DE60211199T2 - 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt im Gebiet der Medizin, insbesondere der Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität. Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung β3 adrenerge Rezeptorantagonisten, die zur Behandlung des Typ 2 Diabetes und der Obesität brauchbar sind.
  • Die derzeit bevorzugte Behandlung von Typ 2, nicht-Insulin-abhängigem Diabetes wie auch Obesität ist Diät und Sport mit dem Ziel der Gewichtsreduktion und der verbesserten Insulinsensitivität. Die Patientenkompliance ist jedoch gewöhnlich gering. Das Problem wird durch die Tatsache vergrößert, dass es derzeit keine adäquaten Medikationen gibt, die entweder Typ 2 Diabetes oder Obesität angemessen behandeln.
  • Eine therapeutische Chance, die kürzlich erkannt wurde, umfasst die Beziehung zwischen der adrenergen Rezeptorstimulation und antihyperglykämischen Effekten. Verbindungen, die als β3-Rezeptoragonisten wirken, haben einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und Serumglucosespiegel in Tiermodellen des Typ 2 Diabetes (nicht Insulin abhängig) gezeigt.
  • Der β3 Rezeptor, der in mehreren Typen von Humangewebe einschließlich humanem Fettgewebe gefunden wird, hat etwa 50% Homologie zu den β1 und β2 Rezeptorsubtypen, kommt aber beträchtlich seltener vor. Die Stimulierung der β1 und β2 Rezeptoren kann schädliche Effekte verursachen, wie Tachykardie, Arrhythmie oder Tremor. Ein Agonist, der für den β3 Rezeptor gegenüber den β1 und β2 Rezeptoren selektiv ist, ist daher zur Behandlung von Typ 2 Diabetes oder Obesität relativ zu einem nicht-selektiven Agonisten erwünschter.
  • Jedoch haben kürzliche Studien das Vorkommen eines atypischen β Rezeptors nahegelegt, der mit einer atrialen Tachykardie bei Ratten assoziiert ist (Br. J. of Pharmacology, 118: 2085–2098, 1996). Mit anderen Worten können Verbindungen, die keine Agonisten der β1 und β2 Rezeptoren sind, die Tachykardie durch die Aktivierung eines noch aufzufindenden β4 Rezeptors oder eines anderen unbekannten Mechanismus modulieren.
  • Es ist in den letzten Jahren eine große Anzahl an Publikationen aufgetaucht, die einen Erfolg bei der Auffindung von Mitteln berichten, die den β3 Rezeptor stimulieren. Trotz dieser kürzlichen Entwicklungen bleibt ein Bedarf bestehen, einen selektiven β3 Rezeptoragonisten zu entwickeln, der eine minimale Agonistaktivität gegen die β1 und β2 Rezeptoren aufweist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    die gestrichelte Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
    m für 0, 1 oder 2 steht,
    D für NR9, O oder S steht,
    R1 für H, CN, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, CO2R10, CONR10R10, NR10COR10, NR10R10, OR10, SR10, SOR10, SO2R10 oder SO2NR10R10 steht,
    R2 für H, C1-C6 Alkyl oder Benzyl steht,
    R3 für C1-C6 Alkyl oder Benzyl steht,
    oder R2 und R3 unter Kombination mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C7 Ring bilden, mit der Maßgabe, dass falls R3 für C2-C6 Alkyl oder Benzyl steht, R2 dann für Wasserstoff stehen muss,
    R4 für H oder C1-C6 Alkyl steht,
    R5 eine Bindung mit X2 bildet oder für H, Cyano, C1-C6 Alkyl, CONR11R11 oder CO2R11 steht,
    R6 mit X2 eine Bindung bildet oder für H oder C1-C6 Alkyl steht,
    R7 jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl oder C1-C6 Alkoxy steht,
    R8 steht für H, CO2R12, CONR12R12, CH=CHR13, CH2CH2R13, NR12R12, NR12SO2R12, O(CR14R15)nR16, O(CR14R15)pR17, SO2R12, SO2NR12R12, optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus,
    R9 mit X2 eine Bindung bildet oder für H oder C1-C6 Alkyl steht,
    R10, R11 und R12 unabhängig jeweils für H, C1-C6 Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R10 oder zwei R11 oder zwei R12 Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R10 oder R11 oder R12 Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können,
    R13 für Cyano, CO2R18, CONR18R18, CONR18SO2R18, SO2R18, einen Heterocyclus oder optional substituiertes Phenyl steht,
    R14 und R15 jeweils unabhängig für H oder C1-C6 Alkyl stehen,
    R16 für Wasserstoff, CO2R19, CONR19R19, SO2R19, SO2NR19R19, optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus steht,
    R17 für Cyano, NR20R20, NR20SO2R20 oder OR20 steht,
    R18, R19 und R20 jeweils unabhängig für H, C1-C6 Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R18 oder zwei R19 oder zwei R20 Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R18 oder R19 oder R20 Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können,
    n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    p für 1, 2 oder 3 steht,
    X für OCH2, SCH2 oder eine Bindung steht,
    X1 für eine Bindung oder (CR21R22)q steht,
    X2 für eine Bindung, CO, CONR23 oder NR23CO steht,
    q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,
    R21 und R22 jeweils unabhängig für H oder C1-C6 Alkyl stehen oder R21 und R22 mit dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C3-C7 Rings kombinieren, und
    R23 für H oder C1-C6 Alkyl steht,
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung wie auch neue pharmazeutische Formulierungen, die eine Verbindung der Formel I enthalten. In einer weiteren Ausführungsform können die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität und zur Agonisierung des β3 Rezeptors angepasst werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von Typ 2 Diabetes und Obesität wie auch ein Verfahren zur Agonisierung des β3 Rezeptors unter Verwendung einer Verbindung der Formel I.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Behandlung des Typ 2 Diabetes und Obesität wie auch eine Verbindung der Formel I zur Verwendung bei der Agonisierung des β3 Rezeptors. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Typ 2 Diabetes und der Obesität wie auch zur Agonisierung des β3 Rezeptors.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung, wie sie hierin beschrieben und beansprucht sind, werden die folgenden Ausdrücke definiert.
  • Der Ausdruck „Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck „C1-C6 Alkyl" steht für einen geraden, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl, Cyclobutyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl und dergleichen. Der Ausdruck „C1-C4 Alkyl" steht spezifisch für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, t-Butyl und Cyclobutyl. Eine „C1-C4 Halogenalkylgruppe" steht für einen C1-C4 Alkylrest, der mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen. Ein Beispiel für eine Halogenalkylgruppe ist Trifluormethyl. Eine „C1-C6 Alkoxygruppe" ist ein C1-C6 Alkylrest, der über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Der Ausdruck „wahlweise substituiert" meint, wie er hierin verwendet wird, eine optionale Substitution von 1 bis 3, vorzugsweise 1 oder 2 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Nitro, Phenyl, Benzyl, Triazol, Tetrazol, 4,5-Dihydrothiazol, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C6 Alkoxy, COR24, CONR24R24, CO2R24, NR24R24, NR24COR25, NR24SO2R25, OCOR25, OCO2R24, OCONR24R24, SR24, SOR25, SO2R25 und SO2(NR24R24), worin R24 jeweils unabhängig für H, C1-C6 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht und R25 jeweils unabhängig für C1-C6 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
  • Der Ausdruck „Heterocyclus" steht für einen stabilen, gesättigten, partiell ungesättigten, vollkommen ungesättigten oder aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Ring, wobei der Ring 1 bis 4 Heteroatome aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff. Der Heterocyclus kann an jedem Punkt gebunden sein, der eine stabile Struktur ergibt. Repräsentative Heterocyclen umfassen 1,3-Dioxolan, 4,5-Dihydro-1H-imidazol, 4,5-Dihydrooxazol, Furan, Imidazol, Imidazolidin, Isothiazol, Isoxazol, Morpholin, Oxadiazol, Oxazol, Oxazolidindion, Oxazolidon, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyridazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Tetrazol, Thiadiazol, Thiazol, Thiophen und Triazol.
  • Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden unter Bildung eines Medium ausreichend solubilisiert, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
  • Der Ausdruck "Patient" umfasst humane und nicht humane Lebewesen, wie Haustiere (Hunde und Katzen und dergleichen) und Nutztiere. Nutztiere sind Tiere, die zur Lebensmittelproduktion gehalten werden. Ruminantier oder Wiederkäuer, wie Kühe, Stiere, Färsen, Ochsen, Schafe, Büffel, Bisons, Ziegen und Antilopen sind Beispiele für Nutztiere. Andere Beispiele für Nutztiere umfassen Schweine und Vögel (Geflügel), wie Hühner, Enten, Truthähne und Gänse. Andere Beispiele für Zuchttiere umfassen Fisch, Krebse und Krustentiere, die in Aquakultur angezogen werden. Ebenfalls umfasst werden exotische Tiere, die zur Lebensmittelproduktion verwendet werden, wie Alligatoren, Wasserbüffel und Ratitenvögel (beispielsweise Emus, Nandus oder Strauße). Der bevorzugte Patient für die Behandlung ist ein Mensch.
  • Die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln", wie sie hierin verwendet werden, haben ihre allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt die Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hiervon, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Ausdrücke "Verhinderung", "Prävention von", "Prophylaxe", "prophylaktisch" und "verhindern" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger einer Verbindung der Formel I sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände oder die Leiden hiervon zuzieht oder entwickelt.
  • Wie hierin verwendet meint der Ausdruck "wirksame Menge" eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Behandlung von Zuständen oder schädlicher Effekte hiervon, welche hierin beschrieben sind, ausreichend ist oder die zur Agonisierung des β3 Rezeptors ausreichend ist.
  • Der Ausdruck „selektiver β3 Rezeptoragonist" meint eine Verbindung, die einen präferentiellen Agonismus des β3 Rezeptors gegenüber dem Agonismus des β1 oder β2 Rezeptors zeigt. Daher verhalten sich β3 selektive Verbindungen als Agonisten für den β3 Rezeptor bei geringeren Konzentrationen, als die, welche für einen ähnlichen Agonismus an den β1 und β2 Rezeptoren erforderlich ist. Eine β3 selektive Verbindung umfasst Verbindungen, die sich als Agonisten für den β3 Rezeptor verhalten und als Antagonisten für die β1 und β2 Rezeptoren.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, dass es im wesentlichen für den empfangenden Patienten unschädlich ist.
  • Der Ausdruck „Formulierung", wie in pharmazeutischer Formulierung, soll ein Produkt umfassen, das die Wirkstoffe (Verbindung der Formel I) und die inerten Inhaltsstoffe, die den Träger darstellen, wie auch jedes Produkt enthält, das direkt oder indirekt aus Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehr der Inhaltsstoffe oder aus der Dissoziation von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe oder von anderen Reaktionstypen oder Interaktionen von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultiert. Demnach umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutischen Trägers hergestellt wird.
  • Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Tiere (wie oben beschrieben) geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Da bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einen sauren Rest (beispielsweise Carboxy) enthalten, kann die Verbindung der Formel I als pharmazeutisches Basenadditionssalz hiervon vorkommen. Solche Salze umfassen jene, die von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten und dergleichen, wie auch Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkaminen und dergleichen.
  • Da bestimmte Verbindungen der Erfindung einen basischen Rest (beispielsweise Amino) enthalten, kann die Verbindung der Formel I auch als pharmazeutisches Säureadditionssalz vorkommen. Solche Salze umfassen Salicylat, Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, 2-Butin-1,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze. Bevorzugte Säureadditionssalze umfassen die Hydrochlorid- und Glycolatsalze.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung
  • Bestimmte Verbindungen der Erfindung sind besonders interessant und bevorzugt. Die folgende Liste führt mehrere Gruppen an bevorzugten Verbindungen auf. Es ist verständlich, dass jede Nennung mit anderen Nennungen unter Bildung von zusätzlichen Gruppen bevorzugter Verbindungen kombiniert werden kann.
    • a) Die durch eine gestrichelte Linie dargestellte Bindung steht für eine Doppelbindung,
    • b) m steht für 0 oder 1,
    • c) m steht für 0,
    • d) D steht für NH, O oder S,
    • e) D steht für NH,
    • f) R1 steht für H, Methyl, Ethyl, CF3, Chlor oder Fluor,
    • g) R1 steht für H, Methyl, Chlor oder Fluor,
    • h) R1 steht für H oder Fluor,
    • i) R1 steht für H,
    • j) R2 und R3 stehen beide für Methyl,
    • k) R2 und R3 kombinieren mit dem Kohlenstoffatom, an das sie jeweils gebunden sind, unter Bildung eines butacyclischen oder pentacyclischen Rings,
    • l) R2 und R3 kombinieren mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines pentacyclischen Rings,
    • m) R4 steht für H,
    • n) R5 steht für H,
    • o) R6 bildet eine Bindung mit X3,
    • p) R7 steht für Fluor oder Cyano,
    • q) R8 befindet sich an der Position 7 des Indol-, Benzofuran- oder Benzothiophenringsystems, an das es gebunden ist,
    • r) R8 steht für H oder CO2H,
    • s) R8 steht für CH=CHR13, R13 steht für Phenyl, das einmal mit SO2NR24R24 substituiert ist und R24 steht jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl,
    • t) R8 steht für CH2CH2R13, R13 steht für Cyano, CO2H, CONR18R18, CO2(C1-C4 Alkyl) oder SO2(C1-C4 Alkyl) und R18 steht jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl,
    • u) R8 steht für CH2CH2R13, R13 steht für 1,2,4-Triazol, 1,2,3,4-Tetrazol, Pyrazin oder Phenyl, das einmal mit SO2NR24R24 substituiert ist und R24 steht jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl,
    • v) R8 steht für Thienyl, das einmal mit CO2H substituiert ist, oder für Phenyl, das einmal oder zweimal unabhängig mit CO2H, CF3, CO(C1-C4 Alkyl) oder CO2(C1-C4 Alkyl) substituiert ist,
    • w) R8 steht für OCH2CONHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CH2NHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CN, OCH2CO2H, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano, CO2H oder Tetrazol substituiert ist, oder für OCH2(4,5-Dihydrothiazol),
    • x) R8 steht für NHSO2R12 und R12 steht für C1-C4 Alkyl oder Phenyl,
    • y) R8 steht für H,
    • z) R8 steht für CH2CH2R13 und R13 steht für CO2H,
    • aa) R8 steht für CH2CH2R13 und R13 steht für 1,2,3,4-Tetrazol oder Pyrazin,
    • bb) R8 steht für Phenyl, das einmal mit CO2H substituiert ist,
    • cc) R8 steht für OCH2CONHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CH2NHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CO2H, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano, CO2H oder Tetrazol substituiert ist, oder für OCH2(4,5-Dihydrothiazol),
    • dd) R8 steht für NHSO2R12 und R12 steht für Phenyl,
    • ee) R9 steht für H,
    • ff) X steht für OCH2 und ist über die Position 4 des Indolrings gebunden (wie dies in allen beispielhaft dargestellten Verbindungen hierin beschrieben ist),
    • gg) X1 steht für (CR21R22)q, worin R21 und R22 unabhängig jeweils für H oder Methyl stehen und q für 2 steht,
    • hh) X1 steht für C(CH3)2CH2,
    • ii) X2 steht für eine Bindung,
    • jj) Die Verbindung der Formel I ist ein Säureadditionssalz,
    • kk) Die Verbindung der Formel I ist das Hydrochloridsalz,
    • ll) Die Verbindung der Formel I ist das Glycolatsalz.
