CN1265033A - 二芳基咪唑衍生物:新的一类npy特异性配体 - Google Patents

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Abstract

某一些二芳基咪唑作为NPY受体特别是NPY5受体的部分激动剂或拮抗剂。例如,它们用于治疗食欲不振。这些化合物在2位带有芳基。获得的这些化合物是新的。

Description

二芳基咪唑衍生物：新的一类NPY特异性配体
本申请要求1997年7月3日提交的在先申请60/051711的优先权。
本发明涉及含二芳基衍生物的药物组合物，这些衍生物选择性地结合人NPY受体。其中一些二芳基咪唑化合物是新的。本发明还涉及这些化合物在治疗饮食紊乱如肥胖及食欲过剩，以及一些心血管疾病如特发性高血压方面的用途。
据信称作神经肽Y(NPY)的神经肽在身体的多种功能中发挥作用，特别是这些作用与食欲刺激有关，它们还影响焦虑并调节冠状动脉紧张。这些化合物结合不同的受体位点。美国专利5571695(Selbie等)描述了编码Y-1受体的基因组DNA序列。美国专利5554621(Poidnexter等)描述了一些4-苯基二氢吡啶化合物，它们是NPY拮抗剂并指出存在至少5种NPY受体亚型。美国专利5545549(Gerald等)描述了人Y2受体及其DNA编码。美国专利5516653(Bard等)描述了人Y4受体及其DNA编码。美国专利5602024(Gerald等)描述了人Y5受体及其DNA编码。其声称此受体似乎对食欲刺激最显著。
已知很多二芳基咪唑化合物具有不同的用途。例如，欧洲专利公开文本627499(Shikoku Chemicals Corporation)及其美国同族专利5498301(Hirao)描述了2，4-二苯基咪唑和2，4-二苯基-5-甲基咪唑的用途，它们是水基质表面处理剂，用于铜表面，并将其活性与2，4，5-三苯基咪唑进行了比较。此2-苯基基团可以被烷基或卤素基团取代，而此4-苯基基团可以被烷基、卤素、烷氧基、二低级烷基氨基、氰基或硝基取代。在这些美国专利中提及的特殊化合物包括2-苯基-4-(4-氯苯基)咪唑，2-苯基-4-(2，4-二氯苯基)咪唑，2-苯基-4-(4-溴苯基)咪唑，2-苯基-4-(2-甲苯基)咪唑，2-苯基-4-二甲苯基咪唑，2-(4-氯苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-溴苯基)-4-苯基咪唑，2-(2，4-二氯苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-甲苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-二甲基氨基苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-氰基苯基)-4-苯基咪唑，2-(3-硝基苯基)-4-苯基咪唑，2-(2，4-二甲苯基)-4-苯基咪唑，2-(4-氯苯基)-4-(4-氯苯基)咪唑，2-(2，4-二氯苯基)-4-(2-甲苯基)咪唑，2-(2-溴苯基)-4-(2，3-二甲苯基)咪唑，2-(4-乙基苯基)-4-(2-氯苯基)咪唑，2-(2-乙氧基苯基)-4-(4-溴苯基)咪唑，2-(2-氰基苯基)-4-(4-甲苯基)咪唑，2-(3-硝基苯基)-4-(2，3-二氯苯基)咪唑，2-(4-二乙基氨基苯基)-4-(4-氟苯基)咪唑，2-(4-氯苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(4-甲苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(2，4-二氯苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(2，3-二甲苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(4-二甲基氨基苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(2-硝基苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(3-氰基苯基)-4-(4-氯)苯基-5-甲基咪唑，2-(2-硝基苯基)-4-苯基-5-甲基咪唑，2-(3-氰基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-甲基咪唑。
PCT申请WO 95/04274(Nippon Soda Co.Ltd.)描述了范围很大的咪唑类化合物控制害虫的用途，其中包括2-(选择性卤代的)苯基-4-(选择性卤代的)苯基咪唑。
Suzuki等在Chem.Pharm.Bull(1986)34，3111-20中描述了2-芳基-4-(3-噻吩基)咪唑衍生物的合成，它们用作抗炎剂。
美国专利5017467描述了2，4-二(2-取代的氨基苯基)咪唑，其5位被能通过与氧化剂反应裂解掉的基团取代，其作为显色剂在照相中用作青色偶合剂。
东德专利公开文本299059(化学文摘117：131199)描述了2-(2-羟基苯基)-4-取代的咪唑化合物，其中4位的取代基可以是选择性取代的苯基而5位可以被苯基或烷基取代。
东德专利公开文本297816(化学文摘116：214504)描述了2-芳基咪唑化合物，其中4或5位可以带有芳基取代基，其用作脂氧合酶抑制剂。
德国专利公开文本3917677(化学文摘115：25542)描述了2-(4-羟基-3，5-二叔丁基)苯基-4-(4-二烷基氨基)苯基咪唑，在分析氧化还原反应中作为显色底物。此4-苯基基团和咪唑环的5位可以进一步被烷基取代。
德国专利公开文本3411997(化学文摘104：145136)描述了用作氧化还原反应指示剂的化合物，其中包括2-(取代的苯基)-4-(取代的苯基)咪唑。
苏联专利公开文本1051076(化学文摘101：90924)描述了2-苯基-4-(苯基或对甲苯基)咪唑，在5位其可以被甲基或苯基取代。
欧洲专利公开文本0131973(Instituto de Angeli S.p.A.)描述了包括2-苯基-4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑和2-苯基-4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑的一些芳基咪唑在脒的制备中作为中间体的用途，该脒用作H2受体阻断剂。
美国专利4757124和4758639(Koyangi等)描述了特别是2，4-二苯基咪唑防止制备乙烯基聚合物时使用的聚合容器壁剥落的用途。
在数据库检索过程中发现的其它化合物包括：4-(2，4-二氯苯基)-2-苯基-5-甲基咪唑；2，4-双-(2，4-二氯苯基)-咪唑(C.A.登记号197514-18-4)；2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-氨基苯基)咪唑(C.A.登记号197011-25-9)；2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-三氟甲基苯基)咪唑(C.A.登记号174356-09-3)；4-(2-乙基氨基苯基)-2-苯基咪唑(C.A.登记号170448-20-1)；N-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-苯基]乙酰胺(C.A.登记号162706-94-7)；2-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)咪唑(C.A.登记号162701-76-0)；N-[4-[2-(2-羟基苯基)-1H-咪唑-4-基]苯基]乙酰胺(C.A.登记号138500-29-5)及其甲氧基类似物(C.A.登记号138500-28-4)；若干2-苯基咪唑化合物，其中4位被3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮基团取代(C.A.登记号135466-37-4，135466-36-3，135437-73-9；135437-72-8；135437-71-7；135437-68-2；135437-66-0；135437-65-9；135437-64-8；135437-63-7；135437-62-6；135437-61-5；135437-60-4和135437-59-1)；2(1H)-2，4-二氢喹诺酮类(C.A.登记号135437-70-6和135437-67-1)，2，4-双-(2-氨基苯基)-咪唑(C.A.登记号131623-81-9)；4-(4-羟基苯基)-2-苯基咪唑(C.A.登记号111273-30-4)；2，4-双(4-苯氧基苯基)咪唑(C.A.登记号107783-02-8)；2，4-双(联苯-4-基)咪唑(C.A.登记号106304-01-2)；4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)苯胺(C.A.登记号96139-68-3)；多种2-(2-羟基苯基)4-(可能取代的)苯基咪唑，其5位带有甲基、乙基、丁基或苯基取代基；以及许多更复杂的结构。
本发明提供了含有式I化合物的药物组合物，该化合物与神经肽Y受体，特别是NPY5受体作用，还提供了治疗易受这种作用影响的病症的方法。本发明还涉及这些化合物在治疗饮食紊乱如肥胖和食欲过剩以及一些心血管疾病如特发性高血压中的用途。适宜的化合物为式I的化合物：
Figure A9880766900221
其中R1是未被取代或者一、二或三取代的芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应是芳香族，且所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子杂环，该杂原子可以是氮原子、氧原子或硫原子，且所述取代基选自卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被一个氨基，或单或二烷基氨基或酰基取代)、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团与芳基结合且其中取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯、或者芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为一直键、氧、硫或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
