zazwyczaj związki według wynalazku podaje się w postaci dawek jednostkowych zawierających dane związki w ilości około 0,01-100 mg.

Całkowita dawka dzienna zawiera się na ogół w zakresie około 0,05-500 mg, korzystnie około 0,1-50 mg substancji czynnej według wynalazku.

Nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze 1 otrzymuje się sposobem, polegającym na tym, że:

a) związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, przy czym R1-R⁵, R⁹, R¹⁰, X, V, W, Z, n i linia przerywana mająznaczenie wyżej podane, a Y oznacza odpowiedniągrupę odszczepialną, takąjak chlorowiec, grupa mesylanowa albo tosylanowa; albo

b) redukuje się amidową grupę karbonylowąw związku o wzorze 4, w którym R1-R⁵, R9, R¹⁰, X, V, W, Z, n i linia przerywana mająznaczenie wyżej podane; albo

c) związek z wzzrze 5, w którym Rt-Ry R⁹, rR X, V, W, Z, V i linia Arzerywanz mająz.naczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R1Y, w którym R1 ma znaczenie wyżej podane, a Y oznacza odpowiednią grupę odszczeaialnz, takąjak chlorowiec, grupa mesylanowa lub tosylanowa; albo

d) prowadzi się redukcyjne alkilowanie grupy NH w związku o wzorze 6, w którym R1-R⁵, R9, R!0, X, V, W, Z, A i linia przerywana Rająznaczrnle wyżej podane, za pomocą aldehydu R'CHO, ketonu RR^WCO albo kwasu karboksylowego R'COOH, w których to wzorach R', R i R oznaczają grupy, które wraz z atomem azotu tworzą odpowiednio grupy N-CH₂R' i N-CHRTR, które są objęte uprzednią definicję V; albo

e) redukuje się podwójne wiązanie w pochodnej 1,2,3,ó-tetrahydropirydyny o wzorze 7, w którym R1-R⁵, R9, R’0, X, V, W, Z i A mająznaczrnrr wyżej podane; po czym związek o wzorze 1 wyodrębnia się w postaci wolnej zasady albo farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami.

Reakcję związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 zgodnie wariantem a) prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, Rrtylolzobutyloketon, etanol,

2-aroaanol, N-metylo-2-airolidynon, korzystnie w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, i na ogół w obecności zasady (takiej jak węglan potasu albo trietyloamina).

Redukcję zgodnie z wariantem b) prowadzi się korzystnie stosując LiAlH₄, AlHjj albo boroetan w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan albo eter dietylowy, w temperaturze pokojowej albo w temperaturze lekko podwyższonej.

180 847

Reakcję związku fenolowego o wzorze 5 zgodnie z wariantem c) prowadzi się na ogół wytwarzając początkowo jon fenolanowy przez dodawanie mocnej zasady (np. III-rz.butanolanu potasu) w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, toluen albo dimetoksyetan, korzystnie w temperaturze pokojowej albo poniżej. Jon fenolanowy poddaje się, następnie reakcji ze związkiem o wzorze R’Y w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Pochodne trifluorometylosulfonyloksylowe wytwarza się korzystnie za pomocą trifluorometanosulfonowania (patrz metody w opublikowanym opisie patentowym WO 93/11761) odpowiednio podstawionego fenolu o wzorze 5. Jako korzystne środki trifluorometanosulfonujące stosuje się bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego, N-fenylotrifluorometanosulfonimid i chlorek kwasu trifluorometanosulfonowego.

Redukujące alkilowanie związku o wzorze 6 według wariantu d) prowadzi się na ogół w warunkach kwasowych, np. w kwasie octowym, stosując NaBH₄, NaCNBH3 albo katalityczne uwodornianie (Pt albo Pd jako katalizator). Proces prowadzi się na ogół w temperaturze pokojowej albo poniżej.

Redukcję tetrahydropirydynylowego podwójnego wiązania w związku o wzorze 7 zgodnie z wariantem e) prowadzi się na ogół drogą katalitycznego uwodorniania pod obniżonym ciśnieniem (< 3 atm.) w urządzeniu Parra, albo stosując środek redukujący, taki jak boroetan w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan albo eter dietylowy.

1-niepodstawione 4-arylopiperazyny o wzorze 2 (X=N) są albo dostępne w handlu albo możnaje wytwarzać z odpowiednich anilin i N',N'-bis-(2-chloroetylo)-aminy przez ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną w wysokowrzących rozpuszczalnikach, takich jak np. chlorobenzen, zazwyczaj w ciągu kilku dni (2-3) według metod opisanych przez Martina i innych, J. Med. Chem., 1989, 32,1052-1056.

4-Fenylopiperydyny o wzorze 2 (X=CH) sąalbo dostępne w handlu albo wytwarza się je w sposób opisany np. w opisie patentowym US nr2891066; McElvain i inni, J. Amer. Chem. Soc., 1950, 72, 3134; Bally i inni, Chem. Ber., 1887,20, 252590. Odpowiednie 4- fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o wzorze 2 (X=C) wytwarza się z N-chronionych 4-piperydonów przez dodawanie odpowiednio podstawionych halogenków fenylo-litowych albo fenylo-magnezowych, po czym prowadzi się katalizowaną kwasem eliminację wody. Grupy N-ochronne (karbaminian, benzyl, sulfonyl, acetyl) usuwa się na koniec w sposób konwencjonalny.

Sposób wytwarzania specyficznych związków o wzorze 2 podaje się w przykładach.

1-(3-Chloropropylo)-, 1-(4-chlorobutylo)-, 1-(5-chloropentylo)- i 1-(6-chloroheksylo)-2-imidazolidynony albo odpowiednie 3-podstawione 2-imidazolidynony wytwarza się według metody Perregaard i inni, J.Med.Chem., 1992,35,1092-1101 albo cytowanych tam odnośników, albo za pomocą szczegółowych sposobów opisanych niżej.

Poniżej wynalazek jest wyjaśniony za pomocą przykładów, które jednak nie mają charakteru ograniczającego.

