CN101827841B - (r)-4-(杂芳基)苯乙基衍生物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型通式(I)的(R)-4-(杂芳基)苯丙酸衍生物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
Description
技术领域
本发明涉及一类用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型(R)-4-(杂芳基)苯丙酸衍生物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本发明的化合物可用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
背景技术
在对免疫和感染事件的应答中，补体系统的激活经由直接膜作用并释放由C3、C4和C5补体成分的酶裂解所产生的一系列肽片段(通常为过敏毒素)来介导炎性应答的放大。这些肽包括均为77个氨基酸的C3a和C4a；而C5转化酶裂解C5补体成分以产生74个氨基酸的糖蛋白C5a。
补体的C5a肽片段因其趋化和炎性活性而已被定义为“完全的”促炎介质。事实上，其它炎性介质，如所选的趋化因子(如IL-8、MCP-I和RANTES)对自吸引细胞(self-attracted cells)有高度地选择性，而其它炎性介质，如组胺和缓激肽仅为弱的趋化剂。
令人信服的证据支持C5a在体内参与若干病理状况，包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增殖性特发性肾小球肾炎、气道无反应和慢性炎性疾病、ARDS和CODP、阿尔茨海默病、幼年型类风湿关节炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。
具体地，存在升高的过敏毒素C3a和C5a水平仅是类风湿性关节炎(RA)患者中补体系统活动过强的其中一个适应症。最近发表的文章(E.P.Grant，J. Exp.Med.，196(11)，1461，2002)报道C5aR的遗传删除保护小鼠免受由抗胶原蛋白抗体引起的关节炎，这表明C5a依赖型细胞募集和活化在关节炎初期起核心作用。这些数据提出了这样的可能性，即标靶C5aR的新型药物和生物疗法可为阻断RA效应期的治疗干预提供新的策略。
也已经研究了C5a和C5aR在与抗体依赖型II型自身免疫性相关疾病发展中的病理学意义，具体是在自身免疫性溶血性贫血(AIHA)发病中的病理学意义，这种疾病的特征在于产生针对引起溶血的自身红细胞(RBC)的抗体。AIHA是相当罕见的疾病，估计发病率为每年每十万人中1～3例。C5a在IgG依赖型AIHA中的关键作用(与此过敏毒素的趋化功能无关)已经在实验动物模型中确定(V.Kumar，J.Clin.Invest.，116(2)，512，2006)。事实上，已观察到缺少C5aR的小鼠部分耐受此IgG自身抗体诱导的疾病模型，且通过观察到在施用抗红血球抗体后，在缺乏C5aR的小鼠中不存在Kupfer细胞上活化FcγR的上调，已鉴定出特别在肝巨噬细胞上C5aR与活化Fcγ受体的相互干扰；类似地，在缺乏FcγR的小鼠中，不产生C5和C5a。这是以前未被确定的由FcγR介导C5a生成途径的第一个证据，提示C5a在抗体依赖型自身免疫性疾病发展中的作用，和在与II型自身免疫损伤相关的AIHA中C5a和/或C5aR阻断的潜在治疗优点。
控制补体成分的合成被认为是在治疗休克和预防器官移植时排斥(多器官衰竭和超急性移植排斥)中有希望的治疗目标(Issekutz A.C.等，Int.J.Immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R.等，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近，已报道补体成分的抑制参与预防天生和移植肾的损伤，这是考虑到补体参与慢性间质性和急性肾小球性肾损伤。(Sheerin N.S.& Sacks S.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert，7，395，1998)。
典型的嗜中性粒细胞聚集发生在急性和慢性病理状况中，例如在银屑病皮损的高炎性和治疗抵抗区域。嗜中性粒细胞通过由受刺激的角质形成细胞释放的诸如CXCL8和GRO-α等趋化因子与通过备选的补体途径激活产生的C5a/C5a-desArg成分的协同作用被趋化吸引和激活(T.Terui等，Exp. Dermatol.，9，1，2000)。我们描述了一类新型“R-2-芳基丙酸的Ω-氨基烷基酰胺”作为多形核细胞和单核细胞的抑制剂(WO 02/068377)。此外，有报道将(R)-2-芳基丙酸的Ω-氨基烷基酰胺的季铵盐作为C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞趋化性的选择性抑制剂(WO 03/029187)。最近，我们描述了一种新型(R)-芳基烷基氨基衍生物(WO2007060215)作为C5诱导的人PMN趋化性的强力和选择性抑制剂，其属于化学类的磺酰胺和酰胺。
发明内容
令人惊奇地，现在我们发现了在抑制C5a诱导的嗜中性粒细胞趋化性上具有强选择性和效力的一类新型(R)-4-(杂芳基)苯基丙酸衍生物。浓度范围在10-5和10-6M之间的所述新型化合物对COX抑制无效。
所述新型化合物是取代或未取代的四唑、羟基唑、噻二唑、吡唑和三唑。
本发明涉及用于抑制由补体成分C5a诱导的趋化激活的新型化合物。所述化合物可用于治疗依赖于由补体成分C5a诱导的嗜中性粒细胞和单核细胞的趋化激活的病症。特别地，本发明的化合物用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和类风湿性关节炎。并且，它们也可用于治疗银屑病、大疱性类天疱疮、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防由缺血和再灌注引起的损伤。
本发明涉及通式(I)的化合物：
和其药学上可接受的盐，
其中，
X为选自S、O和N的杂原子；
Y为H，或为选自卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-
烷氧基、羟基、-COOH、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、NH2、C1-C4-酰氨基、卤代-C1-C3-烷基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8-烷基磺酸酯、直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺、直链或支链C1-C8-烷基磺酰甲基的残基；
Z为杂芳环，所述杂芳环选自：未取代的四唑，以及被一个羟基取代且可选地进一步被一个或多个基团取代的三唑、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑和噁二唑，所述一个或多个基团选自由卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-酰氧基、氰基、硝基、NH2、C1-C4-酰氨基、卤代-C1-C3-烷基、卤代-C1-C3-烷氧基、直链或支链C1-C8-烷基磺酸酯和直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺组成的组中。
根据本发明的优选实施方式，通式I的化合物为下述那些化合物，其中：
X为选自S和O的杂原子；
Y为H，或为选自卤素、直链或支链C1-C4-烷基和卤代-C1-C3-烷基的残基；
Z为杂芳环，所述杂芳环选自下组中：
未取代的四唑，以及
被一个羟基取代且可选地进一步被一个或多个基团取代的三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑和噁二唑组成的组中，所述一个或多个基团选自由卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基和卤代-C1-C3-烷基。
在以上通式I的化合物中，特别优选的是：其中Y为H，或选自由三氟甲基、氯、甲基和叔丁基组成的组中的化合物；和/或其中所述三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑或噁二唑环被一个羟基取代且可选地进一步被选自由甲基、三氟甲基和氯组成的组中的一个或多个基团取代的化合物。
特别优选的通式(I)的化合物为：
1：N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺；
2：4-甲基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
3：4-叔丁基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
4：N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
5：N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-胺；