  • Synthese
  • Die Verbindung der Formel I kann wie in den folgenden Schemata und Beispielen beschrieben hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Das Reaktionsschema 1 kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die in der Technik zur Aminierung von Epoxiden bekannt ist. Beispielsweise kann das Epoxid der Formel II mit einem Amin der Formel III in einem Niederalkohol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, n-Butanol oder t-Butanol bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen 40°C–90°C kombiniert werden. Die Reaktion kann auch unter Bedingungen ausgeführt werden, die allgemein in Atkins et al., Tet. Let. 27: 2451, 1986 beschrieben sind. Diese Bedingungen umfassen das Mischen der Reagenzien in Gegenwart von Trimethylsilylacetamid in einem polaren aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, Dimethylformamid, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Diethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder anderen polaren aprotischen Lösemitteln, worin die Reagenzien löslich sind. Die Epoxidausgangsmaterialien, die in Schema 1 verwendet werden, können durch Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind und verwendet werden. Siehe beispielsweise die unten im Präparationsteil zitierten Literaturangaben für repräsentative und/oder analoge Verfahren zur Herstellung der Epoxide der Formel II. Zur Erläuterung können die Epoxide der Formel II, worin X für OCH2 oder SCH2 steht und worin R2 und R3 mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C3-C7 Rings kombinieren, gemäß dem in Schema 2 erläuterten Verfahren hergestellt werden können, worin R26 für Chlor, Brom oder Iod steht, X' für O oder S steht, X'' für OCH2 oder SCH2 steht und r für 0 bis 4 steht. Zusätzlich können Epoxide der Formel II, worin X für OCH2 oder SCH2 steht und worin R2 und R3 nicht mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen Rings kombinieren, gemäß dem unten in Schema 3 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, worin R2' für C1-C6 Alkyl oder Benzyl steht.
  • Schema 2
    Figure 00080001
  • Schema 3
    Figure 00080002
  • Die Verbindungen der Formel II(a) und II(b) können durch Umsetzung von äquimolaren Mengen jeweils einer Verbindung der Formel VIII oder VIII(a) mit (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat hergestellt werden. Die Umsetzung wird typischerweise in einem inerten Lösemittel, wie Aceton in Gegenwart eines leichten Überschusses einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat, ausgeführt. Die Suspension kann dann für 16–20 Stunden unter Rühren unter Bildung einer Verbindung der Formel II(a) oder II(b) erhitzt werden.
  • Die Cyclopropylderivate werden durch ein leicht modifiziertes Verfahren hergestellt, das die Behandlung des O- und N-diacetylierten Oxindols mit 1,2-Dibromethan und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid umfasst.
  • Die in Schema 1 verwendeten Amine der Formel III können auch durch Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind und verwendet werden. Siehe beispielsweise im folgenden Präparationsteil und den hierin zitierten Literaturangaben für reparäsentative und/oder analoge Verfahren zur Herstellung der Amine der Formel III.
  • Verbindungen der Formel R2'-I, R3-I, IV und
    Figure 00090001
    sind entweder im Handel erhältlich, in der Technik bekannt oder können gemäß in der Technik bekannten oder hierin beschrieben Verfahren hergestellt werden.
  • Epoxide der Formel II
  • Die Epoxide 1 bis 3 werden zur Verwendung hergestellt, wie dies in Schema 1 beschrieben ist. Diese Epoxide sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00090002
  • Epoxid 1
  • Eine Lösung aus 4-Methoxy-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-on (41,73 g, 235,5 mmol) und Tetrahydrofuran (1000 ml) wird auf –78°C gekühlt. Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (989,0 ml, 494,3 mmol, 0,5 M in Toluol) wird über 45 Minuten so zugegeben, um die Reaktionstemperatur zwischen –71°C und –66°C zu halten. Iodmethan (36,71 g, 258,7 mmol) wird über 15 Minuten zwischen –75°C und –70°C zugegeben. Das Gemisch wird bei –78°C für 1 Stunde gerührt und dann bei –60°C für 30 Minuten. Methanol (25 ml) wird bei –60°C zugegeben. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (1 N, 420 ml) wird schnell zugegeben, wobei die Temperatur auf –7°C ansteigt. Die Lösung wird in einen Trenntrichter mit wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 N, 420 ml) und Toluol (50 ml) überführt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird mit DARCO (25 g) für 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird durch Rotationsverdampfung konzentriert. Der Rückstand wird in tert-Butylmethylether (300 ml) für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Nach der Abdestillation von 100 ml Lösemittel wird die Aufschlämmung für 10 Stunden bei 24°C gerührt. Der Feststoff wird durch Vakuumfiltration unter zweimaligem Waschen mit kaltem (–40°C) tert-Butylmethylether isoliert. Nach dem Trocknen im Vakuum für 12 Stunden bei 50°C/5 Torr, werden 23,9 g (58%) an 4-Methoxy-3,3-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-on erhalten. Smp 143–144°C. MS (ES+) m/z 192 (M+ + 1).
  • Pyridinhydrochlorid (51,10 g, 442,2 mmol) und 4-Methoxy-3,3-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-on (21,61 g, 113,0 mmol) werden vereinigt und in einer Schmelze bei 220°C für 45 Minuten gerührt. Die Heizung wird entfernt und nachdem das Gemisch auf 100°C gekühlt ist, wird Wasser (60 ml) zugegeben, gefolgt von Ethylacetat (150 ml) bei 65°C. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird fünfmal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit einer Kombination aus wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 N, 10 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (10 ml), dann mit einer Kombination aus einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (10 ml) und einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (10 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Das rohe Material wird in Ethylacetat (200 ml) und Hexan (200 ml) bei 60°C gelöst. Eine Kristallisation kann langsam über 1 Stunde bei 50°C beginnen. Nach dem Rühren für 12 Stunden bei 24°C wird die Aufschlämmung für 1 Stunde auf 0°C gekühlt, dann im Vakuum filtriert und zweimal mit kaltem 1:1 Ethylacetat:Hexan (35 ml, 0°C) unter Bildung von 13,8 g (98,6% Reinheit, 68% Ausbeute) an 4-Hydroxy-3,3-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-on gewaschen. Smp. 224–225°C. MS (ES+) m/z 178 (M+ + 1). Aus dem Filtrat wird eine zweite Menge (5,0 g, 98,4% Reinheit, 25% Ausbeute) unter Bildung einer Gesamtausbeute von 93% erhalten.
  • Aceton (250 ml), 4-Hydroxy-3,3-dimethyl-1,3-dihydroindol-2-on (17,56 g, 99,1 mmol), pulverisiertes Kaliumcarbonat (28,70 g, 208,1 mmol) und (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (26,20 g, 101,1 mmol) werden vereinigt und das entstehende Gemisch wird für 22,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird durch Rotationsverdampfung entfernt und das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (500 g SiO2, 1:1, Ethylacetat:Hexan) gereinigt. Während der Entfernung des Lösemittels aus den Produktfraktionen wird Hexan (200 ml) zugegeben und das Produkt wird in zwei Kristallisaten kristallisiert. Eine Isolierung durch Vakuumfiltration gefolgt von einem Trocknen im Vakuum bei 50°C/5 Torr für 12 Stunden ergibt 11,0 g (47%) des Titelepoxids, Smp. 156–158°C. MS (ES+) m/z 234 (M+ + 1).
  • Epoxid 2
  • Eine Suspension aus 4-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (3,7 g, 22,9 mmol) in Tetrahydrofuran (110 ml) wird mittels eines Trockeneis/Acetonbads auf –78°C gekühlt und mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (8,6 ml, 57,1 mmol) behandelt. N-Butyllithium (36,0 ml, 57,1 mmol, 1,6 M in Hexan) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 30 Minuten gerührt. 1,3-Diiodpropan (13,2 ml, 114,5 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Methanol (50 ml) gestoppt, gefolgt von 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure um die entstehenden Feststoffe zu lösen. Das entstehende Gemisch wird zwischen Ethylacetat und Kochsalzlösung aufgeteilt. Die wässrige Phase wird dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und konzentriert. Das rohe Material wird auf Silicagel (15 g) vorabsorbiert und durch Blitzchromatographie (90 g Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexan bis 50% Ethylacetat/Hexan mit einem linearen Gradienten über 45 Minuten unter Bildung von 1,55 g an 3-Spirocyclobutan-4-methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (33%) gereinigt. MS (ESI+) 204.
  • Zu einer Lösung aus 3-Spirocyclobutan-4-methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (1,55 g, 7,6 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei –78°C wird tropfenweise eine Lösung aus Bortribromid in Dichlormethan (1 M, 38 ml, 38 mmol) gegeben. Nachdem das Gemisch bei –78°C für 1 Stunde gerührt wurde, wird das Kühlbad entfernt und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Eis und Wasser gestoppt. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Magnesiumsulfat) und kon zentriert. Das rohe Material wird auf Silicagel (7 g) vorabsorbiert und durch Blitzchromatographie (40 g Silicagel, 25% Ethylacetat:Hexan bis 60% Ethylacetat:Hexan, linearer Gradient über 45 Minuten) unter Bildung von 750 mg (52%) an 3-Spirocyclobutan-4-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-on gereinigt. MS (ESI+) 190.
  • Ein Gemisch aus 3-Spirocyclobutan-4-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-on (1 Äquivalent), (2S)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1,2 Äquivalente), Kaliumcarbonat (1,2 Äquivalente) und Aceton (entstehende Lösung 0,2 M in Oxindol) wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert, in Ethylacetat gelöst und mehrmals mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird konzentriert und das rohe Produkt wird entweder durch Blitzchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) gereinigt oder wird in den folgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet. MS (ESI+) 246.
  • Epoxid 3
  • Zu einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (1000 ml) und 4-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on (48,30 g, 296,0 mmol), das auf –65°C gekühlt ist, wird N,N,N'N'-Tetramethylethylendiamin (89,2 g, 766,0 mmol) gegeben, wobei die Temperatur zwischen –65°C und –63°C aufrechterhalten wird. Nach weiterem Kühlen auf –75°C wird N-Butyllithium (478,8 ml, 766,0 mmol, 1,6 M in Hexan) über 1 Stunde zugegeben, so dass die Temperatur zwischen –75°C und –73°C gehalten wird. Nach dem Rühren des Gemisches für 30 Minuten bei –72°C wird 1,4-Dibrombutan (330,82 g, 1,5321 mol) über 1 Stunde zwischen –72°C und –62°C zugegeben. Die Lösung wird bei –33°C für 15 Stunden und dann bei 24°C bis 30°C für 5 Stunden gerührt. Methanol (63 ml) wird zu dem Gemisch gegeben und der pH wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (50 ml), 3 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (500 ml) auf pH 6 eingestellt. Ethylacetat (1000 ml) und eine gesättigte Lösung aus Natriumchlorid (300 ml) werden zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und mit einer Kombination einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (500 ml) und einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (300 ml) extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wird das Lösemittel durch Rotationsverdampfung bei 44°C/5 Torr entfernt, bis kein weiteres Destillat erhalten wird. Heptan (500 ml) wird zugegeben und zweimal durch Rotationsverdampfung entfernt. Heptan (250 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei 24°C gerührt, wonach der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt wird und dreimal mit Heptan (100 ml) gewaschen wird. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 60°C/5 Torr für 14 Stunden, werden 53,1 g (94,3% Reinheit, 78% Ausbeute) an 3-Spirocyclopentan-4-methoxy-1,3-dihydro-indol-2-on als Feststoff erhalten, Smp. 168–169°C. MS (ES+) m/z 218 (M+ + 1). Aus dem Filtrat wird eine zweite Menge (3,6 g, 96,3% Reinheit, 6% Ausbeute) unter Bildung einer Gesamtausbeute von 84% erhalten.
  • Alternativ dazu kann 3-Spirocyclopentan-4-methoxy-1,3-dihydroindol-2-on folgendermaßen hergestellt werden. Eine Aufschlämmung aus 4-Methoxyindolin-2-on (200 g, 1,2 mol) und Tetrahydrofuran (2,6 l) wird in einem Trockeneis/Acetonbad auf –70°C gekühlt. Eine Lösung aus Natriumbis(trimethylsilyl)amid und Tetrahydrofuran (4,9 l, 1 M Lösung), die auf 4°C vorgekühlt ist, wird zu dieser Aufschlämmung über 1,5 Stunden gegeben, während die Temperatur auf ≤ –69°C gehalten wird. Die entstehende Lösung wird bei dieser Temperatur für 20 Minuten nach der Zugabe gehalten wonach 1,4-Dichlorbutan (347 g, 2,7 mmol) in einer Portion zugegeben wird. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung kann sich über 4,5 Stunden auf 30°C erwärmen. Die Lösung wird dann auf 35°C für weitere 15,5 Stunden erhitzt. Es wird mit Methanol (260 ml), gefolgt von Wasser (3 l) und zuletzt, nach der Installation eines Eisbads konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (640 ml) gestoppt, bis der pH des Gemisches 2 beträgt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (1,6 l) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden mit 1 N wässriger Chlorwasserstoffsäure/gesättigtes Natriumchlorid (1,8 l, 1,0 l) gewaschen. Die wässrige Phase wird wieder mit Ethylacetat (1,2 l) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat/gesättigtem Natriumchlorid (1,2 l/1,2 l) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat, 170 g) und filtriert. Das Filtrat wird dann auf einen Rotationsverdampfer überführt, wobei ein Lösemittelaustausch mit Heptan (4 l) stattfindet. Nachdem die Aufschlämmung 2 l erreicht, wird sie gekühlt, filtriert und in einem 50°C Vakuumofen über Nacht unter Bildung eines granulären orangen Feststoffs (241,3 g, 92%) getrocknet, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Es werden Pyridinhydrochlorid (127,6 g, 1,1042 mol) und 2-Spirocyclopentan-4-methoxy-1,3-dihydro-indol-2-on (48,29 g, 0,2223 mol) vereinigt und in einer Schmelze bei 220°C für 80 min gerührt. Die Heizung wird entfernt und bei 100°C wird Wasser (150 ml) gefolgt von Ethylacetat (300 ml) bei 60°C zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird viermal mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit einer Kombination aus wässriger Chlorwasserstoffsäure (1 N, 100 ml) und einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (100 ml), dann mit einer Kombination aus einer gesättigten Lösung aus Natriumbicarbonat (100 ml), einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (100 ml) und Wasser (200 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösemittel durch Rotationsverdampfung entfernt. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (5 kg Silicagel, 5,4% Methanol, 43,3% Heptan, 51,3% Methylenchlorid) unter Bildung von 38,7 g (85%) an 3-Spirocyclopentan-4-hydroxy-1,3-dihydro-indol-2-on als Feststoff gereinigt. Smp. 215–216°C. MS (ES+) m/z 204 (M+ + 1).