We wszystkich przykładach temperatury topnienia są oznaczane w urządzeniu Buchi SMP-20 i są niekorygowane. Widma *H-NMR rejestruje się przy 250 MHz na spektrometrze Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosuje się deuterowany chloroform (99,8%D) albo sulfotlenek dimetylowy (99,9%D). TMS stosuje się jako wzorzec wewnętrzny. Wartości przesunięcia chemicznego wyraża się w ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosuje się następujące skróty: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kwartet, p=pentet, h-heptet, dd=podwójny dublet, dt=podwójny triplet, dq=podwójny kwartet, qui=kwintet tripletów, m=multiplet.

Przykład 1 (wariant d). 1-(4-Chloro-1-butylo)-3-cykloheksylo-2-imidazolidynon (związek 1a)

Mieszaninę 1-{4-chloro-1-butylo)-2-imidazolidynonu (50 g) i cykloheksanonu (83,3 g) w lodowatym kwasie octowym (1000 ml) miesza się wciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę chłodzi się do 10-15°C i dodaje NaBH4 (42,4 g) w małych porcjach w ciągu 5 godzin. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym kwas octowy odparowuje się w próżni. Dodaje się wodę (500 ml) i dichlorometan (300 ml) i doprowadza wartość pH do >9 przez dodawanie wodnego rozcieńczonego NH4OH. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad

180 847 bezwodnym MgSO₄, sączy i rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą octanu etylu). Czysty związek tytułowy 1 a krystalizuje po odstaniu. Wydajność wynosi 33 g, temperatura topnienia 30-35°C.

W analogiczny sposób otrzymuje się następujące imidazolidynony:

1-(3-chloro-1-propylo)-3-cykloheksylo-2-imidazolidynon (związek 1b),

1-(4-chloro-1-butylo)-3-izopropylo-2-imidazolidynon (związek 1c),

1-(6-chloro-1-heksylo)-3-cykloheksylo-2-imidazolidynon (związek 1d).

Przykład2.1 -(4-Chloro-1 -butylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-imidazolidynon (związek 2a)

Do 2-aminoetanolu (1100 g) w etanolu (1000 ml) wprowadza się 4-chlorobutanol (220 g). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąw ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu do 10°C dodaje się metanolan sodu w metanolu (380 ml).Osad odsącza się, a lotne składniki odparowuje się w próżni. Otrzymany olej destyluje się pod obniżonym ciśnieniem. 4-[N-(2-hydroksyetylo)-amino]-butanol odbiera się w temperaturze 135-140°C przy 0,2-0,4 mm Hg (0,2-0,4 x 1,333224 x 10²Pa). Wydajność wynosi 106 g. Aminoalkohol (25 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (150 ml) i wkrapla roztwór izocyjanianu 4-fluorofenylu (26 g)w dichlorometanie (25 ml) w temperaturze 0-8°C. Po ogrzewaniu z orosieniem w ciągu 2 godzin rozpuszczalnik odparowuje się w próżni, otrzymując surowy 1-(2-hydroksyetylo)-1-(4-hydroksybutylo)-3-(4-fluorofenylo)-mocznik w postaci oleju. Wydajność wynosi 56 g. Do roztworu tej surowej pochodnej mocznika i N,N-dimetyloformamidu (DMF, 1 ml) w dichlorometanie (250 ml) wkrapla się roztwór chlorku tionylu (40 ml) w dichlorometanie (60 ml) w temperaturze 10-20°C. Mieszaninę ogrzewa się z orosieniem w ciągu 3 godzin. Substancje lotne odparowuje się w próżni. Uzyskany produkt ogrzewa się w temperaturze 130-150°C w ciągu 2 godzin. Dodaj e się dichlorometan (50 ml) i mieszaninę bezpośrednio sączy przez żel krzemionkowy (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octan etylu i heptanu). Związek tytułowy 2a krystalizuje po odparowaniu rozpuszczalnika. Wydajność wynosi 33 g, temperatura topnienia 62-64°C.

W analogiczny sposób otrzymuje się następujący imidazolidynon:

1-(3-chloro-1-propylo)-3-fenylo-2-imidazolidynon (związek 2b).

Przykład 3. Metanosulfonian 4-(3-cykloheksyło-1,3-dihydroimidazol-2-on-1.-ylo)-1-butylowy (związek 3 a)

Mieszaninę 4-butyrolaktonu (54 g) i dimetyloacetalu aminoacetaldehydu (55 g) w tetrahydrofuranie (THF) (500 ml) ogrzewa się z orosieniem w ciągu 4 godzin. Dodaje się dalszą porcję dimetyloacetalu aminoacetaldehydu (27 g) i ogrzewa z orosieniem w ciągu 2 godzin. Ogrzewanie prowadzi się dalej i dwie dalsze porcje acetalu dodaje się z 2-godzinnymi przerwami. Mieszaninę zatęża się w próżni, po czym destyluje się otrzymany olej, otrzymując N-(2,2-dimetoksyetylo)-4-hydroksybutyramid w postaci oleju o temperaturze wrzenia 230°C/10 tor (10 x 1,333224 x 10²Pa), wydajność 72 g. Olej ten rozpuszcza się w bezwodnym THF (800 ml) i wprowadza powoli do zawiesiny wodorku litowoglinowego w THF (200 ml). Mieszaninę ogrzewa się zorosieniem w ciągu 16godzin,poczymchlodzn następnie traktujewodą(88ml), 15%roztworem NaOH (44 ml) i wodą (220 ml). Po odsączeniu i usunięciu rozpuszczalnika w próżni otrzymuje się olej, który rozpuszcza się w chlorku metylenu (500 ml) i suszy nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika w próżni otrzymuje się 4-(2,2-dimetoksyetyloamino)-1-butanol w postaci oleju, wydajność 62 g. Część tego oleju (20 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (100 ml) i wkrapla do roztworu izocyjanianu cykloheksylu w chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze 5°C. Po ogrzewaniu z orosieniem w ciągu 3 godzin i zatężeniu w próżni otrzymuje się N-cykloheksylo-Nr-^^-dimetoksyetyloj-NJd-hydroksy-1 -butylo)-mocznik w postaci oleju, wydajność 35 g. Olej ten rozpuszcza się w mieszaninie THF (200 ml) i 2M kwasu solnego (200 ml) i ogrzewa z orosieniem w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, po czym dodaje octan etylu (300 ml) i 4MNaOH (300 ml). Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1-cykloheksylo-3-(4-hydroksy-1-butylo)-1,3-dihydroimidazol-2-on w postaci oleju, wydajność 29 g. Olej ten rozpuszcza się w chlorku metylenu (250 ml) i dodaje trietyloaminę (13 g), a następnie chłodzi do

