BRPI0817824B1 - derivados de (r)-4-(heteroaril) feniletila, composições farmacêuticas e processo para preparação dos mesmos - Google Patents

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Alessio Moriconi
Andrea Aramini
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Dompé Farmaceutici S.P.A
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Abstract

"derivados de (r)-4-(heteroaril) feniletila e composições farmacêuticas contendo os mesmos". a presente invenção refere-se a uma nova classe de derivados de (r)-4-(heteroaril) fenilpropiônico de fórmula (1), úteis na inibição de ativação de quimiotática induzida pela fração c5a de complemento. os ditos compostos são úteis no tratamento de patologias dependendo da ativação quimiotática de neutrófilos e monócitos induzida pela fração c5a do complemento. em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento de anemia hemolítica autoimune (ahia), psoríase, penfigoide bulosa, artrite reumatoide, colite ulcerativa, síndrome de distúrbio respiratório agudo, fibrase idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de dano causado por isquemia e reperfusão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE (R)-4-(HETEROARIL) FENILETILA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS MESMOS .
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se a uma nova classe de derivados de (R)-4-(heteroaril) fenilpropiônico úteis na inibição da ativação quimiotática induzida pela fração C5a de complemento. Os ditos compostos são úteis no tratamento de patologias dependendo da ativação quimiotática de neutrófilos e monócitos induzida pela fração C5a do complemento. Em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento de anemia hemolítica autoimune (AIHA), psoríase, penfigoide bulosa, artrite reumatoide, colite ulcerativa, síndrome de distúrbio respiratório agudo, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção e tratamento de dano causado por isquemia e reperfusão. ESTADO DA TÉCNICA [002] Em resposta a eventos imunológicos e infecciosos, ativação do sistema complemento media amplificação de resposta inflamatória via direta ação de membrana e via liberação de uma série de fragmentos de peptídeos, genericamente conhecidos como anafilatoxinas, gerados por divagem enzimática das frações de complemento C3, C4 e C5. Estes peptídeos incluem C3a e C4a, ambos de 77 aminoácidos; por sua vez, C5 convertase cliva a fração de complemento C5 para render a glicoproteína C5a de 74 aminoácidos.
[003] O fragmento de peptídeo C5a do complemento foi definido como o mediador pró-inflamatório completo devido sua atividade quimiotática e inflamatória. De fato, outros mediadores inflamatórios tais como selecionadas quimiocinas (IL-8, MCP-1 e RANTES, por exemplo) são altamente seletivos na direção de células auto - atraídas, enquanto outros, como histamina e bradicinina, são somente fracos agentes
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2/34 quimiotáticos.
[004] Convincentes evidências suportam o envolvimento de C5a, in vivo, em várias condições patológicas incluindo isquemia / reperfusão, dermatite autoimune, glomerulonefrite idiopática proliferativa membrana, irresponsividade de vias aéreas e doenças inflamatórias crônicas, ARDS e CODP, mal de Alzheimer, artrite reumatoide juvenil (N.P. Gerard, Ann. Ver. Immunol., 12, 755, 1994).
[005] Especificamente, a presença de elevados níveis de anafilotoxinas C3a e C5a é uma de várias indicações de que o sistema complemento é hiperativo em pacientes de artrite reumatoide (RA). Um documento publicado recentemente (E.P. Grant, J. Exp. Med., 196 (11), 1461, 2002) relata que supressão genética de C5aR protege completamente camundongos de artrite induzida com anticorpos anti colágeno, indicando um papel central para recrutamento de célula dependente de C5a e ativação da fase inicial de artrite. Estes dados elevam a possibilidade de que novos fármacos e bioterapêuticos alvejando C5aR podem prover novas estratégias para intervenção terapêutica para bloquear a fase efetora de RA. A significância patológica de C5a e C5aR no desenvolvimento de doenças relacionadas a autoimunidade tipo II dependente de anticorpo também foi investigada, especificamente na insurgência de anemia hemolítica autoimune (AIHA), uma doença caracterizada pela produção de anticorpos direcionados contra próprias células vermelhas do sangue (RBCs) que causa hemólise. AIHA é um distúrbio bem incomum, com estimativas de incidência de 1-3 casos/100 000/ano. Um papel crucial de C5a em AIHA dependente de IgG, independente da função quimiotática desta anafilotoxina, foi identificado em modelos animais experimentais (V. Kumar, J. Clin. Invest., 116(2), 512, 2006). De fato, foi observado que camundongos carecendo de C5aR são parcialmente resistentes a este modelo de doença induzida por autoanticorpo IgG e
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3/34 crosstalk de C5aR com receptores der Fcy ativantes, especificamente sobre macrófagos de fígado, foi identificada através de observação de que, com administração de anticorpos antieritrócito, regulação ascendente de FcyRs ativantes sobre células Kupfer foi ausente em camundongos deficientes - C5aR; paralelamente, em camundongos deficientes em FcyRs, produção de C5 e C5a foi abolida. Esta é a primeira evidência de um caminho de geração de C5a mediada por FcyR não-identificado anteriormente, sugerindo o papel de C5a no desenvolvimento de doenças autoimunes dependentes de anticorpo e potenciais benefícios terapêuticos de bloqueio de C5a e/ou C5aR em AIHA relacionada a doença autoimune tipo II.
[006] O controle da síntese de frações de complemento é considerado um promissor alvo terapêutico no tratamento de choque e na prevenção de rejeição durante transplante de órgão (insuficiência de órgãos múltiplos e rejeição hiper-aguda de enxerto) (Issekutz A.C. e outros, Int. J. Immunopharmacol., 12, 1, 1990; Inagi R. e outros, Immunol. Lett., 27, 49, 1991). Mais recentemente, inibição de frações de complemento foi reportada estar envolvida na prevenção de danos de rim transplantado e nativo levando em conta envolvimento de complemento na patogênese de ambos, danos renais glomerulares agudos e intersticial crônico. (Sheerin N.S. & Sacks S.H., Curr. Opinion Nephrol. Hypert., 7, 395, 1998).
[007] Característica acumulação de neutrófilos ocorre em condições patológicas agudas e crônicas, por exemplo, nas áreas terapeuticamente recalcitrantes ealtamente inflamadas de lesões psoriáticas. Neutrófilos são atraídos quimiotaticamente e ativados pela ação sinergística de quimiocinas, como CXCL8 e GRO-α, liberadas pelos ceratinócitos estimulados, e da fração C5a/C5a-desArg produzida através de ativação de caminho complemento alternativo (T. Terui e outros, Exp. Dermatol., 9, 1, 2000). Descreve-se uma nova classe de
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4/34 ômega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-aril propiônicos como inibidores da quimiotaxia de células polimorfonucleadas e mononucleadas (WO02/068377). Além disso, sais de amônio quaternários de ômega-aminoalquilamidas de ácidos (R)-2arilpropiônicos são reportadas como inibidores seletivos de quimiotaxia de monócitos e neutrófilos induzida por C5a (WO 03/029187). Mais recentemente, descreve-se novos derivados (R)-arilalquilamino (PCT/EP2006/068867) como inibidores potentes e seletivos de quimiotaxia de PMN humana induzida por C5, pertencendo às classes químicas de sulfonamidas e amidas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [008] Surpreendentemente, verifica-se uma nova classe de derivados de (R)-4-(heteroaril) fenilpropiônico com forte seletividade e potência em inibição de quimiotaxia de neutrófilos induzida por C5a. Os novos compostos são inativos na inibição de COXs em uma faixa de concentração entre 10'5 e 10'6 M.
[009] Os novos compostos são tetrazóis, hidroxiazóis, tiadiazóis, pirazóis e triazóis substituídos ou não.