R2和R3中的一个选自氢、羟甲基、在每个烷氧基中至多含6个碳原子的烷氧基甲基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氰基或者羧基或羧基酯基团，其中酯化基团一般至多含6个碳原子。
R2和R3中的另一个是芳基，该芳基可以未被取代或被单、二或三取代，所述芳基为单或双环，其中只是需与咪唑环结合的环是芳香的，其中所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子的杂环，且所述取代基选自卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基或酰基取代)、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基，被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团与芳基结合而其取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯、或者芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为一直键，氧、硫或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
这些化合物是针对人NPY5的选择性部分激动剂或拮抗剂，并用于哺乳动物饮食紊乱如肥胖和食欲过剩以及一些心血管疾病如特发性高血压和充血性心力衰竭的诊断和治疗中。
用于本发明的化合物可以用以下通式描述：
其中R1是未被取代或者一、二或三取代的芳基。R1的芳基一般可选自单或双环，其中仅与咪唑环结合的环需是芳香的，且所述芳基可以是碳环或最多含4个杂原子但是每个环上不超过2个杂原子的杂环。一般来说，芳基的每个环为五或六元环。适宜的芳基包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、硫茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、喹喔啉基、噌啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢吲哚基、酚吗啉基(phenomorphorpholinyl)、苯并二噁嗪基、硫酚吗啉基和亚甲基二氧基苯基。适宜的取代基包括卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基或单或二芳基如苄基或酰基取代、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基如含2至7个碳原子的烷酰氧基，如乙酰氧基，及芳酰氧基如苯甲酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代，单或二取代的氨基甲酰基，其中取代基是低级烷基或芳基低级烷基、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳环上而取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯如甲基苯基氨基甲酸酯和二苯基氨基甲酸酯。此外，任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
R2和R3中的一个选自氢原子、羟甲基、在烷基中含1至6个碳原子的烷氧基甲基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氰基或者羧基或羧基酯基团，其中酯化基团一般至多含6个碳原子。
R2和R3中的另一个选自芳基，所述芳基是未被取代或者一、二或三取代的芳基。适宜的芳基为单或双环，且可以是碳环或至多含2个杂原子。它们包括苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、硫茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、喹喔啉基、噌啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢吲哚基、酚吗啉基(phenomorphorpholinyl)、苯并二噁嗪基、硫酚吗啉基和亚甲基二氧基苯基。适宜的取代基包括卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，其中烷基或烷氧基可以被氨基，或单或二烷基氨基或单或二芳基或酰基取代、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰基如乙酰基、酰氧基如含2至7个碳原子的烷酰氧基，如乙酰氧基，及芳酰氧基如苯甲酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳环上而其取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯如甲基苯基氨基甲酸酯和二苯基氨基甲酸酯。此外，任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
在本文中，术语“烷基”包括直链和支链烷基及环烷基。这些烷基可以被氧原子或硫原子间隔。“烷基”还包括含环及非环部分的基团。在没有作任何相反的解释的情况下，在本申请中烷基指含1至8个碳原子而任何环烷基或烷基的部分在环上含有3至6个碳原子，并可以选择性地含有一些不饱和键。“低级”烷基指所述至多含6个碳原子的烷基。“酰基”基团可以含有烷基、芳基或芳烷基，但是一般不超过8个碳原子。术语“芳烷基”用来指基团如苄基和苯乙基。本领域技术人员会意识到，用于本发明的一些化合物可以存在互变异构形式。此时，对特定化合物的指定包括两种互变异构形式。
本发明的特别有利的化合物类型包括R1的芳基选自芳基单环基团，其可以是碳环或至多含两个杂原子(N、O或S)，并且未被取代或是被至多3个以下基团取代：卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯。此外，芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。例如最有利的R1可以是苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或噻吩基。
同样，特别有利的非芳基R2和R3基团包括氢、烷基(定义如上)。
特别有利的芳基R2或R3包括如苯基、噻吩基、吡啶基和萘基，例如，它们带有至多3个取代基，取代基选自卤素(特别是氯或氟)、烷氧基(如甲氧基)和烷基(如甲基、乙基)。特别优选的基团包括4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-乙氧基-2-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-乙酰基苯基、萘基、1，4-苯并二噁烷-6-基和苯并[b]吗啉基、4-烷基(例如甲基、乙基或正丙基)苯并[b]吗啉基、4-烷基-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪基、3-甲基-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、3-(2-甲基丁基氨基甲基)苯基、3-(乙基丁基氨基甲基)苯基、3(1，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基、3-[(3-环己基-1-苯基丙基)甲基氨基甲基]苯基、3-[(2-环己-1-烯基乙基)氨基甲基]苯基、3-[(3-甲基乙氧基)丙基氨基甲基]苯基、3-(叔丁基氨基甲基)苯基、3-[甲基-(1-苯基丙基)氨基甲基]苯基、3-(甲基乙基氨基甲基)苯基和3-[(4-甲基苯基)甲基氨基甲基]苯基。
无毒药用盐包括如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氢碘酸、乙酸、甲磺酸等酸的盐。本领域技术人员将意识到有多种无毒药用加成盐。
本发明组合物中使用的很多化合物是新的。但是，我们知道先有技术公开了一些化合物，其中
1)R1和芳基R2及R3中的任何一个都是苯基、溴苯基、氯苯基、2，4-二氯苯基、氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-苯氧基苯基或联苯基；
2)当R1是苯基时，芳基R2和R3中的任何一个是2-乙酰基氨基苯基、氯苯基、联苯基、4-氨基苯基、对甲苯基、二甲苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-溴苯基或4-羟基-2，5-二叔丁基苯基，
3)当R2和R3之一是苯基时，R1是2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、联苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二甲苯基、4-氰基苯基或6-喹啉基；及
4)当R2或R3是对甲苯基时，R1是2-羟基苯基；当R2或R3是4-二甲基氨基苯基时，R1是4-羟基-3-甲氧基苯基；当R2或R3是4-氨基苯基时，R1是4-羟基-3，5-二叔丁基苯基；当R2或R3是3-三氟甲基苯基时，R1是4-氯苯基；当R2或R3是2-或4-乙酰氨基苯基时，R1是2-羟基苯基；当R2或R3是4-乙酰氨基苯基时，R1是2-甲氧基苯基；当R2或R3是2-乙酰氨基苯基时，R1是2-乙氧基苯基；当R2或R3是2-氨基苯基或2-三氟苯基时，R1是4-甲氧基苯基；当R2或R3是2-异丙基氨基甲酰基苯基或5-乙酰氨基-2-羟基苯基时，R1是2-氨基苯基，当R2或R3是4-甲苯基时，R1是2-氰基苯基，当R2或R3是2，3-二甲苯基时，R1是2-溴苯基，当R2或R3是4-氯苯基时，R1是3-氰基苯基，以及当R2或R3是3-甲氧基4-羟基苯基或3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯基的酯时，R1是4-二甲基氨基。
在这些化合物中，我们认为是新的化合物中有上述式中R1是4-氟苯基的二芳基氨基咪唑，R2和R3为N-取代的氨基甲基苯基基团，或者是选自如下基团：萘基、氰基苯基、N-取代的苯并[b]吗啉、2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英(dioxin)及N-取代的2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪的化合物。