180 847

5°C. Następnie wkrapla się roztwór chlorku metanosulfonylu (14 g) w chlorku metylenu (20 ml), po czym miesza w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju, wydajność 36 g. 'H-NMR (CDC^Ó 1,05-1,25 (m, 1H), 1,30-1,50(m, 4H),1,60-2,00 (m, 9H), 3,00 (s,3H), 3,65 (t,2H), 3,85-4,05(m, 1H), 4,25 (t,2H), 6,20 (d, 1H), 6,25 (d, 1H).

W analogiczny sposób otrzymuje się następujący 1,3-dihydroimidazol-2-on: metanosulforuim4-[3-(1-adamantylo)-1,3-dihydroimid;azol-2-on-1-ylo]--butyloYvy/związek3b). Przykład 4 (warianta). Szczawian3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 4a)

Mieszaninę 1-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-piperazyny (5,0 g), 1-(4-chloro-1-butylo)-3-cykloheksylo-2-imidazolidynonu (związek 1a) (3,0 g), kryształku jodku potasu, i węglanu potasu (4,0 g) w metyloizobutyloketonie (MIBK) (100 ml) ogrzewa się z orosieniem w ciągu 16 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się na gorąco. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej surową mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy (eluowanie za pomocą mieszaniny 1:1 octanu etylu i metanolu). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymuje się 3,9 g surowego produktu w postaci lepkiego oleju. Szczawian tego związku krystalizuje z acetonu. Wydajność wynosi 2,4 g, temperatura topnienia 133-134°C; Ή-NMR (DMSO-d₆) δ 1,00-1,80 (m, 14H); 1,25 (h, 6H); 2,85-3,30 (m, 16H); 3,35-3,55 (m, 1H); 4,60 (h, 1H); 6,80-7,00 (m, 4H).

W analogiczny sposób wytwarza się następujące związki.

3-(4-fluorofenylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynon (związek 4b), temperatura topnienia 135-137°C (octan etylu); *H-NMR (CDCl₃) δ 1,45 (d, 6H); 1,60 (t, 4H); 2,45 (t, 2H); 2,65 (szeroki s, 4H); 3,15 (szeroki s, 4H); 3,35 (t, 2H);3,50 (t, 2H);3,80 (t, 2H); 4,60 (h, 1H); 6,85-7,00 (m, 4H); 7,05 (t, 2H); 7,50 (dd, 2H);

dichlorowodorek 3-cykloheksylo-1-[4-[4-(2-cyklopentyloksyfenylo)-1 -piperazynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 4c), temperatura topnienia 182-193°C (aceton); >H- NMR (DMSO-d6) δ 1,05-2,00 (m, 22H);3,05-3,20 (m, 8H); 3,40-3,55 (m, 5H); 4,85 (qui,1H); 6,85-7,00 (m, 4H); 7,60 (szeroki s , 1H); 11,°5 (szeroki s, 1H);

1-[4-[4-(2-cyklopentyloksyfenylo)-1-piperazynylo]-butan-1-ylo]-3-(4-fluorofenylo)-2-imidazolidynon (związek 4d), temperatura topnienia 111-116°C (aceton); 'H-NMR (CDCl₃) δ 1,60-1,95 (m 12H); 2,40 (szerokit, 2H); 2,65 (szerolri s, 4H); 3,05 (szeroki s, 4H); 3,25(szeroki t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,80 (qui, 1H); 6,80-7,05 (m, 6H); 7,45 (dd, 2H);

1- [3-[4-(2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-1-propylo]-3-fenylo-2-imidazolidynon (związek 4e), temperatura topnienia 167-168°C (etanol); 'H-nMr (CDCl₃) δ 1,25 (d, 6H); 1,75 (qui, 2H); 2,60 (t, 2H); 2,75 (m, 4H); 3,05 (m, 4H); 3,25 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,60 (h, 1H); 6,60 (s, 3H); 6,80-6,95 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 7,30 (t, 2H); 7,55 (d, 2H).

Przykład 5.1 -{IH-rz.ButyloksykaAonylo)-4-(2-hydroksyfenylo)-piperydyna (związek 5a)

2- Metoksybenzaldehyd (200 g) i acetylooctan etylu (400 g) miesza się i chłodzi do 5°C. Dodaje się piperydynę (25 ml) i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Następnego dnia dodaje się III-rz.butanolan potasu (25 g). Po upływie 1,5 godziny mieszanina całkowicie zestala się i pozostawia się ją na okres 2 dni. Dodaje się etanol (2000 ml)i osad odsącza się, przemywa etanolem i wreszcie suszy w próżni. Wydajność wynosi 326 g. Cały otrzymany stały produkt (325 g) wprowadza się w małych porcjach w ciągu jednej godziny do roztworu wodorotlenku potasu (26° g) w wodzie (320 ml) i utrzymuje w temperaturze 80-9°°C. Miesza się w ciągu następnych 2 godzin w temperaturze 80°C, dodaje wodę (2000 ml) i eter dietylowy (1000 ml). Mieszaninę miesza się, po czym fazę organiczną oddziela się i odrzuca. Do otrzymanego roztworu wodnego dodaje się lód i stężony kwas solny do wartości pH<1. Miesza się w ciągu 45 minut, po czym osad odsącza się i suszy. Otrzymuje się kwas 3-(2-metoksyfenylo)-1 ,5-pentanocbokarboksylowy w ilości 137 g o temperaturze topnienia 183-185°C. Mieszaninę kwasu pentanodiokarboksylowego (97 g) i mocznika (28 g) ogrzewa się w temperaturze 160-165°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do 70°C dodaje się etanol (150 ml). Wytrącony