[0010] A presente invenção refere-se a novos compostos úteis na inibição da ativação quimiotática induzida pela fração C5a de complemento. Os ditos compostos são úteis no tratamento de patologias dependendo da ativação quimiotática de neutrófilos e monócitos induzida pela fração C5a do complemento. Em particular, os compostos da invenção são úteis no tratamento de anemia hemolítica autoimune (AIHA) e artrite reumatoide. Além disso, eles também são úteis no tratamento de psoríase, penfigoide buloso, colite ulcerativa, síndrome de distúrbio respiratório agudo, fibrose idiopática, glomerulonefrite e na prevenção de dano causado por isquemia e reperfusão.
[0011] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I):
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5/34
Figure BRPI0817824B1_D0001
[0012] e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que [0013] X é um heteroátomo selecionado de S, O e N [0014] Y é H ou um resíduo selecionado de halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi, hidróxi, -COOH, C1-4 acilóxi, fenóxi, ciano, nitro, NH2, C1-4 acilamino, halo C1-3 alquila, benzoíla, C1-8 alcanos-sulfonato linear ou ramificado, C1-8 alcanossulfonamidas lineares ou ramificadas, C1-8 alquil sulfonilmetila linear ou ramificada;
[0015] Z é um anel heteroarila selecionado de tetrazol nãosubstituído e triazol, pirazol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol e oxadiazol substituído com um grupo hidróxi e opcionalmente ainda substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C2-4 alquenila, C1-4 alquilamino, C1-4 alcóxi, C1-4 alquiltio, C1-4 acilóxi, ciano, nitro, NH2, C1-4 acil amino, halo C1-3 alquila, halo C1-3 alcóxi, C1-8 alcanossulfonato linear ou ramificado e C1-8 alcanossulfonamidas lineares ou ramificadas.
[0016] De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção os compostos de fórmula I são aqueles em que:
[0017] X é um heteroátomo selecionado de S e O;
[0018] Y é H ou um resíduo selecionado de halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificado e halo C1-3 alquila;
[0019] Z é um anel heteroarila selecionado do grupo consistindo em tetrazol não-substituído e triazol, pirazol, iso-oxazol, isotiazol, tiadiazol e oxadiazol substituído com um grupo hidróxi e opcionalmente ainda substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo
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6/34 em halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C1-4 alquiltio e halo C1-3 alquila.
[0020] Particularmente preferidos, entre os compostos acima de fórmula I, são aqueles onde Y é H ou selecionado do grupo consistindo em triflúormetila, cloro, metila e terc-butila [0021] e/ou em que o dito anel triazol, pirazol, iso-oxazol, isotiazol, tiadiazol ou oxadiazol está substituído com um grupo hidróxi e opcionalmente ainda substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metila, triflúormetila e cloro.
[0022] Compostos particularmente preferidos de fórmula (I) são:
1- N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-
1.3- tiazol-2-amina;
2- 4-metil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-
2-amina;
3- 4-terc-butil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3tiazol-2-amina;
4- N-{4-[(1R)-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina;
5- N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-
1.3- oxazol-2-amina;
6- 4-metil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3oxazol-2-amina;
7- 5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1-ol;
8- 4-metil-5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1-oi;
9- 5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,3-triazol-1 -oi;
10- 5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol;
- 4-metil-5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-i I]
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7/34 amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol;
12- 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol;
13- 4-[(1R)-1-(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5-oxadiazol-3-ol;
14- 4-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5-tiadiazol-3-ol;
15- 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,4-triazol-1 -oi.
[0023] Os compostos preferidos são aqueles nos quais o substituinte na posição-4 do anel fenila é uma porção 2-aminotiazol substituído ou não-substituído.
[0024] O composto mais preferido na lista é o composto 1-N-{4[(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina.
[0025] Como será demonstrado na seção Experimental que se segue, os compostos de fórmula (I) são potentes inibidores da quimiotaxia de PMNs humanas induzida por C5a.
[0026] Por isso, é ainda um objeto da presente invenção prover compostos de fórmula (I) para uso no tratamento de doenças que envolvem quimiotaxia de PMNs humanos induzida por C5a.
[0027] Além disso, também foi surpreendentemente verificado que os compostos de fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos murinos através de estimulação com lipopolissacarídeos (LPS, 1 pg/mL) em uma concentração variando entre 10'5 e 10'7 M.
[0028] Por isso ainda é um objeto da presente invenção o uso dos compostos da invenção como medicamentos.
[0029] Em vista das evidências experimentais discutidas acima e do papel desempenhado pela cascata complemento, e por exemplo, sua fração C5a, nos processos que envolvem a ativação e a infiltração de
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8/34 neutrófilos, os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de doenças tais como anemia hemolítica autoimune (AIHA), artrite reumatoide (M. Selz e outros, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981), psoríase (R. J. Nicholoff e outros, Am. J. Pathol., 138, 129, 1991), penfigoide buloso, patologias inflamatórias crônicas intestinais como colite ulcerativa (Y.R. Mahida e outros, Clin. Sei., 82, 273, 1992), síndrome de distúrbio respiratório agudo e fibrose idiopática (E.J. Miller, citado anteriormente, e P.C. Carré e outros, J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), fibrose cística, glomerulonefrite (T. Wada e outros, J. Exp. Med., 180, 1135, 1994) e na prevenção e tratamento de dano causado por isquemia e reperfusão.
[0030] É então um objeto da invenção prover compostos de fórmula (I) para uso no tratamento de anemia hemolítica autoimune (AIHA), psoríase, penfigoide buloso, artrite reumatoide, colite ulcerativa, síndrome de distúrbio respiratório agudo, fibrose idiopática, glomérulonefrite e na prevenção e tratamento de dano causado por isquemia e reperfusão.
[0031] Para este propósito, os compostos da invenção de fórmula (I) são convenientemente formulados em composições farmacêuticas usando técnicas convencionais e excipientes e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis tais como aqueles descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990.
[0032] Os compostos da invenção podem ser administrados através de injeção intravenosa, como uma quantidade relativamente grande, em preparações dermatológicas (cremes, loções, sprays, e pomadas), através de inalação assim como oralmente na forma de cápsulas, comprimidos, xarope, formulações de liberação controlada e similares. [0033] A dose média diária depende de vários fatores como a severidade da doença, a condição, idade, sexo e peso do paciente. A
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9/34 dose genericamente variará de 1 a 1500 mg de compostos de fórmula (I) por dia, opcionalmente dividida em administrações múltiplas.
[0034] Diferentes procedimentos experimentais foram seguidos para a síntese de compostos de fórmula (I). Tanto quanto referem-se a tetrazóis, exemplificados nos exemplos 1-6, eles foram sintetizados através de um procedimento comum iniciado a partir do ácido carboxílico relacionado. Os ácidos foram transformados nas correspondentes amidas primárias através de procedimentos padrões de tratamento com agentes de acoplamento, como 1,T-carbonil diimidazol, e seguindo reação com amônia. A conversão da amida em nitrila por desidratação, seguida por tratamento da nitrila de fórmula (II),
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[0035] onde [0036] X é um heteroátomo selecionado de S, O e N [0037] Y é H ou um resíduo selecionado de halogênio, C1-4 alquila linear ou ramificada, C2-4 alquenila, C1-4 alcóxi, hidróxi, -COOH, C1-4 acilóxi, fenóxi, ciano, nitro, -NH2, C1-C4 acilamino, halo-Ci-3 alquila, benzoíla, C1-8 alcanossulfonato linear ou ramificado, C1-8 alcano sulfonamidas lineares ou ramificadas, C1-8 alquilsulfonilmetila linear ou ramificada;
[0038] por trimetilsililazida, rendeu os desejados tetrazóis. Os procedimentos experimentais realizados para tetrazóis e para outros derivados heteroarila 7-15 foram derivados de procedimentos publicados, adaptados para os específicos substratos da invenção (Friederick K. et ai. in Rapoport Z, The Chemistry of the Cyano Group, Wiley, NY, 96, 1970; Matzen L. et ai, Sisido K. et ai., J. Organomet. Chem.,33, 337, 1971; J. Med. Chem., 40, 520, 1997; Stensb01 T. B. et
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10/34 al, J. Med. Chem., 45, 19, 2002; Lolli M. L. et al, J, Med. Chem., 49, 4442, 2006).
