CN1247537A - 具有5－ht受体活性的磺酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中A为亚甲基或－O－;B为亚甲基或－O－;g为0、1、2、3或4;U为任选被一个或多个烷基取代的亚烷基链;Q代表含有氮原子的二价基团;且T代表芳基或杂芳基,式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗中枢神经系统疾病,如抑郁、焦虑、精神病(如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张和痉挛。

Description

具有5-HT受体活性的磺酰胺化合物
本发明涉及对5-HT1A和/或D2-样(D2、D3和D4亚型)受体具有亲和力的新杂芳基磺酰胺化合物、它们的制备方法、含有它们的药用组合物以及它们在治疗中枢神经系统疾病中的用途：这些疾病包括抑郁、焦虑、精神病(如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张和痉挛。
本发明提供包括其对映体的式I化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9718191600101
其中A为亚烷基或-O-；B为亚烷基或-O-；g为0、1、2、3或4；R1代表含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷基；含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷氧基；卤代；任选被一个或两个含有1-3个碳原子的烷基取代的6，7-亚甲二氧基；或含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷硫基；当g为2、3或4时，这些由R1代表的取代基相同或不同；R2为氢、含有1-3个碳原子的烷基或含有1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，为氢或含有1-3个碳原子的烷基；U为含有1-3个碳原子并任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代的亚烷基链；Q代表式IIa、IIb或IIc的二价基团
Figure A9718191600111
其中V为任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代的基团(CH2)n，其中n为0、1、2或3；V’为含有2-6个碳原子的亚烷基链，它任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代；E为含有0-2个碳原子的亚烷基链，E’为含有1-4个碳原子的亚烷基链，前提为E和E’中碳原子的总数为3或4；R5和R6可以相同或不同，为氢或含有1-4个碳原子的烷基；且T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]呋喃基；2，3-二氢-7-苯并[b]呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]噻吩基；3-、4-或5-吡唑基；1，2，3-三唑-4-基；1，2，3-三唑-5-基；1，2，4-三唑-2-基；5-四唑基；2-、3-或4-喹啉基；2-或4-喹唑啉基；3-、4-或5-异唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异噻唑基或2-、4-或5-噻唑基，其中每一个可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：a)卤代，b)任选被一个或多个卤代取代的含有1-4个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤代取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤代取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，每个任选被一个或两个烷基(每个含有1-3个碳原子)N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰基甲基，每个任选被一个或两个烷基(每个含有1-3个碳原子)N-取代，m)任选由一个或两个烷基(每个含有1-5个碳原子)取代的氨基，n)1-吡咯烷基或1-哌啶基，o)硝基或p)乙酰氨基。
在优选的式I化合物中，A为-O-；
在优选的式I化合物中，B为-O-；
在更优选的式I化合物中，A和B都为-O-；
在优选的式I化合物中，g为0或1。当g为1时，R1为优选的卤代或含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代如三氟甲基取代的烷基。在更优选的式I化合物中，g为1，R1为卤代。大多数优选的g为1且R1为7-氯。
在优选的式I化合物中，R2为氢。
在优选的式I化合物中，R3和R4均为氢。
在优选的式I化合物中，U为亚甲基。
在优选的式I化合物中，Q为其中E和E’均为亚乙基的式IIc基团，V为亚甲基，R6为氢。
在优选的式I化合物中，T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-或3-吡啶基，其中每一个可任选被一个或多个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的，选自含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷基，含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代，硝基，乙酰氨基取代的烷氧基，卤代或任选被一个或两个含有1-3个碳原子的烷基取代的氨基。
在更优选的式I化合物中，T为苯基，1-或2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-或3-吡啶基，其中每一个可任选被一个或多个取代基取代，这些取代基可以是相同的或不同的，选自甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，硝基，乙酰氨基，卤代或任选被一个或二个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代的氨基。
在特别优选的式I化合物中，T为1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基，2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
在优选的一组式I化合物中，A为-O-，B为-O-，g为1，R1最好为卤代或含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷基，R2为H，R3和R4均为H，U为亚甲基，Q为其中E和E’均为亚乙基的式IIc基团，V为亚甲基，R6为H，T为1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
式I化合物可以以药学上可接受的酸的盐存在。此类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸的盐。式I化合物和它们的盐可以以溶剂化物(如水合物)的形式存在。
可以理解在此提及的含有三个或三个以上原子的链的基团代表其中所述链为直链或支链的基团。例如，烷基可以包括丙基(包括正丙基和异丙基)和丁基(包括仲丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)。在此所用术语“卤代”代表氟、氯、溴和碘。
式I化合物及其制备中的中间体可以含有一个或多个手性中心，因此可以以不同的旋光活性形式存在。当式I化合物及其制备中的中间体含有一个手性中心时，这些化合物可以以两个对映体形式存在，因此本发明包括两种对映体和对映体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法可以拆分对映体，如通过形成可以经结晶分离的非对映体的盐；通过可以经如结晶、气-液或液相层析分离的非对映体衍生物或配合物；使一种对映体与对映体特异性试剂进行选择性反应如酶酯化；或在手性环境如手性载体像与手性配体结合的硅胶或在手性溶剂存在下进行气-液或液相层析。可以理解当通过一种上述分离方法将所需的对映体转化为另一种化学对映体时，需要用另外的步骤使所需对映体形式游离出来。或者，用旋光活性的试剂、作用物、催化剂或溶剂经不对称合成而合成特定的对映体，或者通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I化合物含有一个以上的手性中心时，它可以以非对映异构体形式存在。通过本领域技术人员已知的方法如层析或结晶可以分离非对映异构的配对物，根据上述方法可以分离每对配对物中的单独的对映体。本发明包括式I化合物的每个非对映异构体和它们的混合物。
