JP2011500643A - (r)−4−(ヘテロアリール)フェニルエチル誘導体及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、補体のC5a画分によって誘導される走化性活性化の阻害に有用な、新規な化合物に関する。前記化合物は、補体のC5a画分によって誘導される、好中球及び単球の走化性活性化に依存する病的状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)及びリウマチ性関節炎の治療に有用である。さらに、該化合物は、乾癬、水泡性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に、そして虚血及び再潅流によって惹起される損傷の予防にも有用である。
で示される化合物及びその製薬的に受容される塩に関する。
1. N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン;
2. 4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
3. 4−tert−ブチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
4. N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
5. N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−アミン;
6. 4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−オキサゾル−2−アミン;
7. 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール;
8. 4−メチル−5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール;
9. 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾル−1−オール;
10. 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール;
11. 4−メチル−5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール;
12. 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソチアゾル−3−オール;
13. 4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−オキサジアゾル−3−オール;
14. 4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−チアジアゾル−3−オール;
15. 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾル−1−オール。
上記で考察した実験的証拠と、好中球の活性化及び浸潤が関与するプロセスにおいて補体カスケード、即ち、そのC5a画分が果たす役割とを考慮すると、本発明の化合物は、例えば、自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、リウマチ性関節炎(M. Selz et al, J. Clin. Invest., 87, 463, 1981)、乾癬(R. J. Nicholoff et al., Am. J. Pathol, 138, 129, 1991)、水泡性類天疱瘡( bullous pemphigoid)、慢性腸炎症性病変、例えば、潰瘍性大腸炎(Y. R. Mahida et al., Clin. Sci, 82, 273, 1992)、急性呼吸窮迫症候群及び特発性線維症(E. J. Miller, 上記文献及び P. C. Carre et al., J. Clin. Invest., 88, 1882, 1991), 嚢胞性線維症、糸球体腎炎(T. Wada et al., J. Exp. Med., 180, 1135, 1994)のような疾患の治療に 及び、虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に特に有用である。
で示される該ニトリルの、トリメチルシリルアジドによる処理は、所望のテトラゾールを生じた。テトラゾールと他のヘテロアリール誘導体7〜15との両方に対して行なった実験方法は、本発明の特定の基質に適応させた、公開方法に由来するものであった(Friederick K. et al. in Rapoport Z., The Chemistry of the Cyano Group, Wiley, NY, 96, 1970; Matzen L. et al., Sisido K. et al., J. Organomet. Chem.,33, 337, 1971; J. Med. Chem., 40, 520, 1997; StensbOl T. B. et al., J. Med. Chem., 45, 19, 2002; Lolli M. L. et al., J, Med. Chem., 49, 4442, 2006)。
実験セクション
略号リスト
CH2Cl2:ジクロロメタン;CH3CN:アセトニトリル;CHCl3:クロロホルム;HCl:塩酸;CH3OH:メタノール;AcOH:酢酸;EtOAc:酢酸エチル;DIBAH:水素化ジイソブチルアルミニウム;Et2O:ジエチルエーテル;EtOH:エタノール;m−CPBA:メタ−クロロ過安息香酸;CDI:1,1’−カルボニルジイミダゾール
メチル(2R)−2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート
CH3OH(120ml)中の(2R)−2−(4−ニトロフェニル)プロパン酸(25g,0.128mol)の溶液を、室温において、37%HCl(5ml)によって処理して、4時間還流させた。該溶媒を減圧下で除去して、粗メチルエステル中間体をさらなる工程に用いた。
ジオキサン(200ml)中のメチル(2R)−2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(10.7g,0.0484mol)の溶液を室温において3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(5ml,0.0484mol)によって処理して、得られた混合物を2時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をCH2Cl2(200ml)によって希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3x100ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、純粋なメチル(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(12.8g,38.7mmol)を黄色油状物として得た(80%)。