[0039] Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
SEÇÃO EXPERIMENTAL
LISTA DE ABREVIATURAS:
[0040] CH2CI2: diclorometano; CH3CN: acetonitrila; CHCI3: clorofórmio; HCI: ácido clorídrico; CH3OH: metanol; AcOH: ácido acético; EtOAc: acetato de etila; DIBAH: hidreto de di-isobutil alumínio; EÍ2O: éter dietílico; EtOH: etanol; m-CPBA: ácido metacloroperbenzoico; CDI: 1,T-carbonil di-imidazol.
EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS
- (2R)-2-[4-carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila [0041] Uma solução de ácido (2R)-2-(4-nitrofenil) propanoico (25 g, 0,128 mol) em CH3OH (120 mL) foi tratada em temperatura ambiente com HCL 37% (5 mL) e refluxada por 4 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o intermediário metil éster bruto foi ainda uso para a etapa seguinte.
[0042] Pulverizado de ferro (71 g, 1,28 mol) foi suspenso em uma mistura de CH3OH (250 mL) e água (20 mL); a mistura foi aquecida, tratada com HCI 37% (0,5 mL), então refluxada por 1 hora. Após resfriamento para temperatura ambiente uma solução do metil éster bruto em CH3OH (25 mL) foi adicionada em gotas em 30 minutos e a resultante solução foi refluxada por toda noite. A suspensão foi filtra ainda quente sobre uma coluna de caminho pequeno de celite e o filtrado evaporado para render um óleo laranja (20 g) que foi diluído com CH2CI2 (200 cm3) e extraído com solução aquosa saturada de NaHCO3 (3x150 mL), secado sobre Na2SO4 anidro, e evaporado sob vácuo para render o (2R)-2-(4-aminofenil) propanoato de metila puro (17,5 g, 98 mmols) como um óleo laranja(76%). 1H-RMN (CDCI3): δ 7,05 (d, 2H, J=7Hz), 6,65 (d, 2H, J=7Hz), 3,80 (m, 1H), 3,75 (bs, 2H, NH2), 3,60 (s,
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3Η), 1,45 (d, 3H, J=7Hz).
[0043] A uma solução do metil éster (17,5 g, 98 mmols) em tolueno (300 mL), H2SO4 conc. (2,6 mL, 0,05 mol) foi lentamente adicionado. Então tiocianato de sódio (10,29 g, 0,128 mol) foi adicionado à suspensão e a mistura de reação refluxada por 24 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NH4CI (2x100 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render um bruto que, após purificação por cromatografia rápida (n-hexano / EtOAc 1:1) rendeu o (2R)-2-[4-(carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila (10,7 g, 48,4 mmols) como um sólido branco |(49%). 1H-RMN (CDCI3): δ 8,25 (bs, 1H, CSNH), 7,40 (d, 2H, J=7 Hz), 7,20 (d, 2H), J=7 Hz), 6,20 (bs, 2H, CSNH2), 3,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J=7 Hz).
[0044] Ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico [0045] Uma solução de (2R)-2-[4-(carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila (10,7 g, 0,0484 mol) em dioxano (200 mL) foi tratada em temperatura ambiente com 3-bromo-1,1,1-trifluor-propan-2ona (5 mL, 0,0484 mol) e a resultante mistura foi refluxada por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob vácuo, o bruto diluído com CH2CI2 (200 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3x100 mL), secado sobre Na2SO4 anidro e evaporado para render (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3tiazol-2-il] amino} fenil) propanoato de metila puro (12,8 g, 38,7 mmols) como um óleo amarelo (80%). 1H-RMN (CDCL3): δ 8,65 (bs, 1H, NH), 7,30 (m, 4H), 7,05 (s, 1H), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 3,65 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
[0046] Uma solução do metil éster (12,8 g, 38,7 mmols) em AcOH (50 mL) e HCI 37% (17,5 mL) foi refluxada por 12 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente e evaporação de solventes, o
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12/34 bruto foi diluído em CH2CI2 (200 mL) e lavado com água (3x100 mL) e salmoura (3x100 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e o solvente evaporado para render um óleo amarelo claro que, após formação de polpa em n-hexano por toda noite, rendeu ácido (2R)2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propiônico (8,4 g, 26 mmols) como um sólido branco (68%). 1H-RMN (CDCI3): δ 9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
- ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico [0047] O ácido foi obtido seguindo o mesmo procedimento para ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico e partindo de (2R)-2-[4-(carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila (2,0 g, 8,40 mmols) e cloro-2-propanona (0,67 mL, 8,40 mmols). A seguinte hidrólise de ácido rendeu o ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-tiazol2-il) amino] fenil} propanoico puro (1,65 g, 6,30 mois) como um óleo amarelo (75%). 1H-RMN (CDCI3): δ (8,15 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,20 (d, 2H, J=7Hz), 6,35 (s, 1H), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 2,18, (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
ácido (2R)-2-{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico [0048] O ácido foi obtido seguindo o mesmo procedimento descrito para ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico e partindo de (2R)-2-[4-(carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila (2,0 g, 8,40 mmols) e 1-bromopinacolona (1,13 mL, 8,40 mmols). A seguinte hidrólise de ácido rendeu o ácido (2R)-2{4-[(4-terc-butil-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico (1,4 g, 4,62 mmols) como um óleo amarelo claro (55%). 1H-RMN (CDCI3): δ 8,30 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,20 (d, 2H, J=7Hz), 6,40 (s, 1H), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz), 1,40, (s, 9H).
- ácido (2R)-2-[4-(1,3-tiazol-2-ilamino) fenil] propanoico
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13/34 [0049] O ácido foi obtido seguindo o mesmo procedimento descrito para ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico e partindo de (2R)-2-[4-(carbamotioilamino) fenil] propanoato de metila (2,0 g, 8,40 mmols) e cloroacetaldeído (50% em peso em H2O, 0,54 mL, 8,40 mmols). A seguinte hidrólise de ácido rendeu o ácido (2R)-2-{4-[(1,3-tiazol-2-il) amino]] fenil} propanoico puro(1,47 g, 5,62 mmols) como um óleo amarelo claro (55%). 1H-RMN (CDCh): δ 8,30 (bs, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,50 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,20 (d, 2H, J=7Hz), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 1,50 (d, 3H, J=7Hz),
- (2R)-2-[4-(carbamoilamino) fenil] propanoato de metila [0050] A uma solução de (2R)-2-(4-aminofenil) propanoato de metila (3,0 g, 18,1 mmols) em tolueno (50 mL), ácido sulfúrico conc. (0,47 mL, 50 mmols) foi lentamente adicionado. Então cianato de sódio (1,88 g, 28 mmols) foi adicionado à suspensão e a mistura de reação refluxada por 24 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de NH4CI (2x30 mL), secada sobre Na2SO4 anidro, e evaporada sob vácuo para render um bruto que, após purificação por cromatografia rápida (n-hexano / EtOAc 1:1) rendeu o (2R)-2-[4-(carbamoilamino) fenil] propanoato de metila (2,07 g, 9,95 mmols) como um sólido branco ((55%). 1H-RMN (CDCI3): δ 9,35 (bs, 1H, CONH), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 6,55 (bs, 2H, CONH2), 3,75 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
- ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-oxazol-2-il] amino} fenil) propanoico [0051] Uma solução de (2R)-2-[4-(carbamoilamino) fenil] propanoato de metila (2,7 g, 9,95 mmols) em dioxano (50 mL) foi tratada em temperatura ambiente com 3-bromo-1,1,1-trifluor-propan-2-ona (1,03 mL, 10 mmols) e a resultante mistura foi refluxada por 2 horas.
Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado
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14/34 sob vácuo, o bruto diluído com CH2CI2 (50 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (3x30 mL), secado sobre Na2SO4 anidro e evaporado para render (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-oxazol2-il] amino} fenil) propanoato de metila (2,5 g, 7,96 mmols) como óleo amarelo (80%): 1H-RMN (CDCI3): δ 10,05 (bs, 1H, NH), 8,30 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 3,65 (s, 3H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
[0052] Uma solução do metil éster (2,5 g, 7,96 mmols) em AcOH (4,1 mL) e HCI 37% (1,42 mL) foi refluxada por 12 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente e evaporação de solventes, o bruto foi diluído em CH2CI2 (20 mL) e lavado com água (3x15 mL) e salmoura (3x15 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e o solvente evaporado para render um óleo amarelo claro que, após formação de polpa em éter dietílico por toda noite, rendeu ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-oxazol-2-il] amino} fenil) propanoico (1,86 g, 6,21 mmols) como um sólido branco (78%). 1H-RMN (CDCI3): δ
9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
- ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-1,3-oxazol-2-il) amino] fenil} propanoico [0053] O ácido foi obtido seguindo o procedimento descrito para ácido (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-oxazol-2-il] amino} fenil) propanoico e partindo de (2R)-2-[4-(carbamoilamino) fenil] propanoato de metila (2,0 g, 9,95 mmols) e cloro-2-propanona (0,80 mL, 9,95 mmols). A seguinte hidrólise de ácido rendeu o ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-
1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico puro (1,71 g, 6,96 mois) como um óleo amarelo (70%). 1H-RMN (CDCh): δ 9,65 (bs, 1H, NH), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 2,20 (s, 3H), 1,50 (d, 3H,J=7Hz).
EXEMPLO 2: SÍNTESE DE COMPOSTOS DE FÓRMULA 1 [0054] N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3Petição 870180138312, de 05/10/2018, pág. 19/50
15/34 tiazol-2-amina (1) [0055] 1a) (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanamida [0056] A uma mistura resfriada (0-5Ό) de ácido (2R )-2-(4-{[4(trifluormetil)-l ,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico (1 g, 3,16 mmols) em CH2CI2 (20 mL), foi adicionado 1,1-carbonil di-imidazol (CDI)(0,512 g, 3,16 mmols). Após agitação por 1 hora a 0-5Ό, amônia gasosa foi borbulhada na mistura por 4 horas e então deixada agitando em temperatura ambiente até o completo desaparecimento do material de partida. A reação foi rapidamente resfriada adicionando-se uma solução tampão de H3PO4 / H2PO4· (pH = 2,0, 5 mL), e as duas fases foram separadas e a fase orgânica lavada com o mesmo tampão (3x10 mL) e água (3x10 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanamida (788 mg, 2,5 mmols) como um sólido branco (79%) usada sem ainda purificação.
[0057] 1b) (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanonitrila [0058] A uma solução resfriada (0-5Ό) da amida em tolueno (10 mL), uma solução de fosgênio (1,93 M em tolueno, 5,2 mL) foi adicionada em gotas. A resultante mistura foi deixada agitando em temperatura ambiente por toda noite, então evaporada sob vácuo e o bruto diluído com CH2CI2. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3 (2x10 mL), com água (3x5 mL) e com salmoura (3x5 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e, após evaporação de solvente o intermediário (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanonitrila (639 mg, 2,15 mmols) foi isolado como um óleo incolor (86%) e usado para a etapa seguinte.
[0059] 1c) N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)1,3-tiazol-2-amina
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16/34 [0060] Tri-hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (339 mg, 1,075 mmols) e trimetilsililazida (0,342 mL, 2,58 mmols) foram adicionados ao intermediário nitrila (639 mg, 2,15 mmols). A resultante mistura foi aquecida com agitação vigorosa a 85Ό por 18 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura bruta foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com HCI 1 M (3x5 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para render N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina pura (1) (329 mg, 0,97 mmol) como um sólido marrom (45%). [oc]d = -36 (c = 1; CH3OH); 1HRMN (CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H, NH), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,65 (d, 3H, J=7Hz) [0061] 4-metil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2amina (2) [0062] O composto 2 foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 1 partindo do intermediário ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-
1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico (4,1 mmols). 4-metil-N-{4-[(1 R)1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (2) pura foi isolada (0,65 g, 2,26 mmols) como um sólido branco (55%). [oc]d = -26 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 8,20 (bs, 1H, NH), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 6,25 (s, 1H), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 2,20, (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0063] 4-terc-butil-N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3tiazol-2-amina (3) [0064] Composto 3 foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 1 partindo do intermediário ácido (2R)-2-{4-[(4-tercbutil-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico (3,5 mmols). 4-terc-butil-N{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (3) pura foi isolada (0,57 g, 1,75 mmols) como um sólido branco (50%). [oc]d = -46 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,35 (bs, 1H, NH), 7,40 (m, 4H),
7,25 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz), 1,40, (s, 9H).
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17/34 [0065] N-{4-[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (4) [0066] Composto (4) foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 1 partindo do intermediário ácido (2R)-2-{4-[(1,3-tiazol2-il) amino] fenil} propanoico (3,5 mmols). N-{4-[(1R)-1-(2H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (4) pura foi isolada (0,48 g, 1,75 mmols) como um sólido branco (50%). [oc]d = -45 (c = 1; CH3OH); Ή-NMR (CDCh): δ 8,30 (bs, 1H, NH), 8,10 (d, 1H, J = 2,5Hz), 7,50 (d, 1H, J = 2,5Hz) 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,20 (d, 2H, J=7Hz), 3,75 (q, 1H, J=7Hz), 1.50 (d, 3H, J=7Hz).
[0067] N-{4-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3oxazol-2-amina (5) [0068] Composto 5 foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 1 partindo do intermediário ácido (2R)-2-(4-{[4(trifluormetil)-1,3-oxazol-2-il] amino} fenil) propanoico (3,5 mmols). N-{4[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetiI)-1,3-oxazol-2-amina (5) pura foi isolada (0,62 g, 1,92 mmols) como um sólido branco (55%). [a]D = -36 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 10,05 (bs, 1H, NH), 8,30 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
[0069] 4-metil-N-{4-[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] feni I}-1,3-oxazol-2amina (6) [0070] Composto 6 foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 1 partindo do intermediário ácido (2R)-2-{4-[(4-metil-
1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} propanoico (3,5 mmols). 4-metil-N-{4-[(1 R)1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-oxazol-2-amina (6) pura foi isolada (0,59 g, 2,2 mmols) como um sólido branco (50%). [oc]d = -19 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H, NH), 7,95 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 2,20 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J=7Hz).
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18/34 [0071] 5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifl uormeti 1)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]1H-pirazol-1-ol (7) [0072] 7a) (4R)-3-oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoato de metila [0073] A uma mistura resfriada (0-5Ό) de ácido (2R )-2-(4-{[4(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico (3 g, 9,5 mmols) em CH2CI2 seco (70 mL), DMF (0,073 mL, 0,95 mmol) foi adicionada, seguida por adição em gotas de cloreto de oxalila (0,965 mL, 11,4 mmols). A reação foi agitada a 0Ό por 20 minutos e então deixada aquecer para temperatura ambiente e ainda agitada por 1,5 horas. Após evaporação de solvente cloreto de (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) propanoíla foi isolado como um óleo amarelo claro, puro o suficiente para a etapa seguinte.
