JP5261176B2 - 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 - Google Patents
電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5261176B2 JP5261176B2 JP2008527014A JP2008527014A JP5261176B2 JP 5261176 B2 JP5261176 B2 JP 5261176B2 JP 2008527014 A JP2008527014 A JP 2008527014A JP 2008527014 A JP2008527014 A JP 2008527014A JP 5261176 B2 JP5261176 B2 JP 5261176B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- thiazol
- benzenesulfonamide
- imidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本出願は、あらゆる目的のために参照によって全体を本明細書に援用する2005年8月16日に出願された米国仮特許出願第60/708,866号明細書の優先権を主張する。
電位作動型ナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞、および中枢および末梢神経系のニューロンをはじめとする全ての興奮細胞に見られる。ニューロン細胞では、ナトリウムチャンネルが活動電位の迅速な上昇行程を発生させる主な原因である。したがって、ナトリウムチャンネルは、神経系における電気信号の惹起および伝播に必須である。したがって、ナトリウムチャンネルの妥当で適切な機能は、ニューロンの正常な機能のために必要である。したがって、てんかん(ヨーゲスワリ(Yogeeswari)ら、Curr.Drug Targets、5(7):589〜602頁、2004年10月)、不整脈(ノーブル(Noble)D.、Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A.、99(9):5755〜6頁、2002年4月30日)筋緊張症(キャノン(Cannon)、S.C.、Kidney Int.、57(3):772〜9頁、2000年3月)、および疼痛(ウッド(Wood),J.N.ら、J. Neurobiol.、61(1):55〜71頁、2004年10月)をはじめとする、多様な医学的障害の根底に、異常なナトリウムチャンネル機能があると考えられる(遺伝性イオンチャンネル障害のレビューについてはヒュブナー(Hubner)C.A.、イエンチ(Jentsch)T.J.、およびハム(Hum)、Mol Genet.、11(20):2435〜45頁、2002年10月1日を参照されたい)。下の表1を参照されたい。
様々な複素環式アリールスルホンアミドが、ナトリウムチャンネルの強力な修飾因子であることが今や発見された。続く考察において、末梢神経系に限局性のナトリウムチャンネル阻害、特にTTX−sナトリウムチャンネルの選択的阻害剤であり、TTX−sナトリウムチャンネルサブユニットをはじめとするチャンネルを通過するナトリウムイオン流束の阻害によって疼痛を治療するのに有用な化合物を参照して、本発明を例示する。本発明の化合物および方法は疾患を治療するのに有用であり、そこでは1つ以上のTTX−sナトリウムチャンネルを調節することで、疾患の緩和を提供する。特に興味深いのは、疼痛および中枢または末梢神経系障害、好ましくは末梢神経系障害を治療するための本発明の化合物および方法の使用である。本発明は急性、慢性、炎症性、および/または神経障害性疼痛を治療するために役立つ。
略語
ここで使用する略語は、一般に化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。例えばCHOはチャイニーズハムスター卵巣、EBSSはアールの平衡塩類溶液、SDSはドデシル硫酸ナトリウム、Et3Nはトリエチルアミン、MeOHはメタノール、DMSOはジメチルスルホキシドである。
「疼痛」という用語は、例えば体性痛(侵害性刺激に対する正常な神経応答)および神経障害性疼痛(明らかな侵害性インプットなしのことが多い傷害または変性感覚経路の異常な応答)などの刺激または神経応答について述べられる疼痛、例えば慢性疼痛および急性疼痛などの時間的に区分される疼痛、例えば軽度、中程度、または重度などその重篤性に関して区分される疼痛、および例えば炎症性疼痛、癌疼痛、AIDS疼痛、関節症、片頭痛、三叉神経痛、心臓虚血状態、および糖尿病性ニューロパシーなどの疾患状態または症候群の症状または結果である疼痛をはじめとする、全カテゴリーの疼痛を指す(例えばそれぞれその内容全体を参照によって本明細書に援用する、ウイルソン(Wilson)ら編、「ハリソンの内科学原理(Harrison’s Principles of Internal Medicine)」、第12版、93〜98頁、1991年;ウイリアムズ(Williams)ら、J.of Medicinal Chem.42、1481〜1485頁、1999年、を参照されたい)。
1.化合物
第1の態様では、本発明は、式I、
本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料または既知の中間体を使用して調製できる。下に記載する合成スキームは、本発明の化合物の調製のための例示的な合成経路を提供する。
本発明のイミダゾール含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームA
スキームB
本発明のトリアゾール含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームC
スキームD
スキームE
本発明のベンゾイミダゾール含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームF
本発明のイソイミダゾール含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームG
本発明のピラゾール含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームH
本発明のヒダントイン含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームI
本発明のジヒドロトリアゾロン含有化合物は、以下のスキームによって合成できる。
スキームJ
スキームK
イオン流束の測定、膜貫通電位の測定、および/またはイオン電流の測定をはじめとするが、これに限定されるものではない多様な生体外アッセイを使用して、ナトリウムチャンネルの活性を評価できる。イオン流束の測定は、浸透性化学種濃度の変化を測定して、または少量の適切に浸透性である放射性トレーサーの動きを追跡して達成できる。膜貫通電位は、電位−感応性蛍光性染料で、またはより感応性には電気生理学的方法で評価できる。
別の態様では、本発明は、製薬的に許容可能な賦形剤と上述の式Iの化合物とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口、および局所投薬形態で調製および投与できる。したがって、本発明の化合物は注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内に投与できる。またここで述べる化合物は、例えば鼻腔内の吸入によって投与できる。さらに、本発明の化合物は、経皮的に投与できる。したがって、本発明は、製薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Iの化合物、または式Iの化合物の製薬的に許容可能な塩のいずれかを含む医薬組成物もまた提供する。
なおも別の態様では、本発明は、標的イオンチャンネルを含有する細胞と、ナトリウムチャンネルを阻害する量の上述の式Iの化合物とを接触させるステップを含む、細胞中の電位作動型ナトリウムチャンネルを通過するイオン流を減少させる方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、電位作動型ナトリウムチャンネルの阻害を通じた障害または病状の治療方法を提供する。この方法では、このような治療を必要とする対象に、上述の式を有する効果的な量の化合物を投与する。好ましい実施形態では、ここで提供される化合物を使用して、例えばPN3であるVGSCファミリーのイオンチャンネルを阻害することで、障害または病状を治療する。