4-(2-metoksyfenylo)-2,6-piperydynodion odsącza się i następnie suszy. Wydajność wynosi 66 g, temperatura topnienia 127-129°C. Do zawiesiny LiAlH4 (3° g) w bezwodnym THF (1000 ml)

180 847 dodaje się w małych porcjach piperydynodion (ogółem 65 g), przy czym temperatura stopniowo wzrasta do wrzenia. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin, następnie chłodzi do temperatury poniżej 10°C i ostrożnie dodaje rozcieńczony roztwór wodny NaOH (4M) (60 ml). Wytrącone sole nieorganiczne odsącza się. Rozpuszczalnik odparowuje się, a otrzymany olej rozpuszcza się w dichlorometanie, suszy (bezwodny N^SOJ, sączy i odparowuje dichlorometan, otrzymując 56 g 4-(2-metoksyfenylo)-piperydyny w postaci oleju. Całą piperydynę rozpuszcza się w mieszaninie 48% wodnego kwasu bromowodorowego (400 ml) i 33% roztworu bromowodoru w kwasie octowym (400 ml). Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 19 godzin. Nadmiar kwasu bromowodorowego i kwasu octowego odparowuje się w próżni, otrzymując 47 g bromowodorku 4-(2-hydroksyfenylo1-p1perydyny w postaci lepkiego oleju. Bromowodorek (45 g) rozpuszcza się w mieszaninie wody (300 ml) i THF (150 ml). Dodaje się węglan potasu (80 g) w małych porcjach. Następnie wkrapla się roztwór diwęglanu di-III-rz.butylowego (40 g) w THF (150 ml). Mieszaninę miesza się przez noc. Fazę wodną oddziela się i przemywa eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (bezwodny MgSO₄), a rozpuszczalniki odparowuje. Otrzymany produkt miesza się z eterem diizopropylowym i odsącza wytrącony produkt. Wydajność tytułowej pochodnej fenolowej 5 a wynosi 24 g, temperatura topnienia 187-189°C.

Przykładh (wariant a). Szczawian 3-(4-fluorofenylo)-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenyio]-1-p1perydynylo]-butan-1-ylo]-2-im1dazolidynonu (związek 6a)

Do roztworu 1-(III-rz.butyloksykarbonylo)-4-(2-hydroks^fen^ylo)-^^pi^]peirydyny (związek 5a) (5 g) w bezwodnym THF (100 ml) wprowadza się Bl-rz.butanolan potasu (2,2 g). Mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje 2-jodopropan (9 g) i mieszaninę ogrzewa do orosienia w ciągu 3 godzin. Dodatkowo dodaje się 1,1 gUI-rz.butanolanu potasu i kontynuuje ogrzewanie przez noc. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej sole nieorganiczne odsącza się, a rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Otrzymany olej oczyszcza się drogą przesączenia przez żel krzemionkowy (eluowanie za pomocą mieszaniny 7:3 heptanu i octanu etylu). Otrzymuje się 4,5 g 1-(III-rz.butyloksykarbonylo)-4-[2-(2-propyloksy1-fenylo]-piperydyny, którą w całości rozpuszcza się w mieszaninie dichlorometanu (90 ml) i kwasu trifluorooctowego (40 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny w temperaturze pokojowej, po czym lotne składniki odparowuje się w próżni. Do otrzymanego oleju dodaje się octan etylu (200 ml) i wodę (200 ml). Wartość pH doprowadza się do>10 przez dodanie rozcieńczonego wodnego NH₄OH. Fazę organiczną oddziela się i przemywa solanką(2 x 50 ml). Po obróbce fazy organicznej w sposób wyżej opisany otrzymuje się 2,6 g 4-[2-(2-propyloksy1-fenylo]-piperydyny. Mieszaninę tej wyodrębnionej 1-niepodstawionej piperydyny (2,5 g), 1-(4-chloro-1-butylo1-3-(4-fluorofenylo)-2-imidazolidynonu (związek 2a) (3,0 g), węglanu potasu (1,6 g) ijodku potasu (0,5 g) w MIBK (50 ml) ogrzewa się do orosienia przez noc. Sole nieorganiczne odsącza się, a MEBK odparowuje w próżni. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą4% trietyloaminy w octanie etylu). Czysty związek tytułowy 6a krystalizuje z octanu etylu. Wydajność wynosi 2,6 g, temperatura topnienia 130-131°C; ^IH-NMR(CDCl3 δ 1,45 (d, 6H); 1,60 (t, 4H); 1,70-1,90 (m, 4H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,90-3,05 (m, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,75 (t, 2H); 4,55 (h, 1H); 6,80-6,90 (m, 2H); 7,00 (t, 2H); 7,10 (dt, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H).

W analogiczny sposób otrzymuje się następujące związki:

szczawian 3-cykloheksylo- 1-[4-[4-[2-(2-propyloksy1-fenylo]-1 -piperydynylo]-butan-1 -yloj^-imidazohdynonu (związek 6b), temperatura topnienia 138-141°C (aceton); ’H-NMR (DMSO-d₆); δ 0,95-1,20 (m, 1H); 1,20-1,40 (m,4H); 1,30 (d,6H); 1,40-1,80 (m, 9H); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,90-3,20 (m, 7H); 3,25 (s, 4H); 3,40-3,60 (m, 3H); 4,65 (h, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 2H);

szczawian 1[3-[4-[2-(2-propyloksy)--e.nylo]].l -piperyd}rnylo]-l -propylo]-2-imidazolidynonu (związek 6c), temperatura topnienia 136-139°C (aceton); TkNMR (DMSO-d6): δ 0,95-1,45(m,5H); 1,30(d,6H); 1,50-1,65(m,3H); 1,65-2,00(m, 8H); 2,85-3,15(m, 7H); 3,25 (s, 4H); 3,40-3,60 (m, 3H); 4,60 (h, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 2H);