某些式I化合物和它们的盐可以以一种以上的结晶形式存在，本发明包括每种结晶形式和它们的混合物。某些式I化合物和它们的盐也可以以溶剂化物如水合物形式存在，本发明包括每种溶剂化物和它们的混合物。
特殊的式I化合物为单独对映体、外消旋物或对映体的混合物形式的下列化合物及其药学上可接受的盐：N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；4-[N-7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺酰基)哌啶；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
式I化合物的特殊的对映体为下列化合物及其药学上可接受的盐：(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；(S)-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺酰基)哌啶；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；(S)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺(S)-2，3-二氯-N-{[1-7-(三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；(S)-5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟-苯磺酰胺；(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；(S)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；(S)-2，3-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；(S)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；(S)-2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亚甲基二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
特别优选的化合物为N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺，包括其对映体和药学上可接受的盐。
本领域技术人员可以理解在上述表和整个说明书中所用术语“1，4-苯并二氧六环”与术语“2，3-二氢-1，4-苯并二氧六环”意义相同。
本发明也包括含有治疗有效量的式I化合物或其盐以及药学上可接受的稀释剂或载体混合的药用组合物。
如此后所用，术语“活性化合物”指式I化合物或其盐。用于治疗时，可以经口、直肠、胃肠外或局部给予活性化合物，优选经口给予。因此本发明的治疗组合物可以为任何已知的经口、直肠、胃肠外或局部给药的药用组合物形式。适合此类组合物中使用的药学上可接受的载体是制药领域熟知的。本发明的组合物可含有0.1-99％(重量)的活性化合物。通常以单位剂型制备本发明的组合物。优选活性组分的单位剂量为1-500mg。用于制备这些组合物中的赋形剂为制药领域已知的赋形剂。
经口给药的组合物是本发明优选的组合物，这些组合物是如此给药的已知的药用形式，如片剂、胶囊剂、糖浆剂及水或油悬浮剂。制备这些组合物中使用的赋形剂为制药领域已知的赋形剂。通过将活性化合物与惰性稀释剂如磷酸钙在崩解剂如玉米淀粉和润滑剂如硬脂酸镁存在下混合、并通过已知的方法将该混合物压片可以制备片剂。以本发明技术人员已知的方法可以配制片剂，以得到本发明的化合物的缓慢释放。如果需要，可以通过已知的方法如通过使用乙酸邻苯二甲酸纤维素，用肠包衣物可以得到此类片剂。同样，通过常规的方法可以制备含有活性化合物(含有或不含有赋形剂)的胶囊剂如硬或软明胶胶囊剂，并且如果需要可以以已知的方法提供具有肠包衣的胶囊剂。每个片剂和胶囊剂可以含有1-500mg活性化合物。经口给药的其它组合物包括如含有在水溶性介质中的活性化合物的含水悬浮剂(在非毒性悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下)和含有在适当的植物油如花生油中的本发明化合物的油性悬浮剂。
可以将活性化合物配制成含有或不含有另外的赋形剂的颗粒剂。患者可以直接吞服这些颗粒剂，或者在吞服前将这些颗粒剂加至适当的液体载体(如水)中。这些颗粒剂可以含有崩解剂(如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐偶合形成的药学上可接受的泡腾剂)以有利于在液体介质中的分散。
适合直肠给药的本发明的组合物是已知的如此给药的药用形式，如含有可可油或聚乙二醇基质的栓剂。
也可以以已知的胃肠外给药的药用剂型(如在水溶性和/或油性介质中的无菌悬浮液和/或在适当的溶剂中的无菌溶液，优选与患者的血液等渗)经胃肠外(如皮下、肌内、透皮和/或静脉[像注射和/或输注])给予药用组合物。可以对胃肠外剂型进行除菌(如通过微孔过滤和/或用适当的灭菌剂[像环氧乙烷])。可任选向胃肠外剂型中加入一种或多种下列适合胃肠外给药的药学上可接受的辅助剂：局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂和/或它们的混合物。可以将胃肠外剂型储存于适当灭菌密封的容器(如安瓿和/或管制瓶)中待用。为增加储存稳定性，可以在灌装于容器内后将胃肠外剂型冷冻，并减压去除液体(如水)。
可以以经鼻给药的已知药用形式(如喷雾剂、气溶胶、吸入溶液和/或粉剂)经鼻给予药用组合物。可以使用本领域技术人员已知的计量剂量系统(如气溶胶和/或吸入剂)。
可以以口腔给药的已知药用形式(如缓溶片、咀嚼胶、糖锭、锭剂、软锭剂、凝胶剂、糊剂、漱口液、洗剂和/或粉剂)经口(如舌下)给予药用组合物。
局部给药的组合物可以包括一种基质，使本发明的药理活性化合物分散于其中以与皮肤接触，从而透皮给予所述化合物。通过将药用活性化合物与局部用溶媒如矿物油、凡士林和/或蜡(像石蜡或蜂蜡)以及有效的透皮加速剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混合，可以制备适当的透皮组合物。或者可以将所述活性化合物分散于药学上可接受的霜剂或膏软剂基质中。局部制剂中含有的活性化合物的量应该为将局部制剂用于皮肤时可以释放治疗有效量的所述化合物的量。
也可以从外源如静脉输注或从置于体内的化合物药源连续注入给予本发明的化合物。内源包括含有待注入的化合物的植入药库，通过如渗透和植入物可以连续释放该化合物，它可以为(a)液体如待注入的化合物的药学上可接受的油悬浮液或溶液，如为水难溶的衍生物形式像十二烷酸盐或酯；或(b)植入载体形式的固体，如待植入化合物的合成树脂或蜡状物质形式。该载体可以为含有全部化合物的单体，或者为一系列每个含有一部分待释放的化合物的多体。内源中存在的活性化合物的量应该为在较长时间内释放治疗有效量的化合物的量。
在部分制剂中，最好使用非常小的颗粒(如通过流能磨获得)形式的本发明的化合物。
在本发明的组合物中，如果需要可以将所述活性化合物与其它可配伍的药理活性组分结合。
本发明也包括作为药物的式I化合物的用途。
式I化合物或其盐或含有治疗有效量的式I化合物或其盐的药用组合物可以用于治疗人类的抑郁、焦虑、精神病(如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张和痉挛。尽管在此类治疗中给予的活性化合物的精确量取决于多种因素如患者的年龄、疾病的严重程度和病史以及通常也取决于主治医师的准确判断，但是每天给予的活性化合物的量通常在1-1000mg、优选5-500mg，在全天中以单剂量或分剂量一次或多次给予。
本发明的另外方面提供式I化合物在治疗下列人类疾病的药物生产中的用途：抑郁、焦虑、精神病(如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张或痉挛。
本发明也提供治疗人类下列疾病的方法：抑郁、焦虑、精神病(如精神分裂症)、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张和痉挛，该方法包括给予需要此治疗的患者治疗有效量的式I化合物。
现将讨论制备式I化合物的方法。这些方法形成本发明的另一个方面。优选在常压、0-200℃(优选20-150℃)温度实施这些方法。除特别指明外，所述取代基与以上式I定义相同。
通过任选在适当的溶剂如乙腈存在下、任选在碱如碳酸钾存在下并任选在催化剂如碘化钾存在下，使式III化合物：