この酸は、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル(2R)−2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.0g、8.40mmol)とクロロ−2−プロパノン(0.67ml,8.40mmol)から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な(2R)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.65g,6.30mol)を黄色油状物として得た(75%)。
この酸は、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル(2R)−2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.0g、8.40mmol)と1−ブロモピナコロン(1.13ml,8.40mmol)から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な(2R)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.41g,4.62mmol)を淡黄色油状物として得た(55%)。
この酸は、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル(2R)−2−[4−(カルバモチオイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.0g、8.40mmol)とクロロアセトアルデヒド(H2O中50重量%,0.54ml,8.40mmol)から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な(2R)−2−{4−[(1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.47g,5.62mmol)を淡黄色油状物として得た(55%)。
トルエン(50ml)中のメチル(2R)−2−(4−アミノフェニル)プロパノエート(3.0g,18.1mmol)の溶液に、濃H2SO4(0.47ml,50mmol)を徐々に加えた。次に、シアン酸ナトリウム(1.88g,28mmol)を該懸濁液に加え、この反応混合物を24時間還流させた。室温で冷却した後に、該混合物を飽和NH4Cl水溶液(2x30ml)によって洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 1:1)によって精製した後に、メチル(2R)−2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.07g,9.95mmol)を白色固体として得た(55%)。
ジオキサン(50ml)中のメチル(2R)−2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.7g,9.95mmol)の溶液を室温において3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オン(1.03ml,10mmol)によって処理して、得られた混合物を2時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物をCH2Cl2(50ml)によって希釈し、飽和NaHCO3水溶液(3x30ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、純粋なメチル(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノエート(2.5g,7.96mmol)を黄色油状物として得た(80%)。
この酸は、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸に関して上述した同じ方法に従って、メチル(2R)−2−[4−(カルバモイルアミノ)フェニル]プロパノエート(2.0g、9.95mmol)とクロロ−2−プロパノン(0.80ml,9.95mmol)から出発して得た。次の酸加水分解によって、純粋な(2R)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(1.71g,6.96mol)を黄色油状物として得た(70%)。
N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(1)
(1a) (2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド
CH2Cl2(20ml)中の(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(1g,3.16mmol)の冷却した混合物(0〜5℃)に、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)(0.512g,3.16mmol)を加えた。0〜5℃において1時間撹拌した後に、ガス状アンモニアを該混合物中に4時間バブルさせ、次に、出発物質が完全に消失するまで、室温において撹拌状態に放置した。H3PO4/H2PO4 −バッファー溶液(pH=2.0,5ml)を加えて、該反応をクエンチし、2つの相を分離させ、有機相を同じバッファー(3x10ml)と水(3x10ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、溶媒を減圧下で蒸発させて、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンアミド(788mg,2.5mmol)を白色固体として得て(79%)、これをさらに精製せずに用いた。
(1b) (2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンニトリル
トルエン(10ml)中の該アミドの冷却した(0〜5℃)の溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中1.93M,5.2ml)を滴加した。得られた混合物を室温において一晩撹拌状態に放置し、次に、減圧下で蒸発させて、粗生成物をCH2Cl2で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液(2x10ml)によって、水(3x5ml)によって及びブライン(3x5ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、溶媒を蒸発させた後に、中間体(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンニトリル(639mg,2.15mmol)を無色油状物として単離し、これを次の工程に用いた。