実施例1は、スキームAまたはBに従った類似体を含有するイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタン(100mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−塩化アセチル(29mmol)、および塩化オキサリル(44mmol)溶液に、DMF(5滴)を添加した。反応溶液はガスを発生し始めた。混合物を4時間撹拌し、真空内で濃縮して粗製酸塩化物を得た。酸塩化物に無水アセトニトリルおよびTHF(40mL、1:1)を添加して混合物を0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(54mmolのヘキサン中2.0M)を滴下して添加した。混合物を−20℃で40時間静置し、次に室温に加温して真空内で濃縮した。残留物にTHF(40mL)を添加して溶液を0℃に冷却し、過剰な水性HBr(48%)を滴下して添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、AcOEtを添加して、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮して1−ブロモ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−2−オンを得て、それをさらに精製することなく使用した。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−シアノ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(119mmol)および2−アミノチアゾール(119mmol)溶液を3日間撹拌した。真空内で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。残留物をエタノール(300mL)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。冷却溶液にHClガスを通して30分間泡立て、得られた褐色溶液を−20℃の冷蔵庫に3日間入れて、白色沈殿物を形成させた。濾過後、白色固体をエタノールで洗浄し、真空内で乾燥させて、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(95mmol)を塩化水素塩として得た。
7NのNH3(メタノール中120mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩(100mmol)溶液を60℃で2時間撹拌した。反応後、混合物を室温に冷却して沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄して真空内で乾燥させ、定量的収率の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンザミジンを得た。
DMF(20mL)中の1−ブロモ−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−プロパン−2−オン(4.1mmol)溶液に酢酸ナトリウム(21mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した後、濃縮水酸化アンモニウム(5mL)および塩化アンモニウム(1g)を添加した。反応後、混合物を10分間撹拌し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンザミジン(4.1mmol)を添加して混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物をAcOEt(200mL)で希釈し、得られた有機溶液を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(3.1mmol)を得て、それをNaOH溶液(0.999N)と反応させてそのナトリウム塩に変換した。
ジクロロメタンおよびピリジン(5mL、4:1)中の4−ホルミル−ベンゼン塩化スルホニル(0.49mmol)溶液にチアゾール−2−イルアミン(0.49mmol)を添加し、得られた混合物を1.5時間撹拌した後に真空内で濃縮した。残留物を濃水酸化アンモニウム(5mL)に懸濁し、1−フェニル−プロパン−1,2−ジオン(0.49mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間撹拌した後、それを室温に冷却して真空内で濃縮した。混合物をAcOEtで抽出し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、0.1mmolの4−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
実施例2は、スキームC、D、およびEに従った類似体を含有する、トリアゾールを調製する方法を提供する。
エタノール(5mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.18mmol)溶液にヒドラジン(0.1mL)を添加し、得られた混合物を10分間撹拌した。反応後、混合物を真空内で濃縮して4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−アミノベンザミジンを得て、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。粗製4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−アミノベンザミジンをTHFに溶解し、ジクロロメタン(10mL、1:1)および(3−クロロ−フェニル)−塩化アセチル(0.36mmol)、およびトリエチルアミン(0.9mmol)を添加した。混合物を24時間撹拌した後、それを真空内で濃縮した。混合物をAcOEt(30mL)で希釈して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。DMFおよび酢酸(10mL、1:1)中の残留物の溶液を80℃で24時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸を真空内で除去して残留物をAcOEt(30mL)で希釈し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製して4−[5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.05mmol)を得た。
0℃のエタノール(200mL)中の4−ブロモ−ベンゾニトリル(58mmol)溶液にHClガスを通して30分間泡立て、得られた溶液を週末にかけて撹拌して0℃から室温にした。反応後混合物を真空内で濃縮し、残留物をエーテルに懸濁して固体を濾過し、4−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルをHCl塩(47mmol)として得た。
メタノール(200mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸(90.5mmol)溶液に、塩化トリメチルシリル(181mmol)を添加して、混合物を一晩撹拌した後に濃縮した。残留物をエーテル(200mL)で希釈し、溶液を1N NaOH、鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮して(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(90mmol)を無色の液体として得た。
エタノール(100mL)中の(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル(44.7mmol)およびヒドラジン(447mmol)溶液を80℃で18時間撹拌した。それを室温に冷却して真空内で濃縮した後、エタノール中での結晶化によって粗生成物を精製して(3,4−ジクロロ−フェニル)−酢酸ヒドラジド(43mmol)を得た。
エタノール(50mL)に、金属ナトリウム(15.2mmol)を添加した。ナトリウムが溶解した後、4−ブロモ−ベンズイミド酸エチルエステルHCl塩(15.2mmol)を溶液に添加して、エタノール混合物を80℃で2日間撹拌した後、それを濃縮した。残留物をDMF(60mL)および濃縮酢酸(200mL)に溶解し、混合物を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈し、得られた水性溶液をAcOEtで抽出して、有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(11.7mmol)を得た。
0℃のTHF(3mL)中のNaH(60%ミネラルオイル中1.1mmol)懸濁液に、3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(1.0mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌した後、MOMCl(1.0mmol)を添加して混合物を一晩0℃から室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾールおよび5−(4−ブロモ−フェニル)−3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メトキシメチル−1H−[1,2,4]トリアゾール(0.75mmol)を2つの異性体の混合物(4:1)として得た。
0℃のTHF(6mL)中のNaH(60%ミネラルオイル中1.5mmol)懸濁液に、トリイソプロピルシリルチオール(1.5mmol)を添加して溶液を1時間撹拌した後に、ベンゼン(6mL)中の3−(4−ブロモ−フェニル)−5−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール(1.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.6mmol)、およびPd2(dba)3(0.08mmol)を添加した。溶液にアルゴンを通して15分間泡立てた後、混合物を80℃で18時間撹拌した後、それを室温に冷却した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物をトルエンおよび酢酸エチル(4:1)溶液で抽出して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、3−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾールおよび3−(3−クロロ−ベンジル)−1−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(1.0mmol)を2つの異性体の混合物(4:1)として得た。