[0074] A uma solução resfriada de 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6 diona recristalizada (ácido de Meldrum) (1,50 g, 10,45 mmols) em CH2CI2 seco (50 mL), piridina seca (1,8 mL, 22,8 mmols) foi adicionada sob uma atmosfera de argônio em um período de 10 minutos. À resultante solução clara foi gotejada uma solução de cloreto de (2R)-2-(4-{[4(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoíla em CH2CI2 seco (10 mL) por um período de 20 minutos. A resultante mistura de reação foi agitada por 1 hora a 0Ό, então por outra uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com CH2CI2 (15 mL) e vertida em HCI 2 N (50 mL) contendo gelo triturado. A fase orgânica foi separada e a camada aquosa extraída com CH2CI2 (2x10 mL). Os extratos orgânicos coletados foram combinados, lavados com HCI 2N (2x10 mL) e com salmoura (20 mL), secados sobre Na2SO4 anidro e evaporados para renderem o acil intermediário de Meldrum como um óleo amarelo claro. O bruto foi refluxado em CH3OH seco (30 mL) por
2,5 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente e purificação por cromatografia rápida (n-hexano / EtOAc 8:2), (4R)-3-oxo-4-(4-{[4—
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19/34 (trifl uormeti 1)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoato de metila (1,6 g, 4,3 mmols) foi isolado como um óleo amarelo (45%). 1H-RMN (CDCI3): δ
9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00(s, 1H), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 3,75 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0075] 7b) N-{4-[(1R)-1-(1H-pirazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-
1.3- tiazol-2-amina [0076] A uma solução resfriada (-78Ό) do éster (1,16 g, 3 mmols) em CH2CI2 seco (20 mL) sob atmosfera de argônio DIBAH (1 M em hexanos, 3,6 mL) foi adicionado em gotas por 15 minutos via seringa; uma vez a adição tenha sido completa, a resultante solução foi agitada a -78Ό por 1 hora. A reação foi rapidamente resfri ada vertendo-se a solução fria em uma solução saturada de NH4CI (10 mL). HCI 1M (10 mL) foi adicionado e a mistura bifásica foi agitada vigorosamente por 10 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura enquanto a camada aquosa foi extraída com EÍ2O (2x10 mL). Os extratos orgânicos coletados foram secados sobre Na2SO4 anidro e concentrados para renderem (4 R)-3-oxo-4-(4-{[4-(trifl uormeti I)-
1.3- tiazol-2-il] amino} fenil) pentanal (728 mg) como um sólido céreo branco, usado sem ainda purificação. A uma solução do aldeído (728 mg) em EtOH/THF (2:1, 15 mL), monoidrato de hidrazina (0,495 mL,
10,2 mmols) foi adicionado e a mistura refluxada por 30 minutos. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi rapidamente resfriada com solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAc (3x25 mL). Os extratos orgânicos coletados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob pressão reduzida para renderem N-{4-[(1R)-1-(1H-pirazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3tiazol-2-amina (421 mg, 1,24 mmols) como um óleo incolor (61%). 1HRMN (CD3OD): δ 9,40 (bs, 1H, NH), 7,50 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 6,15 (d, 1H, J=2,5Hz), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, J=7Hz).
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20/34 [0077] 7c) 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1 -oi [0078] A uma solução de N-{4-[(1R)-1-(1H-pirazol-5-il) etil] fenil}-4(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina (0,421 g, 1,24 mmols) em EtOAc (5 mL). m-CPBA (256 mg, 1,5 mmols) foi adicionado e a resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. O bruto foi diluído com EtOAc (10 mL), lavado com água (2x10 mL) e secado sobre Na2SO4 anidro. Após evaporação de solvente, o bruto foi purificado por cromatografia rápida para render 5-[( 1R)-1 -(4-{[4-(trifluormeti 1)-1,3tiazol-2-il] amino} fenil) etil-1 H-pirazol-1-oi (7) puro (0,295 g, 0,65 mmol) como um sólido branco (65%). [oc]d = -28 (c = 0,82; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,40 (bs, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 6,25 (d, 1H, J=2,4Hz), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, J=7Hz).
[0079] 4-metil-5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1-oi (8) [0080] Composto 8 foi obtido seguindo o procedimento descrito para a síntese de 7 partindo do intermediário ácido (2R)-2-(4-{[4(trifluormetil)-l ,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanoico (0,68 mmol) e reagindo o correspondente cloreto ácido com 2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-
4,6-diona (0,75 mmol). 4-metil-5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1-oi (8) puro foi isolado como um sólido branco (55%). [a]D = -30 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,32 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz). 2,05 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J=7Hz) [0081 ] 5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-i I] amino} fenil) etil]1H-1,2,3-triazol-1-ol (9) [0082] 9a) 2-{4-[(1R)-1-metilprop-2-in-1-il] benzil}-4-(trifluormetil)1,3-tiazol [0083] 2-oxopropilfosfonato de dimetila (0,25 mL, 1,2 mmols) foi
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21/34 adicionado a uma suspensão de K2CO3 (0,41 g, 3,0 mmols) e ptoluenossulfonilazida (0,24 g, 1,2 mmols) em CH3CN (15 mL). Após agitação por 2 horas uma solução de (4R)-2-metil-3-oxo-4-(4-{[4(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanal (0,34 g, 1,0 mmol) em CH3OH (5 mL) foi adicionada e a resultante mistura foi agitada por 8 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo diluído com EÍ2O (10 mL), lavado com água (2x10 mL) e salmoura (2x5 mL) e secado sobre Na2SO4 anidro. Após evaporação de solvente o bruto foi feito polpa em n-pentano para render 2-{4-[(1R)-1-metil prop-2-in-1-il] benzil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol (0,22 g, 0,745 mmol) como um óleo incolor (75%). 1H-RMN (CDCI3): δ 8,68 (bs, 1H, NH), 7,85 (d, 2H, J=7Hz), 7,55 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 3,50 (q, 1H, J=7Hz), 3,25 (s, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7Hz).
[0084] 9b) 4-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] metil} fenil) etil]-1 H-1,2,3-triazol [0085] Uma mistura resfriada (0-5Ό) de 2-{4-[(1R)-1-metil prop-2in-1-il] ebnzil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol (0,115 g, 0,4 mmol), ptoluenossulfonil azida (66 mg, 0,33 mmol), 2,6-toluidina (48 mg, 0,4 mmol) e Cul (5% em mmol) em CHCI3 (5 mL) foi agitada por 12 horas. A reação foi rapidamente resfriada através de adição de uma solução tampão (pH = 5,4) e o produto extraído com CHCI3 (3x5 mL). Após evaporação de solvente o bruto foi purificado por cromatografia para render 1-(4-metil benzeno sulfonil)-4-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3tiazol-2-il] metil} fenil) etil]-1 H-1,2,3-triazol (0,95 g, 0,20 mmol) como um óleo amarelo (50%).