  • Aceton (750 ml), 3-Spirocyclopentan-4-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-on (37,76 g, 0,1858 mol), pulverisiertes Kaliumcarbonat (53,92 g, 0,3901 mol) und (2S)-(+)-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (50,57 g, 0,1951 mol) werden vereinigt und das entstehende gelbe Gemisch wird für 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach der Entfernung des Lösemittels durch Rotationsverdampfung wird der entstehende Feststoff in Ethylacetat (750 ml), Wasser (2500 ml) und einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (100 ml) gelöst. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer gesättigten Lösung aus Natriumchlorid (200 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (5 kg Silicagel, 12 l an 3,0% Methanol, 55,0% Heptan, 42,0% Methylenchlorid, dann 9 l an 5,0% Methanol, 47,5% Heptan, 47,5% Methylenchlorid) gereinigt. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50°C/5 Torr für 12 Stunden werden 39,0 g (81%) des Titelepoxids als Feststoff erhalten, Smp. 153–154°C. MS (ES+) m/z 260 (M+ + 1).
  • Amine der Formel III
  • Die Amine 1–88 werden hergestellt oder aus im Handel erhältlichen Quellen zur Verwendung wie in Schema 1 beschrieben, erhalten. Diese Amine sind unten in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Amin 1
  • Ein Gemisch aus 7-Benzyloxygramin (1,99 g, 7,10 mmol), festem NaOH (298 mg, 7,22 mmol) und 2-Nitropropan (4,5 ml, 50 mmol) wird am Rückfluss erhitzt. Nach 10 Minuten am Rückfluss, entwikkelt sich eine dicke Aufschlämmung, die schwer zu rühren ist. Es wird eine Gasentwicklung beobachtet und zusätzlich wird 1 ml an 2-Nitropropan zugegeben, um das Gemisch aufzulockern. Nach 29 Stunden kann sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur abkühlen. Es wird Ether (30 ml) zugegeben und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird mit 10% Essigsäure (6 ml) behandelt, die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Wasser (2 × 25 ml) gespült. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 2,12 g an 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-7-(benzyloxy)indol (92%) konzentriert. MS (ES+) m/z 325.
  • Ein Gemisch aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-7-(benzyloxy)indol (25,0 g, 77,1 mmol), Raney Nickel® (9,5 g nasser Klumpen) und 3 A Ethanol (250 ml) wird auf 50 psig mit H2 unter Druck gesetzt und auf 60°C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Das Gemisch wird mit Tetrahydrofuran (100 ml) verdünnt und auf 50°C erwärmt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und der Kuchen wird mit 50°C Tetrahydrofuran (4 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wird zu einem Feststoff konzentriert, der im einem 50°C Vakuumofen unter Bildung von 22,41 g (99%) an 2-Methyl-1-[7-(benzyloxy)indol-3-yl]prop-2-ylamin getrocknet wird. MS (ES+) m/z 295 (100%).
  • Festes Di-tert-butyldicarbonat (20 g, 92 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus 2-Methyl-1-[7-(benzyloxy)indol-3-yl]prop-2-ylamin (31,54 g, 107,1 mmol), Triethylamin (16,5 ml, 118 mmol) und CH2Cl2 (300 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben, wobei die Aufschlämmung innerhalb von 2 Stunden zu einer homogenen Lösung wird. Nach 23,5 Stunden wird die Lösung in Wasser (200 ml) gegossen und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 0,5 M NaHSO4 (200 ml) extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 (125 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50% gesättigtem NaCl/gesättigtem NaHCO3 (300 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie mit CH2Cl2 gefolgt von 5% Ethylacetat/CH2Cl2 unter Bildung von 25 g an [2-(7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (70%) gereinigt. MS (ES–) m/z 393 (100%).
  • Ein Gemisch aus [2-(7-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (20,75 g, 52,6 mmol), 5% Pd/C (1,00 g, 5 Gewichtsprozent) und 3 A Ethanol (200 ml) wird mit H2 auf 55 psig unter Druck gesetzt und auf 50°C erhitzt. Nach 40 Minuten wird die Aufschlämmung filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 15,41 g an [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-diemthylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (96%) konzentriert. FDMS m/e = 305 (M+ + 1). Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethyl-ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (6,04 g, 19,8 mmol) in Dichlormethan (125 ml) wird Triethylamin (14 ml, 99,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und Trifluormethansulfonylanhydrid (4,4 ml, 25,8 mmol) wird tropfenweise als eine Lösung in Dichlormethan (25 ml) zugegeben. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat in Hexan, Gradientenelution) unter Bildung von 7,199 g an Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methyl-propyl)-1H-indol-7-ylester (83%) gereinigt. FDMS m/e = 437 (M+ + 1).
  • Eine Lösung aus 4-Brombenzamid (150 mg, 0,75 mmol), Bis(pinacolato)dibor (209 mg, 0,825 mmol), Kaliumacetat (0,221 g, 2,25 mmol) und {1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen}dichlorpalladiumdichlormethankomplex (18 mg, 0,0225 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wird für zwei Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird auf 20°C abgekühlt und Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (262 mg, 0,600 mmol), {1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen}dichlorpalladiumdichlormethankomplex (18 mg, 0,0225 mmol) und Natriumcarbonat (1,9 ml, 2 M, 3,75 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Fraktion wird mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Dichlormethan/10% Methanol, 0,7 M Ammoniak in Dichlormethan Gradientenelution) unter Bildung von 143 mg an {2-[7-(4-Carbamoylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethyletherl}carbaminsäure-tert-butylester (58%) gereinigt. FDMS m/e = 408 (M+ + 1).
  • Zu einer Lösung aus {2-[7-(4-Carbamoylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethyletherl}carbaminsäure-tert-butylester (333 mg, 0,817 mmol) in Dioxan (5 ml) bei 0°C wird Chlorwasserstoffsäure (4 ml), 4 M Lösung in Dioxan, 16 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für drei Stunden gerührt und dann für drei Stunden auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat verdünnt und dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann wird das Lösemittel im Vakuum unter Bildung von 208 mg der Titelverbindung (83%) entfernt. FDMS m/e = 308 (M+ + 1).
  • Amin 2
  • Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (305 mg, 0,699 mmol) in Tetrahydrofuran (4,5 ml) werden Natriumcarbonat (1 ml, 2 M, 2 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (32 mg, 0,0280 mmol) und 4-Trifluormethylbenzolborsäure (0,199 g, 1,05 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 282 mg an {1,1-Dimethyl-2-[7-(4-trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (93%) gereinigt. FDMS m/e = 433 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(4-trifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben hergestellt (205 mg, 99%). FDMS m/e = 333 (M+ + 1).
  • Amin 3
  • Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (340 mg, 0,779 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) werden Triethylamin (0,14 ml, 1,01 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (36 mg, 0,0312 mmol) und 3-Thiophenborsäure (130 mg, 1,01 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird siebenmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Phasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 198 mg an [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-3-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (69%) gereinigt. FDMS m/e = 371 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-3-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben hergestellt (132 mg, 95%). FDMS m/e = 271 (M+ + 1).
  • Amin 4
  • Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl-ester (437 mg, 1,00 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) werden Triethylamin (0,18 ml, 1,30 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (46 mg, 0,0401 mmol) und 2-Thiophenborsäure (167 mg, 1,30 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 22 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird siebenmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Bestandteile werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 116 mg an [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-2-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester (31%) gereinigt.
  • Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-thiophen-2-yl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben, hergestellt (120 mg, 95%). FDMS m/e = 271 (M+ + 1).
  • Amin 5
  • Zu einer Lösung aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl-ester (262 mg, 0,600 mmol) in Dimethylfromamid (3,5 ml) werden Triethylamin (0,11 ml, 0,780 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (28 mg, 0,0240 mmol) und 2,4-Bistrifluormethylbenzolborsäure (201 mg, 0,780 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 20 Stunden auf 100°C erhitzt, dann abgekühlt und mit Kochsalzlösung und Ethylacetat verdünnt. Die organischen Phasen werden mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (Hexan/20% Ethylacetat, Hexan Gradientenelution) unter Bildung von 268 mg an {2-[7-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (89%) gereinigt. FDMS m/e = 501 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {2-[7-(2,4-Bistrifluormethylphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie oben für Amin 1 beschrieben, hergestellt (208 mg, 100%). FDMS m/e = 401 (M+ + 1).
  • Amine 6 und 7
  • Ein Gemisch aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (15,55 g, 51,1 mmol), Bromacetonitril (10,7 ml, 153 mmol), K2CO3 (17,78 g, 128,6 mmol) und 2-Butanon wird am Rückfluss erhitzt. Nach 1 Stunde kann sich das Gemisch abkühlen und wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl konzentriert, das durch Blitzchromatographie mit CH2Cl2 gefolgt von 5% Ethylacetat/CH2Cl2 unter Bildung von 15,18 g an [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (86%) gereinigt wird. MS (ES–) m/z 342.
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester in 20 ml trockenem Ethanol werden 2 ml an 10% HCl in Ethanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH3 in Ethanol eluiert, eingedampft und auf einer Silicasäule mit CH2Cl2/10% NH3 in Ethanol auf 99/1 bis 90/10 unter Bildung von 231 mg des Amins 6 (34%) und 213 mg des Amins 7 (26%) gereinigt.
  • Alternative Herstellung für Amin 6
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,85 mmol) in Dioxan (5,0 ml) bei 0°C wird 4 N HCl (3,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann für 1 Stunde bei 0°C fortfahren und wird auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne verdampft, der entstehende Rückstand wird mit Wasser (25,0 ml) aufgenommen und gesättigtes NaHCO3 (5,0 ml) wird zugegeben. Dieses wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Eindampfung zur Trockne ergibt 590 mg des Titelamins (86%). FDMS m/e = 244,1 (M+ + 1).
  • Amine 8a und 8b
  • Phosphoroxychlorid (252 ml, 2,7 mol) wird tropfenweise über 15 Minuten zu vorgekühltem Dimethylformamid (–10°C) (1800 ml) gegeben, während die Temperatur unter –5°C gehalten wird und die entstehende Lösung wird für 1 Stunden bei –10°C bis 0°C gerührt. Eine Lösung aus 7-Benzyloxyindol (502 g, 2,25 mol) in Dimethylformamid (900 ml) wird tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Das Kühlbad wird entfernt und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 1 Stunde gerührt. Nach dem Kühlen auf 0°C wird 5 N NaOH (4,5 l) über 20 Minuten bei 0°C bis 5°C zugegeben. Das entstehende Gemisch wird am Rückfluss für 30 min erhitzt. Während dem Kühlen auf 10°C fällt das Produkt aus. Nach dem Rühren für 20 Minuten wird das Produkt filtriert, sorgfältig mit Wasser (4 × 1,5 l) gewaschen und bei 40°C unter Bildung von 574,5 g an 7-Benzyloxy-3-carbanal-1H-indol (101,6%) im Vakuum getrocknet.
  • Der rohe Aldehyd von oben (570 g, 2,25 mol), Ammoniumacetat (173,4 g, 2,25 mol) und Nitroethan (661,8 g, 8,8 mol) werden zu Xylol (1,35 l) gegeben. Das heterogene Gemisch wird am Rückfluss unter einer Dean-Starkfalle mit 4 A Molekularsieben in der sleeve für 30 Minuten ohne Rückfluss und für 45 Minuten mit Rückfluss zur Entfernung des Wassers erhitzt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird das Gemisch über 1 Stunde auf Raumtemperatur gekühlt und dann für 30 Minuten auf 0°C gekühlt. Das feste Produkt wird durch Filtration gewonnen und nacheinander mit Xylol (1 l), Wasser (1 l) und Xylol (1 l) gewaschen. Ein Trocknen im Vakuum über Nacht bei 40°C ergibt 610 g (88%) an 7-Benzyloxy-3-(2-nitroprop-1-enyl)-1H-indol (Nitroolefin).
  • Lithiumaluminiumhydrid (LAH, 24 g, 600 mmol) wird portionsweise zu trockenem Tetrahydrofuran (1800 ml) bei –5°C bis 5°C gegeben. Eine Lösung des Nitroolefins von oben (61,6 g, 200 mmol) in Tetrahydrofuran (1200 ml) wird zu der LAH Lösung über 30 Minuten gegeben während die Temperatur bei –5°C bis 5°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch über 1,5 Stunden auf 30°C erwärmt und bei 25°C bis 35°C für 2 Stunden gerührt. Um die Reaktion zu vollständigen, wird das Gemisch für 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Nach dem Kühlen auf 0°C wird die Reaktion durch nachfolgende Zugabe von Wasser (30 ml), 5 N NaOH (30 ml) und Wasser (100 ml) gestoppt und das entstehende Gemisch wird über das Wochenende gerührt. Die Aluminiumsalze werden durch Filtration entfernt und der Kuchen wird mit Tetrahydrofuran (500 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Bildung von 47,6 g (55% Reinheit, korrigierte Ausbeute, etwa 65% Reinheit) an 7-Benzyloxy-3-(2-aminopropyl)-1H-indol konzentriert.
  • Zu 7-Benzyloxy-3-(2-aminopropyl)-1H-indol (45,6 g, 65% rein, 102 mmol) werden Dichlormethan (450 ml) und Triethylamin (18,1 g, 179 mmol) unter Bildung einer Aufschlämmung gegeben. t-Butyloxycarbonylanhydrid (35,5 g, 163 mmol) wird portionsweise zu dem Gemisch über 5 Minuten gegeben und in den Kolben mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Es entwickelt sich Kohlendioxidgas und die Temperatur steigt von 23°C auf 31°C. Innerhalb von 1 Stunde ist die Reaktion vollständig und die Lösung wird nacheinander mit 1 N HCl, Wasser und 10% gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie (500 g Silicagel) unter Elution mit Dichlormethan gefolgt von 5% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt. Eine Kristallisation der das Produkt enthaltenden Fraktionen aus Ethylacetat/Hexan ergibt 33,9 g (86% Ausbeute) aus {1-Methyl-2-[7-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl)ethyl}carbaminsäure-tert-butylester.
  • {1-Methyl-2-[7-(benzyloxy)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (38,9 g, 102 mmol) wird zu einer Aufschlämmung aus 5% Pd/Kohle (3,89 g, an 50% wassernassem Katalysator) in Ethanol gegeben, das mit Toluol (389 ml) denaturiert ist. Das entstehende Gemisch wird mit Wasserstoff (50 psig) unter Druck gesetzt und auf 50°C erhitzt, während es in einer ParrTM Hydrierapparatur geschüttelt wird. Die Reaktion ist nach 3 Stunden vollständig, der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Lösemittel wird durch Rotionsverdampfung unter Bildung einer beinahe quantitativen Ausbeute an Sauerstoff sensitivem {1-Methyl-2-[7-hydroxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester entfernt. Das Phenol wird sofort im nächsten Schritt ohne Reinigung verwendet.