180 847 szczawian 3 -(2-propylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-1 -butylo]-2-imidazolidynonu (związek 6d), temperatura topnienia 82-84°C (aceton); Ή-NMR (DMSO-d₆): δ 1,05 (d, 6H); 1,125 (d, 6H); 1,40-1,55 (m, 2H); 1,55-1,75 (m, 2H); 1,80-2,00 (m, 4H); 2,90-3,15 (m, 7H); 3,15-3,30 (m, 4H); 3,40-3,60 (m, 2H);3,90 (h, 1H); 4,60 (h, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 2H);

szczawian 3-cykloheksylo-1 -[6-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-1 -heksylo]-2-imidazolidynonu (związek 6e), temperatura topnienia 77-79°C (aceton); ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 0,95-1,50(m, 14H); 1,25(d,6H); 1,50-1,80(m,6H); 1,80-2,00(m,4H);2,80-3,15j (m, 7H); 3,15-3,25 (m, 4H); 3,35-3,60 (m, 3H); 4,60 (h, 1H);6,90(t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 2H);

szczawian 3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(cyklopropylometoksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 6f), temperatura topnienia 186-193°C (octan etylu); ‘H-NMR (DMSO-cg): δ 0,25-0,40 (m, 2H); 0,60-0,70 (m, 2H); 0,95-1,15 (m, 1H); 1,20-1,45 (m, 5H); 1,50-1,90 (m, 9H); 1,95-2,10 (m, 2H); 2,10-2,35 (m, 2H);2,85 (t, 2H); 3,05-3,25 (m, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,25-3,35 (m, 4H); 3,55-3,85 (m, 3H); 3,80 (d, 2H);6,80 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,10-7,25 (m, 2H);

szczawian 3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(2,2-dimetylo-1-propyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 6g), temperatura topnienia 162-168°C (octan etylu/aceton); ‘H-NMR (DMSO-d_ć): δ 1,05 (s, 9H); 1,15-1,85 (m, 14H); 1,80-2,05 (m, 4H); 2,85-3,15 (m, 7H); 3,20 (s, 4H); 3,35-3,60 (m, 3H); 3,65 (s, 2H); 6,85-7,00 (m, 2H); 7,05-7,25 (m, 2H);

W analogiczny sposób, lecz stosując mesylany 3a i 3b zamiast chlorków jako środki alkilujące, otrzymuje się następujące pochodne:

szczawian 3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-1,3-dihydroimidazol-2-onu (związek 6h), temperatura topnienia 68-71°C (aceton); ‘H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,05-1,55 (m, 5H); 1,30 (d, 6H); 1,55-1,85 (m, 9H); 1,85-2,00 (m, 4H); 2,90-3,20 (m, 5H); 3,40-3,60 (m, 4H); 3,75 (dt, 1H); 4,65 (h, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 2H);

szczawian 3-( 1 -adamantylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1 -piperydynylo]-butanl-ylo]-1,3-dihydroimidazol-2-onu (związek 6i), temperatura topnienia 116-122°C (octan etylu/aceton); ‘H-NMR (DMSO-d^: δ 1,30 (d, 6H); 1,50-1,75 (m, 10H); 1,75-2,10 (m, 4H);2,00-2,20 (m, 9H); 2,85-3,20 (m, 5H); 3,35-3,60 (m, 4H); 4,65 (h, 1H); 6,50 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,25 (m, 2H).

Przykład 7 (wariimna). 3-(4-Fluorofenylo)-1-[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynon (związek 7a)

Roztwór 1-(HI-rz»butyloksykarbonylo)-4-(2-hydroksyfenylo)-piperydyny (związek 5a) (9 g) i trietyloaminy (7ml) w dichlorometanie (90 ml) chłodzi się do 5°C i wkrapla roztwór bezwodnika kwasu trifluorometanosulfonowego( 10 ml)w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się wodę (200 ml). Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Wydajność surowej 1 -(III-rz.butyloksykarbonylo)-4-(2-tnfluorometylosulfonyloksyfenylo)-piperydyny wynosi 14 g. Ochronną grupę 1-(III-rz.butyloksykarbonylową) usuwa się w sposób opisany w przykładzie 5, otrzymując 9 g surowej 4-(2-trifluorometylosuflonyloksyfenylo)-piperydyny. Mieszaninę tej wyodrębnionej 1-niepodstawionej piperydyny (5,5 g), 1-(4-chloro-1-butylo)-3-(4-fluorofenylo)-2-imidazolidynonu (związek 2a) (4,0 g) i jodku potasu (0,5 g) w MIBK (80 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc. MIBK odparowuje się w próżni. Otrzymany olej rozpuszcza się w octanie etylu(100 ml) i wodzie (100 ml), a wartość pH doprowadza się do >9 przez dodawanie rozcieńczonego wodnego NH4OH. Fazę organicznąoddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w mieszaninie 9:1 octanu etylu i etanolu). Czysty związek tytułowy 7a krystalizuje z mieszaniny 1: 1 eteru dietylowego i eteru diizopropylowego. Wydajność wynosi 2,0 g, temperatura topnienia 77-79°C, ‘H-NMR (CDCl₃):

180 847 δ 155-1,70 (m, 4H); 1,70-1,85 (m, 4H); 2,05 (dt, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,80-2,95 (m, 1H); 3,05 (d, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 7,00 (t, 2H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,50 (dd, 2H).

W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne trifluorometylosulfonyloksylowe:

chlorowodorek 3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1 -piperazynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 7b), temperatura topnienia 153-154°C (aceton); 'H-NMR (DMSO-d*) :δ 1,00-1,75 (m, 14H); 3,00-3,55 (m, 17H); 7,25-7,50 (m, 4H); 11,20 (s, 1H);

3-(4-fluorofenylo)-1-[4-[4-[2-(2-trifluorometylosulfonyloksy)-fenylo]-1-piperazynylo]-butan-1-ylo]-2-im idazolidynon (związek 7c), temperatura topnienia 68-70°C (eter diizopropylowy); 'H-NMR^DCh,) δ 1,:55-1,65 (m, 4H); 2,45-2,55 (m, 2H); 2,65 (szeroki s, 4H); 3,05 (t, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,50 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 7,00-7,20 (m, 5H); 7,35 (dt, 1H); 7,50 (dd, 2H).