0℃のアセトニトリル(5mL)中の3−(3−クロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−5−(4−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(0.42mmol)溶液に、硝酸カリウム(1.05mmol)および塩化スルフリルを添加して、混合物を1時間撹拌した。無機沈殿物を濾過してアセトニトリルで洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をTHF(1.3mL)に溶解した。溶液にチアゾール−2−イルアミン(0.5mmol)および過剰なピリジンを添加した。混合物を週末にかけて撹拌した。濃縮後、6NのHCl(1mL)およびエタノール(1mL)中の残留物を80℃で16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して逆相HPLCで粗生成物を精製し、4−[5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.1mmol)を得た。
DMF(2mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.60mmol)およびヒドラジド(0.60mmol)溶液を60℃で1時間撹拌した。5M水酸化カリウム水溶液を添加して、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。反応を10M塩化アンモニウム(20mL)でクエンチし、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋生成物(0.43mmol)を得た。
実施例3は、スキームFに従った類似体を含有するベンゾイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニル(100mmol)および2−アミノチアゾール(100mmol)溶液を1日間撹拌した。真空内で濃縮した後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で再結晶化して4−ブロモ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(85mmol)を白色固体として得た。
ベンゾイミダゾール(0.313mmol)およびMgO(0.376mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)中で室温において10分間撹拌した。溶液に、ヨウ化銅(0.627mmol)、酢酸パラジウム(0.016mmol)、トリフェニルホスフィン(0.062mmol)、および4−ブロモ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.313mmol)を添加した。反応物を密封して150℃に加熱した。7時間後、反応物を120℃に冷却して一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、アセトンで希釈した。セライトを通して溶液を濾過し、真空内で濃縮した。粗製品を逆相クロマトグラフィで精製して、4−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.007mmol)を得た。
実施例4は、スキームGに従った類似体を含有するイソイミダゾールを調製する方法を提供する。
ジクロロメタンおよびピリジン(300mL、8:2)中の4−アセチル−ベンゼン塩化スルホニル(50mmol)および2−アミノチアゾール(50mmol)溶液を1日間撹拌した。真空内で濃縮後、残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈して溶液を1N HCl溶液、飽和NaHCO3で洗浄して、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。残留物を酢酸エチル中で再結晶化して、4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(35mmol)を黄色固体として得た。
DMF(30mL)中の4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)、および炭酸カリウム(15mmol)懸濁液にクロロ−メトキシ−メタン(10mmol)を添加して、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(5.2mmol)を白色固体として得た。
THF(50mL)中の4−アセチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)溶液にピリジニウムトリブロミド(10mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し4−(2−ブロモ−アセチル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(8.2mmol)を白色固体として得た。
DMF(2mL)中の4−(2−ブロモ−アセチル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.062mmol)および2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−アセトアミジン(0.062mmol)の遊離塩基溶液を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を逆相クロマトグラフィで精製し、4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)を得た。
エタノール(1mL)および6NのHCl(1mL)中の4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)溶液を80℃で5時間加熱した。溶液を冷却して逆相クロマトグラフィで精製し,4−[2−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドTFA塩(0.003mmol)を得た。
実施例5は、スキームHに従った類似体を含有するピラゾールを調製する方法を提供する。
DMF(30mL)中の4−シアノ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(10mmol)および炭酸カリウム(15mmol)の懸濁液にクロロ−メトキシ−メタン(10mmol)を添加し、混合物を4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し、4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(8.2mmol)を白色固体として得た。
アルゴン下で、−78℃のTHF(50mL)中の4−シアノ−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(4.5mmol)溶液にDIBAL(5.0mmol、THF中の1M)を添加して、溶液を一晩放置して室温にした。反応後、酒石酸カリウムナトリウム溶液で緩慢にクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出して有機相を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィで粗生成物を精製し4−ホルミル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(3.1mmol)を得た。
トルエン(20mL)中のトリフェニルホスフィン(2.13mmol)、および1−ブロモ−5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−ペンタン−2−オン2(2.13mmol)溶液を一晩撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、[5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−オキソ−ペンチル]−トリフェニル−ホスホニウム;ブロミド(2.13mmol)を得て、それを精製なしに使用した。