[0086] 9c) N-{4-[(1R)-1-(1H)-1,2,3-triazol-5-il) etil] fenil}-4(trifl uormeti I)-1,3-tiazol-2-am i na [0087] O composto foi adicionado a uma suspensão de aparas de magnésio (0,20 mmol) em CH3OH (3 mL) em temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 2 horas. Através de adição de uma
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22/34 solução saturada de NH4CI (2 mL) a reação foi rapidamente resfriada. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2x5 mL) e salmoura (2x5 mL) e secada sobre Na2SO4 anidro. Após evaporação de solvente o resíduo foi feito polpa em n-pentano (5 mL) e isolado por filtração para render a N-{4-[(1 R)-1-(1 H-1,2,3-triazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina pura (0,061 g, 0,18 mmol) como um sólido branco (90%). 1H-RMN (CD3OD): δ 9,40 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,70 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0088] 9d) 5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,3-triazol-1-ol [0089] A uma solução de N-{4-[(1R)-1,2,3-triazol-5-il) etil] fenil}-4(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina (0,06 g, 0,18 mmol) em EtOAc (10 mL), m-CPBA (43 mg, 0,25 mmol) foi adicionado e a resultante mistura agitada em temperatura ambiente por toda noite. EtOAc (10 mL) foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com água (2x10 mL) e secada sobre Na2SO4 anidro para render, após evaporação de solvente, um bruto que, através de purificação através de cromatografia rápida (EtOAc / CH3OH 7:3) rendeu 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,3-triazol-1-oi puro (9) (0,025 g, 0,072 mmol) como um óleo transparente (40%). [oc]d = -19 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,40 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,70 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0090] 5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol (10) [0091] A uma solução resfriada (-30^) do intermedi ário 7a, (4R)-3oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoato de metila (372 mg, 1 mmol) em CH3OH (0,5 mL), uma solução de NaOH (42 mg, 1,05 mmols) em CH3OH) (4 mL) foi adicionada por gotejamento. A resultante mistura foi agitada por 10 minutos, então uma mistura de
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23/34 cloridrato de hidroxilamina (133 mg, 2 mmols) e NaOH (83 mg, 2 mmols) em CH3OH / água (4 mL / 0,5 mL) foi adicionada na mesma temperatura. Após agitação por 2 horas a -30Ό, a mistura de rea ção foi vertida em HCI 37% (1,5 mL) e a resultante mistura foi aquecida a 80Ό por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente e evaporação de solventes, o bruto foi diluído com água e extraído com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro, evaporados e purificados por cromatografia rápida (n-hexano / EtOAc 8:2; AcOH 1%) para renderem 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol puro (10) (202 mg, 0,57 mmol) como um sólido amarelo claro (57%). [oc]d = -40 (c = 1,4; CH3OH); 1H-RMN (CDCh): δ 10,70 (bs, 1H, OH), 9,15 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz),
7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0092] 4-metil-5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol (11) [0093] O composto foi preparado seguindo o mesmo procedimento descrito para a síntese de 10, mas partindo do intermediário (4R)-2metil-3-oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoato (0,53 mmol) descrito para a síntese de 8. 4-metil-5-[(1R)-1(4-{[5-(trifluormetil)-2H-pirrol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol puro (11) (0,11 g, 0,3 mmol) foi isolado como um sólido amarelo claro (57%). [a]D = -31 (c = 1,4; CH3OH); 1H-RMN (CDCI3): δ 10,70 (bs, 1H, OH), 9,15 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,80 (q, 1H, J=8Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[0094] 5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol (12) [0095] 12a) ácido (4R)-3-oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoico [0096] Uma solução de (4R)-3-oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazolPetição 870180138312, de 05/10/2018, pág. 28/50
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2-il] amino} fenil) pentanoato de metila (372 mg, 1 mmol) em AcOH (10 mL e HCI a 37% (1,5 mL) foi refluxada por 12 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente e evaporação de solventes, o produto bruto foi diluído com CH2CI2 (10 mL), lavado com água (3x5 mL) e salmoura (3x5 mL) e secado sobre Na2SO4 anidro. Após evaporação de solvente o resultante óleo amarelo claro foi feito polpa por toda em n-hexano. Ácido (4R)-3-oxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoico (283 mg, 0,79 mmol) puro foi isolado como um sólido branco através de filtração (79%).
[0097] 12b) (4R)-3-tioxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-iI] amino} fenil) pentanamida [0098] A uma mistura resfriada (0-5Ό) de ácido (4R )-3-oxo-4-(4-{[4(trifluormetil)-l ,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanoico (283 mg, 0,79 mmol) em CH2CI2 (10 mL), CDI (0,128 g, 0,79 mmol) foi adicionado. Após agitação por 1 hora a 0-5Ό, amônia gasosa foi borbulhada na mistura por 2 horas. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até o completo desaparecimento do material de partida. Uma solução tampão de H3PO4/H2PO4· (pH = 2,5, 5 mL) foi adicionada e as duas fases foram separadas; a fase orgânica foi lavada com o mesmo tampão (3x5 mL) e com água (3x5 mL), secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render um óleo amarelo, puro o suficiente para a etapa seguinte. EtOH anidro (5 mL) foi saturado com HCI gasoso e H2S gasoso, através de passagem de ambos os gases por 30 minutos cada a 0-5Ό; uma solução do intermediário 12a em EtOH (5 mL) foi adicionda e H2S gasoso foi borbulhado na solução por ainda 10 horas, mantendo a temperatura em 0-5Ό. Após evaporação de solventes e purificação do bruto através de cromatografia rápida (n- hexano / EtOAc 9:1), (4R)-3-tioxo-4-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) pentanamida (150 mg, 0,40 mmol) foi isolada como óleo transparente (51%).
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25/34 [0099] 12c) 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol [00100] Uma solução de iodo (135 mg, 0,53 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura resfriada (0-5Ό) do intermediário 12b (150 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 (212 mg, 1,53 mmols) em EtOH (5 mL). A mistura de reação foi agitada por 24 horas em temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada e pH ajustado para 3 através de HCI a 1M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x10 mL); os extratos orgânicos coletados foram secados sobre Na2SO4 anidro e, após evaporação de solvente, a purificação do bruto por cromatografia rápida (CH2CI2 / CH3OH 95:5) rendeu 5-[( 1R)-1 -(4-{[4-(trifluormeti 1)-1,3tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol (12) (82 mg, 0,22 mmol) como um sólido branco (41%). [a]D = -31 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (CDCh): δ 10,60 (bs, 1H, OH), 9,15 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,80 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, j=7Hz).
[00101] 4-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-i I] amino} fenil) etil]-
1,2,5-oxadiazol-3-ol (13) [00102] 13a) (3R)-2-(hidroxiamino)-3-{4-[(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol2-il) amino] fenil} butanonitrila [00103] A uma solução resfriada (0-5Ό) de cianeto de potássio (0,2 g, 3,66 mmols) em água (15 mL), (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)1,3-tiazol-2il] amino} fenil) propanal (1,0 g, 3,33 mmols) foi adiciondo em 30 minutos. Na mesma temperatura AcOH (3,66 mmols) foi adicionado em 30 minutos e a mistura de reação agitada por 18 horas. A solução da cianoidrina intermediária foi lentamente adicionada a uma solução de uma solução aquosa (2 mL) de NH4CI (0,5 g, 9,66 mmols) com solução de hidroxialmina (50% em peso em H2O; 4,0 mmols) (5 mL). A resultante mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por toda noite e então extraída com CH2CI2 (3x15 mL). A camada orgânica foi secada
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26/34 sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render (3R)-2(hidroxiamino)-3-{4-[(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} butanonitrila (0,74 g, 2,16 mmols) como óleo marrom - vermelho, usado para a etapa seguinte sem ainda purificação. 1H-RMN (DMSO-d6): δ
8,25 (bs, 1H, OH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,05 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