Figure A9718191600261
其中m为0、1或2，与式IV化合物反应
Figure A9718191600262
其中Z为离去基团如甲苯-4-磺酰氧基，可以制备式I化合物，其中Q为式IIa基团，在式IIa中，R5为H，V为(CH2)n，在此n为1、2或3。
通过在碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷中，使式V化合物其中D为保护基团如亚苄基与式X-SO2-(其中X为离去基团如卤代或羟基)磺酰化剂反应，接着通过如酸催化水解去除保护基团，可以制备式III化合物。
任选在碱如吡啶存在下，通过使式VI化合物
Figure A9718191600271
与甲苯-4-磺酰氯反应，可以制备其中Z为甲苯-4-磺酰氧基的式IV化合物。
通过用碱如碳酸钾使式VII化合物环化(其中R为H或含有1-4个碳原子的烷基)
Figure A9718191600272
，可以制备式VI化合物，其中A和B均为-O-，U为亚甲基，R2、R3和R4均为H。
通过用过酸如3-氯过苯甲酸氧化式VIII化合物
Figure A9718191600273
其中R为H或含有1-4个碳原子的烷基，可以制备式VII化合物。
通过在碱如碳酸钾存在下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺中，用式X化合物其中Z为离去基团如氯或甲苯-4-磺酰氧基，使式IX化合物烷基化
Figure A9718191600275
其中R为H或含有1-4个碳原子的烷基，可以制备式VIII化合物。当用适当的对映体纯形式的式X化合物如(R)-甘氨酰基4-甲苯磺酸酯时，可以制备式VI化合物的单一(S)-对映体。
通过使式XI化合物
Figure A9718191600281
与式III化合物反应，接着用适当的还原剂如硼氢化钠还原中间体亚胺，可以制备式I化合物，其中U为亚甲基，Q为式IIa的基团，在式IIa中R5为H，V为(CH2)n，在此n为1、2或3。
通过用适当的氧化剂如氯代铬酸吡啶氧化其中U为亚甲基的式VI化合物，可以制备式XI化合物。
通过任选在碱如碳酸钾存在下、任选在适当的溶剂如乙腈中并任选在催化剂如碘化钾存在下，使式XII化合物其中D’为H，与式IV化合物(其中Z为离去基团，如甲苯-4-磺酰氧基)反应，可以制备其中Q为式IIb基团的式I化合物。
通过在酸如三氟乙酸存在下水解，使式XII化合物(其中D’为保护基团如叔丁氧基羰基)去保护，可以制备其中D’为H的式XII化合物。
通过在碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷中，使式XIII化合物其中D’为保护基团如叔丁氧基羰基，与式X-SO2-T(其中X为离去基团，如卤代或羟基)化合物反应，可以制备其中D’为保护基团的式XII化合物。
通过任选在碱如碳酸钾存在下、任选在适当的溶剂如乙腈中并任选在催化剂如碘化钾存在下，使式XIV化合物其中D’为H，m为0、1或2与式IV化合物(其中Z为离去基团，如甲苯-4-磺酰氧基)反应，可以制备其中Q为式IIc(其中V为(CH2)n，在此n为1、2或3)基团的式I化合物。
通过在酸如三氟乙酸存在下水解，使其中D’为保护基团如叔丁氧基羰基的式XIV化合物去保护，可以制备其中D’为H的式XIV化合物。
通过在碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷中，使式XV化合物
Figure A9718191600292
其中D’为保护基团如叔丁氧基羰基，m为0、1或2，与式X-SO2-T(其中X为离去基团，如卤代或羟基)化合物反应，可以制备其中D’为保护基团的式XIV化合物。
在碱如三乙胺存在下、在适当的溶剂如二氯甲烷中，使式XVI化合物与式X-SO2-T(其中X为离去基团，如卤代或羟基)的磺酰化剂反应，可以制备其中Q为式IIc基团的式I化合物。
通过酸或碱催化的水解，由式XVII化合物其中D为保护基团如5-溴-2-羟基亚苄基，可以制备其中R6为H的式XVI化合物。
通过任选在碱如三乙胺的存在下，使式XVIII化合物
Figure A9718191600302
其中D为保护基团如5-溴-2-羟基亚苄基，与式IV化合物反应可以制备式XVII化合物。
通过使式XIX化合物
Figure A9718191600303
与保护剂如5-溴-2-羟基苯甲醛反应，可以制备式XVIII化合物。
通过用如甲醛和甲酸或醛和还原剂如氰基硼氢化钠使其中R5为H的式I化合物烷基化，也可以制备其中R5为烷基的式I化合物。
根据下列测定证明式I化合物与5-羟色胺(5-HT)受体反应的能力，这些测定可以测定所述化合物抑制氚标记配体与5-HT受体的体外结合的能力，特别是与5-HT1A受体的结合的能力。
将得自体重150-250g雄性Charles River CD大鼠脑海马组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(于25℃测定pH7.7，1∶40 w/v)中匀浆，并于4℃、30,000g离心10分钟。将沉淀在相同的缓冲液中再匀浆，于37℃孵育10分钟，并于4℃、30,000g离心10分钟。将终沉淀再悬浮于含有4mM氯化钙、0.1％L-抗坏血酸和10μM盐酸优降宁的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.7)中(相当于每毫升6.25mg湿重组织)，并立即用于结合测定。将等分(400μl，相当于每试管2.5mg湿重组织)该悬浮液加至盛有配体(50μl，2nM)和蒸馏水(50μl，总结合)或5-HT(50μl，10μm，非特异性结合)或受试化合物(50μl，一个10-6M浓度或者10份10-11-10-3M范围的浓度)的试管中。配体为[3H]8-羟基-2-(二丙氨基)四氢化萘([3H]8-OH-DPAT)，并将该混合物于25℃孵育30分钟，然后快速过滤终止孵育。
用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤滤膜并干燥。将滤膜取出至管制瓶中，加入闪烁液，经液闪计数仪测定放射活性。计算单浓度的受试化合物(10-6M)氚标配体的特异性结合的置换百分比。然后用各种浓度的化合物得出在10-6M氚标配体特异性结合置换≥50％的化合物的置换曲线。由该曲线获得特异结合抑制50％的浓度(IC50)。然后用下式计算抑制系数Ki
Figure A9718191600311
其中[配体]为使用的氚标配体的浓度，KD为配体的平衡解离常数。
用下列测定证明式I化合物与多巴胺受体相互作用的能力，这些测定可以测定所述化合物抑制氚标记配体与多巴胺受体的体外结合的能力，特别是与D2-样多巴胺受体的结合的能力。
将得自体重140-250g雄性Charles River CD大鼠脑纹状体组织在冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(于25℃测定pH为7.7)中匀浆，并从40,000g离心10分钟。将沉淀悬浮于Tris盐缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙和1mM氯化镁，加入6mM抗坏血酸；于25℃测定pH为7.7)，并从40,000g再离心10分钟。将终沉淀于-80℃储存。每次测试前，将沉淀再悬浮于Tris盐缓冲液(相当于每毫升2mg湿重组织)。将等份(720μl，相当于每试管1.44mg湿重组织)该悬浮液加至盛有配体(40μl，1nM)和Tris盐缓冲液(40μl，总结合)或螺哌啶醇(spiroperidol)(40μl，10μm，非特异性结合)或受试化合物(40μl，一份10-6M浓度或者6份10-11-10-4M范围的浓度)试管中。配体为氚标记的[S]-舒必利，并将该混合物于4℃孵育40分钟，然后快速过滤终止孵育。
用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗涤滤膜并干燥。将滤膜取出至管制瓶中，加入闪烁液，放置约20小时，经液闪光谱仪计数。计算单浓度的受试化合物(10-6M)氚标配体的特异性结合的置换百分比。然后用各种浓度的化合物得出在10-6M氚标配体特异性结合置换≥50％的化合物的置换曲线。由该曲线获得特异结合抑制50％的浓度(IC50)。然后用下式计算抑制系数Ki
Figure A9718191600321
其中[配体]为使用的氚标配体的浓度，KD为配体的平衡解离常数。
下表I给出在上述5-HT1A和D2-样结合测定中获得的各种实施例最终产物的Ki值。
表I
  实施例号     Ki(nM)值
    5-HT1A     D2-样
    1     86.8     29.4
    2     11.4     27.9
    3     31.6     28
    4     15     105
    5     37     69.8