[5−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−2−オキソ−ペンチル]−トリフェニル−ホスホニウム;ブロミド(0.259mmol)をMeOH(10mL)に溶解した。1N NaOHを滴下して、pH9になるまで添加した。次に溶液を水(100mL)中に注いだ。次に溶液をEtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。トルエン(10mL)と、それに続いてアルデヒド4−ホルミル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)を添加した。溶液を110℃に加熱して、一晩撹拌した。100℃への冷却後、1,4−ジオキサン(10mL)を添加した。一晩の撹拌後、溶液を真空内で濃縮した。次にシリカゲルプラグを通して粗製物を濾過した。粗製4−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−オキソ−ヘクサ−1−エニル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
4−[6−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−3−オキソ−ヘクス−1−エニル]−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)およびヒドラジン(2mL)をエタノール(15mL)中において80℃で2時間加熱した。溶液を真空内で濃縮した。粗製4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
クロロホルム(20mL)中の4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)に、大幅に過剰な酸化マンガンを添加した。4時間の撹拌後、セライトを通して溶液を濾過し真空内で濃縮した。粗製4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミドをさらに精製することなく使用した。
4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.259mmol)および6NのHCl(1mL)をエタノール(1mL)中において80℃で3時間加熱した。溶液を真空内で濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.041mmol)を得て、4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−2H−ピラゾール−3−イル}−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.024mmol)を回収した。
実施例6は、スキームIに従った類似体を含有するヒダントインを調製する方法を提供する。
エタノールおよび水(5mL、1:1)中の4−アセチル−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.45mmol)、カリウムシアネート(1.53mmol)、および炭酸アンモニウム(4.5mmol)の混合物をマイクロ波反応器内で135℃で10分間撹拌した。反応混合物を6N HCl水性溶液でクエンチした。飽和NaHCO3で中和後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させ、真空内で濃縮した。逆相HPLCで粗生成物を精製して、4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.2mmol)を得た。
DMF(5mL)中の4−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−メトキシメチル−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.1mmol)、ベンジルブロミド(0.2mmol)、および炭酸カリウム(0.1mmol)の懸濁液を65℃で4時間で撹拌した。反応混合物を6N HCl水溶液で酸性化して30分間撹拌した後、飽和NaHCO3で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を鹹水で洗浄してMgSO4上で乾燥させて真空内で濃縮した。逆相HPLCで粗生成物を精製して4−(1−ベンジル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.04mmol)を得た。
実施例7は、スキームJおよびKに従った類似体を含有するジヒドロトリアゾロンを調製する方法を提供する。
1,2−ジクロロ−4−イソシアナト−ベンゼン(0.177mmol)およびヒドラジン(2.13mmol)の溶液をエタノール(5mL)中において室温で2時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮してDMF(5mL)を添加し、それに4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.161mmol)の添加が続いた。溶液を室温で3日間撹拌した。反応を真空内で濃縮してこの物質を逆相HPLCで精製し、N−{4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズアミジニル}−N’−{3,4−ジクロロ−ベンジル}−ウレア(0.007mmol)を得た。
1N NaOH中のN−{4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズアミジニル}−N’−{3,4−ジクロロ−ベンジル}−ウレア(0.177mmol)溶液を95℃で一晩加熱した。溶液を1N HClで酸性化した。次に溶液を氷浴内で0℃に冷却した。沈殿が形成し、濾過により収集した。固体を逆相逆相HPLCで精製して、4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.003mmol)を得た。
4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−ベンズイミド酸エチルエステル(0.965mmol)およびヒドラジン(0.5mL)の溶液をエタノール(5mL)中において室温で10分間撹拌した。溶液を真空内で濃縮してDMF(5mL)を添加し、3,4−ジクロロ−ベンズアルデヒド(1.06mmol)の添加がそれに続いた。酢酸(1mL)を添加して、溶液を室温で2時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3でクエンチして酢酸エチルで抽出し、鹹水で洗浄してMgSO4によって乾燥させた。反応を真空内で濃縮してこの物質をカラムクロマトグラフィで精製し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジリデンアミノ)−ベンザミジン(0.39mmol)を得た。
4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロ−ベンジリデンアミノ)−ベンザミジン(0.387mmol)、およびNaCNBH3(大幅に過剰な)の溶液をTHF(5mL)中で室温において撹拌した。全出発原料が消費されるまで、溶液に6N HClを滴下して添加した。溶液を飽和NaHCO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を収集して真空内で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−ベンザミジン(0.09mmol)を得た。
THF(5mL)中の4−(チアゾール−2−イルスルファモイル)−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−ベンザミジン(0.044mmol)、およびTEA(0.20mL)溶液に、クロロギ酸エチル(0.05mL)を室温で添加し、得られた溶液を2時間撹拌した。真空内で濃縮後、1N NaOH(4mL)を添加して、溶液を95℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却後、溶液を1N HClで酸性化して凍結乾燥した。粗製物を逆相クロマトグラフィによって精製し、4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド(0.002mmol)を得た。
実施例8は、本発明の化合物の有効性を試験する方法を提供する。
標準技術を使用して、インビトロジェン(Invitrogen)からのリポフェクトアミン(Lipofectamine)試薬を使用して、ヒト胚腎臓(HEK)細胞をhSCN3Aコンストラクトで形質移入した。G−418(400μg/ml)に対するそれらの抵抗性によって、hSCN3Aコンストラクトを安定して発現する細胞を同定した。全細胞電位クランプ技術を使用して、クローンを発現についてスクリーンした。
10%CO2の加湿雰囲気で37℃の恒温器内において、10%熱不活性化胎児ウシ血清および400μg/mL G418スルフェートを補ったDMEM培地中で、hSCN3Aで安定して形質移入されたHEK細胞を維持した。HTSでは、細胞をトリプシン処理によってフラスコから収集し、集密が播種の24時間以内に達成されるように、適切なマルチウェルプレート(典型的に96または384ウェル/プレート)に再度播種した。電気生理学的研究のためには、細胞を短いトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、ガラスカバースリップ上に低密度で再度播種した。細胞を典型的に、播種後24〜72時間以内に電気生理学的実験のために使用した。