  • Der rohe {1-Methyl-2-[7-hydroxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester von oben (29,2 g, 102 mmol theoretisch) wird in Methylethylketon (300 ml) gelöst und Bromacetonitril (20,4 ml, 306 mmol) und Kaliumcarbonat (33,8 g, 250 mmol) werden zugegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt, der Kuchen wird mit Methylethylketon gewaschen und die vereinigten Filtrate werden durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Blitzchromatographie (500 g Silicagel, Elution mit 8 × 500 ml Dichlormethan, 4 × 500 ml an 5% Ethylacetat/Dichlormethan, 6 × 500 ml an 10% Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden konzentriert und Hexan wird zum Ausfällen des Produkts unter Bildung von 23,7 g (70,2% Ausbeute) an razemischem {1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester zu der Lösung gegeben.
  • Die zwei enantiomeren Verbindungen, die den razemischen {1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester bilden, werden durch präparative Chiralchromatographie mit quantitativer Ausbeute getrennt. Analytische Chromatographiebedingungen: ChiralPak AD (4,6 mm × 250 mm), 60% an 3 A Ethanol, 40% Heptan, 1 ml/min, 245 nm.
  • Zu einer Lösung aus (R)-{1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (1,2 mmol) in 10 ml trockenem Ethanol wird 1 ml an 10% HCl in Ethanol gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird eingedampft und der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule gegeben. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH3 in Ethanol eluiert und unter Bildung von 220 mg von Amin 8a (80%) als farbloses Öl eingedampft. Das Amin 8b wird aus (S)-{1-Methyl-2-[7-cyanomethoxy-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem für das Amin 8a beschriebenen ähnlich ist.
  • Amin 9
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (2,8 mmol) in 10 ml trockenem Dioxan wird 1 ml konzentrierte HCl zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH3 in Ethanol eluiert und unter Bildung von 667 mg des Amins 9 (91%) verdampft.
  • Amin 10
  • Zu einer Lösung des Amins 8b (1,4 mmol) in 5 ml trockenem Dioxan werden 0,5 ml konzentrierte HCl gegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, der Rückstand wird in Ethanol rückgelöst und auf eine SCX Säule aufgetragen. Nach dem Waschen mit Ethanol wird das Produkt mit 10% NH3 in Ethanol eluiert und unter Bildung von 320 mg des Amins 10 (92%) eingedampft.
  • Amin 11
  • Das Amin 11 wird gemäß dem in J. Med. Chem., 23: 285–289, 1980 beschriebenen Literaturverfahren hergestellt.
  • Amin 12
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (274 mg, 0,900 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wird Natriumhydrid (26 mg, 1,07 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 25 Minuten unter Stickstoff gerührt. 2-Chlornicotinonitril (187 mg, 1,35 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 80°C für 15 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Dann wird Wasser (50 ml) zugegeben, um die Reaktion zu stoppen und das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 50 ml an 1,00 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mittels Silicagelchromatographie (6% an 2 M Ammoniak in Methan, 94% Dichlormethan als mobile Phase) unter Bildung von 350 mg (96%) an {2-[7-(3-Cyanopyridin-2-yloxy)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester gereinigt. FDMS m/e = 407 (M+ + 1).
  • {2-[7-(3-Cyanopyridin-2-yloxy)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (119 mg, 0,293 mmol) wird in 10 ml an 1,4-Dioxan gelöst. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0°C gekühlt. Zum Gemisch werden 10 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan gegeben und das entstehende Gemisch wird bei 0°C unter Stickstoff für 5 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der pH des Wassers wird mittels Natriumbicarbonat auf 9 eingestellt und wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 218 mg des Titelamins (83%) entfernt. FDMS m/e = 307 (M+ + 1).
  • Amine 13 und 14
  • Die Titelamine werden jeweils aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 2-Chlorisonicotinonitril und [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 6-Chlornicotinonitril hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 12 beschrieben ist.
  • Amin 15
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (104 mg, 0,343 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) wird Natriumhydrid (10 mg, 0,410 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten unter Stickstoff gerührt. 6-Chlornicotinsäuremethylester (99 mg, 0,581 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird in einem Ölbad auf 80°C unter Stickstoff für 15 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird dann zusätzliche 5 Stunden auf 85°C erhitzt. Wasser (100 ml) wird zum Stoppen der Reaktion zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zweimal mit 50 ml an 1,00 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mittels Silicagelchromatographie (6% an 2 M Ammoniak in Methanol, 94% Dichlormethan wird als mobile Phase verwendet) unter Bildung von 87 mg (58%) an 6-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]nicotinsäuremethylester gereinigt. FDMS m/e = 440 (M+ + 1).
  • 6-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]nicitinsäuremethylester (87 mg, 0,198 mmol) wird in 5 ml an 1,4-Dioxan gelöst. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad auf 0°C abgekühlt. Zum Gemisch werden 15 ml an 4 N Chlorwasserstoffsäure in 1,4-Dioxan gegeben und das Gemisch wird bei 0°C für 5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Wasser aufgenommen. Der pH des Wassers wird mittels Natriumbicarbonat auf 10 eingestellt und mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 24 mg des Titelamins (36%) entfernt. FDMS m/e = 340 (M+ + 1).
  • Amin 16
  • Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)-5-chlorbenzo[b]thiophen auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
  • Amin 17
  • 3-Methylbenzo[b]thiophen (9,9 g, 67 mmol) wird in Tetrachlorkohlenstoff (133 ml) in Gegenwart von n-Bromsuccinimid (11,9 g, 67 mmol, 1,0 Äquivalente) fast bis zum Rückfluss erhitzt. 2,2'-Azobisisobutyronitril (2,2 g, 13,3 mmol, 0,2 Äquivalente) wird zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 2 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch eine Glasfritte filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Petrolether und Toluol unter Bildung von 6,42 g an 3-Brommethylbenzo[b]thiophen (42%) behandelt. Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)benzo[b]thiophen auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
  • Amin 18
  • Das Titelamin wird aus 3-(Brommethyl)benzofuran (J. Med. Chem., 40 (17): 2706–2725, 1997) auf ähnliche Weise hergestellt, wie dies in US 4 321 398 A beschrieben ist.
  • Amin 19
  • Ein Gemisch aus 2,3-Dihydro-1H-indol (5,74 g, 48,2 mmol) und (S)-Propylenoxid (2,8 g, 48,2 mmol) in Ethanol (200 ml) wird für 18 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das entstehende Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Bildung eines rohen Öls verdampft. Das Material wird durch Blitzchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 5,37 g (63%) an 2,3-Dihydro-1-(2-hydroxypropyl)indol gereinigt.
  • Zu einer Lösung aus 2,3-Dihydro-1-(2-hydroxypropyl)indol (4,87 g, 27,5 mmol) in CH2Cl2 (150 ml) bei 0°C wird Triethylamin (19,1 ml, 137,4 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (4,24 ml, 54,9 mmol) gegeben. Die Reaktion wird nach 10 Minuten durch die Zugabe von gesättigter NaHCO3 Lösung gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH2Cl2 extrahiert, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe Material wird in Dimethylformamid (150 ml) aufgenommen, Natriumazid (3,57 g, 54,9 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 7 Stunden auf 70°C erhitzt. Diethylether und Wasser werden zum gekühlten Reaktionsgemisch gegeben und die Wasserphase wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (15% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 4,44 g (80%) an 2,3-Dihydro-1-(2-azidopropyl)indol gereinigt.
  • 2,3-Dihydro-1-(2-azidopropyl)indol (3,93 g, 19,5 mmol) und Triphenylphosphin (6,38 g, 24,3 mmol) werden in Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst und Wasser (526 μl, 29,2 mmol) wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 8 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Dieser rohe Rückstand wird mit Methanol verdünnt und über eine Kationenaustauschersäule gegeben, um überschüssiges Triphenylphosphin und die Nebenprodukte zu entfernen. Eine Blitzchromatographie (90:10:1 CH2Cl2/Methanol/NH4OH) liefert 1,05 g des Titelamins (31%).
  • Amin 20
  • Zu einem Gemisch aus Boc-L-Alanin (5 g, 24,4 mmol), Indolin (3,2 ml, 29 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (9,2 ml, 53 mmol) in Dimethylformamid (130 ml) wird EDC (6,1 g, 32 mmol) und Hydroxybenzotriazol (3,9 g, 29 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen Ethylacetat und H2O aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Behandlung mit Hexan unter Bildung von 6,1 g des Boc-geschützten Titelamins (80%) gereinigt.
  • Zum Gemisch des Boc-geschützten Amins von oben (4,0 g, 13,8 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0°C wird Trifluoressigsäure (5 ml) gegeben. Es wird zusätzliche Trifluoressigsäure (5 ml) nach 1 Stunde und 2 Stunden zugegeben. Nach 2,5 Stunden wird das Gemisch mit gesättigter, wässriger NaHCO3 Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 2,0 g (77%) des Titelamins konzentriert.
  • Amin 21
  • Das Titelamin wird aus Boc-D-Alanin (5 g, 24,4 mmol) und Indolin (3,2 ml, 29 mmol) durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem oben für das Amin 20 beschriebenen ähnlich ist.
  • Amin 22
  • Zu einer Lösung aus [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (3,8 mmol) wird 2 N NaOH (10,0 ml, 20 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, auf etwa 10 ml eingedampft und mit 1 N HCl auf pH 3,0 angesäuert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Eine Eindampfung bis zur Trockne ergibt [3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl-1H-indol-7-yloxy]essigsäure (1,3 g, 95%). FDMS m/e = 363,2 (M+ + 1). Zu einer Lösung aus [3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yloxy]essigsäure (480 mg, 1,32 mmol) in Dimethylformamid (5,0 ml) wird Methylamin (1,52 ml, 1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,52 mmol) und Bop Reagenzien (670 mg, 1,52 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur vor einer Eindampfung zur Trockne gerührt. Der entstehende Rückstand wird unter Bildung von 500 mg an [1,1-Dimethyl-2(7-methylcarbamoylmethoxy-1H-indol-3-ylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (75%) chromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan). FDMS m/e = 375,1 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-methylcarbamoylmethoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (66%). FDMS m/e = 276,1 (M+ + 1).
  • Amin 23
  • Trifluormethansulfonsulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (200 mg, 0,46 mmol), Methylacrylat (80 mg, 0,92 mmol) und Triethylamin (0,40 ml, 3,0 mmol) wird in Dimethylformamid (2,0 ml) bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium (31 mg, 0,045 mmol) wird zugegeben, das Reaktionsgemisch wird auf 90°C erhitzt und kann über Nacht rühren. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in einen Trenntrichter gegossen, der Ethylacetat und Kochsalzlösung enthält (jeweils 50 ml) und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 140 mg an 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester (82%) gereinigt. FDMS m/e = 372,2 (M+ + 1). Die Titelverbindung wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester, wie für die alternative Präparation von Amin 6 beschrieben, hergestellt (82%). FDMS m/e = 277,2 (M+ + 1).
  • Amin 24
  • 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]propionsäuremethylester wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylsäuremethylester hergestellt, wie dies später für die Herstellung von {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester beschrieben ist (80%). FDMS m/e = 375,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]propionsäuremethylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung des Amins 6 beschrieben ist (100%).
  • Amin 25
  • 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Acrylamid hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 356,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (83%). FDMS m/e = 258,2 (M+ + 1).
  • Amin 26
  • {2-[7-(2-Carbamoylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus 3-[3-(2-tert-Butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-yl]acrylamid hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 28 beschrieben ist (100%). FDMS m/e = 360,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Carbamoylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 260,2 (M+ + 1).
  • Amin 27
  • {2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Methylvinylsulfon hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (98%). FDMS m/e = 392,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (80%). FDMS m/e = 293,2 (M+ + 1).
  • Amin 28
  • Zu einer Lösung aus {2-[7-(2-Methansulfonylvinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (0,40 g, 1,02 mmol) in Methanol (20,0 ml) wird 10% Pd/C (0,10 g) in Methanol (2,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserstoff gespült und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 320 mg an {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (80%) zur Trockne eingedampft. FDMS m/e = 395 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus [2-(7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (92%). FDMS m/e = 295,2 (M+ + 1).
  • Amin 29
  • {2-[7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus 1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und Acrylonitril hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (85%). FDMS m/e = 339,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur alternativen Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (94%). FDMS m/e = 240,2 (M+ + 1).
  • Amin 30
  • {2-[7-(2-Cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus {2-[7-(2-Cyanovinyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 28 beschrieben ist (86%). FDMS m/e = 341,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {2-[7-(2-Cyanoethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies zur alternativen Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (86%). FDMS m/e = 242,2 (M+ + 1).
  • Amin 31
  • {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 1-Vinyl-1,2,4-triazol hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (93%). FDMS m/e = 381,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die alternative Herstellung von Amin 6 beschrieben ist (56%). FDMS m/e = 282,2 (M+ + 1).
  • Amin 32
  • (1-Methyl-1H-indol-3-yl)acetonitril (J. Org. Chem., 63, 6053–6058, 1988) wird zu 1-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)cyclopentancarbonitril umgewandelt und dann wird diese Carbonitrilverbindung in das Titelamin durch Verfahren umgewandelt, die in Eur. J. Med. Chem., 31: 123–132, 1996 beschrieben sind.
  • Amin 34
  • Zu einer stark gerührten Lösung aus 2-Brom-4,6-difluoranilin (100 g, 0,48 mol) in Pyridin (400 ml) bei 0°C wird Ethylchlorformiat (70 ml, 0,73 mol) mit einer Geschwindigkeit gegeben, um die Temperatur unter 5°C zu halten. Wenn die Zugabe vollständig ist, wird das Gemisch bei 0°C bis 5°C weitere 2 Stunden gerührt, während es durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV) verfolgt wird. Die Reaktion kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, wird filtriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether/Ethylacetat (500 ml/250 ml) gelöst und mit H2O, 2,5 N HCl, wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und mit Petrolether unter Bildung von 126 g an 2-Brom-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (94%) behandelt.
  • In einem 2 l Kolben wird 2-Brom-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (42 g, 150 mmol) in CH3CN (500 ml) mit Vakuum entgast und mit N2 gespült. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium-(II) (10,5 g, 15 mmol, 10 Molprozent), gefolgt von Cul (710 mg, 4 mmol, 2,5 Molprozent) und Triethylamin (41 ml) werden zugegeben und mit 100 ml an CH3CN gewaschen. Trimethylsilylacetylen (31,8 ml, 225 mmol) wird zugegeben und die Reaktion wird unter N2 am Rückfluss erhitzt. Etwa 2 Stunden später ist das Ausgangsmaterial verbraucht, wie dies durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV) angezeigt wird. Die Reaktion wird gekühlt, filtriert, konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Hexangradient) unter Bildung von 30 g an 2-(Trimethylsilylethinyl)-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (71%) gereinigt.
  • Es wird frisches Natriumethoxid durch die vorsichtige Zugabe von NaH (16 g an 60% Öldispersion, 400 mmol) bis 550 ml Ethanol unter N2 hergestellt. 2-(Trimethylsilylethinyl)-4,6-difluor-N-carbethoxyanilin (28 g, 100 mmol) in 150 ml Ethanol wird zugegeben und die Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 45 Minuten gerührt, wobei sie durch TLC (20% Ethylacetat/Hexan, UV verfolgt wird, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht ist. Das Gemisch wird auf Rückfluss erhitzt und durch TLC beobachtet, bis das Zwischenproduktmaterial verbraucht ist (etwa 1 Stunde). Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt, konzentriert und es wird Diethylether zugegeben, mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 12 g an 5,7-Difluorindol (78%) gereinigt.