(1c) N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン
フッ化テトラブチルアンモニウム3水和物(339mg,1.075mmol)とトリメチルシリル・アジド(0.342ml,2.58mmol)を、該ニトリル中間体(639mg,2.15mmol)に加えた。得られた混合物を85℃において激しく撹拌しながら18時間加熱した。室温で冷却した後に、粗混合物をEtOAc(20ml)で希釈し、1M HCl(3x5ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、純粋なN−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(1)(329mg,0.97mmol)を褐色固体として得た(45%)。
化合物1の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(4.1mmol)から出発して、化合物2を得た。純粋な4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン(2)(0.65g、2.26mmol)を白色固体として単離した(55%)。
化合物1の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−{4−[(4−tert−ブチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(3.5mmol)から出発して、化合物3を得た。純粋な4−tert−ブチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン(3)(0.57g,1.75mmol)を白色固体として単離した(50%)。
化合物1の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−{4−[(1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(3.5mmol)から出発して、化合物4を得た。純粋なN−{4−[(1R)−1−(2H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン(4)(0.48g,1.75mmol)を白色固体として単離した(50%)。
化合物1の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3.5mmol)から出発して、化合物5を得た。純粋なN−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−アミン(5)(0.62g,1.92mmol)を白色固体として単離した(55%)。
化合物1の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−{4−[(4−メチル−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}プロパン酸(3.5mmol)から出発して、化合物6を得た。純粋な4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−オキサゾル−2−アミン(6)(0.59g,2.2mmol)を白色固体として単離した(50%)。
(7a) メチル(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタノエート
乾燥CH2Cl2(70ml)中の(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(3g,9.5mmol)の冷却した(0〜5℃)混合物に、DMF(0.073ml,0.95mmol)を加えて、続いて、塩化オキサリル(0.965ml,11.4mmol)を滴加した。該反応を0℃において20分間撹拌し、次に、室温で温度上昇させて、さらに1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後に、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパノイル・クロリドを淡黄色油状物として単離した、これは次の工程のために充分に純粋であった。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の該エステル(1.16g,3mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、アルゴン雰囲気下で、DIBAH(ヘキサン中1M,3.6ml)をシリンジから15分間にわたって滴加した;ひと度、添加が完了したならば、得られた溶液を−78℃において1時間撹拌した。該冷溶液を飽和NH4Cl溶液(10ml)中に注入して、該反応をクエンチした。1M HCl(10ml)を加えて、二相混合物を10分間激しく撹拌した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、水層をEt2O(2x10ml)によって抽出した。回収した有機抽出物を一緒にして、無水Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタナール(728mg)を白色ワックス状固体として得て、これをさらに精製せずに用いた。EtOH/THF(2:1,15ml)中の該アルデヒド(728mg)の溶液に、ヒドラジン1水和物(0.495ml,10.2mmol)を加えて、混合物を30分間還流させた。室温で冷却した後に、該混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチして、EtOAc(3x25ml)によって抽出した。回収した有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、N−{4−[(1R)−1−(1H−ピラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(421mg,1.24mmol)を無色油状物として得た(61%)。
EtOAc(5ml)中のN−{4−[(1R)−1−(1H−ピラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(0.421g,1.24mmol)の溶液に、m−CPBA(256mg,1.5mmol)を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。粗生成物をEtOAc(10ml)で希釈して、水(2x10ml)によって洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な5-[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール(7)(0.295g,0.65mmol)を白色固体として得た(67%)。