本发明的化合物包括：2-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑盐酸盐、2-(噻吩-2-基)-4-(4-氯苯基)咪唑、2-(4-氟苯基)-4-(4-氯苯基)咪唑盐酸盐、2-苯基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑盐酸盐。
通过对人NPY受体活性的下列检测证明本发明化合物的药学用途。
人NPY受体结合活性实验
SKNMC结合实验
所用方法类似于Gordon等所述方法(J.Neurochem.55；506-513，1990)。SK-M-MC细胞购自ATCC(Rockville，MD)。将细胞保持在37℃和5％二氧化碳气氛下的Dulbecco改进必需培养基中，其中含有L谷酰胺和110mg/L的丙酮酸钠，并补充有10％胎牛血清和25mM HEPES(pH7.3)。这些细胞融合后，此结合实验在24孔板(Falcon)中进行。小心不要扰乱孔底部的细胞，抽吸出培养介质，并向每个孔中加入0.5ml含钙离子和镁离子的Dulbecco磷酸缓冲盐水(DPBS)。抽吸出此DPBS，并再加入等量的DPBS并抽吸。为了开始实验，向每个孔中加入由含0.5％牛血清白蛋白、0.1％杆菌肽和0.1mM苯基甲基磺酰基氟的无血清DMEM组成的结合缓冲液。加入细胞、结合缓冲液、药物稀释液和[125I]PYY(MEM-DuPont：50000-75000cpm50pM)至最终体积为250μl。用1μM NPY(猪或人的，Bachem California)确定非特异性结合。室温孵育2小时后，将这些板放置在冰上并抽吸这些孔。用0.5ml冰冷的DPBS两次洗涤这些细胞。然后，向每个孔中加入Triton X-100稀释液(1％)。室温放置约20分钟后，将每个等分由每个孔中转移至12×75mm试管中，并用效率80-85％的γ计数器(Genesys 5000，LaboratoryTechnologies)测定[125I]的量。用非线性曲线装置程序RS/1(SigmaPlot，Jandel)计算IC50值。在Sf9细胞中表达的人NPY受体上结合的[125I]
在48小时收获表达重组人NPY5受体的杆状病毒侵染的Sf9细胞。收获时，将细胞微粒再悬浮于裂解缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.4，5mM EDTA，0.5μg/ml亮抑蛋白酶肽，2μg/ml抑蛋白酶肽和200HM PMSF)并用Polytron(置于3，25-30秒)均浆化。在4℃以200×g(约1.5rpm)将均浆离心5分钟以沉淀核。将上清液收集到新试管中并以48000×g离心10分钟。在裂解缓冲液中将微粒洗涤一次并离心。将最终的微粒再悬浮于PBS中并分成等分在-80℃保存。用PBS洗涤纯化的膜并再悬浮于结合缓冲液(50mM Tris HCl，pH7.4，5mM氯化钾，120mM氯化钠，2mM氯化钙，1mM氯化镁，0.1％牛血清白蛋白(BAS))中。将膜(20μg/反应试管)加入到聚丙烯试管中，其中含有0.050nM[125I1]NPY(猪)，浓度为10-12M至10-12M至10-5M的置换剂和缓冲剂，最终体积为0.250ml。在1μM NPY(人)的存在下测定非特异性结合并计算为总结合的10％。室温孵育2小时后，通过快速真空过滤终止反应。将样本通过预先浸泡的GF/C Whatman过滤器(1.0％聚乙烯亚胺)并用5ml不含BSA的冷结合缓冲液清洗2次。用γ计数器检测过滤器，其n效率为85％。IC50值用非线性曲线装置程序RS/1(SigmaPlot，Jandel)计算。
通式I的化合物可以以单位制剂的形式通过口服、局部、非肠道、吸入或喷雾或直肠给药，该制剂中含有常规无毒药用载体、辅剂和赋形剂。本文中使用的术语非肠道，包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。此外，提供了含通式I的化合物和药用载体的药物组合物。通式I的一种或多种化合物可以与一种或多种无毒药用载体和/或稀释剂和/或辅剂结合，如果需要还可以与其它活性组分结合。这些含有通式I的化合物的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，作为片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可以按照任何药物组合物制备领域已知的方法制备，且这些组合物含有选自如下的一种或多种试剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药用外观好并适口的制剂。片剂含有活性组分，与其混合的、适于片剂制备的无毒药用赋形剂。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成颗粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以是无包衣的，或它们可以通过已知技术包衣，以延缓在胃肠道内的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的缓释作用。例如，可以使用时间延缓物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服制剂还可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性组分与某种惰性固体稀释剂混合，例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或以软明胶胶囊的形式存在，其中活性组分与水或油介质混合，例如，花生油、液体石蜡或橄榄油。
水性混悬剂含有活性物质，及与其混合的适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂，例如，卵磷脂，或亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的部分酯的形成缩合产物，如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和脱水己糖醇的部分酯形成的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该水性混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂，例如，对羟基苯甲酸乙酯或正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可以通过将活性组分悬浮于植物油中制备，例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油如液体石蜡。此油性混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。如上所述的甜味剂，及矫味剂可以加入其中以提供适口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸保存。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和颗粒剂提供了活性组分，与其混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂。适宜的分散或湿润剂及悬浮剂如上述所列举。也可以存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡或这些油的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄芪胶，天然磷脂，如豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和己糖醇、缩水己糖醇的酯和部分酯，还有所述部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。这些乳剂还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。这些制剂也可以含有润滑剂、防腐剂和矫味剂以及着色剂。这些药物组合物可以是无菌注射水或油混悬剂的形式。此混悬剂可以按照本领域已知技术使用如上所述的适宜的分散剂或湿润剂及悬浮剂配制。此无菌注射制剂也可以是存在于无毒非肠道给药用稀释剂或溶剂中的无菌注射液或混悬剂，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，灭菌固定油是常用的溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于注射制剂中。
通式I的化合物还可以以栓剂的形式直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合制备，该赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此，在直肠熔化并释放药物。这些物质为可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物可以在灭菌介质中非肠道给药。根据载体和用药浓度，该药物可以悬浮或溶解于此载体中。有利的是，可将辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于此载体中。
约0.1mg至约140mg每千克体重每天的剂量在上述病症的治疗中是有利的(约0.5mg至约7g每个患者每天)。可以与载体物质混合以制备单剂量形式的活性组分的量将根据接受治疗的患者和给药的特定方式变化。单位剂量一般含约1mg至约500mg的活性组分。使用的剂量将根据所用组合物的特定用途确定。
但是，应该理解，对于任何特定患者此特定剂量水平将根据多种因素变化，这些因素包括所用特定化合物、患者的年龄，体重，总的健康状况，性别，饮食、给药时间、给药途径和排泄速度、药物的联合以及被治疗疾病的严重程度。
本发明化合物的制备举例于路线I。本领域技术人员会意识到起始物是可以变化的，而附加的制备化合物的步骤包括在本发明中。
路线I
Figure A9880766900321
其中R1、R2和R3定义如上。
本发明通过下列实施例进一步举例说明，它们不是用来将本发明的范围或实质限制到其中描述的特定方法和化合物上。
实施例1
Figure A9880766900322