  • Das 1,0 M ICl in CH2Cl2 (43 ml, 43 mmol) wird zu einer Lösung aus 5,7-Difluorindol (6 g, 39 mmol) in 35 ml Pyridin unter N2 bei 0°C gegeben und das entstehende Gemisch wird für 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wird mit Toluol verdünnt und mit Kochsalzlösung, 1 N HCl und 1 N NaOH gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das rohe 3-Iod-5,7-difluorindol wird in Toluol (85 ml) gerührt und 5 N NaOH (70 ml), Tetrabutylammoniumbromid (1,25 g, 3,9 mmol) und dann Benzolsulfonylchlorid (6,2 ml, 48 mmol) werden zugegeben und das entstehende Gemisch wird für 24 Stunden gerührt. Das Zweiphasengemisch wird mit Toluol verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird mit Diethylether/Petrolether behandelt. Der entstehende Feststoff wird unter Bildung von 14,2 g an N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol (87%) filtriert.
  • Eine 3,0 M Diethyletherlösung aus Ethylmagnesiumbromid (7,3 ml, 21,8 mmol) wird unter N2 bei 0°C zu einer 95 ml Tetrahydrofuranlösung aus N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol (8,4 g, 20 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 20 Minuten bei 0°C gerührt, kann sich über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann erneut auf 0°C abgekühlt. Eine 20 ml Tetrahydrofuranlösung aus (S)-N,N-Dibenzyl-2-aminopropanal (Syn. Lett. 1997, 2, 223–224, 5,1 g, 22 mmol) wird zum Reaktionsgemisch gegeben und das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde gerührt während es sich auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit wässrigem NH4Cl gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 8,4 g an 2-(N,N-Dibenzylamino)-1-(1-benzolsulfonyl-5,7-difluor-1H-indol-3-yl)propan-1-ol (77%) gereinigt.
  • Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (0,7 g, 18 mmol) wird portionsweise zu einer Dioxan/Tetrahydrofuranlösung (90 ml/10 ml) aus 2-(N,N-Dibenzylamino)-1-(1-benzolsulfonyl-5,7-difluor-1H-indol-3-yl)propan-1-ol (1,9 g, 3,3 mmol) unter N2 bei 0°C gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist kann sich die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mit H2O und 15% wässrigem NaOH gestoppt, filtriert und das Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 1,2 g an Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1H-indol-3-yl)-1(S)-methylethyl]amin (86%) gereinigt.
  • Ein 100 ml Ethanolgemisch aus Dibenzyl-[2-(5,7-difluor-1H-indol-3-yl)-1(S)-methylethyl]amin (930 mg, 2,4 mmol), Ammoniumformiat (1,5 g, 24 mmol) und 10% Palladium auf Kohle (250 mg, 0,24 mmol) wird für 1 Stunde am Rückfluss gekocht, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie mittels eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH2Cl2/Methanol/NH4OH unter Bildung von 420 mg des Titelamins (83%) gereinigt.
  • Amin 35
  • Das Titelamin wird aus N-Benzolsulfonyl-3-iod-5,7-difluorindol und (R)-N,N-Dibenzyl-2-aminopropanal durch ein Verfahren hergestellt, das im wesentlichen zu dem für das Amin 34 beschriebenen ähnlich ist.
  • Amine 33 und 36
  • Die Titelamine werden wie in J. Med. Chem., 40: 2762–2769, 1997 beschrieben hergestellt.
  • Amin 37
  • NaH (180 mg einer 60% Öldispersion, 4,5 mmol) wird zu einer Lösung aus Dibenzyl[2-(5,7-Difluor-1H-indol-3-yl)-1(R)-methylethyl]amin (1,4 g, 3,6 mmol) in 20 ml Dimethylformamid unter N2 bei 0°C gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 20 Minuten gerührt und kann sich dann über 20 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Eine 5 ml Lösung aus Iodmethan in Dimethylformamid (7,2 mmol) wird tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit kaltem, wässrigem NaHCO3 gestoppt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und durch Blitzchromatographie (SiO2, Ethylacetat/Hexan-Gradient) unter Bildung von 1,3 g an Dibenzyl-[2-(5,7-Difluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1(R)-methylethyl]amin (89%) gereinigt.
  • Dibenzyl[2-(5,7-difluor-1-methyl-1H-indol-3-yl)-1(R)methylethyl]amin (1,23 g, 3 mmol) wird auf dieselbe Weise wie Amin 34 unter Bildung von 500 mg des Titelamins von den Schutzgruppen befreit (76%).
  • Amin 38
  • POCl3 (10,9 ml, 71 mmol) wird tropfenweise zu 21 ml an Dimethylformamid unter N2 bei 10–20°C gegeben, für 15 Minuten gerührt und dann wird eine 13 ml Dimethylformamidlösung aus 5-Methoxy-6-fluorindol (J. Med. Chem., 22: 63–69, 1979, 10,7 g, 64,7 mmol) mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um die Reaktionstemperatur zwischen 10 und 20°C zu halten. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird das Gemisch für 1 Stunde gerührt. Es wird zerstoßenes Eis und wässriges NaOH (12,5 g, 50 ml H2O) zur Reaktion gegeben. Das entstehende Gemisch wird mit einer Heizpistole für 1 Minute bis zum Rückfluss erhitzt, auf 10°C abgekühlt und unter Bildung von 11,8 g an 6-Fluor-5-methoxy-1H-indol-3-carbaldehyd (95%) filtriert.
  • Ein Gemisch aus Nitroethan (44 ml, 611 mmol), 6-Fluor-5-methoxy-1H-indol-3-carbaldehyd (11,8 g, 61 mmol) und Ammoniumacetat (1,78 g, 23 mmol) wird bei 100°C für 3 Stunden gerührt, kann abkühlen und wird unter Bildung von 14 g an 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-nitropropenyl)-1H-indol (92%) filtriert.
  • Eine 45 ml Tetrahydrofuranlösung aus 6-Fluor-5-methoxy-3-(2-nitropropenyl)-1H-indol (2,83 g, 11,3 mmol) wird tropfenweise zu einer 60 ml Tetrahydrofuransuspension aus LAN (2,14 g, 56,5 mmol) bei 0°C gegeben und das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und wird dann für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird mit H2O und 15% wässrigem NaOH gestoppt, dann filtriert, konzentriert und das Filtrat wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert, konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (90:10:1 CH2Cl2/Methanol/NH4OH) unter Bildung von 1 g des Titelamins (41%) gereinigt.
  • Amin 39
  • Eine 0°C Lösung aus 4-Hydroxyindol (20 g, 150 mmol) in 500 ml Dimethylformamid wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 6,6 g, 165 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird Bromacetonitril (11,5 ml, 165 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und dreimal mit H2O gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Normalphasen HPLC (SiO2, 5% Stufengradient von 0 bis 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 25 g an (1H-Indol-4-yloxy)acetonitril (97%) gereinigt.
  • Eine 0°C Lösung aus (1H-Indol-4-yloxy)acetonitril (5,93 g, 34,4 mmol) in 175 ml an Tetrahydrofuran wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 1,65 g, 41,3 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird (S)-(–)-Propylenoxid (4 g, 68,9 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und für 3 Tage rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit H2O gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 10% Stufengradient von 0 bis 40% Ethylacetat in Hexan) ergibt 2,1 g des alkylierten Produkts (26%).
  • Eine 0°C Lösung des alkylierten Produkts (1,8 g, 7,82 mmol) in 40 ml CH2Cl2 und 3,3 ml an Triethylamin wird mit Methansulfonylchlorid (1,2 ml, 15,6 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) und 1 M wässriger Na2CO3 Lösung (100 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Mesylat wird in 40 mol Dimethylformamid gelöst und NaN3 (1,0 g, 15,6 mmol) wird zugegeben. Das entstehende Gemisch wird für 4,5 Stunden auf 60°C erhitzt, dann in H2O (100 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Azid wird in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit Triphenylphosphin (2,56 g, 9,78 mmol) behandelt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch für 3 Stunden auf 60°C erhitzt. Wasser (100 ml) wird zur Hydrolyse des Zwischenproduktazaylids zugegeben und das Erhitzen wird für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 100% CHCl3 dann 2,5% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 1,65 g (7,2 mmol, 92%) des Titelamins.
  • Amine 40 und 41
  • Die Titelamine werden jeweils aus Methylindol-4-carboxylat und Methylindol-5-carboxylat hergestellt, wie dies im wesentlichen für das Amin 39 beschrieben ist.
  • Amin 46
  • Eine 0°C Lösung aus Indol (7 g, 59,8 mmol) in 200 ml Dimethylformamid wird mit NaH (60% Dispersion in Mineralöl, 3,1 g, 77,7 mmol) behandelt. Nach 20 Minuten wird Bromacetonitril (4,2 ml, 59,8 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch kann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit H2O (3 × 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 5% dann 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 2,53 g an Indol-1-ylacetonitril (27%) gereinigt.
  • Eine Lösung aus Indol-1-ylacetonitril (2,5 g, 16 mmol) in 100 ml Ethanol und 15 ml wasserfreiem NH3 wird mit Raney Nickel (300 mg) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für 8 Stunden (80°C) unter einer H2 Atmosphäre (300 psi) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 2% dann 4% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 715 mg des Titelamins (28%).
  • Amine 42, 43, 44 und 48
  • Die Titelamine werden jeweils aus 5-Hydroxyindol, 4-Hydroxy-2-methylindol, Indol und 6-Hydroxyindol hergestellt, wie dies im wesentlichen für das Amin 39 beschrieben ist.
  • Amin 49
  • Eine Aufschlämmung aus 4-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol (4,3 g, 22,4 mmol) in 14,1 ml an 2-Nitropropan wird mit festem NaOH (941 mg, 23,5 mmol) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 10% wässriger Essigsäure (25 ml) angesäuert und das Rühren wird für 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3,71 g an 4-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (76%) konzentriert.
  • Eine Lösung aus 4-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (3,7 g, 17,0 mmol) in 95 ml Ethanol und 70 ml Ethylacetat wird mit 5% Pd/C (900 mg) behandelt und das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden bei Umgebungstemperatur unter einer H2 Atmosphäre (60 psi) geschüttelt. Es wird zusätzliches 5% Pd/C (900 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird erneut H2 bei 60 psi ausgesetzt, während es über Nacht auf 50°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 1% Stufengradient von 0 bis 10% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 1,16 g des Titelamins (33%).
  • Amin 50
  • Das Amin 50 wird aus 5-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol in einem Verfahren hergestellt, das zu dem für die Herstellung des Amins 49 beschriebenen ähnlich ist.
  • Amin 51
  • Methylindol-4-carboxylat (7,0 g, 40 mmol) und Eschenmoser Salz (N,N-Dimethylmethylenammoniumiodid, 7,8 g, 42 mmol) werden in 130 ml Essigsäure vereinigt. Nach dem Erhitzen auf 65°C für 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Der entstehende Feststoff wird mit Ethylacetat behandelt, filtriert und im Vakuum unter Bildung von 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylesterhydroiodid in quantitativer Ausbeute getrocknet.
  • Eine 0°C Lösung aus 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-4-carbonsäuremethylesterhydrochlorid (19 g, 52,7 mmol) in 75 ml Methanol und 75 ml 2-Nitropropan wird nacheinander mit Dimethylsulfat (10 ml, 105,5 mmol) und festem Natriummethoxid (6,3 g, 110,6 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und nach dem Rühren über Nacht wird das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (300 ml) und gesättigter wässriger NH4Cl Lösung (500 ml) verdünnt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 betrocknet und im Vakuum unter Bildung von 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester in quantitativer Ausbeute konzentriert.
  • Eine Lösung aus 3-(2-Methyl-2-nitropropyl)-1H-indol-4-carbonsäuremethylester (14,8 g, 53,6 mmol) in 70 ml Tetrahydrofuran und 70 ml an Ethylacetat wird mit Raney Nickel (3,3 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird über Nacht unter einer H2 Atmosphäre (60 psi) erhitzt (60°C). Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 2,5% Stufengradient von 2,5 bis 20% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 9,21 g des Titelamins (71%).
  • Amin 53
  • Eine Lösung des Amins 52 (1,0 g, 4,06 mmol) und NH4Cl (800 mg, 15 mmol) in 100 ml Methanol wird mit 5 ml wasserfreiem NH3 befüllt. Das entstehende Gemisch wird in eine Bombe eingeschlossen und für 40 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Radialchromatographie (SiO2, 10% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) unter Bildung von 344 mg des Titelamins (37%) gereinigt.
  • Amin 55
  • Eine 0°C Lösung aus 1,2-Diamino-2-methylpropan (650 ml, 6,21 mmol), Indol-3-carbonsäure (1,0 g, 6,21 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2,7 ml, 15,2 mmol) in 30 ml an CH2Cl2 wird mit 1-[3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (1,2 g, 6,21 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H2O gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des rohen Rückstands (SiO2, 10% an 2 M NH3/Methanol in CHCl3) ergibt 752 mg des Titelamins (52%).
  • Amin 57
  • 6-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol wird aus 6-Fluor-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol durch ein Verfahren hergestellt, das zu dem für das Amin 49, Absatz 1 beschriebenen ähnlich ist.
  • Eine Lösung aus 6-Fluor-3-(2-methyl-2-nitropropyl)-1H-indol (1,16 g, 4,91 mmol) in 6 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methanol wird mit CuSO4 × 5H2O (400 mg, 1,35 mmol) und NaBH4 (882 mg, 23,3 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit H2O (20 ml), CH2Cl2 (20 ml) und konzentriertem NH4OH (5 ml) behandelt. Nach 1 Stunde werden die Phasen getrennt und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 951 mg des Titelamins (94%) konzentriert.
  • Amin 58
  • 6-Benzyloxyindol-3-carboxaldehyd wird in 2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethylamin umgewandelt, indem man nacheinander die für das Amin 61, erster Absatz und dann für das Amin 57, erster und zweiter Absatz beschriebenen Verfahren befolgt.
  • Eine Lösung aus 2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethylamin (4,9 g, 16,6 mmol) in 125 ml an CH2Cl2 wird mit t-Butyloxycarbonylanhydrid (BOC2O, 4,0 ml, 17,5 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H2O verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 5,01 g an [2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (76%) gereinigt.
  • Eine Lösung aus [2-(6-Benzyloxy-1H-indolyl-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (4,62 g, 11,7 mmol) in 300 ml Ethanol wird mit 5% Pd/C (1,0 g) behandelt und das entstehende Gemisch wird unter einer H2 Atmosphäre mit 60 psi über Nacht bei Umgebungstemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und im Vakuum konzentriert. Das rohe Phenol wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst und mit Triton-B (8,5 ml, 17,6 mmol) und Bromacetonitril (900 μl, 12,8 mmol) behandelt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit H2O (100 ml) verdünnt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit H2O (2 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 20% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung von 954 mg des Boc-geschützten Amins 58 (24%) gereinigt.