化合物8は、化合物7の合成に関して述べた方法に従って、中間体(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパン酸(0.68mmol)から出発して、対応する酸塩化物を2,2,5−トリメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(0.75mmol)と反応させて得た。純粋な4−メチル−5-[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール(8)を白色固体として単離した(55%)。
(9a) 2−{4−[(1R)−1−メチルプロパ−2−イン−1−イル]ベンジル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール
CH3CN(15ml)中のK2CO3(0.41g,3.0mmol)とp−トルエンスルホニルアジド(0.24g,1.2mmol)との懸濁液に、ジメチル−2−オキソプロピルホスフォネート(0.25ml,1.2mmol)を加えた。2時間撹拌した後に、CH3OH(5ml)中の(4R)−2−メチル−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタナール(0.34g,1.0mmol)の溶液を加えて、得られた混合物を室温において8時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣をEt2O(10ml)で希釈し、水(2x10ml)とブライン(2x5ml)で洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をn−ペンタン中でパルプ状にして、2−{4−[(1R)−1−メチルプロパ−2−イン−1−イル]ベンジル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(0.22g,0.745mmol)を無色油状物として得た(75%)。
CHCl3(5ml)中の2−{4−[(1R)−1−メチルプロパ−2−イン−1−イル]ベンジル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾール(0.115g,0.4mmol)、p−トルエンスルホニルアジド(66mg,0.33mmol)、2,6−トルイジン(48mg,0.4mmol)及びCuI(5%mmol)の冷却した(0〜5℃)混合物を12時間撹拌した。バッファー溶液(pH=5.4)を加えることによって、該反応をクエンチして、生成物をCHCl3(3x5ml)によって抽出した。溶媒を蒸発させた後に、該粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な1−(4−メチルベンゼンスルホニル)−4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]メチル}フェニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾール(0.95g,0.20mmol)を黄色油状物として得た(50%)。
(9c) N−{4−[(1R)−1−(1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン
CH3OH(3ml)中のマグネシウム削り屑(0.20mmol)の懸濁液に室温において該化合物を加えて、反応混合物を2時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液(2ml)の添加によって、該反応をクエンチした。2相を分離させ、有機相を水(2x5ml)とブライン(2x5ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、残渣をn−ペンタン(5ml)中でパルプ状にして、濾過によって単離して、純粋なN−{4−[(1R)−1−(1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(0.061g,0.18mmol)を白色固体として得た(90%)。
EtOAc(10ml)中のN−{4−[(1R)−1−(1H−1,2,3−トリアゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(0.06g,0.18mmol)の溶液に、m−CPBA(43mg,0.25mmol)を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。EtOAc(10ml)を加えて、有機層を水(2x10ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、溶媒の蒸発後に、粗生成物を得て、これをフラッシュ・クロマトグラフィー(EtOAc/CH3OH 7:3)によって精製して、純粋な5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾル−1−オール(9)(0.025g,0.072mmol)を透明な油状物として得た(40%)。
CH3OH(0.5ml)中の中間体7a,メチル(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタノエート(372mg,1mmol)の冷却した(−30℃)溶液に、CH3OH(4ml)中のNaOH(42mg,1.05mmol)の溶液を点滴(dripping)によって加えた。得られた混合物を10分間撹拌し、次に、CH3OH/水(4ml/0.5ml)中の塩酸ヒドロキシルアミン(133mg,2mmol)とNaOH(83mg,2mmol)との混合物を同じ温度において加えた。−30℃において2時間撹拌した後に、該反応混合物を37%HCl(1.5ml)中に注入し、得られた混合物を80℃において2時間加熱した。室温で冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物を水で希釈して、EtOAc(3x10ml)によって抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 8:2;1%AcOH)によって精製して、純粋な5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール(10)(202mg,0.57mmol)を淡黄色固体として得た(57%)。
化合物10の合成に関して述べた同じ方法に従って、但し、化合物8の合成に関して述べた中間体(4R)−2−メチル−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタノエート(0.53mmol)から出発して、該化合物を製造した。純粋な4−メチル−5−[(1R)−1−(4−{[5−(トリフルオロメチル)−2H−ピロル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール(11)(0.11g,0.3mmol)を淡黄色固体として単離した(57%)。