hSCN3Aを発現するHEK細胞を含有するカバースリップを倒立顕微鏡の載物台上の水浴に入れ、次の組成の細胞外溶液で灌流した(およそ1mL/分)。138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、および10mMのHEPES、NaOHでpH7.4に調節。ピペットに、次の組成の細胞内溶液を充填した。135mMのCsF、5mMのCsCl、2mMのMgCl2、10mMのEGTA、10mMのHEPES、pH7.3〜7.4および1〜2メガオームの抵抗を有した。細胞外、および細胞内溶液モル浸透圧濃度は、それぞれ300mmol/kgおよび295mmol/kgであった。全記録は、カリフォルニア州バーリンゲームのアクソン・インストゥルメンツ(Axon Instruments,Burlingame,CA)からのアクソパッチ(AXOPATCH)200B増幅器およびPCLAMPソフトウェア、またはカリフォルニア州バーリンゲームのアクソン・インストゥルメンツ(Axon Instruments,Burlingame,CA)からのパッチエキスプレス(PatchXpress)7000ハードウェアおよび関連ソフトウェアを使用して室温(22〜24℃)で行った。
マルチウェルプレート内の集密的細胞を浸透性放射性イオン(22Na、14C−グアニジウムなど)と共に4〜16時間インキュベートして、放射性トレーサーを取り込ませた。以下の組成の予熱緩衝液での洗浄によって、過剰な放射性イオンを除去した。138mMのNaCl、2mMのCaCl2、5.4mMのKCl、1mMのMgCl2、10mMのグルコース、および10mMのHEPES、NaOHでpH7.4に調節。あらゆる必要な化学活性化剤(例えば100μMのベラトリジン、10〜20μg/mL Lqhのサソリ毒など)を含有する緩衝液の添加によって、流出を開始した。様々な濃度の試験化合物または標準ナトリウムチャンネル遮断剤を流出の開始と同時に添加した。加湿10%CO2雰囲気内で37℃において、典型的に30〜90分間である所定時間、流出を進行させた。シンチレーション計数のために、細胞外溶液を収集してマルチウェルプレートに移して、誘導流出を判定した。アッセイプレート内での細胞溶解に続いて、残留細胞内放射能もまた、シンチレーション計数によって判定した。試験化合物存在下の流出と未処理対照細胞中の流出とを比較して、流出阻害を判定した。
Claims (8)
- 式
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R23およびR24は、それらが結合する窒素と一緒になって任意に結合して、置換または非置換5〜7員環を形成し、
Aは、
式中、
R5は、置換または非置換C1〜C4アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
qは、0〜2の整数から選択されるメンバーであり、
R6は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである)
で表される化合物またはその製薬的に許容可能な塩。 - 式
R20およびR21は、H、OR22、NR23R24、SO2NR23R24、シアノ、ハロゲン、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R22は、H、CF3、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R23およびR24は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R23およびR24は、それらが結合する窒素と一緒になって任意に結合して、置換または非置換5〜7員環を形成し、
Aが、
式中、
Jは、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり、
R16は、結合、置換または非置換アルキレン、置換または非置換シクロアルキレン、置換または非置換ヘテロシクロアルキレン、置換または非置換ヘテロアルキレン、置換または非置換アリーレンおよび置換または非置換ヘテロアリーレンから選択されるメンバーであり、
R17は、H、ハロゲン、CF3、置換または非置換C1〜C4アルキル、非置換4〜7員環シクロアルキル環および非置換4〜7員環ヘテロシクロアルキル環から選択されるメンバーである)
で表わされる化合物またはその製薬的に許容可能な塩。 - 式中、J−R16が、式、
R18およびR19は、H、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、および置換または非置換アリールから独立して選択されるメンバーであり、
式中、
R18およびR19は、それらが結合する炭素と一緒になって任意に結合して、置換または非置換3〜7員環シクロアルキル部分および置換または非置換5〜7員環ヘテロシクロアルキル部分から選択されるメンバーを形成し、
tは、tが1を超える場合、各R18およびR19が独立して選択されるように0〜4から選択される整数である)
で表される、請求項2に記載の化合物またはその製薬的に許容可能な塩。 - 以下から選択される化合物またはその製薬的に許容可能な塩:
4−{4−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−シクロヘキシル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(4−フェノキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−5−ヨード−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(4−クロロ−ベンジル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
5−クロロ−2−(4−{4−[2−(3,5−ジクロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−ベンゼンスルホニルメチル)−チアゾール、
4−(4,5−ジフェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−(5−ベンズヒドリル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−(5−ベンズヒドリル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(4−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−{4−[2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[4−(1−p−トリル−シクロヘキシル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3、4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−シクロブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(3−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[2−(2,5−ジメチル−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(シクロヘキシル−フェニル−メチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3−クロロ−ベンジル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(2,6−ジクロロ−フェノキシメチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−フルオロ−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{5−[3−(2,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−1H−ピラゾール−3−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−(4−メチル−5−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[3−(4−クロロ−フェノキシ)−プロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[4−(2−o−トリル−エチル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(2−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[4−(3−トリフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−{4−[1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−1H−イミダゾール−2−イル}−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
6−(2,2−ジフェニル−エチルアミノ)−ピリジン−3−スルホン酸チアゾール−2−イルアミド。