6：4-甲基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噁唑-2-胺；
7：5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇；
8：4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇；
9：5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-三唑-1-醇；
10：5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇；
11：4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇；
12：5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噻唑-3-醇；
13：4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噁二唑-3-醇；
14：4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噻二唑-3-醇；
15：5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-醇。
优选的化合物为在苯环4位上的取代基为取代或未取代的2-氨基噻唑部分的那些。
列表中最优选的化合物为化合物1：[N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺]。
如在以下实验部分所表明，通式(I)的化合物为由C5a诱导的人PMN趋化性的强力抑制剂。
因此本发明的进一步的目的是提供用于治疗涉及C5a诱导的人PMN趋化性的疾病的通式(I)的化合物。
此外，同样令人惊奇地发现浓度范围在10-5和10-7M之间的通式(I)的化合物不干扰在鼠巨噬细胞中由脂多糖刺激(LPS，1μg/ml)所诱导的PGE2的产生。
因此本发明的另一个目的是本发明化合物作为药物的用途。
鉴于上述实验证据和补体级联(即其成分C5a)在涉及嗜中性粒细胞活化和浸润的过程中所起的作用，本发明的化合物可特别用于治疗诸如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、类风湿性关节炎(M.Selz等，J.Clin.Invest.，87，463，1981)、银屑病(R.J.Nicholoff等，Am.J.Pathol.，138，129，1991)、大疱性类天疱疮、肠慢性炎性病症如溃疡性结肠炎(Y.R.Mahida等，Clin.Sci，82，273，1992)、急性呼吸窘迫综合症和特发性纤维化(E.J.Miller，在前引用，和P.C.Carre等，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、囊肿性纤维化、肾小球性肾炎(T.Wada等，J.Exp.Med.，180，1135，1994)等疾病，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤。
本发明的另一个目的是提供用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤的通式(I)的化合物。
出于此目的，使用常规技术和药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂(如“Remington’s Pharmaceutical Sciences Handbook”，MACK出版社，纽约，第18版，1990中所述的那些)将通式(I)的本发明化合物适合地配制在药物组合物中。
本发明的化合物可通过静脉注射如推注给药，以皮肤病学制剂(乳膏剂、洗液、喷剂和软膏剂)给药，通过吸入给药，以及以胶囊、片剂、糖浆、控释制剂等形式口服给药。
平均日剂量取决于若干因素，如患者的疾病严重程度、状况、年龄、性 别和体重。剂量通常在每天1～1500mg通式(I)的化合物的剂量之间变化，可选地分多次给药。
已按照不同实验步骤来合成通式(I)的化合物。只要涉及实施例1～6中所例举的四唑，它们就可从相关的羧酸起始通过常规步骤合成。酸通过用诸如1，1’-羰基二咪唑等偶联剂处理的标准步骤和随后与氨反应被转化为相应的一级酰胺。酰胺通过脱水转化为腈，随后用通式(II)的腈处理，用三甲基硅基叠氮化物处理，提供所需四唑，
其中，
X为选自S、O和N的杂原子；
Y为H，或为选自卤素、直链或支链C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C1-C4-烷氧基、羟基、-COOH、C1-C4-酰氧基、苯氧基、氰基、硝基、-NH2、C1-C4-酰氨基、卤代-C1-C3-烷基、苯甲酰基、直链或支链C1-C8-烷基磺酸酯、直链或支链C1-C8-烷基磺酰胺、直链或支链C1-C8-烷基磺酰甲基的残基。四唑和其它杂芳基衍生物7～15所用实验步骤源自于适合本发明具体底物的已发表的步骤(Friederick K.等，Rapoport Z.，The Chemistry of the Cyano Group，Wiley，NY，96，1970；Matzen L.等，Sisido K.等，J.Organomet.Chem.，33，337，1971；J.Med.Chem.，40，520，1997；StensbΦl T.B.等，J.Med.Chem.，45，19，2002；Lolli M.L.等，J，Med.Chem.，49，4442，2006)。
以下实施例说明本发明。
具体实施方式
实验部分
缩写列表：
CH2Cl2：二氯甲烷；CH3CN：乙腈；CHCl3：氯仿；HCl：盐酸；CH3OH： 甲醇；AcOH：乙酸；EtOAc：乙酸乙酯；DIBAH：二异丁基氢化铝；Et2O：二乙醚；EtOH：乙醇；m-CPBA：间氯过苯甲酸；CDI：1，1’-羰基二咪唑。
实施例1：中间体的制备
-甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(methyl(2R)-2-[4-(carbamothioylamino)phenyl]propanoate)
在室温下，将(2R)-2-4-(硝基苯基)丙酸(25g，0.128mol)的CH3OH(120ml)溶液用37％HCl(5ml)处理并回流4小时。将溶剂在真空下去除，并将粗制甲酯中间产物用于下一个步骤。
将铁粉(71g，1.28mol)悬浮在CH3OH(250ml)和水(20ml)的混合物中；将混合物加热，用37％HCl(0.5ml)处理，随后回流1小时。在室温下冷却后，在30分钟内滴加粗制甲酯的CH3OH(25ml)溶液，并将所得溶液回流过夜。将依然热的悬浮液在硅藻土快速柱上过滤，并将滤出物蒸发以提供橙色油(20g)，将此橙色油用CH2Cl2(200cc)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(3×150ml)萃取，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到橙色油状的纯的甲基(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酸酯(17.5g，98mmol)(76％)。 1H-NMR(CDCl3)：δ7.05(d，2H，J＝7Hz)，6.65(d，2H，J＝7Hz)，3.80(m，1H)，3.75(bs，2H，NH2)，3.60(s，3H)，1.45(d，3H，J＝7Hz)。
向甲酯(17.5g，98mmol)的甲苯(300ml)溶液中缓慢加入浓H2SO4(2.6ml，0.05mol)。随后将硫氰酸钠(10.29g，0.128mol)加入悬浮液中，并将反应混合物回流24小时。在室温下冷却后，将混合物用NH4Cl的饱和水溶液(2×100ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到粗产物，在将粗产物通过快速色谱(正己烷/EtOAc 1∶1)纯化后得到白色固体状的甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(10.7g，48.4mmol)(49％)。 1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(bs，1H，CSNH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.20(bs，2H，CSNH2)，3.75(m，1H)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
-(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸
在室温下，将甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(10.7g，0.0484mol)的二氧六环(200ml)溶液用3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(5ml，0.0484mol)处理，并将所得混合物回流2小时。在室温下冷却后，将溶剂在真空下蒸发，将粗产物用CH2Cl2(200ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并蒸发以得到黄色油状的纯的甲基(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯(12.8g，38.7mmol)(80％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.65(bs，1H，NH)，7.30(m，4H)，7.05(s，1H)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
将甲酯(12.8g，38.7mmol)的AcOH(50ml)和37％HCl(50ml)溶液回流12小时。在室温下冷却和溶剂蒸发后，将粗产物用CH2Cl2(200ml)稀释，并用水(3×100ml)和盐水(3×100ml)清洗。将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发以得到浅黄色油，将浅黄色油用正己烷制浆过夜后，得到白色固体状的纯的(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(8.4g，26mmol)(68％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
-(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸
该酸按照与(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸所述相同的步骤获得，且起始自甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(2.0g，8.40mmol)和氯-2-丙酮(0.67ml，8.40mmol)。随后酸水解提供黄色油状的纯的(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(1.65g，6.30mol)(75％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.35(s，1H)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，2.18，(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
-(2R)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸
该酸按照与(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸所述相同的步骤获得，且起始自甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(2.0g，8.40mmol)和1-溴叔己酮(1.13ml，8.40mmol)。随后酸水解提供浅黄色油状的纯的(2R)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(1.41g，6.30mol)(55％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，6.40(s，1H)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，1.50(d，3H，J＝7Hz)，1.40，(s，9H)。
-(2R)-2-[4-(1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]丙酸
该酸按照与(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸所述相同的步骤获得，且起始自甲基(2R)-2-[4-(氨甲酰硫代氨基)苯基]丙酸酯(2.0g，8.40mmol)和氯乙醛(50重量％的H2O溶液，0.54ml，8.40mmol)。随后酸水解提供浅黄色油状的纯的(2R)-2-{4-[(1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(1.47g，5.62mmol)(55％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(bs，1H，NH)，8.10(d，1H，J＝2.5Hz)，7.50(d，1H，J＝2.5Hz)7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
-甲基(2R)-2-[4-(氨基甲酰基氨基)苯基]丙酸酯
向甲基(2R)-2-(4-氨基苯基)丙酸酯(3.0g，18.1mmol)的甲苯(50ml)溶液中缓慢加入浓H2SO4(0.47ml，50mmol)。随后将硫氰酸钠(1.88g，28mmol)加入悬浮液中，并将反应混合物回流24小时。在室温下冷却后，将混合物用NH4Cl的饱和水溶液(2×30ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到粗产物，在将粗产物通过快速色谱(正己烷/EtOAc 1∶1)纯化后得到白色固体状的甲基(2R)-2-[4-(氨基甲酰基氨基)苯基]丙酸酯(2.07g，9.95mmol)(55％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.35(bs，1H，CONH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，6.55(bs，2H，CONH2)，3.75(m，1H)，1.50(d，3H， J＝7Hz)。
-(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸
在室温下，将甲基(2R)-2-[4-(氨基甲酰基氨基)苯基]丙酸酯(2.7g，9.95mmol)的二氧六环(50ml)溶液用3-溴-1，1，1-三氟-丙-2-酮(1.03ml，10mmol)处理，并将所得混合物回流2小时。在室温下冷却后，将溶剂在真空下蒸发，将粗产物用CH2Cl2(50ml)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(3×30ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并蒸发以得到黄色油状的纯的甲基(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯(2.5g，7.96mmol)(80％)。1H-NMR(CDCl3)：δ10.05(bs，1H，NH)，8.30(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，3.65(s，3H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
将甲酯(2.5g，7.96mmol)的AcOH(4.1ml)和37％HCl(1.42ml)溶液回流12小时。在室温下冷却和溶剂蒸发后，将粗产物用CH2Cl2(20ml)稀释，并用水(3×15ml)和盐水(3×15ml)清洗。将有机层用无水Na2SO4干燥，并将溶剂蒸发以得到浅黄色油，将浅黄色油用二乙醚制浆过夜后，得到白色固体状的纯的(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(1.86g，6.21mmol)(78％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
-(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)氨基]苯基}丙酸
该酸按照与(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸所述相同的步骤获得，且起始自甲基(2R)-2-[4-(氨基甲酰基氨基)苯基]丙酸酯(2.0g，9.95mmol)和氯-2-丙酮(0.80ml，9.95mmol)。随后酸水解提供黄色油状的纯的(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(1.71g，6.96mol)(70％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.65(bs，1H，NH)，7.95(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，2.20(s，3H)，1.50(d，3H， J＝7Hz)。
实施例2：通式I化合物的合成
N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(1)
1a)(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺
向(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(1g，3.16mmol)的CH2Cl2(20mL)冷却混合物(0-5℃)中加入1，1-羰基二咪唑(CDI)(0.512g，3.16mmol)。在0-5℃搅拌1小时后，持续4小时向混合物中通入气态氨，并随后在室温下搅拌直到起始原料完全消失。加入H3PO4/H2PO4 -缓冲液(pH＝2.0，5ml)终止反应，将两相分离并将有机相用相同缓冲液(3×10mL)和水(3×10mL)清洗，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到无需进一步纯化使用的白色固体状的(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺(788mg，2.5mmol)。
1b)(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙腈
向酰胺的甲苯(10mL)冷却(0-5℃)溶液中滴加碳酰氯溶液(1.93M的甲苯溶液，5.2mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，随后在真空下蒸发，并将粗产物用CH2Cl2稀释。将有机层用NaHCO3的饱和溶液(2×10ml)、水(3×5ml)和盐水(3×5ml)清洗，用无水Na2SO4干燥，且在溶剂蒸发后，将无色油状的中间产物(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙腈(639mg，2.15mmol)(86％)分离，并用于下一个步骤。
1c)N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺
将三水合叔丁基氟化铵(339mg，1.075mmol)和三甲基硅基叠氮化物(0.342mL，2.58mmol)加入至腈中间产物(639mg，2.15mmol)。将所得混合物在85℃下加热18小时并剧烈搅拌。在室温下冷却后，将粗混合物用EtOAc(20ml)稀释并用1M HCl(3×5mL)清洗，用无水Na2SO4干燥 并在减压下蒸发以得到棕色固体状的纯的N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(1)(329mg，0.97mmol)(45％)。[α]D＝-36(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.45(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
4-甲基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(2)
化合物2按照所述合成1的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(4.1mmol)。分离白色固体状的纯的4-甲基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(2)(0.65g，2.26mmol)(55％)。[α]D＝-26(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ8.20(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，6.25(s，1H)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，2.20，(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
4-叔丁基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(3)
化合物3按照所述合成1的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-{4-[(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(3.5mmol)。分离白色固体状的纯的4-叔丁基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(3)(0.57g，1.75mmol)(50％)。[α]D＝-46(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.35(bs，1H，NH)，7.40(m，4H)，7.25(s，1H)，3.85(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)，1.40，(s，9H)。
N-{4-[(1R)-l-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(4)
化合物4按照所述合成1的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-{4-[(1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(3.5mmol)。分离白色固体状的纯的N-{4-[(1R)-l-(2H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺(4)(0.48g，1.75mmol)(50％)。[α]D＝-45(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ8.30(bs，1H，NH)，8.10 (d，1H，J＝2.5Hz)，7.50(d，1H，J＝2.5Hz)7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.20(d，2H，J＝7Hz)，3.75(q，1H，J＝7Hz)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-胺(5)
化合物5按照所述合成1的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3.5mmol)。分离白色固体状的纯的N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-胺(5)(0.62g，1.92mmol)(55％)。[α]D＝-36(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ10.05(bs，1H，NH)，8.30(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
4-甲基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噁唑-2-胺(6)
化合物6按照所述合成1的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-{4-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丙酸(3.5mmol)。分离白色固体状的纯的4-甲基-N-{4-[(1R)-l-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噁唑-2-胺(6)(0.59g，2.2mmol)(50％)。[α]D＝-19(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.45(bs，1H，NH)，7.95(s，1H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，2.20(s，3H)，1.65(d，3H，J＝7Hz)。
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇(7)
7a)甲基(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯
向(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(3g，9.5mmol)的干CH2Cl2(70mL)的冷却混合物(0-5℃)中加入DMF(0.073ml，0.95mmol)，随后滴加草酰氯(0.965ml，11.4mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，随后在室温升温并继续搅拌1.5小时。在溶剂蒸发后，分离浅黄 色油状的(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰氯，纯度足以用于下一个步骤。