(12a) (4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタン酸
AcOH(10ml)と37%HCl(1.5ml)中のメチル(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタノエート(372mg,1mmol)の溶液を12時間還流させた。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物をCH2Cl2(10ml)によって希釈して、水(3x5ml)とブライン(3x5ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に、得られた淡黄色油状物をn−ヘキサン中で一晩パルプ状にした。純粋な(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタン酸(283mg,0.79mmol)を濾過によって白色固体として単離した(79%)。
(12b) (4R)−3−チオキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタンアミド
CH2Cl2(10ml)中の(4R)−3−オキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタン酸(283mg,0.79mmol)の冷却した混合物(0〜5℃)に、CDI(0.128g,0.79mmol)を加えた。0〜5℃において1時間撹拌した後に、ガス状アンモニアを該混合物中に2時間バブルさせた。該混合物を、出発物質が完全に消失するまで、室温において撹拌した。H3PO4/H2PO4 −バッファー溶液(pH=2.0,5ml)を加えて、2相を分離させた;有機相を同じバッファー(3x5ml)と水(3x5ml)によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、次の工程のために充分に純粋な黄色油状物を得た。無水EtOH(5ml)をガス状HClガスとガス状H2Sによって、両ガスを0〜5℃において各々30分間通すことによって、飽和させた;EtOH(5ml)中の中間体12aの溶液を加えて、ガス状H2Sを該溶液中に、温度を0〜5℃に維持しながら、さらに10時間バブルさせた。溶媒を蒸発させ、該粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 9:1)によって精製した後に、(4R)−3−チオキソ−4−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)ペンタンアミド(150mg,0.40mmol)を透明な油状物として得た(51%)。
(12c) 5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソチアゾル−3−オール
EtOH(5ml)中の中間体12b(150mg,0.40mmol)とK2CO3(212mg,1.53mmol)との冷却した混合物(0〜5℃)に、EtOH(5ml)中のヨウ素(135mg,0.53mmol)の溶液を滴加した。該反応混合物を室温において24時間撹拌した。水(10ml)を加え、1M HClによってpHを3に調節した。水層をEtOAc(3x10ml)によって抽出した;回収した有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後に、フラッシュ・クロマトグラフィー(CH2Cl2/CH3OH 95:5)によって粗生成物を精製して、5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソチアゾル−3−オール(12)(82mg,0.22mmol)を白色固体として得た(41%)。
(13a) (3R)−2−(ヒドロキシアミノ)−3−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}ブタンニトリル
水(15ml)中のシアン化カリウム(0.2g,3.66mmol)の冷却した(0〜5℃)溶液に、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパナール(1.0g,3.33mmol)を30分間にわたって加えた。同じ温度において、AcOH(3.66mmol)を30分間にわたって加えて、反応混合物を18時間撹拌した。ヒドロキシルアミン溶液(H2O中50重量%;4.0mmol)(5ml)と一緒にしたNH4Cl(0.5g,9.66mmol)の水溶液(2ml)の溶液に、中間体シアノヒドリンの溶液を徐々に加えた。得られた反応混合物を室温において一晩撹拌し、次に、CH2Cl2(3x15ml)によって抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、(3R)−2−(ヒドロキシアミノ)−3−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}ブタンニトリル(0.74g,2.16mmol)を赤褐色油状物として得た、これはさらに精製せずに次の工程に用いた。
EtOH(15ml)中の中間体13a(0.738g,2.16mmol)、塩酸ヒドロキシルアミン(83mg,2.50mmol)及び酢酸ナトリウム(410mg,5mmol)の混合物を4時間還流させた。冷却した後に、濾過によって沈殿を回収して、乾燥させた。沈殿したα−オキシイミド−アセトアミドオキシム・酢酸ナトリウム誘導体を乾燥Et2O(15ml)中の過剰なPCl5と共に6時間還流させた。室温で冷却した後に、pH8.2のバッファー溶液(10ml)で該反応をクエンチして、2相を分離させた。水層をEt2O(2x10ml)によって抽出し、回収した有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、4−[(1R)−1−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}エチル]−1,2,5−オキサジアゾル−3−アミン(0.57g,1.62mmol)を白色固体として得た(75%)。
AcOH(5ml)と37%HCl(3ml)中の4−[(1R)−1−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}エチル]−1,2,5−オキサジアゾル−3−アミン(0.2g,0.56mmol)の冷却した溶液に、水(3ml)中の亜硝酸ナトリウム(44mg,0.845mmol)の溶液を滴加した。得られた反応混合物を30分間撹拌して、次に、濃H2SO4(0.5ml)を加え、飽和NH4Cl溶液(10ml)によって該反応をクエンチした;該生じた混合物をEt2O(3x10ml)によって抽出し、回収した有機抽出物を減圧下で蒸発させた;粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、純粋な4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−オキサジアゾル−3−オール(13)(0.17g,0.48mmol)を白色固体として得た(85%)。