4−[1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(4−メチル−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(1−フェニル−シプロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(4−メタンスルホニル−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3,5−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イルメチル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[3−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
4−[4−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、
N−チアゾール−2−イル−4−[5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルオキシメチル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
4−[5−(2,6−ジクロロ−フェノキシメチル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド、および
4−[5−(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルオキシメチル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−チアゾール−2−イル−ベンゼンスルホンアミド。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
- ナトリウムチャンネルの活性を調節するのに用いるための請求項5に記載の医薬組成物。
- 疼痛を改善または軽減するのに用いるための請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、炎症性疼痛、および神経障害性疼痛から選択されるメンバーである、請求項7に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US70886605P | 2005-08-16 | 2005-08-16 | |
US60/708,866 | 2005-08-16 | ||
PCT/US2006/031390 WO2007021941A2 (en) | 2005-08-16 | 2006-08-11 | Inhibitors of voltage-gated sodium channels |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009504741A JP2009504741A (ja) | 2009-02-05 |
JP5261176B2 true JP5261176B2 (ja) | 2013-08-14 |
Family
ID=37758208
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008527014A Expired - Fee Related JP5261176B2 (ja) | 2005-08-16 | 2006-08-11 | 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7615569B2 (ja) |
EP (1) | EP1922068A4 (ja) |
JP (1) | JP5261176B2 (ja) |
CA (1) | CA2620179C (ja) |
WO (1) | WO2007021941A2 (ja) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7615569B2 (en) * | 2005-08-16 | 2009-11-10 | Icagen, Inc. | Inhibitors of ion channels |
CA2694748A1 (en) | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Icagen, Inc. | Sodium channel inhibitors |
ES2729852T3 (es) * | 2007-07-24 | 2019-11-06 | Mobileum Inc | Verificación de transacciones en itinerancia |
US8263630B2 (en) | 2008-02-12 | 2012-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | 1,2,3-triazoles as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2093218A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-26 | Ruggero Fariello | Arylalkyl substituted imidazolidinones |
EP2396304A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-12-21 | Exelixis, Inc. | Triazole and imidazole derivatives for use as tgr5 agonists in the treatment of diabetes and obesity |
AU2011265047B2 (en) | 2010-06-07 | 2014-10-23 | Novomedix, Llc | Furanyl compounds and the use thereof |
US8871996B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-10-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing human voltage-gated sodium channels |
US8486647B2 (en) | 2010-06-09 | 2013-07-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Neuropeptide release assay for sodium channels |
UA112418C2 (uk) * | 2010-09-07 | 2016-09-12 | Астеллас Фарма Інк. | Терапевтичний болезаспокійливий засіб |
EP2723710B1 (en) | 2011-06-27 | 2016-08-10 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives |
JPWO2013146754A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2015-12-14 | 塩野義製薬株式会社 | Trpv4阻害活性を有する芳香族複素5員環誘導体 |
WO2014096941A1 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Purdue Pharma L.P. | Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers |
EP3038622B1 (en) | 2013-08-28 | 2018-05-30 | Medivation Technologies LLC | Heterocyclic compounds and methods of use |
SG11201700777VA (en) | 2014-08-04 | 2017-02-27 | Nuevolution As | Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases |
SI3240785T1 (sl) | 2014-12-29 | 2021-11-30 | THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, OFFICE OF TECHNOLOGY TRANSFER, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH | Malomolekulski zaviralci laktat dehidrogenaze in postopki za uporabo le-teh |
KR102412146B1 (ko) | 2015-02-11 | 2022-06-22 | 주식회사 아이엔테라퓨틱스 | 소디움 채널 차단제 |
WO2016128541A1 (en) * | 2015-02-13 | 2016-08-18 | Azienda Ospedaliera Universitaria Senese | Human helicase ddx3 inhibitors as therapeutic agents |
WO2016141258A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Medivation Technologies, Inc. | Sterol regulatory element-binding proteins (srebps) inhibitors |