    6     20     40.2
    7     35     37.8
    8     45     37.2
    9     42     96.4
    10     7.4     50.1
    11     69     157
    12     30     28.7
    13     20     102
    14     25     111
    15     82％     212
    16     84％     258
    17     88％     519
    18     90％     227
    19     55％     306
    20     75％     235
    21     71％     249
    22     59％     317
    23     82％     83％
    24     90％     533
    25     91％     119
    26     88％     87％
    27     68％     351
    28     68％     352
    29     67％     357
    30     65％     241
    31     60％     215
    32     87％     285
    33     91％     301
    34     87％     88
    35     81％     328
    36     68％     487
    37     87％     85
    38     95％     330
    39     98％     438
    40     93％     107％
    41     93％     106％
    42     80％     84％
    43     1.5     73
    44     14     23
    45     97％     109％
    46     96％     106％
    47     16     48
    48     88％     103％
    49     77％     89％
表1中％数为在10-6M时置换％。
本发明的化合物最好在10-6M时，5-HT1A的Ki小于100nM，或者对5-HT1A的接合亲和力大于90％，及在10-6M时，D2-样受体的Ki小于100nM，或者对D2-样受体的接合亲和力大于90％。
通过下列仅作为实例的实施例说明本发明。用一种或多种下列方法鉴定实施例的最终产物：气-液层析、高压液相层析、元素分析、核磁共振光谱和红外光谱。
实施例1
于-10℃、氮气环境下，将吡啶(1.85ml)加至搅拌的4-(氨基甲基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶(4.46g)和吡啶-2-磺酰氯(3.7g)的二氯甲烷(110ml)溶液中。用16小时将该反应物加热至室温，然后倾至水(300ml)中。分离有机层，再用盐酸(1M，2×200ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，将溶液蒸发至干，得到为油状物的N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(3.5g)。
将三氟乙酸(12.5ml)加至得自前述反应的产物(2.0g)的二氯甲烷(12.5ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌4小时。减压去除溶剂，得到粗品N-(4-哌啶基甲基)吡啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐。
于回流、氮气下，将该物质、(R)-7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.77g，根据WO 97/03071所述制备)、碳酸钾(7.6g)和碘化钾(10mg)的乙腈(150ml)搅拌的混合液加热60小时。冷却该反应物，过滤并减压浓缩得到棕色粘稠的油状物(5.8g)，将其经硅胶快速层析纯化，用无水乙酸乙酯洗脱。合并适当的组分，减压去除溶剂，得到无色油状物(0.6g)。向该油状物的二氯甲烷(10ml)和乙醚(20ml)的混合液中通入氯化氢气体至pH为1。减压去除溶剂，于80℃立即减压干燥产生的吸湿性黄色胶状物，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺一盐酸盐0.6水合物(0.5g)，为奶白色泡沫物；m.p.143℃(分解)，[α]D 23-51.6°(c＝1.03，MeOH)。
实施例2
将三乙胺(6.3ml)加至浑浊的N-亚苄基-4-吡啶基甲胺(4.05g)和吡啶-2-磺酰氯(4.0g)的二氯甲烷(100ml)溶液中，将产生的黄色澄清溶液搅拌14小时。减压去除溶剂得到黄色固体，再加入乙醚(100ml)部分溶解。过滤去除不溶性白色固体(三乙胺盐酸盐)。蒸发滤液得到絮状黄色固体，从乙醇中重结晶后得到为白色结晶固体的4-[N亚苄基氨基甲基]-1-(2-吡啶磺酰基)哌啶(4.7g)。
将得自前述反应的产物(4.5g)和磺酸氢钾(8.76g)的水(110ml)溶液搅拌20小时。用乙醚(3×100ml)洗涤该反应物，用氢氧化钠水溶液(5M)碱化至pH为14，用乙醚(4×100ml)萃取。合并这些醚层，经无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为黄色油状物的粗品4-(氨基甲基)-1-(吡啶磺酰基)哌啶(2.7g)。
于回流、氮气下，将该物质、(R)-7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯、碳酸钾(2.73g)和碘化钾(10mg)的乙腈(125ml)搅拌的混合液加热20小时。冷却该反应物，并于室温再搅拌24小时。过滤去除过量的碳酸钾，减压浓缩滤液。经硅胶快速层析纯化，用19∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合液洗脱，得到黄色油状物(2.1g)。用乙醚(50ml)研磨，得到(S)-(-)-4-N-[7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶磺酰基)哌啶0.8水合物(1.68g)，为灰白色固体；m.p.71-74℃，[α]D 22-40.9°(c＝0.33，MeOH)。
实施例3
于氮气下，将三乙胺(2.4ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(1.67g，根据WO 97/03071所述制备)和吡啶-3-磺酰氯(2.0g)的二氯甲烷(60ml)橙色的溶液中，将该溶液搅拌3小时。减压浓缩该反应物，然后经硅胶快速层析纯化，用9∶1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱得到橙色油状物(2.0g)。用热乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺0.8水合物(1.2g)，为淡粉红色固体；m.p.127-128℃，[α]D 22-38.5°(c＝1.02，MeOH)。
实施例4
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至浑浊的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-硝基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。将产生的溶液搅拌3小时，然后静置14小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到橙色油状物(0.95g)。经硅胶快速层析纯化，用19∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺(0.5g)，为淡棕色固体；m.p.147-148℃，[α]D 22.5-23.5°(c＝1.01，二氯甲烷)。
实施例5
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-氟苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中并搅拌3小时。将该反应物静置14小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用19∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺(0.4g)，为黄色固体；m.p.127-129℃，[α]D 22-41.3°(c＝0.72，甲醇)。