Przykład 8.4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyna (z^wi^ź^c^t: 8a)

2-Bromofenol (10 g), 2-bromopropan (7,1 g), węglan potasu (12 g) i kryształek jodku potasu ogrzewa z orosieniem w MiBK(100ml) w ciągu 6 godzin. Sole nieorganiczne odsącza się, a MIBK odparowuje w próżni. Dodaje się wodę chłodzonąlodem i eter dietylowy (200 ml) i doprowadza wartość pH do>10 przez dodawanie rozcieńczonego wodnego NaOH. Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany. Otrzymuje się eter 2-bromofenylo2-propylowy (11 g) w postaci oleju, do eteru dietylowego (38 ml) ochłodzonego do temperatury poniżej -10°C wprowadza się 1,6 M roztwór n-butylo-litu w heksanie (31 ml). Otrzymany roztwór chłodzi się do -50°C i wkrapla cały powyższy eter 2-bromofenylo-2-propylowy w eterze dietylowym (20 ml).Mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze -50°C, po czym wkrapla roztwór 1 -benzylo-4-piperydonu (9,7 g) w eterze dietylowym (25 ml) w temperaturze -50°C. Mieszaninę pozostawia się do stopniowego ogrzania do -10°C i wprowadza do rozcieńczonego wodnego kwasu solnego. Fazę organiczną odrzuca się i dodaje rozcieńczony wodny NH₄OH do wartości pH>9. Po ekstrakcji eterem dietylowym (2 x 200 ml) i obróbce fazy organicznej w sposób wyżej opisany otrzymuje się 1-benzylo-4-hydroksy-4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-piperydynę (13,7 g) w postaci oleju. Otrzymaną hydroksypiperydynę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w kwasie trifluorooctowym (100 ml) w ciągu 2,5 godzin. Dodaje się lód (1000 g) i eter dietylowy (300 ml) i doprowadza wartość pH do>9 przez dodawanie rozcieńczonego wodnego NH₄OH. Po kilkakrotnej ekstrakcji eterem dietylowym (3 x 200 ml) połączone fazy organiczne poddaje się obróbce w sposób wyżej opisany. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą 4% trietyloaminy w mieszaninie 3:1 heptanu i octanu etylu). Otrzymuje się 4,2 g produktu w postaci oleju. Do otrzymanej 1-benzylo-4-[2-(2-propyloksy)fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyny w 1,1,1-trichloroetanie (40 ml) wkrapla się roztwór chloromrówczanu 2,2,2-trichloroetylu (2,2 ml) w trichloroetanie (10 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ogrzewaniu z orosieniem w ciągu 1,5 godziny rozpuszczalnik odparowuje się. Surowy produkt sączy się przez żelkrzemionkowy (eluowanie za pomocą octanu etylu/heptanu 1:3), otrzymując 4,5 g czystej pochodnej karbaminianu 2,2,2-trichloroetylowego w postaci oleju. Karbaminian ten rozpuszcza się w kwasie octowym (40 ml). Dodaje się wodę i w temperaturze 40-50°C sproszkowany cynk (8 g) w małych porcjach w ciągu 10 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 50°C, po czym sole nieorganiczne odsącza się i rozpuszczalniki odparowuje w próżni. Dodaje się lód i octan etylu i doprowadza wartość pH do >9 przez dodawanie rozcieńczonego wodnego NH₄OH. Fazę organiczną oddziela się i poddaje obróbce w sposób wyżej opisany, otrzymując 2,5 g związku tytułowego 8a w postaci oleju.

Przykład 9. Szczawian 3-cyldoheksylo-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 9a)

Mieszaninę 4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyny (związek 8a) (2,3 g) 1-(4-chloro-1-butylo)-3-cykloheksylo-2-imidazolidynonu (związek 1a) (1,25 g), węglanu potasu (1,6 g) i kryształku jodku potasu w MIBK (60 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc. Sole nieorganiczne odsącza się i rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Surowy związek 9a

180 847 oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluowanie za pomocą4% trietyloaminy w mieszaninie 3: 1 octanu etylu i heptanu). Otrzymuje się 1 g produktu w postaci oleju. Szczawian krystalizuje się z 2-propanolu, temperatura topnienia 131-133°C.

W analogiczny sposób wytwarza się następujące pochodne tetrahydropirydynylowe: szczawian 3-(4-fluorofenylo)-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 9b), temperatura topnienia 150-152°C (aceton);¹H-NMR (DMSO-d^: δ 1,25 (d, 6H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 2H); 2,60-2,80 (m, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,20-3,35 (m, 2H); 3,45 (t, 2H);3,65-3,90 (m, 4H); 4,60 (h, 1H); 5,65-5,80 (m, 1H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,05-7,20 (m, 3H); 7,25 (t, 1H); 7,50-7,65 (m, 2H);

-cykloheksylo- 1-[4-[4-[2-(cyklopropylometoksy)-fenylo]- 1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynon (związek 9c), bezbarwny olej; Ή-NMR (cDc1₃): δ 0,25-0,45 (m, 2H); 0,50-0,75 (m, 2H);0,90-1,00 (m, 1H); 1,00-1,95 (m, 14H);2,50 (t, 2H); 2,55-2,75 (m, 4H); 3,05-3,15 (m, 2H);3,20(t, 2H);3,25 (s, 4H); 3,30 (dt, 1H); 3,80 (d, 2H); 5,75-5,80 (m, 1H);6,80 (d, 1H); 6,90 (t, 1H);7,10-7,30 (m, 2H).

W sposób analogiczny, lecz stosując mesylany 3a i 3b zamiast chlorków jako środki alkilujące, otrzymuje się następujące pochodne.