向其中含有276mg4-氟苯甲脒的、30％碳酸钾溶液(5ml)和氯仿(5ml)的两相混合物中，加入468mg2-溴-4′-氯苯乙酮的氯仿(3ml)溶液。搅拌1小时后，将此反应混合物过滤。用蒸馏水洗涤此白色晶体并在真空烘箱中干燥过夜，得到2-(4-氟苯基)4-(4-氯苯基)咪唑(化合物1)。
实施例2
Figure A9880766900331
向2-氰基噻吩(10.9g)的无水乙醚(200ml)溶液中，加入固体二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(24g)。30分钟后，将此搅拌的反应在冰中冷却，并滴加2N氯化氢溶液至此混合物用pH试纸显示为酸性。再将此混合物搅拌30分钟并转移至分液漏斗中。分离酸性萃取物并弃去醚层。将此酸性水层再加入到分液漏斗中，用10N氢氧化钠溶液碱化，并用氯仿(2×150ml)萃取。将此有机萃取物用碳酸钾干燥，过滤并浓缩，得到所需的2-噻吩基甲酰脒(8g)，为桔黄色固体。
向其中含有126mg噻吩-2-基甲酰脒的、30％碳酸钾溶液(5ml)和氯仿(5ml)的两相混合物中，加入233mg 2-溴-4′-氯苯乙酮的氯仿(3ml)溶液。搅拌1小时后，将此有机层干燥(硫酸钠)。在制备TLC上(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到2-(2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)咪唑(化合物2)。
实施例3
双芳基咪唑酸的合成
Figure A9880766900341
向此溴代酸(2.00g，8.20mmol，1.0当量)在THF(200ml)中的混合物中，加入固体苯甲脒游离碱(4.92g，41.0mmol，5.0当量)。室温搅拌15分钟后，将此混合物蒸发，并将粗品通过闪式色谱(95％乙酸乙酯，5％甲醇)纯化得到此二苯基咪唑酸，为无色固体。
Figure A9880766900342
向0.1ml的0.2M此酸的95％甲苯/5％N-甲基吗啉的溶液中，加入0.1ml的0.2M甲胺的95％甲苯/5％N-甲基吗啉的溶液，然后加入0.15ml的0.2M苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)鏻-六氟磷酸盐(BOP)的二氯甲烷溶液，并将此混合物室温搅拌2小时。色谱(1g硅胶，乙酸乙酯)纯化得到酰胺，为黄色油状物，加入0.4ml存在于甲苯中的0.5M铝烷二甲基乙基胺复合物马上进行还原。将此混合物室温搅拌2小时，然后溶解于乙酸乙酯中并用1M氢氧化钠洗涤并蒸发，得到此胺。
特别优选的化合物包括：
4-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑
2-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
4-乙氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-甲氧基-3-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
3-甲氧基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
2-甲基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-甲氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-溴苯基)-2-苯基咪唑
1-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙基-1-酮
4-(4-溴苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑
4-(4-氰基苯基)-2-苯基咪唑
N-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺
2，4-二苯基咪唑-5-甲酸乙酯
(2，4-二苯基咪唑-5-基)甲-1-醇
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基咪唑
4-[2-(2-氟苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-(2-萘基)-2-咪唑
6-(2-苯基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-{2-[4-三氟甲基)苯基]咪唑-4-基}-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-2-吡啶基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-苯基咪唑-4-y1)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-丙基-7-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-4-甲基苯并[b]吗啉
4-乙基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪
4-甲基-6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪
4-(4-氯苯基-2-(2-吡啶基)咪唑
2-[4-(4-氯苯基)咪唑-2-基]吡嗪
4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基-氯苯
2-吲哚-3-基-5-甲基-4-苯基咪唑
2-[4-(4-氯苯基)咪唑-2-基]噻吩
4-(6-氯(2-吡啶基)-2-苯基咪唑
二甲基[2-(2-苯基咪唑-4-基)(4-吡啶基)]胺
[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲胺
{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]苯基}甲基胺
甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
乙基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丁基)胺
(乙基丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(1，2-二甲基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}甲基)胺
(3-环己基-1-苯基丙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基丁基)胺
(2-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(环己基苯基甲基)甲基{3-[2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基(1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}-异丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[3-甲基乙氧基]丙基)胺
(叔-丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{苯基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基]胺
(叔-丁基){[3-(2-苯基咪唑--5-基)苯基]甲基}胺
(甲基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[(4-甲基苯基)甲基]胺
(环己基苯基甲基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲胺
环戊基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)戊胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(甲基乙基)胺
环丙基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
环丁基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[2-(4-甲基苯基)乙基]胺
己基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)己胺
(1，1-二甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)]苯基}甲基)胺
(2-环己基-1-苯基乙基)甲基{[3-(苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-苯基乙基)胺
(2-环戊基-1-苯基乙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)苄基胺
(乙基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
环丁基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(3-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
[2-(4-甲基苯基)乙基]{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(3-环己基-1-苯基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基胺
环丙基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(1，2-二甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(3-甲基丁基)胺
乙基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基]胺
环己基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