实施例6
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和3，4-二甲氧基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。将产生的溶液搅拌3小时，然后静置14小时，加入二氯甲烷(100ml)。然后用水(2×30ml)和盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到棕色油状物。经硅胶快速层析纯化，用40∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到无色油状物(0.48g)，放置后结晶。用乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺(0.3g)，为白色固体；m.p.99-101℃，[α]D 23-41.0°(c＝0.52，甲醇)。
实施例7
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和2，4-二氟苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。将产生的溶液搅拌3小时，然后静置14小时。加入二氯甲烷(100ml)，用水(2×30ml)和盐水(2×50ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥该混合物，减压浓缩得到棕色油状物。经硅胶快速层析纯化，用40∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到黄色油状物(0.30g)，用乙醚研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺(0.14g)，为米色固体；m.p.119-121℃，[α]D 23-41.4°(c＝0.16，甲醇)。
实施例8
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至浑浊的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-乙酰氨基苯磺酰氯(0.65g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。将产生的溶液搅拌20小时，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压浓缩该混合物得到橙色油状物。经硅胶快速层析纯化，用15∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到橙色胶状物。用乙醚(20ml)研磨得到(S)-(-)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺(0.34g)，为淡橙色固体；m.p.173-176℃，[α]D 22-39.3°(c＝0.37，甲醇)。
实施例9
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-甲氧基苯磺酰氯(0.61g)的二氯甲烷(22ml)溶液中。将产生的溶液搅拌20小时，用二氯甲烷(100ml)稀释，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩该混合物得到橙色油状物。经硅胶快速层析纯化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到无色胶状物。用乙醚(20ml)研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺(0.20g)，为白色固体；m.p.130-131℃，[α]D 22.5-28.9°(c＝0.51，二氯甲烷)。
实施例10
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和2，6-二氟苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中并搅拌20小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩该混合物得到橙色油状物。经硅胶快速层析纯化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到橙色胶状物。用石油醚(b.p.40-60℃)研磨得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺(0.29g)，为灰白色固体；m.p.1 22-124℃，[α]D 22.5-22.1°(c＝0.97，二氯甲烷)。
实施例11
于氮气下，将三乙胺(0.62ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.44g)和4-氯苯磺酰氯(0.62g)的二氯甲烷(22ml)溶液中，并搅拌20小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用20∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺(0.30g)，为白色固体；m.p.152-154℃，[α]D 22.5-23.8°(c＝0.97，二氯甲烷)。
实施例12
将三氟乙酸(10ml)加至N-{[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基}甲基}吡啶-2-磺酰胺(1.45g)的二氟甲烷(10ml)溶液中，于室温下将该混合物搅拌1.5小时。减压去除溶剂，得到粗品N-(4-哌啶基甲基)吡啶-2-磺酰胺三氟乙酸盐。
于氮气、回流、搅拌下，将该物质、(R)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(1.0g)、碳酸钾(3.66g)和碘化钾(10mg)的乙腈(130ml)混合液加热24小时。冷却该反应物，过滤并减压浓缩得到棕色粘稠的油状物。将其经硅胶快速层析纯化，用95∶5的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱。合并适当的组分，减压去除溶剂，得到黄色油状物(1.0g)，含有部分杂质。将该油状物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用稀盐酸(5M，3×300ml)萃取该溶液。加入稀氢氧化钠水溶液(5M)将水相的pH调至14，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物。合并有机萃取物，经无水硫酸镁干燥，并蒸发至干，得到澄清油状物，用乙醚(10ml)研磨，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺(0.22g)；m.p.138-140℃，[α]D 21-44.7°(c＝0.483，MeOH)。
实施例13
于氮气、回流、搅拌下，将(R)-7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(6.5g，根据WO 97/03071所述制备)、N-亚苄基-4-哌啶基甲胺(3.0g)、碳酸钾(4.1g)和碘化钾(10ml)的乙腈(200ml)混合液加热24小时。冷却该反应物，过滤并减压浓缩，得到(S)-N-亚苄基-1-[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，为橙-棕色粘稠的油状物。
于室温下，将得自前述反应的粗品产物(6.3g)在硫酸氢钾水溶液(0.6M，125ml)中搅拌3小时。用乙醚(3×200ml)洗涤该反应物，用氢氧化钠水溶液(5M)碱化，然后用乙醚(3×200ml)萃取。用水(200ml)洗涤合并的醚层，经无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为棕色油状物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(4.0g)。
于氮气下，将三乙胺(0.63ml)加至(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.5g)和2，3-二氯苯磺酰氯(0.74g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，并搅拌24小时。用二氯甲烷(100ml)稀释该反应物，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。经硅胶快速层析纯化，用9∶1二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺(0.8g)，为奶白色固体；m.p.93-95℃，[α]D 22.5-37.1°(c＝0.93，MeOH)。