[00104] 13b) 4-[(1R)-1-{4-[(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} etil]-1,2,5-oxadiazol-3-amina [00105] Uma mistura de intermediário 13a (0,738 g, 2,16 mmols), cloridrato de hidroxilamina (83 mg, 2,50 mmols) e acetato de sódio (410 mg, 5 mmols) em EtOH (15 mL) foi refluxada por 4 horas. Após resfriamento, o precipitado foi coletado por filtração e secado. O derivado de acetato de alfa-oximido-acetamidoxima de sódio precipitado foi refluxado com excesso de PCIs em EÍ2O seco (15 mL) por 6 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente a reação foi rapidamente resfriada com uma solução tamponada em pH 8,2 (10 mL) e as duas fases separadas. A camada aquosa foi extraída com EÍ2O (2x10 mL) e as fases orgânicas coletadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro e evaporadas sob vácuo para renderem 4-[(1R)-1-(4-[(4(trifluormetil)-l ,3-tiazol-2-il) amino] fenil} etil]-1.,2,5-oxadiazol-3-amina (0,57 g, 1,62 mmols) como um sólido branco (75%). 1H-RMN (DMSOd6): δ 8,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,05 (s, 1H), 5,15 (bs, 2H, NH2), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
[00106] 13c) 4-[(1R)-1-(4-[(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5-oxadiazol-3-ol [00107] A uma solução resfriada de 4-[(1R)-1-{4-[(4-(trifluormetil)-
1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} etil]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (0,2 g, 0,56 mmol) em AcOH (5 mL) e HCI 37% (3 mL), uma solução de nitrito de sódio (44 mg, 0,845 mmol) em água (3 mL) foi adicionada em gotas. A resultante mistura de reação foi agitada por 30 minutos, então Na2SO4
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27/34 conc. (0,5 mL) foi adicionado e a reação extinguida com uma solução saturada de NH4CI (10 mL); a resultante mistura foi extraída com EÍ2O (3x10 mL) e os extratos orgânicos coletados foram evaporados sob vácuo; o bruto foi purificado por cromatografia rápida para render 4[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5oxadiazol-3-ol puro (13) (0,17 g, 0,48 mmol) como um sólido branco (85%). [a]D = -51 (c = 1; CH3OH); 1H-RMN (DMSO-de): δ 8,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d. 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,05 (s, 1H), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
[00108] 4-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-i I] amino} fenil) etil]-
1,2,5-tiadiazol-3-ol (14) [00109] 14a) (3R)-2-amino-3-{4-[(4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} butanonitrila [00110] A uma solução resfriada (0-5Ό) de cianeto de potássio (0,2 g, 3,66 mmols) em água (15 mL), (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-
2- il] amino} fenil) propanal (1,0 g, 3,33 mmols) (preparado de acordo com o procedimento descrito para intermediário 7b e partindo do correspondente propanoato) foi adicionado em 30 minutos. Na mesma temperatura AcOH (3,66 mmols) foi gotejado e a mistura de reação agitada por 18 horas. A solução da cianoidrina intermediária foi lentamente adicionada a uma outra solução de NH4CI (0,5 g, 9, 66 mmols) em NH4OH (14N em H2O; 4,0 mmols) (5 mL). A resultante mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas e então extraída com CH2CI2 (3x15 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render (3R)-2-amino-
3- {4-[(4-trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il) amino] fenil} butanonitrila (0,705 g, 2,16 mmols) como um óleo vermelho, usado para a etapa seguinte sem ainda purificação.1H-RMN (DMSO-de): δ 9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,90 (q, 1H, J=7Hz), 2,35 (bs, 2H), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
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28/34 [00111] 14b) N-{4-[(1R)-1-(4-cloro-1,2,5-tiadiazol-3-il) etil] fenil}-4(trifl uormeti I)-1,3-tiazol-2-am i na [00112] A uma solução resfriada (0-5Ό) de monoclor eto de enxofre (0,35 mL, 4,32 mmols) em DMF (15 mL), uma solução de intermediário 14a (0,7 g, 2,16 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionada em 1 hora. A mistura de reação foi agitada por 1 hora; água gelada (30 mL) foi adicionada para manter a temperatura abaixo de 20Ό e para permitir a precipitação de enxofre. A mistura foi filtrada e os licores mães diluídos com uma solução tampão (pH 8,5, 50 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL) e os extratos orgânicos coletados evaporados para renderem um bruto que, após purificação por cristalização a partir de n-heptano, rendeu N-{4-[(1R)-1-(4-cloro-1,2,5tiadiazol-3-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina pura (1,09 g, 2,80 mmols) como um sólido amarelo (65%). 1H-RMN (CDCh): δ 9,25 (bs, 1H, NH), 7,40 (d, 2H, J = 7Hz), 7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
[00113] 14c) 4-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5-tiadiazol-3-ol [00114] Intermediário 14b (1,09 g, 2,80 mmols) foi dissolvido em uma solução de NaOH (0,11 g, 2,75 mmols) em CH3OH (10 mL). A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 50Ό e então rap idamente resfriada com solução saturada de NH4CI (10 mL); a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x10 mL) e as fases orgânicas combinadas, após secagem sobre Na2SO4 anidro, foram evaporadas sob vácuo e cristalizadas a partir de n-heptano para renderem o 4-[( 1R)-1-(4-{[4-(trifl uormeti 1)-1,3tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1,2,5-tiadiazol-3-ol puro (14) (0,625 g, 1,68 mmols) como um sólido branco (60%). [oc]d=-33 (c=1;CH3OH); 1H-RMN (CDCh): δ 9,25 (bs, 1H, NH), 8,35 (bs, 1H, OH), 7,40 (d, 2H, J=7Hz),
7,25 (d, 2H, J=7Hz), 7,00 (s, 1H), 3,85 (q, 1H, J=7Hz), 1,75 (d, 3H, J=7Hz).
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29/34 [00115] 5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifl uormeti 1)-1,3-tiazol-2-i I] amino} fenil) etil]1H-1,2,4-triazol-1-ol (15) [00116] 15a) (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino] fenil) propanimidamida [00117] HCI gasoso foi borbulhado por 5 horas em uma solução de intermediário 1b (0,64 g, 2,15 mmols) em CH3OH/EÍ2O (1:1, 20 mL) e então a mistura foi agitada por toda a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o bruto, após dissolução em CH3OH (10 mL), foi tratado com NH3 gasoso até saturação da solução. A resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. Após evaporação, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (10 mL) e lavado com HCI 1M (3x5 mL). As fases aquosas coletadas foram contra extraídas com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 anidro e evaporados sob vácuo para renderem (2R)-2-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) propanimidamida pura (0,4 g, 1,29 mmols) como um sólido amarelo (60%). 1H-RMN (CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H, NH), 9,10 (s,1H), 8,80 (s,2H), 7,45 (d, 2H, J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[00118] 15b) N-{4-[(1R)-1-(1H-1,2,4-triazol-5-il) etil] fenil}-4(trifl uormeti I)-1,3-tiazol-2-am i na [00119] A uma solução de intermediário 15a (0,4 g, 1,29 mmols) em EtOH (5 mL) formil hidrazina (95 mg, 1,55 mmols) foi adicionada e a mistura refluxada por 48 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, o solvente foi destilado e o bruto dissolvido em CH2CI2 (10 mL), lavado com HCI 1M (2x5 mL), secado sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob vácuo para render um bruto que, após purificação por cromatografia rápida, rendeu N-{4-[(1R)-1-(1H-1,2,4-triazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-amina (0,22 mg, 0,645 mmol) como amarelo (42%). 1H-RMN(CD3OD): δ 9,45 (bs, 1H, NH), 7,45 (d, 2H,
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J=7Hz), 7,30 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H), 3,95 (q, 1H, J=7Hz), 1,55 (d, 3H, J=7Hz).
[00120] 15c) 5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,4-triazol-1-ol [00121] A uma solução de intermediário 15b (0,21 g, 0,62 mmol) em EtOAc (5 mL), m-CPBAfoi adicionado (0,17 g, 0,97 mmol) e a resultante mistura foi agitada em temperatura ambiente por toda noite. A mistura de reação foi lavada com água (2x10 mL) e Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo para render um bruto que, após purificação por cromatografia rápida, rendeu 5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-1,2,4-triazol-1-ol puro (15) como um sólido branco (67%). [oc]d = -35 (c = 0,82; CH3OH); 1H-RMN (CD3OD): δ 9,40 (bs, 1H, NH), 7,55 (d, 1H, J=2,5Hz), 7,40 (d, 2H, J=7Hz), 7,35 (d, 2H, J=7Hz), 7,15 (s, 1H),
6,25 (d, 1H, J=2,4Hz), 3,80(q, 1H, J=7Hz), 1,60 (d, 3H, =7Hz).
EXEMPLO 3: ENSAIOS BIOLÓGICOS [00122] 3a) Inibição de atividade quimiotática induzida por C5a [00123] Os compostos preparados no Exemplo 2 foram avaliados in vitro para sua habilidade para inibir quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleados (daqui por diante referidos como PMNs)e monócitos induzidos pelas frações do complemento C5a e e C5a-desArg. Para este propósito, para isolar os PMNs de sangue humano heparinizado, tomado de voluntários adultos saudáveis, mononucleados foram removidos por meio de sedimentação sobre dextrano (de acordo com o procedimento mostrado por W.J. Ming e outros, J. Immunol., 138,1469, 1987) e células vermelhas do sangue através de uma solução hipotônica. A vitalidade de célula foi calculada através de exclusão com azul Trypan, enquanto a razão dos polimorfonucleados circulantes foi estimada sobre o citocentrifugado após manchamento com Diff Quick.