戊基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
([3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)二丙基胺
二丁基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺。
这些化合物的IC50值为1nM至1μM。
除4-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑、4-(2-甲基苯基)-2-苯基咪唑、4-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑和4-(4-溴苯基)-2-苯基咪唑外，上述给出的所有优选化合物是新的。
本发明化合物的活性在上述实验中研究。
食物缺乏方案
对象：实验开始时，使用重210至310g的实验用幼稚及老练的Sprague Dawley鼠(Sasco，St.Louis，MO)。将这些动物置于控温(22℃12°)和控湿(40-79％RH)的动物房中，其中12小时用光，而12小时为黑暗环境。此光每天由5∶30至17∶30。当不在实验方案中时，动物可以自由得到食物(Standard Rat Chow，PMI Feeds Inc.，#5012)和水。当动物不在实验方案中时，动物置于不锈钢悬挂笼中，分为两组。为了采集数据，将动物转移至位于同一实验房中的单个塑料代谢测定笼中。
仪器：消耗和排除数据为收集的数据，动物被置于Nalgene代谢测定笼(Model#650-010)中。每个笼包括透明的聚甲基戊烯(PMP)、聚碳酸酯(PC)和不锈钢(SS)部件。为了快速并准确地采集数据和清洁，所有部件可拆卸。
全部圆筒形塑料和不锈钢笼置于不锈钢支架上并养一个动物。此动物放置在圆形上部室(PC)装置(高12cm，直径20cm)并置于不锈钢板(直径20cm)上。这两个部件连接至上部室。第一个部件包括5.5.喂养室(10cm长，5cm高，5cm宽)，在其底部连接有喂食盒。此喂食盒有两个部分：能容50g粉碎鼠食物的食物贮存部分，以及食物可漏出的部分。此食物贮存部分离上部室远，而食物可漏出部分离上部室近。允许动物通过打开喂养室的55底板接近粉碎的食物。喂养室不允许食物掉到底板上。
第二个部件接近上部室，他包括水瓶支架，PC水瓶(溶解100ml)和逐渐漏出水的收集管。水瓶支架漏斗可以让漏出的水进入漏出水收集管。
下部室由PMP分离锥体、PMP收集漏斗、PMP流体(尿)收集管(容积70ml)和粪便收集管组成。此分离锥体与收集漏斗的顶部连接，此漏斗连接在上部室的底部。尿流经分离锥体进入收集漏斗壁，并进入尿收集管。此分离锥体还分离粪便并让其通过进入粪便收集管。
用Ohaus便携高级秤(I，精度0.1g)来称量鼠、食物和水，以及尿和粪便收集管。
方法：用代谢测量笼评价实验化合物对体重、食物和水消耗，以及粪便和尿排泄的作用。实验前给鼠称重，用准随机方法给鼠分组，该方法利用预指定体重以保证治疗组具有类似的平均体重。
在实验头天晚上取出笼中所有的食物。第一天，在给药前约1小时，动物称重接近0.5g。对于口服药物，给动物使用甲基纤维素(MC)或一个剂量的实验化合物，并将它们放回笼中。对于静脉内(IV)给药，给动物使用PEG-400或一个剂量的实验化合物。最佳的预处理时间后，将每个动物放置于代谢测量笼中，时间为1小时。实验前，称重加满水瓶的给水装置。此外，将鼠从代谢测量笼中取出，称重，并将其放回笼中。然后给食物和水容器，以及粪便和尿收集管称重并记录。
药物：对于口服给药实验，将实验化合物悬浮于0.5％甲基纤维素(MC)中。实验化合物或MC以10ml/kg的剂量口服给药。通过搅拌和超声波处理将此药物混合均匀。此药物或载体悬浮液是在通过6cm长的一段聚乙烯(PE 90)管在实验前45-60分钟给药，该管由Leur固定插座连接至5cc Becton Dickson注射器。对于静脉内(IV)给药，实验化合物溶解于50％聚乙二醇(PEG)-400、50％蒸馏水溶液中。在实验前5分钟，给这些动物使用PEG-400(1至4ml/kg)或一个剂量的实验化合物(1至4mg/kg)。
统计学分析：给出体重、食物消耗、水消耗、粪便排泄及尿排泄的平均(SEM)的平均值和标准区。用Systat的Macintosh版(5.2.1版)进行变量的单向分析(ANOVA)。用Fisher LSD检验进行指定后分析(post-hoc analysis)。显著作用定义为具有p值＜0.05。
下列参数定义为：在给药时动物的体重和给药后动物的体重之间的差异为获得体重。给药时和实验后食物盒的重链的差异为食物消耗。给药时和实验后水瓶重链的差异为水消耗。
粪便排泄为空粪便收集管和实验后管重的差。尿排泄为空尿收集管和实验后管重的差。

Claims (35)

1.作用于NPY5受体的药物组合物，其含有一定量的下式化合物或其药用盐及药用稀释剂、载体或溶剂：
其中R1是未被取代或者一、二或三取代的芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应是芳香的，且所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子杂环，该杂原子可以是氮原子、氧原子或硫原子，且所述取代基选自卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基或单或二-烷芳氨基或酰基取代)、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其每个取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯、或者芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3；
R2和R3中的一个选自氢原子、羟甲基、在每个烷氧基中至多含6个碳原子的烷氧基甲基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氰基或者羧基或羧基酯基团，其中酯化基团一般至多含6个碳原子；
R2和R3中的另一个选自芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应属芳香族，该芳基可以未被取代或被单、二或三取代，其中所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子的杂环，且所述取代基选自卤素；三卤代甲基；氰基；羟基；含1-6个碳原子的直链或支链烷基；含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基取代，其中烷基可以与它们连接的氮原子一起形成环，或被单或二烷芳基或被酰基或氨基甲酸酯取代)；含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基；酰氧基；氨基；被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代；烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上，单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其取代基为低级烷基或芳基低级烷基；每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯；此外，芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ的，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
2.权利要求1所述的组合物，其中每个芳基独立地选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、硫茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、喹喔啉基、噌啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢吲哚基、酚吗啉基、苯并二噁嗪基、硫酚吗啉基和亚甲基二氧基苯基。
3.权利要求2所述的组合物，其中R1是取代的或未取代的苯基或萘基。
4.权利要求2所述的组合物，其中R1是苯基、4-氟苯基、吡啶-2-基或2-或3-噻吩基。
5.权利要求1所述的组合物，其中非芳基R2或R3选自氢原子和烷基。
6.权利要求1所述的组合物，其中R2和R3任何一个为芳基时，它们选自苯基、2-或3-噻吩基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并[b]吗啉基和萘基，它们选择性地带有选自如下的最多3个取代基：卤素、氰基、烷氧基和烷基。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述芳基带有1或2个选自如下的取代基：含1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、氰基和含1至6个碳原子的烷氧基。
8.权利要求6所述的组合物，其中所述芳基带有N-取代的氨基甲基取代基。
9.权利要求3的组合物，其中R2和R3任何一个为芳基时，它们选自苯基、2-或3-噻吩基、1，4-苯并二噁烷-6-基、苯并[b]吗啉基和萘基，它们选择性地带有选自如下的最多3个取代基：卤素、氰基、烷氧基和烷基。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述芳基带有1或2个选自如下的取代基：含1-6个碳原子的烷基、氟、氯、溴、氰基和含1至6个碳原子的烷氧基。
11.权利要求9所述的组合物，其中所述芳基带有N-取代的氨基甲基取代基。
12.权利要求6所述的组合物，其中R2和R3选自4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-乙氧基-2-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-乙酰基苯基、萘基、1，4-苯并二噁烷-6-基和苯并[b]吗啉基、4-烷基苯并[b]吗啉基和4-烷基-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪基。