在10分钟内在氩气气氛下，向重结晶的2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(米氏酸)(1.50g，10.45mmol)的干CH2Cl2(50ml)冷却溶液中加入干吡啶(1.8ml，22.8mmol)。在20分钟内向所得清液中滴加(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰氯的干CH2Cl2(10ml)溶液。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下再搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2(15ml)稀释并倒入含碎冰的2N HCl(50ml)中。将有机相分离，并将含水层用CH2Cl2(2×10ml)萃取。将收集的有机萃取物合并，用2N HCl(2×10mL)和盐水(20ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并蒸发以得到浅黄色油状的酰基米氏(Meldrum)中间产物。将粗产物在干CH3OH(30ml)中回流2.5小时。在室温下冷却且用快速色谱(正己烷/EtOAc 8∶2)纯化后，分离黄色油状的甲基(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸酯(1.6g，4.3mmol)(45％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.90(q，1H，J＝7Hz)，3.75(s，3H)；3.40(s，2H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
7b)N-{4-[(1R)-1-(1H-吡唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺
在氩气气氛下，在15分钟内通过注射器向酯(1.16g，3mmol)的干CH2Cl2(20ml)冷却(-78℃)溶液中滴加DIBAH(1M的己烷溶液，3.6ml)；一旦完成加入，将所得溶液在-78℃搅拌1小时。终止反应，将冷溶液倒入饱和NH4Cl溶液(10ml)中。加入1M HCl(10ml)并将两相混合物剧烈搅拌10分钟。将层分离，将有机层用盐水清洗，并将含水层用Et2O(2×10ml)萃取。将收集的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并浓缩，以得到无需进一步纯化使用的白色蜡状固体的(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊醛(728mg)。向该醛(728mg)的EtOH/THF(2∶1，15ml)溶液中加入一水合肼(0.495ml，10.2mmol)，并将混合物回流30分钟。在 室温下冷却后，将混合物用饱和NH4Cl溶液冷却并用EtOAc(3×25ml)萃取。将收集的有机萃取物用盐水清洗，用无水Na2SO4干燥并在减压下蒸发以得到无色油状的N-{4-[(1R)-l-(1H-吡唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(421mg，1.24mmol)(61％)。1H-NMR(CD3OD)：δ9.40(bs，1H，NH)；7.50(d，1H，J＝2.5Hz)；7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，6.15(d，1H，J＝2.5Hz)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.60(d，3H，J＝7Hz)。
7c)5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇
向N-{4-[(1R)-1-(1H-吡唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(0.421g，1.24mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入m-CPBA(256mg，1.5mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物用EtOAc(10ml)稀释，用水(2×10ml)清洗并用无水Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将粗产物用快速色谱纯化，以得到白色固体状的纯的5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇(7)(0.295g，0.65mmol)(67％)。[α]D＝-28(c＝0.82；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.40(bs，1H，NH)；7.55(d，1H，J＝2.5Hz)；7.40(d，2H，J＝7Hz)；7.35(d，2H，J＝7Hz)；7.15(s，1H)，6.25(d，1H，J＝2.4Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇(8)
化合物8按照所述合成7的步骤获得，且起始自中间产物(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(0.68mmol)，并与相应的酰基氯和2，2，5-三甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮(0.75mmol)反应。分离白色固体状的纯的4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇(8)(55％)。[α]D＝-30(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.32(s， 1H)，7.15(s，1H)，3.85(q，1H，J＝7Hz)，2.05(s，3H)，1.60(d，3H，J＝7Hz)。
5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-噻唑-1-醇(9)
9a)2-{4-[(1R)-l-甲基丙-2-炔-1-基]苄基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑
将二甲基-2-丙氧基膦酸酯(0.25ml，1.2mmol)加入K2CO3(0.41g，3.0mmol)和对甲苯磺酰叠氮化物(0.24g，1.2mmol)的CH3CN(15ml)悬液中。在搅拌2小时后，加入(4R)-2-甲基-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊醛(0.34g，1.0mmol)的CH3OH(5ml)溶液，并将所得混合物在室温下搅拌8小时。将溶剂在真空下去除，并将残留物用Et2O(10ml)稀释，用水(2×10ml)和盐水(2×5ml)清洗，并用无水Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将粗产物在正戊烷中制浆，以得到无色油状的2-[4-[(1R)-1-甲基丙-2-炔-1-基]苄基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑(0.22g，0.745mmol)(75％)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.68(bs，1H，NH)；7.85(d，2H，J＝7Hz)；7.55(d，2H，J＝7Hz)；7.15(s，1H)，3.50(q，1H，J＝7Hz)；3.25(s，1H)，1.50(d，3H，J＝7Hz)。
9b)4-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-三唑
将2-{4-[(1R)-l-甲基丙-2-炔-1-基]苄基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑(0.115g，0.4mmol)、对甲苯磺酰叠氮化物(66mg，0.33mmol)、2，6-甲苯胺(48mg，0.4mmol)和CuI(5％mmol)的CHCl3(5ml)溶液的冷却(0-5℃)混合物搅拌12小时。通过加入缓冲液(pH＝5.4)来终止反应，并将产物用CHCl3(3×5ml)萃取。在溶剂蒸发后，将粗产物用快速色谱纯化，以得到黄色油状的纯的l-(4-甲基苯磺酰基)-4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]甲基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-三唑(0.95g，0.20mmol)(50％)。
9c)N-{4-[(1R)-l-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺
在室温下，将化合物加入到镁屑(0.20mmol)的CH3OH(3ml)悬液中，并将反应混合物搅拌2小时。通过加入饱和NH4Cl溶液(2ml)来终止反应。将两相分离，并将有机相用水(2×5ml)和盐水(2×5ml)清洗，并用无水Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将残留物在正戊烷(5ml)中制浆，并通过过滤分离得到白色固体状的纯的N-[4-[(1R)-l-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(0.061g，0.18mmol)(90％)。1H-NMR(CD3OD)：δ9.40(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，7.40(s，1H)，3.70(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
9d)5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-噻唑-1-醇
向N-{4-[(1R)-l-(1H-1，2，3-三唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(0.06g，0.18mmol)的EtOAc(10ml)溶液中加入m-CPBA(43mg，0.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc(10ml)，并将有机层用水(2×10ml)清洗并用无水Na2SO4干燥以得到粗产物，在溶剂蒸发后将粗产物通过快速色谱(EtOAc/CH3OH 7∶3)纯化以得到透明油状的纯的5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-噻唑-1-醇(9)(0.025g，0.072mmol)(40％)。[α]D＝-19(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.40(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.35(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，7.40(s，1H)，3.70(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇(10)
向中间产物7a的冷却(-30℃)溶液，即甲基(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸酯(372mg，1mmol)的CH3OH(0.5ml)， 中滴加NaOH(42mg，1.05mmol)的CH3OH(4ml)溶液。将所得混合物搅拌10分钟，随后在相同温度下加入盐酸羟胺(133mg，2mmol)和NaOH(83mg，2mmol)的CH3OH/水(4ml/0.5ml)的混合物。在-30℃下搅拌2小时后，将反应混合物倒入37％HCl(1.5ml)中，并将所得混合物在80℃下加热2小时。在室温下冷却和溶剂蒸发后，将粗产物用水稀释并用EtOAc(3×10ml)萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，蒸发并通过快速色谱(正己烷/EtOAc 8∶2；1％AcOH)纯化，以得到浅黄色固体状的纯的5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇(10)(202mg，0.57mmol)(57％)。[α]D＝-40(c＝1.4；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：510.70(bs，1H，OH)，9.15(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，5.70(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
4-甲基-5-[(1R)-l-(4-{[5-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇(11)
化合物按照与所述合成10相同的步骤制备，但起始自所述合成8所用的中间产物(4R)-2-甲基-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸酯(0.53mmol)。分离浅黄色固体状的纯的4-甲基-5-[(1R)-l-(4-{[5-(三氟甲基)-2H-吡咯-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇(11)(0.11g，0.3mmol)(57％)。[α]D＝-31(c＝1.4；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.70(bs，1H，OH)，9.15(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，5.70(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，2.15(s，3H)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噻唑-3-醇(12)
12a)(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸
将甲基(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸酯(372mg，1mmol)的AcOH(10ml)和37％HCl(1.5ml)的溶液回流12 小时。在室温下冷却和溶剂蒸发后，将粗产物用CH2Cl2(10ml)稀释，用水(3×5ml)和盐水(3×5ml)清洗，并用无水Na2SO4干燥。在溶剂蒸发后，将所得浅黄色油在正己烷中制浆过夜。通过过滤分离白色固体状的纯的(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸(283mg，0.79mmol)(79％)。
12b)(4R)-3-硫代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酰胺
向(4R)-3-氧代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酸(283mg，0.79mmol)的CH2Cl2(10ml)的冷却混合物(0-5℃)中加入CDI(0.128g，0.79mmol)。在0-5℃搅拌1小时后，持续2小时向混合物中通入气态氨。将混合物在室温下搅拌直到起始原料完全消失。加入H3PO4/H2PO4 -缓冲液(pH＝2.0，5ml)并将两相分离；将有机相用相同缓冲液(3×5ml)和水(3×5ml)清洗，用无水Na2SO4干燥，并在真空下蒸发以得到黄色油，其纯度足以用于下一个步骤。在0-5℃下，通过分别通入气态HCl和气态H2S 30分钟来饱和无水EtOH(5ml)；加入中间产物12a的EtOH(5ml)溶液，并向溶液中继续通入气态H2S 10小时，保持温度在0-5℃。在溶剂蒸发和通过快速色谱(正己烷/EtOAc 9∶1)纯化后，分离透明油状的(4R)-3-硫代-4-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)戊酰胺(150mg，0.40mmol)(51％)。
12c)5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噻唑-3-醇
将碘(135mg，0.53mmol)的EtOH(5ml)溶液滴加到中间产物12b(150mg，0.40mmol)和K2CO3(212mg，1.53mmol)EtOH(5ml)溶液的冷却混合物(0-5℃)中。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入水(10ml)，并用1M HCl将pH调至3。将含水层用EtOAc(3×10ml)萃取；将收集的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，且在溶剂蒸发后，将粗产物通过通过快速色谱(CH2Cl2/CH3OH 95∶5)纯化，以得到白色固体状的 5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噻唑-3-醇(12)(82mg，0.22mmol)(41％)。[α]D＝-31(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ10.60(bs，1H，OH)，9.15(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，5.50(s，1H)，3.80(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噁二唑-3-醇(13)
13a)(3R)-2-(羟基氨基)-3-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丁腈