(14a) (3R)−2−アミノ−3−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}ブタンニトリル
水(15ml)中のシアン化カリウム(0.2g,3.66mmol)の冷却した(0〜5℃)溶液に、(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパナール(1.0g,3.33mmol)(中間体7bに関して述べた方法に従って、対応するプロパノエートから出発して製造)を30分間にわたって加えた。同じ温度において、AcOH(3.66mmol)を点滴し、反応混合物を18時間撹拌した。中間体シアノヒドリンの溶液を、NH4OH(H2O中14N;4.0mmol)(5ml)中のNH4Cl(0.5g,9.66mmol)の別の溶液に、徐々に加えた。得られた反応混合物を室温において18時間撹拌し、次に、CH2Cl2(3x15ml)によって抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、(3R)−2−アミノ−3−{4−[(4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル)アミノ]フェニル}ブタンニトリル(0.705g,2.16mmol)を赤色油状物として得た、これはさらに精製せずに次の工程に用いた。
DMF(15ml)中の一塩化硫黄(0.35ml,4.32mmol)の冷却した(5〜10℃)溶液に、DMF(5ml)中の中間体14a(0.7g,2.16mmol)の溶液を1時間にわたって加えた。反応混合物を1時間撹拌し;氷冷水(30ml)を加えて、温度を20℃未満に維持し、硫黄を沈殿させた。該混合物を濾過して、母液をバッファー溶液(pH8.5,50ml)で希釈した。水層をCH2Cl2(2x10ml)によって抽出し、回収した有機抽出物を蒸発させて、粗生成物を得た、これをn−ヘプタンからの結晶化による精製後に、純粋なN−{4−[(1R)−1−(4−クロロ−1,2,5−チアジアゾル−3−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(1.09g,2.80mmol)を黄色固体として得た(65%)。
中間体14b(1.09g,2.80mmol)を、CH3OH(10ml)中のNaOH(0.11g、2.75mmol)の溶液中に溶解した。この反応混合物を50℃において1時間撹拌して、次に、飽和NH4Cl溶液(10ml)によってクエンチした;水層をCH2Cl2(2x10ml)によって抽出し、一緒にした有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させた後に、減圧下で蒸発させて、n−ヘプタンから結晶化させて、純粋な4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−チアジアゾル−3−オール(14)(0.625g,1.68mmol)を白色固体として得た(60%)。
(15a) (2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンイミドアミド
CH3OH/Et2O(1:1,20ml)中の中間体1b(0.64g,2.15mmol)の溶液中にHClガスを5時間バブルさせ、次に該混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、CH3OH(10ml)中に溶解した後に、NH3ガスによって、該溶液が飽和するまで、処理した。得られた混合物を室温において一晩撹拌した。蒸発させた後に、残渣をCH2Cl2(10ml)中に溶解して、1M HCl(3x5ml)によって洗浄した。回収した水相をEtOAc(3x10ml)によって戻し抽出した(extracted back)。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、純粋な(2R)−2−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)プロパンイミドアミド(0.4g,1.29mmol)を黄色固体として得た(60%)。
EtOH(5ml)中の中間体15a(0.4g,1.29mmol)の溶液に、ホルミルヒドラジン(95mg,1.55mmol)を加えて、混合物を48時間還流させた。室温で冷却した後に、溶媒を留去して、粗生成物をCH2Cl2(10ml)中に溶解し、1M HCl(2x5ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た、これをフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した後に、純粋なN−{4−[(1R)−1−(1H−1,2,4−トリアゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン(0.22mg,0.645mmol)を黄色物質(yellow)として得た(42%)。
EtOAc(5ml)中の中間体15b(0.21g,0.62mmol)の溶液に、m−CPBA(0.17g,0.97mmol)を加えて、得られた混合物を室温において一晩撹拌した。反応混合物を水(2x10ml)によって洗浄して、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た、これをフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した後に、純粋な5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾル−1−オール(15)を白色固体として得た(67%)。
(3a) C5a誘導走化性活性の阻害
実施例2で製造した化合物を、補体C5a及びC5a−desArgの画分によって誘導された多形核白血球(以下では、PMNと呼ぶ)及び単球の走化性を阻害する、それらの能力に関して、in vitroで評価した。この目的のために、健康な成人被験者から採取したヘパリン処理ヒト血液からPMNsを単離するために、単核球(mononucleates)はデキストランによる沈降(sedimentation on dextran)(W.J. Ming et al, J. Immunol., 138, 1469, 1987が開示した方法による)によって取り出し、赤血球は低張液によって取り出した。細胞生命力(cell vitality)は、トリパンブルー色素排除法(exclusion with Trypan blue)によって算出したが、循環多形核球(polymorphonucleates)の比率は、ディフ・クイックによる染色後の細胞遠心分離(cytocentrifugate)で見積りした。