13.权利要求6所述的组合物，其中R2或R3选自3-甲基-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、3-(2-甲基丁基氨基甲基)苯基、3-(乙基丁基氨基甲基)苯基，3(1，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基，3-[(3-环己基-1-苯基丙基)甲基氨基甲基]苯基、3-[(2-环己-1-烯基乙基)氨基甲基]苯基、3-[(3-甲基乙氧基)丙基氨基甲基]苯基、3-(叔丁基氨基甲基)苯基、3-[甲基-(1-苯基丙基)氨基甲基]苯基、3-(甲基乙基氨基甲基)苯基和3-[(4-甲基苯基)甲基氨基甲基]苯基。
14.权利要求9所述的组合物，其中R2和R3选自4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-乙氧基-2-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-乙酰基苯基、萘基、1，4-苯并二噁烷-6-基和苯并[b]吗啉基、4-烷基苯并[b]吗啉基和4-烷基-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪基。
15.权利要求9所述的组合物，其中R2或R3选自3-甲基-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、3-(2-甲基丁基氨基甲基)苯基、3-乙基丁基氨基甲基)苯基、3-(1，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基、3-[(3-环己基-1-苯基丙基)甲基氨基甲基]苯基、3-[(2-环己-1-烯基乙基)氨基甲基]苯基、3-[(3-甲基乙氧基)丙基氨基甲基]苯基、3-(叔丁基氨基甲基)苯基、3-[甲基-(1-苯基丙基)氨基甲基]苯基、3-(甲基乙基氨基甲基)苯基和3-[(4-甲基苯基)甲基氨基甲基]苯基。
16.权利要求1所述的组合物，其中R1是4-氟苯基。
17.权利要求1所述的组合物，其的二芳基咪唑选自如下：
4-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑
2-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
4-乙氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-甲氧基-3-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
3-甲氧基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-甲氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-溴苯基)-2-苯基咪唑
1-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙基-1-酮
4-(4-溴苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑
4-(4-氰基苯基)-2-苯基咪唑
N-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基咪唑
4-[2-(2-氟苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-(2-萘基)-2-咪唑
6-(2-苯基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-丙基-7-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-4-甲基苯并[b]吗啉
4-乙基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[b]1，4-噻嗪
4-(4-氯苯基-2-(2-吡啶基)咪唑
4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基-氯苯
2-吲哚-3-基-5-甲基-4-苯基咪唑
2-[4-(4-氯苯基)咪唑-2-基]噻吩
[3-(2-苯基咪唑-4-y1)苯基]甲胺
二甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
乙基[3-(2-苯基咪唑-4-y1)苯基]胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丁基)胺
(乙基丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(1，2-二甲基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}甲基)胺
(3-环己基-1-苯基丙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基丁基)胺
(2-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(环己基苯基甲基)甲基{3-[2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基(1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}-异丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[3-甲基甲氧基]丙基)胺
(叔-丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{苯基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基]胺
(叔-丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[(4-甲基苯基)甲基]胺
18.权利要求1的组合物，含有2-(4-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)咪唑盐酸盐。
19.权利要求1的组合物，其中含有2-(2-噻吩-2-基)-4-(4-氯苯基)咪唑。
20.权利要求1的组合物，含有2-(4-氟苯基)-4-(4-氯苯基)咪唑盐酸盐。
21.权利要求1的组合物，含有2-苯基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)咪唑盐酸盐。
22.治疗易受NPY受体调节的病症的方法，包括给这些病症的患者使用有效量的下式化合物或其药用盐：
其中R1是未被取代或者一、二或三取代的芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应属芳香族，且所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子杂环，该杂原子可以是氮原子、氧原子或硫原子，且所述取代基选自卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基或单或二烷芳基氨基或酰基取代)、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其每个取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯、或者芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ的，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3；
R2和R3中的一个选自氢原子、羟甲基、在每个烷氧基中至多含6个碳原子的烷氧基甲基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氰基或者羧基或羧基酯基团，其中酯化基团一般至多含6个碳原子；
R2和R3中的另一个选自芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应属芳香族，该芳基可以未被取代或被单、二或三取代，其中所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子的杂环，且所述取代基选自卤素，三卤代甲基，氰基，羟基，含1-6个碳原子的直链或支链烷基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基取代，其中烷基可以与它们连接的氮原子一起形成环，或被单或二烷芳基或被酰基或氨基甲酸酯取代)；含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基；酰氧基；氨基；被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代；烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上，单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其取代基为低级烷基或芳基低级烷基；每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯；此外，芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ的，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3。
23.权利要求22所述的方法，其中每个芳基独立地选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、硫茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、喹喔啉基、噌啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢吲哚基、酚吗啉基、苯并二噁嗪基、硫酚吗啉基和亚甲基二氧基苯基。
24.权利要求22所述的方法，其中所述化合物的R1是取代的或未取代的苯基或萘基。
25.权利要求22所述的方法，其中所述化合物的R1是苯基或4-氟苯基。
26.权利要求22所述的方法，其中R2和R3中的一个为氢原子或甲基，而另一个选自4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基-2-氟苯基、4-乙氧基-2-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-乙酰基苯基、萘基、1，4-苯并二噁烷-6-基和苯并[b]吗啉基、4-烷基苯并[b]吗啉基和4-烷基-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪基。