在30分钟内，向氰化钾(0.2g，3.66mmol)的水(15ml)的冷却(0-5℃)溶液中加入(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙醛(1.0g，3.33mmol)。在相同温度下，在30分钟内加入AcOH(3.66mmol)并将反应混合物搅拌18小时。将中间产物氰醇的溶液缓慢加入到NH4Cl(0.5g，9.66mmol)水溶液(2ml)和羟胺溶液(50重量％的H2O溶液；4.0mmol)(5ml)的溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，并随后用CH2Cl2(3×15ml)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到无需进一步纯化使用的红棕色油状的(3R)-2-(羟基氨基)-3-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丁腈(0.74g，2.16mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(bs，1H，OH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.05(s，1H)，5.15(s，1H)，3.90(q，1H，J＝7Hz)，1.75(d，3H，J＝7Hz)。
13b)4-[(1R)-l-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}乙基]-1，2，5-噁二唑-3-胺
将中间产物13a(0.738gr，2.16mmol)、盐酸羟胺(83mg，2.50mmol)和乙酸钠(410mg，5mmol)的EtOH(15ml)溶液的混合物回流4小时。在冷却后，将沉淀物通过过滤收集并干燥。将沉淀的α-肟基-乙酰胺肟乙酸钠衍生物用过量PCl5的干Et2O(15ml)回流6小时。在室温下冷却后，用pH 8.2的缓冲液(10ml)终止反应，并将两相分离。将含水层用Et2O(2×10ml)萃取，将收集的有机相用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到白色固体状的4-[(1R)-l-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}乙基]-1，2，5-噁二唑-3-胺(0.57g，1.62mmol)(75％)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.05(s，1H)，5.15(bs，2H，NH2)，3.90(q，1H，J＝7Hz)，1.75(d，3H，J＝7Hz)。
13c)4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噁二唑-3-醇
向4-[(1R)-1-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}乙基]-1，2，5-噁二唑-3-胺(0.2g，0.56mmol)的AcOH(5ml)和37％HCl(3ml)的冷却溶液中滴加亚硝酸钠(44mg，0.845mmol)的水(3ml)溶液。将所得反应混合物搅拌30分钟，随后加入浓H2SO4(0.5ml)并用饱和NH4Cl溶液(10ml)终止反应；将所得混合物用Et2O(3×10ml)萃取，并将收集的有机萃取物在真空下蒸发；将粗产物通过快速色谱纯化，以得到白色固体状的纯的4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噁二唑-3-醇(13)(0.17g，0.48mmol)(85％)。[α]D＝-51(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.05(s，1H)，3.90(q，1H，J＝7Hz)，1.75(d，3H，J＝7Hz)。
4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噻二唑-3-醇(14)
14a)(3R)-2-氨基-3-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丁腈
在30分钟内，向氰化钾(0.2g，3.66mmol)的水(15ml)的冷却(0-5℃)溶液中加入(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙醛(1.0g，3.33mmol)(根据所述用于中间产物7b的步骤制备，并起始于相应的丙酸酯)。在相同温度下，滴加AcOH(3.66mmol)并将反应混合物搅拌18小 时。将中间产物氰醇的溶液缓慢加入到NH4Cl(0.5g，9.66mmol)的另一NH4OH(14N的H2O溶液；4.0mmol)(5ml)溶液中。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时，并随后用CH2Cl2(3×15ml)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到无需进一步纯化使用的红色油状的(3R)-2-氨基-3-{4-[(4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯基}丁腈(0.705g，2.16mmol)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，5.00(s，1H)，3.90(q，1H，J＝7Hz)，2.35(bs，2H)，1.75(d，3H，J＝7Hz)。
14b)N-{4-[(1R)-l-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺
在1小时内，向一氯化物(0.35ml，4.32mmol)的DMF(15ml)冷却溶液(5-10℃)加入中间产物14a(0.7g，2.16mmol)的DMF(5ml)溶液。将反应混合物搅拌1小时；加入冰水(30ml)以将温度保持在20℃下并使得硫沉淀。将混合物过滤，并将母液用缓冲液(pH 8.5，50ml)稀释。将含水层用CH2Cl2(2×10ml)萃取，并将收集的有机萃取物蒸发以得到粗产物，在从正庚烷结晶纯化后，以得到黄色固体状的纯的N-{4-[(1R)-l-(4-氯-1，2，5-噻二唑-3-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(1.09g，2.80mmol)(65％)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.85(q，1H，J＝7Hz)1.75(d，3H，J＝7Hz)。
14c)4-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噻二唑-3-醇
将中间产物14b(1.09g，2.80mmol)溶解在NaOH(0.11g，2.75mmol)的CH3OH(10ml)溶液中。在50℃下，将所得反应混合物搅拌1小时，并随后用饱和NH4Cl溶液(10ml)终止；将含水层用CH2Cl2(2×10ml)萃取，将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，随后在真空下蒸发并从正庚烷结晶，以 得到白色固体状的纯的4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噻二唑-3-醇(14)(0.625g，1.68mmol)(60％)。[α]D＝-33(c＝1；CH3OH)；1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(bs，1H，NH)，8.35(bs，1H，OH)，7.40(d，2H，J＝7Hz)，7.25(d，2H，J＝7Hz)，7.00(s，1H)，3.85(q，1H，J＝7Hz)1.75(d，3H，J＝7Hz)。
5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，4-噻唑-1-醇(15)
15a)(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙脒
连续5小时向中间产物1b(0.64g，2.15mmol)的CH3OH/Et2O(1∶1，20ml)溶液中通入气态HCl，并随后在室温下将混合物搅拌过夜。将溶剂蒸发，并在将粗产物溶于CH3OH(10ml)后用气态NH3处理直至溶液饱和。将所得混合物在室温下搅拌过夜。在蒸发后，将残留物溶解在CH2Cl2(10ml)并用1M HCl(3×5ml)清洗。将收集的含水相用EtOAc(3×10ml)反萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到黄色固体状的纯的(2R)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙脒(0.4g，1.29mmol)(60％)。1H-NMR(CD3OD)：δ9.45(bs，1H，NH)，9.10(s，1H)，8.80(s，2H)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
15b)N-{4-[(1R)-l-(1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺
向中间产物15a(0.4g，1.29mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入甲酰肼(95mg，1.55mmol)，并将混合物回流48小时。在室温下冷却后，将溶剂蒸馏掉，并将粗产物溶解于CH2Cl2(10ml)，用1M HCl(2×5ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发，以得到粗产物，将粗产物通过快速色谱纯化后得到黄色的纯的N-{4-[(1R)-l-(1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟 甲基)-1，3-噻唑-2-胺(0.22mg，0.645mmol)(42％)。1H-NMR(CD3OD)：δ9.45(bs，1H，NH)，7.45(d，2H，J＝7Hz)，7.30(d，2H，J＝7Hz)，7.15(s，1H)，3.95(q，1H，J＝7Hz)，1.55(d，3H，J＝7Hz)。
15c)5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，4-噻唑-1-醇
向中间产物15b(0.21g，0.62mmol)的EtOAc(5ml)溶液中加入m-CPBA(0.17g，0.97mmol)，并随后将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(2×10ml)清洗，用无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发以得到粗产物，将粗产物通过快速色谱纯化后得到白色固体状的纯的5-[(1R)-l-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-醇(15)(67％)。[α]D＝-35(c＝0.82；CH3OH)；1H-NMR(CD3OD)：δ9.40(bs，1H，NH)；7.55(d，1H，J＝2.5Hz)；7.40(d，2H，J＝7Hz)；7.35(d，2H，J＝7Hz)；7.15(s，1H)，6.25(d，1H，J＝2.4Hz)；3.80(q，1H，J＝7Hz)；1.60(d，3H，J＝7Hz)。
实施例3：生物学试验
3a)C5a诱导的趋化活性的抑制
评价实施例2中制备的化合物在体外抑制由补体C5a和C5a-desArg的成分诱导的多形核白细胞(下文称为PMN)和单核细胞的趋化性的能力。为此，为了从采自健康成年志愿者的肝素化人血中分离PMN，将单核细胞通过葡聚糖沉淀的方法除去(根据W.J.Ming等，J.Immunol.，138，1469，1987公开的步骤)，并将血红细胞通过低渗溶液除去。细胞活力通过用台盼蓝排除法来计算，而循环多形核细胞的比例在用Diff Quick染色后基于细胞离心(cytocentrifugate)估算。
人重组成分C5a和C5a-desArg(Sigma)被用作趋化性实验中的刺激剂，给出实际上相同的结果。将冻干的C5a溶解于含0.2体积％牛血清白蛋白BSA的HBSS，因此获得浓度为10-5M的储备液，用于趋化性试验时将此储备液 在HBSS中稀释至浓度为10-9M。在趋化性实验中，在37℃且含5％CO2的气氛中，将PMN用通式(I)的本发明化合物孵育15’。评价C5a对重悬浮于HBSS中的人循环多形核细胞(PMN)(浓度为每ml 1.5×106PMN)的趋化活性。在趋化性试验中(根据W.Falket等，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，使用具有5μm孔隙度的无PVP过滤器和适合复制的微室。
评价浓度范围在10-7和10-10M之间的实施例2的化合物；为此，将它们以相同的浓度加入微室的下部孔和上部孔。下部中的孔含C5a的溶液或简易载体，上部中的孔含PMN的悬液。
在含5％CO2的气氛和37℃下，通过将用于趋化性的微室孵育60分钟来评价单个化合物对C5a诱导的趋化活性的抑制。
根据Van Damme J.等(Eur.J.Immunol，19，2367，1989)公开的方法，对测试化合物抑制C5a诱导的人单核细胞趋化性的能力进行评价。通过将用于趋化性的微室在含5％CO2的气氛和37℃下孵育120分钟，来评价浓度范围在10-7和10-10M之间的单个化合物对人单核细胞的C5a诱导的趋化活性的抑制。
所观察到的PMN趋化性(浓度为10-8M)的抑制数据显示在表1中。
3b)PGE2生成的抑制
完全根据Patrignani等(J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)公开的步骤，在血液中先体外后体内地(ex vivo)评价在实施例2中制备的化合物。在全部情况中，通式(I)的化合物不干扰在鼠巨噬细胞中由浓度范围在10-5和10-7M之间的脂多糖刺激(LPS，1μg/ml)所诱导的PGE2的产生。对PGE2产生的抑制大部分处于统计学意义边界，且通常低于基本值的15-20％。
表1：PMN C5a诱导的趋化性的活性
Claims (8)
1.通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
其中，
X为选自S、O的杂原子；
Y为H、直链或支链C1-C4-烷基、或卤代-C1-C3-烷基；
Z为杂芳环，所述杂芳环选自如下组中：
未取代的四唑，以及
被一个羟基取代且可选地进一步被直链或支链C1-C4-烷基取代的三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑和噁二唑。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Y为H、三氟甲基、甲基和叔丁基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述三唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噻二唑或噁二唑环被一个羟基取代，且可选地进一步被甲基取代。
4.如权利要求1所述的化合物，选自由以下化合物组成的组中：
N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺；
4-甲基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
4-叔丁基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噻唑-2-胺；
N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-胺；
4-甲基-N-{4-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基)乙基]苯基}-1，3-噁唑-2-胺；
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇；
4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-吡唑-1-醇；
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，3-三唑-1-醇；
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇；
4-甲基-5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噁唑-3-醇；
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]异噻唑-3-醇；
4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噁二唑-3-醇；
4-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1，2，5-噻二唑-3-醇；
5-[(1R)-1-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-醇。
5.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗涉及C5a诱导的人PMN趋化性的疾病的药物中的应用。
6.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、银屑病、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及预防和治疗由缺血和再灌注引起的损伤的药物中的应用。
7.一种药物组合物，包含如权利要求1所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
8.一种用于制备如权利要求1所述、其中Z为四唑的化合物的方法，包括通式(II)的化合物与三甲基硅基叠氮化物的反应，所述反应提供相应的通式(I)的四唑化合物，
通式(II)中X和Y与权利要求1中定义相同。
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