  • Das Boc-geschützte Amin wird im wesentlichen wie für das Amin 6 beschrieben unter Bildung des Titelamins 58 mit einer Ausbeute von 66% von den Schutzgruppen befreit.
  • Amin 59
  • Das Titelamin wird aus 5-Benzyloxy-3-(dimethylaminomethyl)-1H-indol durch Befolgen der für das Amin 57, erster und zweiter Absatz, gefolgt von den für das Amin 58, zweiter bis vierter Absatz beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Amin 60
  • Das Amin 60 wird aus 7-Fluorindol hergestellt, indem man nacheinander die für das Amin 51, erster Absatz, Amin 49, erster Absatz und Amin 51, dritter Absatz beschriebenen Verfahren befolgt.
  • Amin 61
  • Eine Lösung aus Methyl-3-formylindol-6-carboxylat (8,0 g, 39,3 mmol) in 270 ml Methanol wird mit Dimethylamin (40% wässrig, 267 ml, 2,56 mol) bei Umgebungstemperatur behandelt. Nach 45 Minuten wird NaBH4 (4,45 g, 118,1 mmol) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 55°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch kann sich abkühlen und wird dann mit CHCl3 (200 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der rohe Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, 100% Ethylacetat, dann 20% 2 M NH3/Methanol in CHCl3) unter Bildung von 9,07 g an 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-6-carbonsäuremethylester (99%) gereinigt. Das Amin 61 wird aus 3-Dimethylaminomethyl-1H-indol-6-carbonsäuremethylester im wesentlichen gemäß den für Amin 49, erster Absatz und Amin 51, dritter Absatz beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Amine 52, 56, 62, 65 und 87
  • Die Titelamine werden jeweils aus Methylindol-5-carboxylat, 5-Cyanoindolmethylindol-7-carboxylat, 6-Cyanoindol und 4-Cyanoindol in einem Verfahren hergestellt, das zu dem ähnlich ist, welches für die Herstellung von Amin 51 beschrieben ist.
  • Amin 63
  • Das Amin 63 wird aus Amin 62 mit einer Ausbeute von 61% hergestellt, indem man im wesentlichen das für Amin 53 beschriebene Verfahren befolgt.
  • Amin 64
  • Das Titelamin wird wie für die Amine 8a und 8b, Absätze 1 bis 6 beschrieben hergestellt.
  • Amin 66
  • Eine Lösung aus [2-(7-Hydroxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (609 mg, 2,0 mmol) wird in trockenem Dimethylformamid (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und mit Natriumhydrid (84 mg, 2,1 mmol, 60% Dispersion in Öl) behandelt, das portionsweise über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wird. Das Gemisch wird in einem Eis/Wasserbad gekühlt und Methyl-2-chloracetat (434 mg, 4,0 mmol) wird tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktion wird dann mit gesättigter Kochsalzlösung gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphase wird getrocknet und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der durch Silicagelchromatographie (Gradientenelution, Chloroform mit 1%–10% an 20% Methanol in Acetonitril) unter Bildung von 230 mg an [2-(7-(Methoxycarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (30%) gereinigt wird.
  • Eine Lösung aus Methansulfonamid (106 mg, 1,12 mmol) und Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 0,56 ml, 1,12 mmol) in trockenem Dichlormethan (5,0 ml) wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus [2-(7-(Methoxycarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (160 mg, 0,425 mmol) in trockenem Dichlormethan (1,5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer 1 N HCl Lösung (3,4 ml) gestoppt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 220 mg an [2-(7-Methansulfonamidylcarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (90%) eingedampft.
  • Das Titelamin wird aus [2-(7-(Methansulfonamidylcarbomethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester wie für die Herstellung von Amin 1 beschrieben hergestellt (108 mg, 70%).
  • Amin 67
  • [2-(7-Cyanomethoxy-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (500 mg, 1,46 mmol) wird in Boran in Tetrahydrofuran (3,0 ml einer 1,0 M Lösung, 3 mmol) unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann durch die Zugabe von Methanol, das mit HCl Gas gesättigt ist (1,5 ml), gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für 30 Minuten hydrolysiert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird mit gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat (20 ml) behandelt. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatphasen werden getrocknet und unter Bildung eines rohen Rückstands konzentriert, der durch Elution von einem SCX Harz (20% an 2 M NH3 in Methanol in CHCl3) gereinigt wird, um nach einer Eindampfung 390 mg an [2-(7-(2-Aminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (77%) zu ergeben.
  • [2-(7-(2-Aminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (270 mg, 0,78 mmol) und 1H-Benzotriazol-1-ylmethansulfonat (Tet. Lett., 40: 117–120, 1999, 170 mg, 0,82 mmol) in trockenem Dimethylformamid (6,0 ml) bei Raumtemperatur wird unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Der Rückstand wird in 5% an 2 M NH3 in Methanol in CHCl3 (5 ml) aufgenommen und der Feststoff wird durch Filtration entfernt. Eine Eindampfung des Filtrats ergibt 270 mg an 2-(7-(2-Methansulfonylaminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (82%).
  • 2-(7-(2-Methansulfonylaminoethoxy)-1H-indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl]carbaminsäure-tert-butylester (350 mg, 0,82 mmol) wird mit 4,0 M HCl in Dioxan unter Bildung von 170 mg der Titelverbindung von den Schutzgruppen befreit (89%).
  • Amine 68–71
  • Die Titelamine werden aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester und jeweils: 4-Methoxycarbonylbenzolborsäure, 4-Acetamidylbenzolborsäure, 3-Methoxycarbonylbenzolborsäure und 5-Methoxycarbonylthiophen-2-ylborsäure unter Verwendung des zur Herstellung von Amin 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Amin 72
  • Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 1-Vinylimidazol hergestellt, wie dies zur Herstellung des Amins 23 (36%) beschrieben ist, FDMS m/e = 282,2 (M+ + 1).
  • Amin 73
  • (2-{7-[2-(4-Cyanophenyl)vinyl]-1H-indol-3-yl}-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 4-Cyanosterol wie für die Herstellung von Amin 23 beschrieben hergestellt (93%). FDMS m/e = 315,2 (M+ + 1).
  • Das Titelamin wird aus (2-{7-[2-(4-Cyanophenyl)vinyl]-1H-indol-3-yl}-1,1-dimethylethyl)carbaminsäure-tert-butylester hergestellt, wie dies für die Herstellung von Amin 28 beschrieben ist. FDMS m/e = 318,2 (M+ + 1).
  • Amin 74
  • {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-pyrazin-2-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und 2-Vinylpyrazin hergestellt, wie dies zur Herstellung von Amin 23 beschrieben ist (99%). FDMS m/e = 393,2 (M+ + 1).
  • Die Boc-Schutzgruppe an {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-pyrazin-2-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester wird wie in Amin 6 beschrieben unter Bildung des Titelamins entfernt (94%). FDMS m/e = 293,2 (M+ + 1).
  • Amin 75
  • Das Titelamin wird aus [1,1-Dimethyl-2-(7-trifluormethansulfonylmethyl-1H-indol-3-yl)ethyl]carbaminsäure-tert-butylester und p-Sulfonamidostyrol wie für die Herstellung von Amin 23 beschrieben hergestellt (70%). FDMS m/e = 370,2 (M+ + 1).
  • Amin 76
  • Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-6-ylester wird aus 6-Benzyloxygramin und 2-Nitropropan wie für die Herstellung von Amin 1, Absätze 1 bis 5 beschrieben hergestellt. Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-6-ylester und Acrylonitril werden umgesetzt und die Boc-Schutzgruppe wird aus dem entstehenden Produkt entfernt, wie dies bei der Herstellung von Amin 23 beschrieben ist, um das Titelamin (75%) zu erhalten. FDMS m/e = 240,2 (M+ + 1).
  • Amin 77
  • Das 7-Nitroindol (20,0 g, 123,3 mmol) und Eschenmoser's Salz (24,0 g, 129,5 mmol) werden in Eisessig (500 ml) suspendiert und bei 65°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der entstehende Feststoff wird filtriert und mit Ethylacetat (2 × 50 ml) gewaschen. Dieser Feststoff wird dann in einem Vakuumofen unter Bildung von 39,3 g des gewünschten 7-Nitrograminhydroiodidsalzes (89,4%) getrocknet.
  • Das 7-Nitrograminsalz (2,0 g, 5,8 mmol) wird in einem Gemisch aus 2-Nitropropan (9,5 ml) und Methanol (9,5 ml) suspendiert. Dimethylsulfat (1,09 ml, 11,5 mmol) wird tropfenweise über eine Spritze zugegeben und die entstehende gelbe Lösung wird für 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Natriummethoxid (0,62 g, 11,5 mmol) wird dann in einer Portion zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von gesättigter NH4Cl Lösung und Ethylacetat gestoppt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 unter Bildung von 1,0 g a 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-nitroindol (69%) getrocknet.
  • 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-nitroindol (1,89 g, 7,2 mmol) wird in Ethylacetat (75 ml) gelöst und 10% Pd/C (750 mg) wird zugegeben. Das Gemisch wird unter einem Stickstoffballon für 2 bis 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter Entfernung des Pd/C filtriert und das Filtrat wird unter Bildung eines rohen Öls verdampft. Das rohe 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-aminoindol wird sofort in Pyridin (100 ml) gelöst und die Lösung wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Benzolsulfonylchlorid wird langsam zugegeben und das Gemisch wird für 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor das Eisbad entfernt wird. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, bevor es durch die Zugabe von 1 N HCl und Ethylacetat gestoppt wird. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat mehrmals extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 unter Bildung eines rohen Öls getrocknet. Das rohe Material wird durch Blitzchromatographie (25% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 1,9 g an 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-benzolsulfonamidylindol (71%) gereinigt.
  • 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-benzolsulfonamidylindol (1,90 g, 5,1 mmol) wird in ein Parr Reaktionsgefäß gegeben und in 3 A Ethanol (500 ml) gelöst. Raney Nickel (5 g) wird zur Lösung gegeben. Die Reaktion wird mit Wasserstoff unter Druck gesetzt und über Nacht bei 60°C unter einem Wasserstoffdruck von 60 psi hydriert. Wenn die Reaktion vollständig ist, wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Raney Nickel wird durch Vakuumfiltration entfernt. Das Lösemittel wird unter Bildung des Titelamins eingedampft.
  • Amin 78
  • 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-methansulfonamidylindol wird aus rohem 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-aminoindol und Methansulfonylchlorid hergestellt und 3-(2-Nitro-2-methylpropyl)-7-methansulfonamidylindol wird durch das für das Amin 77 (2,3 g) beschriebene Verfahren in das Titelamin umgewandelt.
  • Amin 79
  • Das Boc-geschütze Titelamin wird aus Boc-α-Methylalanin und Indolin durch das oben für das Amin 20 beschriebene Verfahren hergestellt, außer dass die Reaktion in Dichlormethan ausgeführt wird und das rohe Boc-geschützte Amin wird durch Normalphasenblitzchromatographie (Silicagel, 20–60% Ethylacetat/Hexan) gereinigt.
  • Zu einem Gemisch des Boc-geschützten Titelamins (1,0 g, 3,3 mmol) in Dioxan (8 ml) bei Raumtemperatur wird 4 M HCl/Dioxan (8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Das entstehende Material wird in Methanol (10 ml) gelöst, mittels einer Kationenaustauschersäule gereinigt und unter Bildung von 640 mg des Titelamins (95%) konzentriert.
  • Amin 80
  • Zu einer Lösung aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylvinyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,55 mmol) in Methanol (20,0 ml) wird 10% Pd/C (0,50 g) in Methanol (2,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Stickstoff gespült und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 850 mg an {2-[7-(2-Methansulfonylethyl)-1H-indol-3-yl]-1,1-dimethylethyl}carbaminsäure-tert-butylester (81%) eingedampft. FDMS m/e = 395,2 (M+ + 1).
  • Zu einer Lösung aus {1,1-Dimethyl-2-[7-(2-[1,2,4]triazol-1-ylethyl)-1H-indol-3-yl]ethyl}carbaminsäure-tert-butylester (220 mg, 0,57 mmol) in Dioxan (5,0 ml) bei Raumtemperatur wird 4 N HCl (5,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser (25,0 ml) aufgenommen, gesättigtes NaHCO3 (5,0 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne unter Bildung von 150 mg des Titelamins (90%) eingedampft.
  • Amin 81
  • 3-Trifluormethylbrombenzol (1 Äquivalent) wird in Dimethylsulfoxid (3 ml/mmol) unter Argon gelöst und Bis(pinacolato)dibor (1,1 Äquivalente), Kaliumacetat (3 Äquivalente) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium-(II)-dichloriddichlormethankomplex (0,03 Äquivalente) werden zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C erhitzt und dann für 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester (0,8 Äquivalente), 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium-(II)-dichloriddichlormethan (0,03 Äquivalente) und 2 M Na2CO3 (5 Äquivalente) werden unter Argon zugegeben. Das entstehende Gemisch wird auf 80°C erhitzt und kann bei dieser Temperatur über Nacht rühren. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat oder CH2Cl2 extrahiert. Der organische Extrakt wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Bildung der Boc-geschützten Titelverbindung chromatographiert (Silicagel, CH2Cl2/ethanolisches NH3, 98/2).
  • Das Boc-geschützte Amin wird in 5 N HCl in Isopropanol (5 ml/mmol) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird verdampft, in Ethanol gelöst und auf eine 5 g SCX Säule aufgetragen, die mit Methanol konditioniert ist. Die Säule wird zweimal mit 5 ml Ethanol zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen. Die Titelverbindung wird dann mit 5 ml ethanolischem NH3 und 5 ml Ethanol eluiert. Eine Eindampfung des Lösemittels ergibt das von den Schutzgruppen befreite Amin.
  • Amine 82–84
  • Die Titelamine werden aus Trifluormethansulfonsäure-3-(2-tert-butoxycarbonylamino-2-methylpropyl)-1H-indol-7-ylester und jeweils Ethyl-3-brombenzoat, 3'-Bromacetophenon und 4'-Bromacetophenon unter Verwendung des für die Herstellung von Amin 81 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Amin 85
  • Das Amin 85 wird durch Hydrolyse des Methylesters von Amin 62 im wesentlichen gemäß dem für das Amin 86 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Amin 86
  • Eine Lösung des Amins 61 (2 g, 8,12 mmol) in 24 ml Tetrahydrofuran und 8 ml MeOH wird mit wässrigem 1 M LiOH (8,1 ml) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 60°C erhitzt. Eine zusätzliche Portion an wässrigem 1 M LiOH (2 ml) wird zugegeben und das Erhitzen wird über Nacht für 24 Stunden fortgesetzt, um die Hydrolyse bis zur Vollständigkeit zu treiben. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum unter Bildung des rohen Lithiumsalzes als weißer Feststoff konzentriert.
  • Amin 88
  • Das Amin 88 wird aus Indol-2-carbonsäure und 1,2-Diamino-2-methylpropan im wesentlichen gemäß dem für das Amin 55 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiele
  • Repräsentatives Verfahren 1: Aminierung des Epoxids
  • Es wird ein Gläschen mit einer Lösung eines einzelnen Amins der Formel III (0,2 M Ethanol oder t-Butanol, 90 μM) und einer Lösung eines einzelnen Epoxids der Formel II (0,2 M in Dimethylsulfoxid, 80 μM) befüllt. Das Gläschen wird zugeschmolzen und für 24–48 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Methanol verdünnt und über eine Kationenaustauschersäule gegeben, wobei das basische Material mit methanolischem 1 N Ammoniak eluiert wird.