(3b) PGE2産生の阻害
実施例2で製造した化合物を、ex vivo血液中で、全体として、Patrignaniら(J. Pharmacol. Exper. Ther., 271, 1705, 1994)によって開示された方法に従って評価した。全ての場合に、式(I)化合物は、10−5〜10−7Mの範囲内の濃度において、リポ多糖類刺激(LPS、1μg/ml)によってマウス・マクロファージにおいて誘導されたPGE2産生を妨害しない。PGE2産生の阻害は、大抵は、統計的有意性の限界にあり、一般には、基準値の15〜20%未満である。
Claims (10)
- 式(I):
上記式において、
Xは、S、O及びNから選択されるヘテロ原子であり;
Yは、H又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、−COOH、C1−C4アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、−NH2、C1−C4アシルアミノ、ハロ−C1−C3アルキル、ベンゾイル、直鎖若しくは分枝鎖C1−C8アルカンスルホネート、直鎖若しくは分枝鎖C1−C8アルカンスルホンアミド、直鎖若しくは分枝鎖C1−C8アルキルスルホニルメチルから成る群から選択される残基であり;
Zは、非置換テトラゾール及び、1つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アシルオキシ、シアノ、ニトロ、NH2、C1−C4アシルアミノ、ハロ−C1−C3アルキル、ハロ−C1−C3アルコキシ、直鎖若しくは分枝鎖C1−C8アルカンスルホネート及び直鎖若しくは分枝鎖C1−C8アルカンスルホンアミドから成る群から選択される1つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環である。 - XがS及びOから選択されるヘテロ原子であり;
YがH又は、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖C1−C4アルキル及びハロ−C1−C3アルキルから成る群から選択される残基であり;
Zが非置換テトラゾール及び、1つのヒドロキシ基によって置換された、そして任意にさらに、ハロゲン、直鎖若しくは分枝鎖C1−C4アルキル、C1−C4アルキルチオ及びハロ−C1−C3アルキルから成る群から選択される1つ以上の基によって置換された、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール及びオキサジアゾールから成る群から選択されるヘテロアリール環である、請求項1記載の化合物。 - YがHであるか又は、トリフルオロメチル、塩素、メチル及びtert−ブチルから成る群から選択される残基である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 前記トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール又はオキサジアゾール環が、1つのヒドロキシ基によって置換されている、そして任意にさらに、メチル、トリフルオロメチル及び塩素から成る群から選択される1つ以上の基によって置換されている、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 下記化合物:
N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−アミン;
4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
4−tert−ブチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−チアゾル−2−アミン;
N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−4−(トリフルオロメチル)−1,3−オキサゾル−2−アミン;
4−メチル−N−{4−[(1R)−1−(1H−テトラゾル−5−イル)エチル]フェニル}−1,3−オキサゾル−2−アミン;
5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール;
4−メチル−5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−ピラゾル−1−オール;
5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,3−トリアゾル−1−オール;
5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール;
4−メチル−5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソオキサゾル−3−オール;
5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]イソチアゾル−3−オール;
4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−オキサジアゾル−3−オール;
4−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1,2,5−チアジアゾル−3−オール;
5−[(1R)−1−(4−{[4−(トリフルオロメチル)−1,3−チアゾル−2−イル]アミノ}フェニル)エチル]−1H−1,2,4−トリアゾル−1−オール
から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。 - 薬剤として使用するための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- C5a誘導ヒトPMN走化性に関与する疾患の治療に用いるための請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- 自己免疫性溶血性貧血(AIHA)、乾癬、水泡性類天疱瘡、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、急性呼吸窮迫症候群、特発性線維症、糸球体腎炎の治療に及び、虚血と再潅流によって惹起される損傷の予防及び治療に用いるための請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜5のいずれかに記載の化合物と、製薬的に受容される賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬組成物。
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