实施例14
将六亚甲基四胺(47.5g)分次加至搅拌的4-三氟甲基苯酚(50g)的三氟乙酸(680ml)溶液中，于回流温度下将该混合物加热24小时。冷却之，加入水(355ml)，接着加入硫酸水溶液(50％v/v，190ml)，于室温下将该反应物搅拌4小时。用乙醚(3×500ml)萃取酸性水相。用盐酸(5M，3×500ml)和水(500ml)依次洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥。减压去除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用4∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液洗脱。合并适当的组分并减压去除溶剂，得到5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛(25g)，为淡粉色固体。
搅拌(R)-缩水甘油基4-甲苯磺酸酯(24g)、5-三氟甲基-2-羟基苯甲醛(20g)和碳酸钾(16g)的二甲基甲酰胺(550ml)混合液，并于60℃加热72小时。冷却后，加入盐水(1.5L)，用乙醚(4×500ml)萃取产生的混合液。用盐水(2×500ml)，然后用水(500ml)依次洗涤合并的醚萃取物，经硫酸镁干燥。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用3∶1石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液洗脱，得到(R)-5-三氟甲基-2-(2，3-乙氧基丙氧基)苯甲醛(18.7g)，为黄色油状物。
于回流下，将得自前述反应的产物(18.7g)和3-氯过苯甲酸(5 7-86％，48.7g)的二氯甲烷(1L)混合液加热24小时，然后冷却至室温。用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×700ml)、水(2×700ml)和盐水(700ml)洗涤该混合液，然后经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗品(R)-5-三氟甲基-2-(2，3-乙氧基丙氧基)苯基甲酸酯(16.7g)。
于室温下，将得自前述反应的产物(16.7g)、四氢呋喃(220ml)和饱和的碳酸钾水溶液(175ml)剧烈搅拌24小时。加入水(500ml)，去除有机相。用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相，经硫酸镁干燥合并的有机萃取物。减压去除溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用4∶1至1∶1的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯的混合液梯度洗脱。合并适当的组分，减压去除溶剂，得到(S)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲醇(12g)，为黄色油状物。
于0-5℃，将4-甲苯磺酰氯(9.6g)的二氯甲烷(60ml)溶液滴加至得自前述反应的产物(10.7g)和4-二甲基氨基吡啶(6.7g)的二氯甲烷(90ml)溶液中。
于室温下将上述混合物搅拌4小时，然后静置18小时。用稀盐酸(5M，2×300ml)洗涤该溶液，经硫酸镁干燥，减压去除溶剂，得到(R)-7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(15.5g)，为白色固体。
于氮气、回流、搅拌下，将得自前述反应的产物(2g)、N-亚苄基-4-哌啶基甲胺(1g)、碳酸钾(1.35g)和碘化钾(10mg)的乙腈(75ml)混合液加热24小时。冷却该反应物，过滤并减压浓缩，得到(S)-N-亚苄基-1-[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，为黄色粘稠油状物。
于室温下，将得自前述反应的粗品产物在硫酸氢钾水溶液(0.6M，36ml)中搅拌5小时，然后静置18小时。用乙醚(2×50ml)洗涤该溶液，用氢氧化钠水溶液(5M)碱化，然后用乙醚(3×100ml)萃取。合并这些醚层，经无水硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为橙色油状物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(0.87g)。
于氮气下，将得自前述反应的产物(0.87g)、2，3-二氯苯磺酰氯(1.29g)、三乙胺(1.1ml)和二氯甲烷(40ml)混合液搅拌3小时，然后静置18小时。减压去除溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用40∶1的二氯甲烷和甲醇混合液洗脱，得到(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺(0.72g)，为奶白色固体；m.p.139-140℃，[α]D 22-36.7°(c＝0.18，MeOH)。
实施例15-39
通用方法
将三乙胺(0.042ml，0.3mmol)加至含有(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶原液的二氯甲烷(0.1M，1ml，0.1mmol)和芳基磺酰氯(0.2mmol)的2ml螺旋口管制瓶中。用螺旋帽密封这些反应管制瓶，然后于室温下搅拌66小时。去除螺旋帽，先于氮气下去除溶剂，然后于40℃减压去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷(1ml)中，取等份(0.020ml)，加至digol(2ml)中。将该digol溶液振摇至均一，将该混合物用于体外生物测定分析。
通过选择适当的芳基磺酰氯作粗品样品，用上述通用方法，可以制备下列各个化合物：
实施例15
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺
实施例16
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺
实施例17
(S)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺
实施例18
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺
实施例19
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺
实施例20
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]二唑-5-磺酰胺
实施例21
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺
实施例22
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺
实施例23
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)萘-1-磺酰胺
实施例24
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺
实施例25
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺
实施例26
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺
实施例27
(S)-5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺
实施例28
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺
实施例29
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
实施例30
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺
实施例31
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；
实施例32
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺
实施例33
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺
实施例34
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺
实施例35
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺
实施例36
(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺
实施例37
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺
实施例38
(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺
实施例39
(S)-2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺
实施例40-49
通用方法
将适当的式XVI原料胺的二氯甲烷(0.1M，03-0.8ml，0.03-0.08mmol)和三乙胺的二氯甲烷(50％v/v，3当量)的储备液加至2ml螺旋口管制瓶中，每瓶中含有不同的芳基磺酰氯(2当量)。用3种不同的胺中的每一种重复该方法。然后于室温下在轨道振荡器上振动密封的反应管制瓶14小时。去除螺旋帽，先于室温条件下去除溶剂，然后于40℃减压下蒸发溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中使成0.1M的标准浓度，然后用digol稀释至10-3M。将该digol溶液振摇至均一，将含有活性化合物的混合物用于体外生物测定分析。
在一批中，制备为混合物的主要成分的下列各个化合物(标出纯度)：
用根据WO 97/03071实施例1所述方法制备的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶作为原料胺制备实施例40-43的化合物：
实施例40
(S)-(-)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟-苯磺酰胺，HPLC 56％(3.03min)；m/z 455(MH+)。
实施例41
(S)-(-)-2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺，HPLC 73％(3.14min)；m/z 471(MH+)。
实施例42
(S)-(-)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺，HPLC 62％(3.35min)；m/z 489(MH+)。
实施例43
(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 66％(3.39min)；m/z 505(MH+)。
实施例43-47用根据实施例13制备的(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶作为原料胺：
实施例44
(S)-(-)-4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 76％(2.74min)；m/z 538，540(MH+)。
实施例45
(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺，HPLC 50％(3.04min)；m/z 499，501(MH+)。
实施例46
(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺，HPLC 83％(3.18min)；m/z 515，517(MH+)。
实施例47
(S)-(-)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺，HPLC 88％(3.14min)；m/z 517，519(MH+)。
实施例48
(S)-(-)-3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺，HPLC 74％(3.39min)；m/z 533，535(MH+)。
实施例49
(S)-(-)-2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺，HPLC 71％(3.07min)；m/z 515(MH+)。
根据下述制备实施例49使用的(S)-4-(氨基甲基)-1-(6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶作为原料胺：
于氮气、回流、搅拌下，将(R)-6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基4-甲苯磺酸酯(2.0g)、N-亚苄基-4-哌啶基甲胺(1.11g)、碳酸钾(3.8g)和碘化钾(100mg)的乙腈(50ml)混合液加热24小时。冷却该反应物，过滤并减压浓缩，得到(S)-N-亚苄基-1-[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(6.3g)，为胶状物。
于室温下，将得自前述反应的粗品产物(6.3g)在硫酸氢钾水溶液(1M，100ml)中搅拌14小时。用乙醚(3×200ml)洗涤该溶液，用氢氧化钠水溶液(5M)碱化，然后用二氯甲烷(3×100ml)萃取。用水(200ml)洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥并蒸发至干，得到为粘稠的油状物的(S)-4-(氨基甲基)-1-(6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)哌啶(1.18g)。[α]D 23-63.4°(c＝0.4，MeOH)。
下列为实施例40-49的分析条件：
HPLC-条件：Peco C18柱，3cm×3mm i.d.；100％乙酸铵水溶液(0.1M)，用乙酸将pH调至4.55，用5分钟至100％乙腈线性梯度洗脱，2ml/ml；检测波长带250-320nm，5分钟检测时间。对可检测的峰面积进行积分测定纯度％。
质谱条件：原子压力化学离子化，150-500Da质谱检测范围。
实施例50
用下列描述说明本发明的化合物在药用组合物生产中的用途。在该描述中，术语“活性化合物”指本发明的任何化合物，但是特别指为前述实施例最终产物的任何化合物。
a)胶囊剂
制备胶囊剂时，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖分散并混合。将该混合物填充于硬明胶胶囊中，每胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。
b)片剂
由下列组分制备片剂：
                                    重量份
活性化合物                             10
乳糖                                   190
玉米淀粉                               22
聚乙烯吡咯烷酮                         10
硬脂酸镁                               3
将所述活性化合物、乳糖和部分淀粉分散并混合，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液对产生的混合物制粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁及其余的淀粉混合。然后在压片机上压制该混合物，得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。
肠包衣片剂
根据上述(b)的方法制备片剂。根据常规方法，用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液对片剂进行肠包衣。
d)栓剂
制备栓剂时，将100份重量的活性化合物掺入1300份重量的甘油三酸酯栓剂基质中，使混合物形成栓剂，每个栓剂含有治疗有效量的活性组分。

Claims (9)

1.式I的化合物：
Figure A9718191600021