3-cykloheksylo-1 -[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1-ylo]-2,3-dihydroimidazol-2-on (związek 9d), bezbarwny olej; 'H-NMR (CDCl₃): δ 1,10-1,50 (m, 5H); 1,30 (d, 6H); 1,50-1,75 (m, 5H); 1,75-2,00 (m,4H); 2,45 (t, 2H); 2,50-2,60 (m, 2H); 2,60-2,68 (m, 2H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,90-4,05 (m, 1H); 4,50 (h, 1H);5,70-5,75 (m, 1H); 6,20 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,90 (t, 2H);7,10-7,25 (m, 2H);

szczawian 3-( 1 -adamantylo)-1-[4-[4-[2-(2-propyloksy)-fenylo]-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1 -ylo]-butan-1-ylo]-2,3-dihydroimidazol-2-onu (związek 9e), temperatura topnienia 104-109°C (octan etylu/aceton); 1H-NMR (DMSO-d₆): δ 1,25 (d, 6H); 1,50-1,75 (m, 10H); 2,00-2,20 (m, 9H); 2,60-2,80 (m, 2H);3,00-3,20 (m, 2H); 3,30 (t, 2H); 3,50 (t, 2H);3,70-3,85 (m, 2H); 4,60 (h, 1H);5,70-5,80 (m, 1H);6,50 (s, 2H);6,90 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,15(d, 1H); 7,25(t, 1H).

Przykład 10 (wariant c). Szczawian 3-cykloheksylo-1-[4-[4-[2-(1,1-dimetyloetoksy)-fenylo]-1-piperydynylo]-butan-1-ylo]-2-imidazolidynonu (związek 10a)

Roztwór 3-cykloheksylo-1 -[4-[4-(2-hydroksyfenylo)- 1 -piperydynyloj-butan-1 -ylo]-2-imidazolidynonu (1g, otrzymany z 4-(2-hydroksyfenylo)-piperydyny opisanej w przykładzie 5 i związku 1 a sposobem opisanym w przykładzie 4) w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml) chłodzi się do temperatury -20°C. Dodaje się izobutylen (5ml, skroplony w temperaturze -25°C) w atmosferze azotu, a następnie dodaje się kwas trifluorometanosulfonowy (0,4 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze -20°C, po czym dodaje trietyloaminę (2 ml). Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, po czym dodaje 2M amoniak i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni, otrzymując olej, który oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: octan etylu) (MeOH/trietyloamina 97:2:1). Otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu i acetonu. Po dodaniu kwasu szczawiowego otrzymuje się związek tytułowy 10a w postaci krystalicznej. Wydajność wynosi 0,8 g, temperatura topnienia 147-153°C; 'H-NMRiDMSO-d*): δ 0,95-2,10 (m, 18H); 1,35 (s, 9H); 2,85-3,15 (m, 7H); 3,25 (s, 4H); 3,35-3,60 (m, 3H); 6,90-7,25 (m, 4H).

Związki o wzorze 1 testuje się według znanych i pewnych farmakologicznych metod oznaczania aktywności przy receptorach 5-HT1A i D2 i działania kataleptogenicznego. Testy prowadzi się w sposób następujący.

Hamowanie wiązania ³H-8-OH-DPAT przy serotoninowych receptorach 5-HT 1a w mózgu szczura in vitro

Metodą tą oznacza się in vitro hamowanie za pomocą leków wiązania 5-HT _u agonistycznego 3H-8-OH-DPAT (1 nM) przy receptorach 5-HT1A w błonach z mózgu szczura z wyjątkiem móżdżku. W związku z tymjest to test na powinowactwo wobec receptorów 5-HT 1a. Test ten prowadzi się w sposób opisany przez Hyttel i innych, Drug Dev.Res., 1988,15,389-404.

180 847

Hamowanie wiązania ³H-spiroprridolu przy receptorach dopaminy D2 w mózgu szczura in vitrv

Metodątą oznacza się in vitro hamowanie za pomocąleków wiązania D^-antagonistycznego ³H-sairoprrrdolu (0,5 nM) przy receptorach D2 w błonach w prążkowia szczura. W związku z tym jest to test na powinowactwo wobec receptorów dopaminy D2. Metoda ta jest opisana szczegółowo przez J. Hyttel i innych, J. Neurochem., 1985,44,1615. Wyniki testów na wiązanie podane są w tabeli 1.

Tabe la 1

Dane dotyczące wiązania (wartości IC50 w nM)

Związek nr	³H-8-OH-DPAT (5-HT,A	³H-sairoaeridol (D2)
4a	1,8	6,4
4b	2,2	3,9
4c	5,4	13
4d	4,0	15
4e	40	24
6a	4,8	7,9
6b	5,4	8,7
6c	35	110
6d	5	7,7
6e	20	16
6f	26	37
6h	4,1	10
7a	37	41
7b	42	49
7c	15	57
9a	9	8,7
9b	2,8	11
9d	26	27
buspiron	41	250
haloarridol	3200	7,5

Działanie kataleptogeniczne

Ocenę działania kataleptogenicznego związków według wynalazku prowadzi się zgodnie z metodą C. Sanchez i inni, Drug. Dev. Res., 1991,22, 239-250. Przykłady testowanych związków zebrane są w tabeli 2.

Tabela 2

Wartości ED50 w pmolach/kg

Związek nr	Katalepsja (1-6 godzin, podskórnie)
1	2
4a	>38
4b	>44

180 847

c.d. tabeli 2

1	2
4c	>37
4d	>42
4e	>34
6a	>44
6b	>38
6d	>41
6e	>33
6h	>38
7b	>35
7c	>37
9a	>38
9b	>37
halopendol	0,36

Ponadto związki według wynalazku testuje się pod kątem ich zdolności do hamowania wywołanych przez 5-MeO-DMT objawów 5-HT u szczura. 5-Metoksy-N,N-dimetylotryptamina (5-Me-O-DMT) jest agonistą 5-HT_1A. Częściowi agoniści 5-HT_u, jak buspiron, hamują charakterystyczne objawy 5-HT wywołane przez 5-MeO-DMT. Tak więc test ten jest próbą na oznaczanie działania antagonistycznego testowanego związku wobec receptorów 5-HT_IA in vivo. Test ten prowadzi się według L.M.Smith i S.J. Peroutka, Pharmacol. Biochem. Behav., 1986, 24,1513-1519. Związki według wynalazku są aktywne w tym teście.