  • Repräsentatives Verfahren 2: Aminierung des Epoxids
  • Ein gerührtes Gemisch aus einem Epoxid der Formel II (1 Äquivalent) und einem Amin der Formel III (1–2 Äquivalente) in Ethanol, Methanol, n-Butanol oder t-Butanol wird bei 70–80°C für 2 bis 72 Stunden erhitzt. Das Lösemittel wird unter Bildung eines rohen Öls bis zur Trockne verdampft, das wahlweise mit Methanol oder Ethanol verdünnt wird und vor einer weiteren Reinigung über eine Kationenaustauschersäule gegeben wird (Elution des Produkts als freie Base mit methanolischem 1 N Ammoniak).
  • Die Endprodukte, die durch das repräsentative Verfahren 1 oder 2 hergestellt werden, können ferner durch Blitz- oder Radialchromatographie gereinigt werden. Typische Chromatographiebedingungen umfassen: a) Die Verwendung eines variablen Gemisches aus 25:5:1 Chloroform/Methanol/Ammoniumhydroxid und 9:1 Chloroform/Methanol, b) eines variablen Gemisches aus 90:10:1 CH2Cl2/ethanolischem NH3 Gradienten, c) Dichlormethan/6–12% Methanol, 0,15–0,35 M Ammoniak in Dichlormethangradient, d) Methylenchlorid mit einem Stufengradienten von 2 bis 8% Methanol, e) Chloroform/2,0 M Ammoniak in Methanol von einer 0–10% bis 6–20% Gradientenelution oder f) isokratisch 6–8% an 2 M Ammoniak in Methanol: 92–94% Dichlormethan.
  • Alternativ dazu können die Endprodukte auf einem mit C18 versehenen Silicagel mittels einer Umkehrphasenflüssigchromatographie (Acetonitril/Wasser mit 0,01% Chlorwasserstoffsäure oder 0,1% Trifluoressigsäure) entweder mit Massenverfolgung oder UV Verfolgung gereinigt werden. Wenn die Reinigung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer freien Base führt, kann die so hergestellte freie Base einer Salzbildung unterzogen werden, beispielsweise durch Auflösung der freien Base in CH2Cl2 oder Diethylether, Zugabe von ethanolischem 1 M HCl oder einer Lösung aus HCl in Diethylether und Verdampfung der flüchtigen Bestandteile oder wie dies im Detail später beschrieben ist.
  • Beispielsweise kann ein Hydrochloridsalz durch Auflösung der freien Base in Dichlormethan, Diethylether oder einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol und der Zugabe von ethanolischem 1 M HCl, einer Lösung aus HCl in Diethylether oder 0,5 M Ammoniumchlorid hergestellt werden. Das entstehende Gemisch kann für eine kurze Zeit rühren, beispielsweise 5 Minuten, bevor die flüchtigen Bestandteile verdampft werden und eine optionale Verteilung in Diethylether unter Bildung des Hydrochloridsalzes erfolgt.
  • Die Oxalatsalze können durch Lösen der freien Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat, optional unter Zugabe von Methanol aus Löslichkeitsgründen hergestellt werden. Die entstehende Lösung wird mit 1 Äquivalent einer 0,5 M Lösung aus Oxalsäure in Ethylacetat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird entweder im Vakuum konzentriert oder zentrifugiert, getrennt und die Feststoffe werden unter Bildung des Oxalatsalzes getrocknet.
  • Zur Herstellung eines Succinatsalzes kann die freie Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat oder Methanol gelöst und dann mit 1 Äquivalent an Bernsteinsäure in Methanol behandelt werden. Die entstehende Aufschlämmung wird in der minimalen Menge an Methanol gelöst und dann unter Bildung des Succinatsalzes im Vakuum konzentriert.
  • Die folgende Tabelle zeigt repräsentative Kombinationen aus Aminen und Epoxiden, die wie im repräsentativen Verfahren 1 oder 2 beschrieben, umgesetzt werden. Die Herstellung des gewünschten Produkts wird über Massenspektrumsanalyse (MSA) bestätigt. Die Daten für Emax ± Standardabweichung (SEM), die im späteren Abschnitt „Demonstration der Funktion" diskutiert werden, sind für die Verbindungen ebenfalls mitaufgenommen, wenn sie verfügbar sind. Die Emax Werte stellen das Mittel von mindestens 3 Läufen dar, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Tabelle 3
    Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Beispiel 66
    Figure 00440002
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 13 (1 Äquivalent) in Ethanol (0,02 mol Solut/ml) wird Cysteamin (1,2 Äquivalente) gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird unter Bildung der freien Base der Titelverbindung chromatographiert (5% methanolischer 2 N Ammoniak in Dichlormethan). Bernsteinsäure (1 Äquivalent) in Methanol wird zur freien Base gegeben, das Gemisch kann rühren und wird dann unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne eingedampft. FDMS m/e = 501,2 (M+ + 1). Emax (SEM) = 84,9 (2,8).
  • Beispiel 67
    Figure 00450001
  • Das Amin 6 wird mit dem Epoxid 3 in t-Butanol auf eine Weise alkyliert, die zu der im repräsentativen Verfahren 2 beschriebenen ähnlich ist, um das gekuppelte Produkt zu ergeben. Die Lösung des rohen Zwischenproduktnitrils (0,185 mmol) in 1,5 ml t-Butanol wird dann direkt mit NaOH (100 mg) behandelt. Ethanol (1,5 ml) wird zugegeben, um bei der Löslichkeit zu helfen und das entstehende Gemisch wird für 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 5 Mikrometersäule, Gradient 5–95% CH3CN in H2O mit 0,01% HCl, 20 ml/min über 12 Minuten) unter Bildung von 21,6 mg der Titelverbindung (21%) gereinigt. MS 522,3, Emax (SEM) = 80,1 (6,2).
  • Beispiel 68
    Figure 00450002
  • Die Titelverbindung wird durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 21 mit NaOH auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 67 beschriebenen ähnlich ist. MS: 508,1. Emax (SEM) = 73,3 (1,2).
  • Beispiel 69
    Figure 00450003
  • Eine Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 24 (196 mg, 0,388 mmol) in 1,2 ml an 3:1:1 Tetrahydrofuran:Methanol:H2O wird mit LiOH (30 mg, 1,25 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei 60°C erhitzt und dann im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Roh produkts durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 5 Mikrometersäule, Gradient 5–95% CH3CN in H2O mit 0,01% HCl, 20 ml (min über 12 Minuten) ergibt 115 mg der Titelverbindung (53%). MS 492,4. Emax (SEM) = 37,9 (5,0).
  • Beispiel 70
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wird mit einer Ausbeute von 19% durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 25 in einem Verfahren hergestellt, das zu dem in Beispiel 69 beschriebenen ähnlich ist. MS 492,4. Emax (SEM) = 53,5 (2,4).
  • Beispiel 71
    Figure 00460002
  • Die Titelverbindung wird durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 33 auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 69 beschriebenen ähnlich ist. MS 492,2. Emax (SEM) = 59,5 (4,9).
  • Beispiel 72
    Figure 00460003
  • Die Titelverbindung wird durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 32 auf eine Weise hergestellt, die zu der in Beispiel 69 beschriebenen ähnlich ist. MS 492,3. Emax (SEM) = 56,2 (4,3).
  • Beispiel 73
    Figure 00470001
  • Die Verbindung von Beispiel 4 (103 mg) wird in Methanol gelöst. 2 N Natriumhydroxid wird zugegeben und das Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird Wasser zugegeben und der pH des Gemisches wird mittels 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 3 eingestellt. Das wässrige Gemisch wird mit Ethylacetat (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel wird verdampft. Das Produkt wird mittels HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten auf YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril) unter Bildung von 12,5 mg der Titelverbindung gereinigt. FDMS m/e = 585 (M+ + 1 der freien Base). Emax/SEM) = 82,4 (5,4).
  • Beispiel 74
    Figure 00470002
  • Die Verbindung von Beispiel 4 (101 mg, 1,0 Äquivalente), Azidotrimethylsilan (206 mg, 10,0 Äquivalente) und Dimethylzinnoxid (15 mg, 0,5 Äquivalente) werden in Toluol gelöst und das Gemisch wird für 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird in Methanol gelöst. Die Lösung wird durch ein Kissen aus Silicagel gegeben, um die Zinnverbindung abzufangen. Das Filtrat wird eingedampft und die Verbindung wird durch HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten auf YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril) unter Bildung von 66,8 mg der Titelverbindung gereinigt. FDMS m/e = 609 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 78,1 (5,9).
  • Beispiel 75
    Figure 00480001
  • Kaliumcarbonat wird zu Dimethylsulfoxid gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und für 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Verbindung von Beispiel 4 wird gelöst in Dimethylsulfoxid zum Gemisch gegeben, wonach die tropfenweise Zugabe von Wasser erfolgt. Das Gemisch kann für 10 bis 15 Minuten rühren und dann wird 30% Wasserstoffperoxid tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wird gesättigte, wässrige Natriumsulfitlösung und Wasser zugegeben und das Gemisch wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten und mit Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen werden filtriert und unter Bildung der freien Base der Titelverbindung eingedampft. Das Produkt wird mittels HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten auf YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Trifluoressigsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Acetonitril) unter Bildung von 52,3 mg der Titelverbindung gereinigt. FDMS m/e = 584 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 80,1 (5,6).
  • Beispiel 76
    Figure 00480002
  • Die rohe Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 3 (96 mg) durch das in Beispiel 74 beschriebene Verfahren hergestellt. Das Produkt wird mittels HPLC (5–95% Lösemittel B in 3,8 Minuten auf YMC ODS-A (0,46 × 50 mm), Lösemittel A = 0,1% Chlorwasserstoffsäure/Wasser, Lösemittel B = 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril) unter Bildung von 36,6 mg der Titelverbindung gereinigt. FDMS m/e = 609 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 80,1 (4,0).
  • Beispiel 77
    Figure 00490001
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 42 (1 Äquivalent) in Methanol wird Natriumhydroxid (0,93 ml, 2 M, 1,86 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann mit HCl verdünnt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC (Acetonitril/0,01% HCl in Wasser) unter Bildung der Titelverbindung chromatographiert. FDMS m/e = 568 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 79,9 (6,8).
  • Beispiel 78
    Figure 00490002
  • Die Verbindung von Beispiel 44 wird in die Titelverbindung durch das zur Herstellung der Verbindung von Beispiel 77 beschriebene Verfahren umgewandelt (58%). FDMS m/e = 568 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 93,5 (10,4).
  • Beispiel 79
    Figure 00490003
  • Die Verbindung von Beispiel 45 wird in die freie Base der Titelverbindung durch das für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 77 beschriebene Verfahren umgewandelt, außer dass keine Chromatographie mit der freien Base ausgeführt wird. Anstelle dessen wird die rohe freie Base in einer kleinen Menge an Ethylacetat gelöst und mit 1 Äquivalent Bernsteinsäure in Methanol behandelt. Die entstehende Aufschlämmung wird in der minimalen Menge an Methanol gelöst und dann im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (61%) konzentriert. FDMS m/e = 574 (M+ + 1 der freien Base). Emax (SEM) = 75,1 (3,8).
  • Beispiel 80
    Figure 00500001
  • Die Verbindung von Beispiel 65 (80 mg, 0,15 mmol) wird in Methanol (10,0 ml) gelöst. 2 N NaOH (0,5 ml) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, auf etwa 2 ml eingedampft und dann mit Wasser auf 20 ml verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 2 ml eingedampft und dann mit Wasser auf 20 ml verdünnt. Die entstehende Lösung wird durch eine C18 Kartusche gegeben, mit Wasser (50 ml) gewaschen und mit Methanol (25 ml) eluiert. Der Methanoleluent wird unter Bildung der Titelverbindung (90%) eingedampft. FDMS m/e = 520,2 (M+ + 1). Emax (SEM) = 77,2 (3,5).
  • Beispiel 81
    Figure 00500002
  • Zu einer Lösung der freien Base der Verbindung von Beispiel 20 (2 Äquivalente) in Toluol wird Dimethylzinnoxid (1 Äquivalent) und Azidotrimethylsilan (20 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der entstehende Rückstand wird mit 20% Methanol (2 N Ammoniak) in Dichlormethan unter Bildung der freien Base der Titelverbindung chromatographiert. Bernsteinsäure (1 Äquivalent) in Methanol wird zur freien Base gegeben und das entstehende Gemisch kann rühren, bevor es unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne eingedampft wird. FDMS m/e = 544,0 (M+ + 1). Emax (SEM) = 77,4 (3,3).
  • Beispiel 82
    Figure 00500003
  • Das Epoxid 3 und das Amin 76 werden umgesetzt und das entstehende Ethanolaminprodukt als freie Base wird wie oben im repräsentativen Verfahren 2 beschrieben isoliert. Die freie Base wird mit Azidotrimethylsilan wie oben in Beispiel 81 unter Bildung des 6-Vinylanalogons der Titelverbindung umgesetzt. Die Vinylgruppe wird wie oben für das Amin 28 beschrieben unter Bildung der Titelverbindung hydriert. FDMS m/e = 544,2 (M+ + 1). Emax (SEM) = 72,7 (1,8).
  • Beispiel 83
    Figure 00510001
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 49 (1,02 mmol) in Methanol wird 10% Pd/C (100 mg/mmol Substrat) in Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserstoff gespült und die Hydrierung wird mit einem Wasserstoffballon über Nacht ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung der Titelverbindung zur Trockne eingedampft. FDMS m/e = 554,2 (M+ + 1). Emax (SEM) = 79,3 (7,8).
  • Beispiel 84
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 50 wie für die Herstellung der Verbindung von Beispiel 83 beschrieben hergestellt. FDMS m/e = 631,3 (M+ + 1). Emax (SEM) = 78,5 (2,9).
  • Beispiel 85
    Figure 00510003
  • Eine Lösung der rohen freien Base von Beispiel 64 (302 mg, 0,64 mmol) in 7,5 ml Dimethylsulfoxid wird mit pulverisiertem K2CO3 (177 mg, 1,28 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird auf 0°C gekühlt und 73 μl an 30% H2O2 werden tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden 1 ml an 20% KOH und zusätzliche 200 μl an 30% H2O2 zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden 20 ml H2O zugegeben und das entstehende Gemisch wird in einem Eis-H2O Bad für 1 Stunde gekühlt und dann mit CHCl3 extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC (YMC ODSA C18 5 μm Säule, Gradient von 5–95% CH3CN in H2O mit 0,01% HCl, 20 ml/Minute über 12 Minuten) unter Bildung von 45,3 mg der Titelverbindung (13%) gereinigt. Emax (SEM) = 48,3 (4,2).