包括其对映体及药学上可接受的盐其中A为亚烷基或-O-；B为亚烷基或-O-；g为0、1、2、3或4；R1代表含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷基；含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷氧基；卤代；任选被一个或两个含有1-3个碳原子的烷基取代的6，7-亚甲二氧基；或含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷硫基；当g为2、3或4时，这些由R1代表的取代基相同或不同；R2为氢、含有1-3个碳原子的烷基或含有1-3个碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，为氢或含有1-3个碳原子的烷基；U为含有1-3个碳原子并任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代的亚烷基链；Q代表式IIa、IIb或IIc的二价基团其中V为任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代的基团(CH2)n，其中n为0、1、2或3；V’为含有2-6个碳原子的亚烷基链，它任选被一个或多个烷基(每个含有1-3个碳原子)取代；E为含有0-2个碳原子的亚烷基链，E’为含有1-4个碳原子的亚烷基链，前提为E和E’中碳原子的总数为3或4；R5和R6可以相同或不同，为氢或含有1-4个碳原子的烷基；且T代表苯基；1-或2-萘基；5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]呋喃基；2，3-二氢-7-苯并[b]呋喃基；2-、3-或7-苯并[b]噻吩基；3-、4-或5-吡唑基；1，2，3-三唑-4-基；1，2，3-三唑-5-基；1，2，4-三唑-2-基；5-四唑基；2-、3-或4-喹啉基；2-或4-喹唑啉基；3-、4-或5-异唑基；2-、4-或5-唑基；3-、4-或5-异噻唑基或2-、4-或5-噻唑基，其中每一个可任选被一个或多个选自下列的取代基取代：a)卤代，b)任选被一个或多个卤代取代的含有1-4个碳原子的烷基，c)任选被一个或多个卤代取代的含有1-3个碳原子的烷氧基，d)任选被一个或多个卤代取代的含有1-3个碳原子的烷硫基，e)羟基，f)含有1-3个碳原子的酰氧基，g)羟甲基，h)氰基，i)含有1-6个碳原子的链烷酰基，j)含有2-6个碳原子的烷氧基羰基，k)氨基甲酰基或氨基甲酰基甲基，每个任选被一个或两个烷基(每个含有1-3个碳原子)N-取代，1)氨磺酰基或氨磺酰基甲基，每个任选被一个或两个烷基(每个含有1-3个碳原子)N-取代，m)任选由一个或两个烷基(每个含有1-5个碳原子)取代的氨基，n)1-吡咯烷基或1-哌啶基，o)硝基或p)乙酰氨基。
2.权利要求1的式I化合物，其中A为-O-，B为-O-，g为1，R1优选为卤代或含有1-3个碳原子并任选被一个或多个卤代取代的烷基，R2为氢，R3和R4均为氢，U为亚甲基，Q为其中E和E’均为亚乙基的式IIc基团，V为亚甲基，R6为氢，且T为1-萘基、2-萘基、5-萘并[2，1-d][1，2，3]二唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、苯基、4-甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4，5，6-五甲基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二溴苯基、4-碘苯基、2，5-二溴-3，6-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、4-甲基-3，5-二硝基苯基、5-(二乙氨基)-1-萘基、2，3-二氯苯基或3-氯-4-氟苯基。
3.单独对映体、外消旋体或对映体的其它混合物形式的权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐选自：N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺；4-[N-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶-磺酰基)哌啶；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氯苯磺酰胺N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-磺酰胺N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3-二氯苯磺酰胺2，3-二氯-N-{[1-(7-三氟甲基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-碘苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}萘并[2，1-d][1，2，3]  二唑-5-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4，6-三甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4，5，6-五甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-(二乙氨基)-萘-1-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基-3，5-二硝基苯磺酰胺；5-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-1-萘-磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-甲基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-5-氟-2-甲基苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-硝基苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，3，4-三氟-苯磺酰胺；2，5-二溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-3，6-二氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；2-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-苯磺酰胺；2，5-二氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；4-乙酰氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯苯磺酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，4-二氟苯磺酰胺；3-氯-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟苯磺酰胺；2，3-二氯-N-{[1-(6，7-亚甲二氧基-1，4-苯并二氧六环-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}苯磺酰胺。
4.权利要求1的式I化合物用于治疗抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍、食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张和痉挛。
5.权利要求1的式I化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森氏病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血症、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张或痉挛。
6.在人中治疗下列疾病的方法：抑郁、焦虑、精神病、迟发性运动障碍、帕金森病、肥胖症、高血压、图雷特氏综合征、性功能障碍、药物成瘾、药物滥用、认知障碍、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、强迫观念与行为、阵发性恐慌、社交恐惧症、进食障碍和食欲缺乏、心血管和脑血管疾病、非胰岛素依赖性糖尿病、高糖血、便秘、心律不齐、内分泌系统失调、紧张或痉挛，该方法包括给予需要的病人治疗有效量的权利要求1的式I化合物。
7.制备其中Q为式IIc基团的式I化合物的方法，该方法包括任选在碱并任选在适当的溶剂和任选在催化剂存在下，使式XIV化合物
Figure A9718191600091
其中D’为H，且m为0、1或2，与式IV的化合物反应：
Figure A9718191600092
其中Z为离去基团。
8.药用组合物，它包括权利要求1的式I化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
9.用作药物的权利要求的式I化合物。
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