[00124] Frações recombinantes humanas C5a e C5a-desArg (sigma) foram usadas como agentes estimulantes nos experimentos de
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31/34 quimiotaxia, rendendo resultados praticamente idênticos. C5a liofilizada foi dissolvida em um volume de HBSS contendo 0,2% BSA albumina de soro bovino desse modo assim obtendo uma solução estoque tendo uma concentração de 10'5M para ser diluída em HBSS para uma concentração de 10'9 M, para os ensaios de quimiotaxia. Nos experimentos de quimiotaxia, os PMNs foram incubados com os compostos de fórmula (I) da invenção por 15 minutos a 37Ό em uma atmosfera contendo 5% em CO2. A atividade quimiotática do C5a foi avaliada sobre polimorfonucleados circulantes humanos (PMNs) resuspensos em HBSS em uma concentração de 1,5x106 PMNs por mL. Durante o ensaio de quimiotaxia (de acordo com W. Falket e outros, J. Immunol. Methods, 33, 239, 1980) filtros livres de PVP com uma porosidade de 5 pm e microcâmaras apropriadas para replicação foram usadas.
[00125] Os compostos de Exemplo 2 foram avaliados em uma concentração variando entre 10'7 e 10'1° M; para este propósito eles foram adicionados, na mesma concentração, aos poros inferiores e os poros superiores da microcâmara. Os poços na parte inferior contêm a solução de C5a ou o veículo simples, aquelas na parte superior contêm a suspensão de PMNs.
[00126] Inibição de atividade quimiotática induzida por C5a pelos compostos individuais foi avaliada através de incubação de microcâmara para a quimiotaxia por 60 minutos a 37°C em uma atmosfera contendo 5% de CO2.
[00127] Avaliação da habilidade dos compostos testados para inibir quimiotaxia induzida por C5a de monócitos humanos foi realizada de acordo com o processo mostrado por Van Damme J. e outros (Eur. J. Immunol., 19, 2367, 1989). Inibição de atividade quimiotática induzida por C5a pelos compostos individuais na direção de monócitos humanos foi avaliada em uma concentração variando entre 10'7 e 10'1° M através
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32/34 de incubação de microcâmara para a quimiotaxia por 120 minutos a 37Ό em uma atmosfera contendo 5% de CO 2.
[00128] Os dados de inibição da quimiotaxia de PMNs (concentração 10'8 M) observada são reportados na Tabela 1.
[00129] 3b) Inibição da produção de PGE2 [00130] Os compostos preparados no Exemplo 2 foram avaliados ex vivo no sangue in toto de acordo com o procedimento mostrado por Patrignani e outros (J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994). Em todos os casos, os compostos de fórmula (I) não interferem com a produção de PGE2 induzida em macrófagos m uri nos através de estimulação com lipopolissacarídeos (LPS, 1 pg/mL) em uma concentração variando entre 10'5 e 10'7 M. Inibição da produção de PGE2 está em sua maioria no limite de significância estatística, e não genericamente abaixo 15-20% do valor basal.
TABELA 1. Atividade sobre quimiotaxia induzida por C5a de PMNs
Nome Estrutura C5a (% de inibição em 10'8 M)
N-{4-[(1R)-1-(1Htetrazol-5-il) etil] fenil}4-(trifl uormeti 1)-1,3tiazol-2-amina (1) rV r h 60±1
4-metil-N-{4-[(1R)-1(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (2) H3C ?Η3 η 45±3
4-terc-butil-N-{4-[(1R)1-(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina (3) H-;C v^ch3 çh3 j_| H3C .. O IÍ1“ ÀN N'N 42±8
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33/34
Nome Estrutura C5a (% de inibição em IO 8 M)
N-{4-[(1 R)-(1 H-tetrazol5-il) etil] fenil}-1,3tiazol-2-amina (4) CH3 h SAnh-V m 39±3
N-{4-[(1R)-1-(1Htetrazol-5-il) etil] fenil}4-(trifl uormeti 1)-1,3oxazol-2-amina (5) 9H3 η 55±1
4-metil-N-{4-[(1R)-1(1H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-oxazol-2amina (6) h3c ?h3 h ίΎn*n O^NH^ N'N 51 ±7
5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1 H-pirazol-1-oi (7) F CHj pH ’ Clíju· 38±6
4-metil-5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1 H-pirazol-1-oi (8) F ÇH3 oh h3CZ 48±5
5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1H-1,2,3-triazol-1-ol (9) F \^F CHa AW 44±1
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34/34
Nome Estrutura C5a (% de inibição em 10'8 M)
5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol (10) F CH3 OH 56±1
4-metil-5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol (11) F /F ch3 XjTM S NH H3C oh 45±4
5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol (12) 3<F !H3 OH 45±3
4-[(1R)-1-(4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1,2,5-oxadiazol-3-ol (13) Γ3 Γ CaJÍJW 51 ±4
4-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1,2,5-tiadiazol-3-ol (14) F ch3 oh <X ÜV s^nh^ s 60±9
5-[(1R)-1-(4-{[4(trifl uormeti l)-1,3-tiazol2-il] amino} fenil) etil]1H-1,2,4-triazol-1-ol (15) F V-F ÇH3 OH S^^NH 43±1
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Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são (R)-4- (heteroaril) fenilpropiônicos de fórmula (I):
    (0 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que
    X é um heteroátomo selecionado de S e O;
    Y é H ou um resíduo selecionado de halogênio, Ci-4 alquila linear ou ramificada e halo-Ci-3 alquila;
    Z é um anel heteroarila selecionado do grupo consistindo em tetrazol não-substituído e triazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol e oxadiazol substituído com um grupo hidróxi e opcionalmente ainda substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em halogênio, Ci-4 alquila linear ou ramificada, Ci-4 alquiltio e halo-Ci-3 alquila.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que:
    Y é H ou um resíduo selecionado do grupo consistindo em trifluormetila, cloro, metila e t-butila.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que o dito anel triazol, pirazol, iso-oxazol, isotiazol, tiadiazol ou oxadiazol está substituído com um grupo hidróxi e opcionalmente ainda substituído com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metila, trifluormetila e cloro.
  4. 4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo consistindo em:
    N-{4-[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetiI)-1,3Petição 870180138312, de 05/10/2018, pág. 44/50
    2/3 tiazol-2-amina;
    4-metil-N-{4-[(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2amina;
    4-terc-butil-N-{4-[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] feni I}-1,3- tiazol-2-amina;
    N-{4-[(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-tiazol-2-amina;
    N-{4-[(1 R)-1 -(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-4-(trifluormetiI)-1,3oxazol-2-amina;
    4- metil-N-{4-[(1 R)-1-(1 H-tetrazol-5-il) etil] fenil}-1,3-oxazol-2amina;
  5. 5- [(1 R)-1-(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]1H-pirazol-1-ol;
    4- metil-5-[(1 R)-1 -(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-i I] amino} fenil) etil]-1 H-pirazol-1-ol;
    5- [(1 R)-1-(4-([4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-1 H-
    1,2,3-triazol-1-ol;
    5-[(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol;
    4- metil-5-[(1 R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isoxazol-3-ol;
    5- [(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil] isotiazol-3-ol;
    4-[(1R)-1-(4{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-
    1.2.5- oxadiazol-3-ol;
    4- [(1R)-1-(4-{[4-(trifluormetil)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]-
    1.2.5- tiadiazol-3-ol;
    5- [(1 R)-1-(4-{[4-(trifl uormeti l)-1,3-tiazol-2-il] amino} fenil) etil]1H-1,2,4-triazol-1-ol.
    5. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto como definido em qualquer uma das
    Petição 870180138312, de 05/10/2018, pág. 45/50
    3/3 reivindicações 1 a 4 e um excipiente e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Processo para a preparação de compostos como definidos na reivindicação 1, em que Z é tetrazol, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de composto de fórmula (II), em que X e Y têm o significado como definido na reivindicação 1, com trimetilsililazida, rendendo os correspondentes tetrazóis de fórmula (I).
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