  • Funktionsdemonstration
  • Die Gene, die kodieren für den humanen β1-adrenergen Rezeptor (Frielle et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 7920–7924, 1987), den humanen β2-adrenergen Rezeptor (Kobika et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 46–50, 1987, Emorine et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84: 6995–6999, 1987) und den humanen β3 adrenergen Rezeptor (Granneman et al., Molekular Pharmacology, 44 (2): 264–270, 1993) werden einzeln in einen phd Expressionsvektor (Grinell et al., Bio/technology, 5: 1189–1192, 1987) subkloniert und in die DXB-11 Ovarzellinie des Chinesischen Hamsters (CHO) durch Calciumphosphatfällungsverfahren transfiziert. Die stabil transfizierten Zellen werden bis zu 95% Konfluenz in 95% Dulbeccos modifiziertem Eagles Medium (DMEM), 5% fetalem Rinderserum und 0,01% Prolin angezogen. Das Medium wird entfernt und die Zellen werden mit Phosphat-gepufferter (pH 7,4) Kochsalzlösung (ohne Magnesium und Calcium) gewaschen. Die Zellen werden dann mittels einer enzymfreien Zelldissoziationslösung (Specialty Media, Lavallette, New Jersey) abgehoben und durch Zentrifugation pelletiert.
  • Zellen aus jeder der obigen Zelllinien werden resuspendiert und zu einer Platte mit 96 Vertiefungen (20 000/Vertiefung) gegeben. Die Zellen werden bei 37°C mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung für 20 Minuten in Puffer (Hank's Balanced Salt Solution, 10 mM HEPES, 0,1% BSA, 1 mM L-Ascorbinsäure, 0,2% Dimethylsulfoxid, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin, pH 7,4) inkubiert. Nach dem Anhalten der Inkubation mit Stoppuffer (50 mM Na-Acetat, 0,25% Triton X-100, pH 5,8) wird der c-AMP Spiegel durch den Scintillationsproximitätstest (SPA) mittels einer Modifikation des im Handel erhältlichen c-AMP Kits (Amersham, Arlington Heights, IL) mit Kaninchen anti-cAMP Antikörper (ICN Biomedicals, Aurora, Ohio) für den Kit quantifiziert.
  • Sigmodiale Dosis-Reaktionskurven aus dem Rezeptor-gekuppelten c-AMP Ganzzelltest werden an eine logische Gleichung mit 4 Parametern mittels einer nicht-linearen Regression angepasst: y = (a – d)/(1 + (Dosis/c)b + d, worin a und d Reaktionen bei 0 und der Maximaldosis sind, b der Steigungsfaktor ist und c die wie vorher beschriebene EK50 (DeLean et al., Am. J. Physiol., 235, E97–E102, 1978) ist. Die EK50 wird als die Konzentration ermittelt, die 50% der maximalen Reaktion gegenüber jedem Agonisten hervorruft.
  • Isoproterenol wird in der Technik als nicht-selektiver β3 Agonist akzeptiert und wird verbreitet als Vergleichsfaktor bei der Evaluierung der Aktivität der Verbindungen verwendet. Siehe Trends in Pharm. Sci., 15: 3, 1994. Die prozentuale intrinsische Aktivität (Emax) der repräsentativen Verbindungen der Erfindung wird relativ zu Isoproterenol durch die maximale Reaktion der Verbindung dividiert durch die maximale Reaktion von Isoproterenol mal 100 ermittelt.
  • Vorhoftachykardie der Ratte in vitro
  • Männliche Ratten (250–350 g) (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, Indiana, USA) werden durch Enthauptung getötet. Die Herzen werden entfernt und der linke und rechte Vorhof werden durchtrennt und mit einem Faden in Gewebebädern montiert, die 10 ml modifizierte Krebslösung enthalten. Die anfängliche Ruhespannung beträgt 1,5–2,0 g beim Start des Experiments (Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol., 320: 145, 1982). Die Gewebe können sich für etwa 30 Minuten mit starker Sauerstoffbegasung vor der Exposition gegenüber einer erfindungsgemäßen Verbindung äquilibrieren.
  • Um die Fähigkeit der Testverbindungen zu evaluieren, die Herzfrequenz zu erhöhen, werden die repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kummulativ zugegeben, wenn die Vorhoffrequenz einen stabilen Zustand aus der vorherigen Zugabe erreicht hat. Die Verbindungszugabe wird fortgesetzt, bis keine weitere Zunahme der Vorhoffrequenz mehr auftritt oder eine Konzentration von 10–4 M erreicht ist. Die Erhöhungen in Schlägen pro Minute (bpm) wird für jede Konzentration der Testverbindung durch ein BioPac System (Br. J. Pharmacol., 126: 1018–1024, 1999) gemessen.
  • Relativ zu einer Verbindung der Formel I, worin R1, R1a, R2, R3 und R4 für Wasserstoff stehen, R5 und R6 beide für Methyl stehen, X2 für O steht und R7 für 5-Carboxamidopyrid-2-yl steht (nicht beansprucht, allgemein beschrieben in US 5 786 356 A ), zeigen die entsprechenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Verringerung der atrialen Tachykardie.
  • Brauchbarkeit
  • Als Agonisten des β3 Rezeptors sind die Salze der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Zuständen bei Menschen und Tieren brauchbar, worin der β3 Rezeptor bekanntermaßen eine Rolle spielt.
  • Die Erkrankungen, Störungen oder Zustände, für die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, umfassen unter anderem (1) Diabetes mellitus, (2) Hyperglykämie, (3) Obesität, (4) Hyperlipidämie, (5) Hypertriglyceridämie, (6) Hypercholesterinämie, (7) Atherosklerose der koronaren, cerebrovaskulären und peripheren Arterien, (8) Bluthochdruck, (9) Störungen der Gallenblase einschließlich akuter und chronischer Cholecystitis, (10) Depression, (11) erhöhter intraokularer Druck und Glaucom, (12) unspezifisches Durchfallsyndrom, (13) hepatische Steatose [Fettdegeneration der Leber] und mit Obesität zusammenhängende Erkrankungen/Störungen wie: (14) Gastrointestinale Störungen, einschließlich Magengeschwür, Ösophagitis, Gastritis und Duodenitis (einschließlich der durch H. pylori ausgelösten), intestinale Ulcerationen (einschließlich entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proctitis) und gastrointestinale Ulcerationen, (15) irritables Darmsyndrom und andere Störungen, die eine verringerte Darmmotilität erfordern, (16) diabetische Retinopathie, (17) neuropathische Blasendysfunktion, (18) Osteoarthritis, (19) restrictive Lungenerkrankung, (20) obstruktive Schlafapnöe, (21) kongestives Herzversagen, (22) Venenstau und Hauterkrankungen, die mit einem Venenstau verwandt sind, (23) verringerte Libido (sowohl bei Männern als auch Frauen) und (24) akute und chronische Cystitis. Der Ausdruck „mit Obesität zusammenhängend" meint, dass die Symptome dieser Erkrankungen durch den vorliegenden Salzeffekt auf das Gewicht des Patienten gelindert werden.
  • Patienten, die einer Obesitätsbehandlung bedürfen, sind jene mit einem Body Mass Index (BMI) > 27 oder jene mit einem BMI ≥ 25, wenn weitere Leiden vorhanden sind, beispielsweise Bluthochdruck, Schlafapnöe und/oder Oesteoarthritis. Eine Patientenpopulation die einen besonderen Behandlungsbedarf hat, sind jene mit einem BMI > 30 oder > 27 mit weiteren Leiden.
  • Patienten mit einem Bedarf für eine Bluthochdruckbehandlung sind häufig übergewichtige Individuen, das heißt jene mit einem BMI ≥ 25, können aber auch ein normales Körpergewicht aufweisen (das heißt einen BMI < 25).
  • Patienten mit einem Bedarf für eine Typ 2 Diabetesbehandlung sind typischerweise Individuen mit einem BMI < 25, das heißt Individuen, die nicht übergewichtig sind.
  • Formulierung
  • Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch gut bekannte Verfahren und mit gut bekannten und leicht verfügbaren Inhaltsstoffen hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff (Verbindung der Formel I) gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosol (als Feststoff oder in einem flüssigem Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
  • Formulierungsbeispiele Formulierung 1 Tabletten
    Figure 00550001
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepresst.
  • Formulierung 2 Suspensionen
    Figure 00550002
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Formulierung 3 Intravenöse Lösung
    Figure 00550003
  • Die Lösung der obigen Bestandteile wird einem Patienten mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.
  • Dosis
  • Die spezifisch verabreichte Dosis wird durch die einzelnen Umstände bestimmt, die jede Situation umgeben. Diese Umstände umfassen den Verabreichungsweg, die medizinische Vorgeschichte des Empfängers, den pathologischen Zustand oder das Symptom, das behandelt wird, die Schwere der zu behandelnden Zustände/Symptome und das Alter und Geschlecht des Empfängers. Zusätzlich ist es verständlich, dass die verabreichte therapeutische Dosis durch einen Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Im allgemeinen beträgt eine effektive minimale Tagesdosis einer Verbindung der Formel I etwa 1, 5, 10, 15 oder 20 mg. Typischerweise beträgt eine wirksame Maximaldosis etwa 500, 100, 60, 50 oder 40 mg. Vor allem liegt die Dosis zwischen 15 mg und 60 mg. Die exakte Dosis kann gemäß der Standardpraxis in der Medizin durch "Dosistitration" am Patienten bestimmt werden, die die anfängliche Verabreichung einer geringen Dosis der Verbindung und dann die graduelle Erhöhung der Dosis umfasst, bis der gewünschte therapeutische Effekt beobachtet wird.
  • Verabreichungsweg
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, topischem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung der Erkrankungen oder Zustände verwendet werden, für die die vorliegenden Salze brauchbar sind, beispielsweise die Behandlung von Obesität und/oder Typ 2 Diabetes. Solche anderen Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die hierfür herkömmlich verwendet werden, gleichzeitig oder sequenziell mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Einheitsdosierungsform bevorzugt, die diese anderen Arzneimittel zusätzlich zum vorliegenden Salz enthält. Demnach umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die, welche auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00570001
    worin die gestrichelte Linie für eine Einfach- oder Doppelbindung steht, m für 0, 1 oder 2 steht, D für NR9, O oder S steht, R1 für H, CN, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, CO2R10, CONR10R10, NR10COR10, NR10R10, OR10, SR10, SOR10, SO2R10 oder SO2NR10R10 steht, R2 für H, C1-C6 Alkyl oder Benzyl steht, R3 für C1-C6 Alkyl oder Benzyl steht, oder R2 und R3 unter Kombination mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen carbocyclischen C3-C7 Ring bilden, mit der Maßgabe, dass falls R3 für C2-C6 Alkyl oder Benzyl steht, R2 dann für Wasserstoff stehen muss, R4 für H oder C1-C6 Alkyl steht, R5 eine Bindung mit X2 bildet oder für H, Cyano, C1-C6 Alkyl, CONR11R11 oder CO2R11 steht, R6 mit X2 eine Bindung bildet oder für H oder C1-C6 Alkyl steht, R7 jeweils unabhängig für Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl oder C1-C6 Alkoxy steht, R8 steht für H, CO2R12, CONR12R12, CH=CHR13, CH2CH2R13, NR12R12, NR12SO2R12, O(CR14R15)nR16, O(CR14R15)pR17, SO2R12, SO2NR12R12, optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus, R9 mit X2 eine Bindung bildet oder für H oder C1-C6 Alkyl steht, R10, R11 und R12 unabhängig jeweils für H, C1-C6 Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R10 oder zwei R11 oder zwei R12 Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R10 oder R11 oder R12 Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können, R13 für Cyano, CO2R18, CONR18R18, CONR18SO2R18, SO2R18, einen Heterocyclus oder optional substituiertes Phenyl steht, R14 und R15 jeweils unabhängig für H oder C1-C6 Alkyl stehen, R16 für Wasserstoff, CO2R19, CONR19R19, SO2R19, SO2NR19R19, optional substituiertes Phenyl oder einen optional substituierten Heterocyclus steht, R17 für Cyano, NR20R20, NR20SO2R20 oder OR20 steht, R18, R19 und R20 jeweils unabhängig für H, C1-C6 Alkyl oder Phenyl stehen oder wenn zwei R18 oder zwei R19 oder zwei R20 Reste an dasselbe Stickstoffatom gebunden sind, diese R18 oder R19 oder R20 Reste mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Hexamethyleniminorings kombinieren können, n für 0, 1, 2 oder 3 steht, p für 1, 2 oder 3 steht, X für OCH2, SCH2 oder eine Bindung steht, X1 für eine Bindung oder (CR21R22)q steht, X2 für eine Bindung, CO, CONR23 oder NR23CO steht, q für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, R21 und R22 jeweils unabhängig für H oder C1-C6 Alkyl stehen oder R21 und R22 mit dem Kohlenstoff, an den sie beide gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C3-C7 Rings kombinieren, und R23 für H oder C1-C6 Alkyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00580001
    worin m für 0 oder 1 steht, R1 für H, Methyl, Ethyl, CF3, Chlor oder Fluor steht, R2 und R3 beide für Methyl stehen oder mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, unter Bildung eines carbocyclischen C4-C5 Rings kombinieren, R7 für Fluor steht, R8 steht für H, CO2H, CH2CH2R13, Thienyl, das einmal mit CO2H substituiert ist, Phenyl, das einmal oder zweimal unabhängig mit CO2H, CF3, CO(C1-C4 Alkyl) oder CO2(C1-C4 Alkyl) substituiert ist, für OCH2CONHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CH2NHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CN, OCH2CO2H, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano, CO2H oder Tetrazol substituiert ist, für OCH2(4,5-Dihydrothiazol) oder NHSO2R12, R12 für C1-C4 Alkyl oder Phenyl steht, R13 für Cyano, CO2H, CONR18R18, CO2(C1-C4 Alkyl), SO2(C1-C4 Alkyl), 1,2,4-Triazol, 1,2,3,4-Tetrazol, Pyrazin oder Phenyl steht, das einmal mit SO2NR24R24 substituiert ist, R18 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl steht, R21 und R22 jeweils unabhängig für H oder Methyl stehen, und R24 jeweils unabhängig für H oder C1-C4 Alkyl steht, oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 der Formel
    Figure 00590001
    worin R8 steht für H, CH2CH2R13, Phenyl, das einmal mit CO2H substituiert ist, OCH2CONHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CH2NHSO2(C1-C4 Alkyl), OCH2CO2H, O(Pyridin), worin der Pyridinrest einmal mit Cyano, CO2H oder Tetrazol substituiert ist, für OCH2(4,5-Dihydrothiazol) oder NHSO2R12, R12 für Phenyl steht, und R13 für CO2H, 1,2,3,4-Tetrazol oder Pyrazin steht, oder ein Salz hiervon.
  4. Verbindung, die folgende ist
    Figure 00590002
    oder ein pharmazeutisches Salz hiervon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, die das Hydrochloridsalz ist.
  6. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger umfasst.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei der Behandlung von Typ 2 Diabetes, Obesität oder zur Verwendung bei der Agonisierung des β3-Rezeptors.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Typ 2 Diabetes.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, das die Umsetzung einer Verbindung der Formel II
    Figure 00600001
    mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00600002
    in Gegenwart eines geeigneten Lösemittels umfasst.
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