27.权利要求22所述的方法，其中R2或R3中的一个是氢原子或甲基，而另一个选自3-甲基-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-乙基氨基苯基、3-(2-甲基丁基氨基甲基)苯基、3-(乙基丁基氨基甲基)苯基、3-(1，2-二甲基丙基氨基甲基)苯基、3-[(3-环己基-1-苯基丙基)甲基氨基甲基]苯基、3-[(2-环己-1-烯基乙基)氨基甲基]苯基、3-[(3-甲基乙氧基)丙基氨基甲基]苯基、3-(叔丁基氨基甲基)苯基、3-[甲基-(1-苯基丙基)氨基甲基]苯基、3-(甲基乙基氨基甲基)苯基和3-[(4-甲基苯基)甲基氨基甲基]苯基。
28.权利要求22所述的方法，其中使用的化合物选自如下：
4-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑
2-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
4-乙氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-甲氧基-3-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
3-甲氧基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-甲氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-(4-氯苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲基苯基)-2-苯基咪唑
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-溴苯基)-2-苯基咪唑
1-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙基-1-酮
4-(4-溴苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑
4-(4-氰基苯基)-2-苯基咪唑
N-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基咪唑
4-[2-(2-氟苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-(2-萘基)-2-咪唑
6-(2-苯基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-丙基-7-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-4-甲基苯并[b]吗啉
4-乙基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[b]1，4-噻嗪
4-(4-氯苯基-2-(2-吡啶基)咪唑
4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基-氯苯
2-吲哚-3-基-5-甲基-4-苯基咪唑
2-[4-(4-氯苯基)咪唑-2-基]噻吩
[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲胺
二甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
乙基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丁基)胺
(乙基丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(1，2-二甲基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}甲基)胺
(3-环己基-1-苯基丙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基丁基)胺
(2-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(环己基苯基甲基)甲基{3-[2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基(1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}-异丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[3-甲基甲氧基]丙基)胺
(叔-丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{苯基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基]胺
(叔-丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[(4-甲基苯基)甲基]胺
29.权利要求22的方法，其中受体是NPY5受体。
30.下式的二芳基咪唑或其药用盐：
Figure A9880766900121
其中R1是未被取代或者一、二或三取代的芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应属芳香族，且所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子杂环，该杂原子可以是氮原子、氧原子或硫原子，且所述取代基选自卤素、三卤代甲基、氰基、羟基、含1-6个碳原子的直链或支链烷基、含1-6个碳原子的直链或支链烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被氨基，或单或二烷基氨基或单或二烷芳氨基或酰基取代)、含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基、酰氧基、氨基、被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代、烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上、单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其每个取代基为低级烷基或芳基低级烷基、每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯、或者芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3；
R2和R3中的一个选自氢原子、羟甲基、在每个烷氧基中至多含6个碳原子的烷氧基甲基、含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基、氰基或者羧基或羧基酯基团，其中酯化基团一般至多含6个碳原子；
R2和R3中的另一个选自芳基，所述芳基为单或双环，其中只是与咪唑环结合的环应属芳香族，该芳基可以未被取代或被单、二或三取代，其中所述芳基可以是碳环或最多含2个杂原子的杂环，该杂原子可以是氮原子、氧原子或硫原子，且所述取代基选自卤素，三卤代甲基，氰基，羟基，含1-6个碳原子的直链或支链烷基，含1-6个碳原子的直链或支链低级烷氧基(其中烷基或烷氧基本身可以被一个氨基，或单或二烷基氨基取代，其中烷基可以与它们连接的氮原子一起形成环，或被单或二烷芳基或被酰基或氨基甲酸酯取代)；含1-6个碳原子的直链或支链低级硫代烷氧基；酰氧基；氨基；被含1-6个碳原子的直链或支链低级烷基单取代或二取代的氨基，所述烷基选择性地被羟基或氨基取代；烷基，芳基或烷芳基酰氨基，其中氮原子结合至芳基上，单或二取代的氨基甲酰基，其中CO基团结合至芳基而其取代基为低级烷基或芳基低级烷基；每个烷基至多含6个碳原子的单或二烷基氨基甲酸酯或者单或二芳基氨基甲酸酯；此外，芳基环上的任何2个相邻取代基可表示为X(CH2)nY(CH2)mZ的，其中X、Y和Z为化学键、氧原子、硫原子或NR，其中R是氢原子或低级烷基，而n和m是1、2或3；
条件是：
1)R1和芳基R2及R3中的任何一个，不都是苯基、溴苯基、氯苯基、2，4-二氯苯基、氰基苯基、2-甲氧基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-苯氧基苯基或联苯基；
2)当R1是苯基时，芳基R2和R3中的任何一个不是2-乙酰基氨基苯基、氯苯基、联苯基、4-氨基苯基、对甲苯基、二甲苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-溴苯基或4-羟基-2，5-二叔丁基苯基，
3)当R2和R3之一是苯基时，R1不是2-羟基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、4-氯苯基、联苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二甲苯基苯基、4-氰基苯基或6-喹啉基；及进一步假设
4)当R2或R3是对甲苯基时，R1不是2-羟基苯基；当R2或R3是4-二甲基氨基苯基时，R1不是4-羟基-3-甲氧基苯基；当R2或R3是4-氨基苯基时，R1不是4-羟基-3，5-二叔丁基苯基；当R2或R3是3-三氟甲基苯基时，R1不是4-氯苯基；当R2或R3是2-或4-乙酰氨基苯基时，R1不是2-羟基苯基；当R2或R3是4-乙酰氨基苯基时，R1不是2-甲氧基苯基；当R2或R3是2-乙酰氨基苯基时，R1不是2-乙氧基苯基；当R2或R3是2-氨基苯基或2-三氟甲基苯基时，R1不是4-甲氧基苯基；当R2或R3是2-异丙基氨基甲酰基苯基或5-乙酰氨基-2-羟基苯基时，R1不是2-氨基苯基，当R2或R3是3-甲氧基4-羟基苯基或3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯基的酯时，R1不是4-二甲基氨基；当R2或R3是2，3-二甲苯基时，R1不是2-溴苯基；当R2或R3是4-甲苯时，R1不是2-氰基苯基；而当R2或R3是4-氯苯基时，R1不是3-氰基苯基。