Związki testuje się także za pomocą testu metylofenidanowego według Pedersen i Christensen, Acta Pharmacol, et Toxicol., 31,488-496 (1972) oraz za pomocąPergolidowej próby obrotowej według J. Amt i J.Hyttel, J. Neural. Transm., 1986, (57,225-240.Obie te próby stanowią testy in vivo na oznaczanie aktywności antydopaminergicznej. Niektóre związki według wynalazku również wykazuj ą działanie w tych testach.

Jak wynika z powyższego, związki według wynalazku wykazująpowinowactwo zarówno do receptorów 5-HT 1a jak i receptorów D2 in vivo. Ponadto wykazująone in vivo działanie agonistyczne wobec receptorów 5-HT1A, natomiast nie mają działania kataleptogenicznego. Wreszcie niektóre związki wykazują in vivo działanie antagonistyczne wobec receptorów dopaminy D2. W związku z tym związki te wykazują złożone działanie wobec tych dwóch receptorów, to jest działają agonistyczne, częściowo agonistycznie albo antagonistycznie wobec receptorów 5-HT 1a i blokują receptory dopaminy D₂ bez efektu kataleptogenicznego. Leki wykazujące takie właściwości nadająsię do stosowaniaw leczeniu zaburzeń psychicznychjak wyżej wspomniano. W szczególności nadają się one do stosowania w leczeniu psychoz, włącznie z dodatnimi objawami schizofrenii.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać w sposób konwencjonalny

Na przykład tabletki można wytwarzać przez mieszanie substancji czynnej ze znanymi dodatkami i/lub rozcieńczalnikami i następnie prasowanie mieszaniny w konwencjonalnych tabletkarkach. Jako przykłady dodatków lub rozcieńczalników wymienia się skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, żywice itp. Można też stosować inne substancje pomocnicze lub dodatkowe zwykle używane do tego celu, takie jak substancje barwiące, aromatyzujące, konserwujące itp. pod warunkiem, że są kompatybilne z substancjami czynnymi.

180 847

Roztwory do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczanie substancji czynnej i ewentualnych dodatków w części rozpuszczalnika do iniekcji, korzystnie w sterylnej wodzie, doprowadzając roztwór do żądanej objętości, sterylizowanie roztworu i napełnianie nim odpowiednich ampułek lub fiolek,. Można stosować dodatki zwykle używane w tej dziedzinie, takie jak środki tonizujące, konserwujące, przeciwutleniacze itp.

Poniżej podaje się typowe przykłady składu preparatów według wynalazku:

1) Tabletki zawierające 5,0 mg związku 4a w przeliczeniu na wolną zasadę:

Związek 4a 5,0 mg

Laktoza mg mg

Skrobia kukurydziana mg mg

Hydroksypropyloceluloza 2,4 nm

Mikrokrystaliczna celuloza 19,2η^

Kroskarmeloza sodowa typ A 2,4 mm

Stearynian magnezu 0,88 nm

2)TaWetki zawierające 0,5 mg związku 4a w przeliczeniu na wolną zasadę;

Związek 4a 0,5 nm

Laktoza 46,9 mg

Skrobia kukurydziana 23,5 mg

Powidon Mmg

Mikrokrystaliczna celuloza 11,4 mg

Kroskarmeloza sodowa typ A 1,8 mg

Stearynian magnezu 0,63 mg

3) Syrop zawierający na mililita

Związek 4a 25 mg

Sorbitol 500mg

Hydroksypropyloceluloza 11 mg

Gliceryna 5(0 mg

Metylo-paraben 1 mg

Propylo-paraben 0,1 mg

Etanol 0,005 ml

Substancja aromatyzująca 0,05

Sodowa pochodna sacharyny 0,5 mg

Woda do 1 ml

4) Roztwór do iniekcji zawierający na mililitr:

Związek 6b 0,5 mg

Sorbitol 5,1 mg

Kwas octowy 0,08 mg

Woda do iniekcji do 1 ml

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne 4-fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny i 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -(CH₂)_n-, w której n oznacza liczbę całkowitą 3-8;

R1 oznacza rozgałęzioną grupę C3-io-alkilową, cykloalkilową, cykloalkilo-niższą alkilową lub trifluorometylosulfonylową;

R2-R⁵ oznaczają atomy wodoru;

R⁹ i R1^o oznaczają atomy wodoru;

W oznacza O;

V oznacza NR⁸, przy czym R⁸ oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, fluorofenylową lub adamantylową;

Z oznacza grupę -(CH2)2- albo -CH=CH-;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie i gdy nie oznacza wiązania, to X oznacza N albo CH, a gdy oznacza wiązanie, to X oznacza C; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 4-6, korzystnie 4.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza grupę 2-propylową, 2-metylo1-propylową, 2-butylową, 3-pentylową, 2,2-dimetylo-1-propylową, III-rz.butylową, cyklopentylową, cyklopropylometylową, 2,4-dimetylo-3-pentylową albo trifluorometylosulfonylową.
4. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną nową pochodną 4- fenylopiperazyny, 4-fenylopiperydyny lub 4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę -(CH₂)_n-, w której n oznacza liczbę całkowitą 3-8;

R¹ oznacza rozgałęzioną grupę Cs-o-alkilową, cykloalkilową, cykloalkilo-niższą alkilową lub trifluorometylosulfonylową;

R²-R⁵ oznaczają atomy wodoru;

R9 i r1° oznaczają atomy wodoru;

W oznacza 0;

o o

V oznacza NR , przy czym R oznacza atom wodoru albo niższą grupę alkilową, cykloalkilową, fenylową, fluorofenylową lub adamantylową;

Z oznacza grupę -(CH2)2- albo -CH=CH-;

linia przerywana wychodząca z X oznacza ewentualne wiązanie i gdy nie oznacza wiązania, to X oznacza N albo CH, a gdy oznacza wiązanie, to X oznacza C;

lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól z kwasem, w ilości skutecznej terapeutycznie i w połączeniu z jednym lub więcej znanym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.