EP3265088A1 (en) | 2015-03-04 | 2018-01-10 | Medivation Technologies LLC | Srebp blockers for use in treating liver fibrosis, elevated cholesterol and insulin resistance |
US10442788B2 (en) * | 2015-04-01 | 2019-10-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2016183266A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Ehpatitis b antiviral agents |
US9573936B2 (en) | 2015-05-20 | 2017-02-21 | Amgen Inc. | Triazole agonists of the APJ receptor |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2017136403A1 (en) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
CA3017020C (en) | 2016-03-07 | 2024-01-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US9988369B2 (en) | 2016-05-03 | 2018-06-05 | Amgen Inc. | Heterocyclic triazole compounds as agonists of the APJ receptor |
WO2017214395A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
TW201811766A (zh) | 2016-08-29 | 2018-04-01 | 瑞士商諾華公司 | N-(吡啶-2-基)吡啶-磺醯胺衍生物及其用於疾病治療之用途 |
EP3541805B1 (en) | 2016-11-16 | 2020-10-14 | Amgen Inc. | Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists |
WO2018097944A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-31 | Amgen Inc. | Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor |
MA46824A (fr) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc | Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj |
WO2018093579A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor |
EP3541804A1 (en) | 2016-11-16 | 2019-09-25 | Amgen Inc. | Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor |
WO2018093580A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Amgen Inc. | Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor |
US11090289B2 (en) | 2017-01-24 | 2021-08-17 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for blocking sodium channels |
US11136312B2 (en) | 2017-05-12 | 2021-10-05 | Board of Trustees of the Southern Illinois University | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
US11912687B2 (en) | 2017-05-12 | 2024-02-27 | Board of Trustees of the Southern Illinois University | 3,4,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles and 3,4,5-trisubstituted-3-thio-1,2,4-triazoles and uses thereof |
UY37861A (es) | 2017-08-28 | 2019-03-29 | Enanta Pharm Inc | Agentes antivirales contra la hepatitis b |
EP3704122B1 (en) | 2017-11-03 | 2021-09-01 | Amgen Inc. | Fused triazole agonists of the apj receptor |
TW201927789A (zh) | 2017-12-06 | 2019-07-16 | 美商因那塔製藥公司 | B型肝炎抗病毒試劑 |
WO2019113175A1 (en) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2019191166A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
WO2019213006A1 (en) | 2018-05-01 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor |
BR112021005091A2 (pt) | 2018-09-21 | 2021-06-08 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | heterociclos funcionalizados como agentes antivirais |
EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
US11034669B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-15 | Nuvation Bio Inc. | Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof |
WO2020247444A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
WO2020247561A1 (en) | 2019-06-04 | 2020-12-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Hepatitis b antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
WO2021007488A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
US11236108B2 (en) | 2019-09-17 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
MX2022007265A (es) | 2019-12-20 | 2022-09-09 | Nuevolution As | Compuestos activos frente a receptores nucleares. |
WO2021188414A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
JP2023519605A (ja) | 2020-03-31 | 2023-05-11 | ヌエヴォリューション・アクティーゼルスカブ | 核内受容体に対して活性な化合物 |
WO2021198955A1 (en) | 2020-03-31 | 2021-10-07 | Nuevolution A/S | Compounds active towards nuclear receptors |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9325827D0 (en) * | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
US5688830A (en) | 1996-01-25 | 1997-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Treatment of neuropathic pain |
DE69719766T2 (de) | 1996-08-29 | 2004-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische etherverbindungen als natriumkanal-modulatoren |