31.权利要求30所述的二芳基咪唑，其中每个芳基独立地选自苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并呋喃基、硫茚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、喹喔啉基、噌啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢吲哚基、酚吗啉基、苯并二噁嗪基、硫酚吗啉基和亚甲基二氧基苯基。
32.权利要求30所述的二芳基咪唑，其中R1是4-氟苯基。
33.权利要求30所述的二芳基咪唑，R2和R3是N-取代的氨基甲基苯基。
34.权利要求28所述的二芳基咪唑，其中R2或R3选自萘基、氰基苯基、N-取代的苯并[b]吗啉、2H，3H-苯并[3]1，4-二噁英及N-取代的2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪。
35.选自如下的二芳基咪唑：
4-(4-氟苯基)-2-苯基咪唑
2-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
4-乙氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-甲氧基-3-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
3-氟-4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]-1-甲氧基苯
3-甲氧基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
2-甲基-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-甲氧基-2-氟-1-(2-苯基咪唑-4-基)苯
4-(4-甲氧基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-溴苯基)-2-苯基咪唑
1-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙基-1-酮
4-(4-溴苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-苯基咪唑
4-(3-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)咪唑
4-(4-氰基苯基)-2-苯基咪唑
N-[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]乙酰胺
2，4-二苯基咪唑-5-甲酸乙酯
(2，4-二苯基咪唑-5-基)甲-1-醇
2-(4-氟苯基)-5-甲基-4-苯基咪唑
4-[2-(2-氟苯基)咪唑-4-基]-1-氯苯
4-(2-萘基)-2-咪唑
6-(2-苯基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-{2-[4-三氟甲基)苯基]咪唑-4-基}-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-[(2-(4-氟苯基)-5-甲基咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-2-吡啶基)咪唑-4-基)-2H，3H-苯并[e]1，4-二噁英
6-(2-苯基咪唑-4-y1)苯并[b]吗啉
4-甲基-6-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
4-丙基-7-{2-苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-4-甲基苯并[b]吗啉
4-乙基-6-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基)苯并[b]吗啉
6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪
4-甲基-6-[2-(4-氟苯基咪唑-4-基)-2H，3H，4H-苯并[e]1，4-噻嗪
4-(4-氯苯基-2-(2-吡啶基)咪唑
2-[4-(4-氯苯基咪唑-2-基)吡嗪
4-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基-氯苯
2-吲哚-3-基-5-甲基-4-苯基咪唑
2-[4-(4-氯苯基)咪唑-2-基]噻吩
4-(6-氯(2-吡啶基)-2-苯基咪唑
二甲基[2-(2-苯基咪唑-4-基)(4-吡啶基)]胺
[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲胺
{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-4-基]苯基}甲基胺
甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
二甲基[4-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]甲基}胺
乙基[3-(2-苯基咪唑-4-基)苯基]胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丁基)胺
(乙基丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(1，2-二甲基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}甲基)胺
(3-环己基-1-苯基丙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基丁基)胺
(2-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
(环己基苯基甲基)甲基{3-[2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基(1-{3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基}-异丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[3-甲基甲氧基]丙基)胺
(叔-丁基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{苯基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基]胺
(叔-丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[(4-甲基苯基)甲基]胺
(环己基苯基甲基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲胺
环戊基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-甲基丙基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)戊胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(甲基乙基)胺
环丙基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
环丁基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)[2-(4-甲基苯基)乙基]胺
己基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)己胺
(1，1-二甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)]苯基}甲基)胺
(2-环己基-1-苯基乙基)甲基{[3-(苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}丙基胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(2-苯基乙基)胺
(2-环戊基-1-苯基乙基)甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(2-环己-1-烯基乙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)苄基胺
(乙基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
环丁基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(3-甲基丁基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
[2-(4-甲基苯基)乙基]{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(3-环己基-1-苯基丙基)({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)甲基胺
环丙基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
(1，2-二甲基丙基){[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
乙基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)(3-甲基丁基)胺
乙基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基]胺
环己基({3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)胺
甲基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
戊基{[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺
([3-[2-(4-氟苯基)咪唑-5-基]苯基}甲基)二丙基胺
二丁基[3-(2-苯基咪唑-5-基)苯基]甲基}胺。
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