US6110937A (en) | 1997-04-03 | 2000-08-29 | Syntex Usa, Inc. | Phenoxymethyl piperidine derivatives for the treatment of neuropathic pain |
WO2003037274A2 (en) * | 2001-11-01 | 2003-05-08 | Icagen, Inc. | Pyrazole-amides and-sulfonamides |
US7119112B2 (en) * | 2002-02-28 | 2006-10-10 | Icagen, Inc. | Sulfonamides as potassium channel blockers |
WO2005000309A2 (en) * | 2003-06-27 | 2005-01-06 | Ionix Pharmaceuticals Limited | Chemical compounds |
TW200524888A (en) | 2003-08-08 | 2005-08-01 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels |
US7432271B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase |
WO2005034870A2 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-21 | Renovis, Inc. | Amide compounds and ion channel ligands and uses thereof |
WO2005060963A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Pfizer Inc. | Benzenesulfonylamino-pyridin-2-yl derivatives and related compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-beta-hsd-1) for the treatment of diabetes and obesity |
KR101315192B1 (ko) * | 2004-10-14 | 2013-10-10 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 도파민 d3 수용체 조절에 반응하는 질환 치료에 적합한헤테로사이클릭 화합물 |
DE102005007304A1 (de) * | 2005-02-17 | 2006-08-24 | Merck Patent Gmbh | Triazolderivate |
US7615569B2 (en) * | 2005-08-16 | 2009-11-10 | Icagen, Inc. | Inhibitors of ion channels |
-
2006
- 2006-08-11 US US11/464,057 patent/US7615569B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-11 EP EP06813386A patent/EP1922068A4/en not_active Withdrawn
- 2006-08-11 JP JP2008527014A patent/JP5261176B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-11 WO PCT/US2006/031390 patent/WO2007021941A2/en active Application Filing
- 2006-08-11 CA CA2620179A patent/CA2620179C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-16 US US12/561,002 patent/US8063080B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2007021941A3 (en) | 2007-09-27 |
US7615569B2 (en) | 2009-11-10 |
EP1922068A4 (en) | 2010-08-11 |
US20070078145A1 (en) | 2007-04-05 |
EP1922068A2 (en) | 2008-05-21 |
CA2620179C (en) | 2013-10-29 |
WO2007021941A2 (en) | 2007-02-22 |
JP2009504741A (ja) | 2009-02-05 |
CA2620179A1 (en) | 2007-02-22 |
US20100041707A1 (en) | 2010-02-18 |
US8063080B2 (en) | 2011-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5261176B2 (ja) | 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤 | |
CA2681572C (en) | Inhibitors of ion channels | |
JP5463285B2 (ja) | ナトリウムチャネル阻害物質 | |
EP1893609B1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
JP5460589B2 (ja) | ナトリウムチャネル阻害物質 | |
PT1024138E (pt) | Derivados de pirazole | |
SK54794A3 (en) | Substituted salicylic acids | |
PT86573B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de indazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
US10246426B2 (en) | Triazole compounds as T-type calcium channel blockers | |
US8338608B2 (en) | Inhibitors of ion channels | |
EP3154941B1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
EP3433248B1 (en) | Physical form of a sgr modulator | |
SG178043A1 (en) | Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators | |
BRPI0817824B1 (pt) | derivados de (r)-4-(heteroaril) feniletila, composições farmacêuticas e processo para preparação dos mesmos | |
EP0661273B1 (en) | Indane derivatives and processes for preparing the same | |
WO2010033824A1 (en) | Sulfonamide derivatives as inhibitors of ion channels | |
WO2014182688A1 (en) | Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120208 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120208 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120424 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120425 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120426 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120508 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120531 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121122 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20121129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130107 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130422 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130426 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160502 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |