DE1908541A1 - Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1908541A1
DE1908541A1 DE19691908541 DE1908541A DE1908541A1 DE 1908541 A1 DE1908541 A1 DE 1908541A1 DE 19691908541 DE19691908541 DE 19691908541 DE 1908541 A DE1908541 A DE 1908541A DE 1908541 A1 DE1908541 A1 DE 1908541A1
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methyl
indole
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phenyl
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DE19691908541
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Bell Malcolm Rice
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zuimfein - Dr. E. Assmann
Dr. R, Koenigsberger
Dip!. Phys. R. Holzhauer Patentanwälte Mönchen 2, Bräuhaussfcra&e 4/111
Oase m 7094
STERLING DRUG INC, New York, H. Y. (?.StoA.)
Indolderivate und Verfahren zu . . stellung '
Sie Torliegende Erfindung betrifft "bestimmte 3-eubBto-l IndolniedrigölkansäiLTen und deren nen Formel I
(D
worin B1. Wasserstoff oder Niedrigalkyl, S2 Wasserstoff» Niedrxgäikyl, Carboxy* Garboniedrigalko^y oder Hydroxy-
~ 1 —■
909838715 43
a .■■■. ^
methyl, R^ Hieayl, Phenylniedrigalkanoyl, Bengoyl, zoyi (doh. BiphenylylcarboayX), Shiophencarbonyl, _'ftiiaacaafh/oxiyl Pyridinearboayl', Isozazolcarljoayl, Ehiazolcartionyl, carbonyl, Cycloalkyl carbonyl, Adaiaantanoarbonyl9. alkyl, 3-.Pheayl«-3-oso«.l«propenyl oder Piienylnledyigalfesnoyl " R^ Waseerstoff öder 1 bis 4 Halogea-, Iiedrigail£yl»8 Hiidrigslk oxy-, Hiedrigalkylmercapto-B Kiedrigalkylsulfinyl«» ik sulfonyl«j Nitro», Amino-„ Niedrigalkanoylaraino», alkylaraino, Trifluormethyl«=? Methylendioar^» ''jLthy Niedrigalkanoyloxy- oder Hydroxyeubatituenten bedeuten 9 w®Ü3@i maximal awei Metliylendioxy- oder AtkylenaioxysubBtituentasa vorliegen und Medrigalkoxy als einziger Subotitueiit ausg©BsM,o§» sen ist und wobei die Benzol subs ti tuent ©n am Phe&yXring T©a.: H^2 wenn dieses Pnenyl, Phenylniedrigalkanoyl, Benzöyl, Phenylniedrigalkyl, Phenylniedrigalkenoyl oder:-3«Phenyl«>3»oxoprop@nyl be deutet, gegebenenfalls durch. 1 bis 4 der genannten Siäbatit&ente bei einem Maximum von awei Metnylendioxy- ©dar ltayl@ndiöxysubstituenten substituiert sind, und. "worin Y tfiedrlgalkylen darstellt» Halogen kann Hi?.ort Chlor 9 Brom oder Jod sein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die 4f5?S97-»£straliydrQ«=· derivate der Verbindungen der allgeineinon Formel I, die durcn die Formel Ia wiedergegeben werden können: ■ - :
(la)
Y-OOOBx Λί :
Die Verbindungen der XOr&ela I und Ia sind als antiinflammatorißche Mittel brauchbar,, wie nachfolgend im einzelnen erläutert wird.
2 -
9 0 9 8 3 8/15 U3
Mit dem bei der Beschreibungder^vorliegenden Erf indung verwendeten Ausdruck "Hisdrigalkyl»1 sind gesättigter inonovmleri* te aliphatiscHe Reste ei&Stehließiich geradkettigen. oder verzweigten Resten, rait 1 bis 6 KoKLöiistöf£aiiOffiöK gemeint, wiö
beispiel-Eft'ieise Metli^lp Itjiyl^ Propylr Xsopropyl* n-Euty!,,
t-Butyl, jjaylj, Hexyl uria dergleieiieil·, wo"bei die Auf ffiählung
jedoch. Jxeine Besciacäiikusg
Mit dem bei der BeselixeibnEg äeö?-; TOrliegenden Erfiiidung irerwendeten Ausö.3mck "Hieclrigallcylea." sind ditral ©ate, gesät "feigste alipliatisciiQ Beste eiiisclilieSiich gsjcadkettlgeii oder τθγ-aweigtea Besten mit- 1 Mb 6 Köäl ens toi fatomen gemeint s wie
■beispieleweise Methyl en, -I9 l-i thylen, lf2^1tliyl esa, l/i^Pro» pyien, 1,2-^PrOPyIeJi, 1 s 6-Hexjlen wxä d©ä?gleiokeas wobei die Auf zählung 30O-OCh keine Bescbxänlcung darstellt 0
Mit dem bei der Beschreibung der VQrlisgsaden Erfindung
wendeten Aissdruck "Phenylsledsiigalkanoyl" ist ein monovalenter Rest gemeint, der sich toil einer Hienylniedrigalkaneäure durch Eixtf ex-nung der H^dzOxylgmippe aus dem Oarbo2Eylrest ableitet, Di® Beseictoiung umfaßt, geradkettig© od^r vsräweigte Meö^igalkanos'ireBte,, als i bis δ Kohleastöffatome in der
Hledrigalkaiaöyigruppe 3aa.thal.tsni-. Sie Beaeichnung "Hienylnisdrigalkanoyl" umfaßt eoiait ijua« ^henylacetyS. 5 ß-'Bheiaylpropionyls a^Phenylpröpioiajrl 5. V^Eheagibütyryl und
Mit dem bei der Beschreibmig der Torliegsziden Erfi&du&g verwendeten Ausdruck "PhenylnisdrigalfcenDyi" ist ein monofßlenter■ .Eest gemeint f der sich ^Gn einer PheBylniedrigalkensätire durch Entfernung der Hydrorsylgruppe ame dem Oarbo35:ylrest ab« leitet* Pie BeaeiGlmimg "PiieriylniearigallEenoyl'3 uffifaßt geradkettige oder vessweigte liedrigalkenoylreste9 die 3 bis 6
Kohlenßtoifatome in der Nisdrigalkeiioylgruppa enthalten, und
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BAD ORIGINAL
umfaßt somit u.a. Ginnamoyl, a-Methylpinaamoyl, S-Äthyloinnamoyl und dergleichen»
Mt dem bei der Beschreibung der vorliegendes Erfindung verwendeten Ausdruck "Cycloalkyl" sind solche Reste gemeint» die 3 bis 7 Eingkohlenstoffatome enthalten, wie beispielsweise Ctyclopropyls öyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyelo« heptylo
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung eines geeigneten 3-substo-Indolo mit einer Halogen« niedrigalk&nsäur-e oder einem Kiedrigalkyleeter davon, in Gegenv/art eine's Säureaksseptors hergestellt9 der daeu dient« den im Verlauf der Reaktion abgespalteten Halogenwasserstoff aufzunehmen. Die Umsetzung wird durch die Gleichung yeran». schaulicht: .
(II)
Ja den fisrmel haben R^1. Eg« K^ und Y die oben angegebenen und X bedeutet Halogen«, Die Umsetzung wird bei
einer Temperatur von 20 bis etwa 1500O in einem unter den Reactionßbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in BenaolP Soluolc Xylol« !Dimethylformamid und dergleichen= Ein bevorzugtes Lösungsmit· tel ist Dimethylformamid s ein bevorzugter Säureakaeptor ist Katriumhydrid,
."Die 'Verbindungen, der allgemeine» Pozmel IP worin B^ Wasserstoff bedeutet, können auch durch Verseifung der entsprechenden Ester, worin H1 Mlearigelkyjl. bedeutet« hergestellt worden f indem Θί&β Lößimg der lets teuren in einem Medrig«
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beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleiohen, die einen molaren ÜbereohuB eines Alkelimetallhydrojcyds, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, tat« bält, ejtoitet wird·
Verbindungen der allgemeinen Formel I« worin R2 Bydroxyaethyl bedeutet, werden hergestellt, indem die entsprechenden Indol-2-oarboneäuren oder Seter davon (B2 bedeutet Carboxy odes Qarboniedrigalfcoxy) der Formel II mit Idthiumaluminiumhydrid reduziert werden, wobei sloh die entsprechenden Verbindungen der formel II ergeben, worin B2 Hydroxymethyl bedeutet* die dann mit einer Halogenniedrigalkansäure oder einem Niedrigalkylester davon in der oben besohriebenen Weise umgeeetBt werden, wobei sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I ergeben« Die Beduktion mit Lithiumaluminiumhydrid wird bei einer Temperatur von 10 bis etwa 7O0O in einem unter den Beaktionsbedingungen inerten organischen !lösungsmittel, beispielsweise Diäthylester oder Tetrahydrofuran, dtiröhgetührt. Sin bevorzugtes lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
Die S-subat.-lEäolfirwisohenprodukte der Formel II, worin B^ Phenyl bedeutet, werden duroh Fleoher»Indoloyolisierung eines B2-Beneyllceton(oder -aldehyd)-phenylhydra8ons gemäß der nachfolgenden Gleichung hergestellt!
HH-N-C-B2
(ii)
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BAD ORIGINAL
in den Formeln hat R2 äie oben angegeben·!* Bedeutungen« Die Umsetzung wird durchgeführt, indem de* Hjdraaon XXX in Gegenwart einer Säure, beispielsweise CiaorwaKeers-toifsäure, Schwefelsäure, p-Xoluoleulfoneänr©» Sle«*slg lad ta*=> gleichen» in einem unter den na organieohen Lösungsmittel , beispielsweise nol, Ißopropanol, Benzol, Toluol /and d®rgl®ie&@B, wird» Wenn Eisessig als das säur®
wendet wird, so kann es auch als das verwendet werden.
Die Hyärasome der Formel III werden ind©m ein Phenylhydrazin der Form©! 11 enzylketonCoder -aldehyd) d©3?
im allgemeinen bei Raumtemperatur Setzung wird durch die naohfolg©nd@ Ql licht:
JiHM2 Hg (IV) (T)
Ebenso wie die Cyclisierung der Hydrazone d@r Formal ΙΪΙ zu den Indolen der Formel XI wird die Umsetzung vorteillssf· terweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten ganischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol und dergleichen,und in Gegenwart einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-üo« luolsulfonsäure» Eisessig und dergleichen, durchgeführt.
Die so gebildeten Hydrazone der Formel XXI kennen g@wün@eh« tenfalls aus der Reaktionsmischung isoliert werden» sie zu den Indolen der Formel II cyelisisrt w©r&®a§
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3edoah bevorzugt, die Umsetzung ohne lackierung der HydraaonzWieohenprodukte bis but Vollständigkeit fortzuführen, indem die ReaktlonBinisohung, die das Hydraeon enthält, das selbst bei= niedrigeren Temperaturen gebildet wird, erhitzt wird.
3-subst«~Indolzwiech6nprodukte der Formel II, worin R* Bensoyl/, Biphenylylcarbonyl, Thiophencarbonyl, Furanoarbpnyl, Pyrlüinoarbonyl, Isoxazolcarbonyl, Xhiazoloarbonyl, IsothiatSpicärbönyl, Cyoloalkyloarbonyl, Adamantanoarbonylp Phenylniedrigälkanoyl oder Phenylniedrigalkenoyl bedeuten» werden hergestellt, indem das Säurehaiogenid„ dae den durch die vor« stehenden Gruppen H3 definierten Säuren entspricht, mit einem geeigneten Indolmagneslumhalogenid umgesetzt wird, das durch Umsetzung eines geeigneten Indols mit einem Medrigali^imagnesiumhalogsnid hergestellt wird. Sie Umsetzung wird durch die nachfolgende Gleichung veranschaulicht:
X;:; «len Formeln kab©a Rg und R5 die oben angegebenen Bedeu« tungeä* R bedeutet Niedrlga3,lcyl und X bedeutet Halogene. ϊ)ϊβ Umsetzung wird bei einer Temperatur von 20 bis etwa 1000C in einem unter den Reatetionshedingungen inerten organischen
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BAD ORIGINAL
Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther? leteahy&rofuriua· Dloxan und dergleichen, durchgeführt,
Die 3~subst.-Indolawieohenprodukte der Formel XI9 worin B» Phenylniedrigalkyl bedeutet, werden hergestellt· iadtia entsprechenden Verbindungen, worin R* Beasojl oä@r ni<3drigalkanoyl bedeutet, mit eimern hyörid reduziert werden. Die ümsetstiag £ind@t bsi ren im Bereich von etwa 20 bis etwa 8O0O la ©iaesa unter d@n Reaktionsbedingungea inerten organiscfeen L^sissgsisltt« spielsweise Diäthyläther oder 50etrahydro^iiraaf statte sugeiifeise wird die ümeetjsung in 2etea.hyd2?®£m»s bei Siedepimltt durchgeführte
Die 3~eubBte-Indolzwißch3nprodukte des 3«Phenyl»5~oxopropenyl bedeutet, wurden tor ein 2-Ro-*3-XndQlcarboxaldeJiyd mit ©iaeaa Boylacetat la Gegenwart eines
Aldolkond^nsationsbedingungen iajsgeg©t^t w
©st®llt
verseift und dscarboxyliert wirde Geeignet© toren sisid Pyridin, Alkalimatallalkjlat© e Umsetzung \fird. vorsugßw@is©
inerten ©3?gaai8ö3a®ffl, Iii!iiagiiiai weise PjTiöia oder li©dr±galkaaol©np g wird durch die nachfolgaade
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BAD ORIGINAL·
Verbindungen der üforael I», worin R5 PhenylniedrigiüJc*noyl, Beaaoyl, Diphenylyloarboayl, üüxiophenoartionyl, Pur»ao»rboayl, PyridinöBrijoiiylj leoxazoloÄrbonyl, Tiiiaaolcarfconyl, Iaothia-■oloarbonyl, Oyoloalkylcarbonyl, Adamantancarbonyl oder Phenylniedrigalkenoyl bedeutet, werden durch Ümaetzung eines 2-(2-R2-2-Oxöäthyl)-oyolohtxanoas mit einem Aminoeäureester der Ppr-BiI NH2-T-COOH1 in Eieesaig und durch Umsetzung dee sich ergebenden (4,5,617-Γβtrahydro-1-indol)-aiedrigalkanßäure-niedrigallcyXeatere mit dem entsprechenden Säurehalogenid (R^-X) in Anwesenheit einer Lewi8«8äurβ, beispielsveiae Zinn~IV-ohlorid oder Bortrifluorid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orgenisohen LfisimgBDiittsl, beispielsweise Diäthyläther, Tetraiiydroiuran oäer Dioxan, hergestellt« Dia Umeetaun« gen werden durch die nachfolgende Gleichung veranseliauliohts
••-Öd
R2
(Ia)
In den. JToraieln haben R-^9 Rg P Bedeutungen·
Y-QGoB1 und T die oben
Die Verbindungen der Formel Ia9 worin Hg Niedrigalkyl und Phenyl bedeuten, werdon duroh Umsetzung ainöH S=(l«Plienyl-2-O3co-»niedrigalkyl)-cyclolaes:anons mit dor i'ormel TTTI
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BAD OBlGiNAL
lif
s Ö85 41
mi)
nit einer Aminosäure mit der Formel VItI
- I - COQEx
worin B1 Wasserstoff, Bg Hiedrigalkyl und $U hergestellt« Die Umsetzung wird in einem sauren Medium« Mispielsweise Eiaeesig, durchgeführt.
3)ie 2-(l-
dem in J. Am· Ohem. Soc. 8g, 6611 (1958) besetelefceniM!,.Verfahren hergestellt, indem das C^loheseiun^saeoXiAJLsieitfäalä mit einem geeigneten a-Brom-ci-pheny3Lao©tim ^sg©e©tst u&d. tes sioh ergebende" Bnamin-Halog€nkötone,dd,ulEt
Die Verbindungen der !Formeln I und Ia8 worin bedeutet j 3.1nd gegenseitig umwandelbar mit ä®n worin H7 Niedrigallcyl bedeutet» und
mit Salzen, beispielsweise Alkalimetall»· oder salzen oder Ammonium« oder iminsal2en3 beispielsweise des li-Methylglucamins, gegenseitig umwandelbar w®d die Salse wer«· den als volle Äquivalente der erfinte&gsgeiiäßeiL Säuren und Eeter betrachtet. So werden die Säuren (H^ bedeutet ¥ass9rstoff) aus den Estern (H^ bedeutet HiedrigalKyl) duröh Verseifung der letzteren mit Alkali hergestellt. Die Salss© werden aus den entsprechenden Säuren durch U&setisung der letzteren mit 1 Mol-Äquivalent einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkalimetallhydroxyd, Erdalkallhydrcweyfi, Ammoniak oder einem Amin, und Isolierung des Produkts au® ®inem len oder basischen Medium erhalten. Die
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BAD ORlGiNAL
bedeutet Niedrigalkyl) werfen aue den entsprechenden duroh Vereatenmg der letzteren mit einem Hie&rig-,alkenol in Öeg®nw&i?t $ln@r anorganischen Säure erhalten»
Bio Verbindungen der Formel H9 worin K2 Methyl f R* 4-TriiluörÄetliyXbeasGjl, 354-Biohl©rb®stzoylt 286-Bichlorbenaoyl, oder 4~Ghlorphenyl und R* Wasserstoff oder worin Benzoyl oder 4-öhlorbensoyl und R. 5-Methoxy oder 5»6-Di ^ Isodeutsn, siad
JE© Verbindungen der Pomel I und II sind a&tiinflaramatorioohe Mittel» wa@ in den nachfolgend 'besohrie'benen anerkann-1?©a phansafeologigeSigffi S-feaaaardtest® festgestellt worden ist.
Aktivität · ä©r Yerbinätsagga wird
iJi3 l©i festenden Battea £a ©.llg©®@ia@a gemäß ^ö. Ispo BiOl0 Me<L ^J^a 944 (19βΙ) bssahrie-"rc-atisaat. Me !feste u©sä@s mit zaSssilf afeen alt ©ia@ü öö"Ki©&t ^1QS ©t^a 100 lais
115 g fiurchgefülirti denen alles Jutt@E- 24 gtm^Gä %"*r der Medikation entaogen wi:cde Die Ratten wesäeia £a Ssirg/ßc^ ^c*? eiadestene 5 Hatten pro Sruppe eingeteilt und eine Su slen der Verbindungen in Tragantguiami wird durch des Eo&Lauch in eiaem Yoltsmen von 1 ml pro 100 g Körpergs v@mbreioht. line Tergleichsgruppe der Tiere erhält in
diese Behandlung sohlieSt sich eine er eine Ia3©kti@n τοη 0,05 ml einer 1 #igen wasser ^ΐ
la das Fußsohlengewebe der rechten Seist««· üad Tergleicshetieren an. Zum. t7is;öl ii£@ linke Hinterpfote ebenso mit .Kochsalz- g Sas Anecliw©llen der mit Oarraghenin indizierten Pfote erreicht la 5 Ms 5 Stünden einen Höhe« p?i2§kt mn& die 2&i&®iam® äem MeeSswelXesß 3 Stimden nach der Oarragheninin^ektion wird ale Ma£ für die Wirkung genommen.
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BAD ORIGINAL
3 Stunden nach, der Carregheniniajektion wex&eii die Batten getötet und die hinteren Pfoten werden am fiblo«Oaleeme@«Salaxw Punkt abgeschnitten und auf einer Hettler-Waage H5 gewogen· Der Gewichtsunterschied zwischen dem PuS mit Oerraghtnininjektion und dem PuB mit Kochealsslösunginjektisia wird eis Gewioht des Ödems genommen. Der Unterschied swischea desi Zhirefc* schnittsgewiehten des Ödems der mit Kedikememtea feeneafieltea Gruppen und der Yergleichsgruppen oder mit Meäik&ne&tea sieht behandelten Gruppen wird ale Prozentsatz Inoibienszig des Qaaneaghenin-induzierten Ödems durch die verabreichte Ϊ«etherbindung ausgedrückt. Bie Ergebnisse werden als Broesntsat« X&felbierusig bei einer Dosis von 100 mg/kg oder als AEB^0 ausgedrü@!st$ was die durchschnittliche wirksame JDosis ist, die 40 £ lahlbie« rung der Entsendung bewirkt» wobei der. letster® Wert &n® einer Dosis/Seaktioneverhalten^tsrre b@r®0M@t wird» I® wird gefunden, das die erfindungsgemüSen Yerbindung@ä ein® $-%^ ' im Bereich von 17 bis 110 mg/kg besitzen» Sie 3o2dLs£tlt@fi d@r erfindungsgemäßen Verbindungen, auagedrllekt £0.@ ungef^rs letale DqbI&kq (ΑίίΏ^0), bestimmt bei osalsr ¥©^abre£oiiusig Batten^ werden im Bereich von 800 bis >1GOO mg/kg g®£wa,**
Die erfiiiGiaigsgemäßen Verbindungen sind swar &u£ einer-Gewicht-Basis weniger aktiv ale das bekannte sehe Mittel [l-(4-0hlorben2oyl)~5-methozy-2»-ia@thyl-3~inäol3 essigsäure (Indomethacin), sind jedoch weniger'toxlg®h@ cL!a sie besitzen ein günstigeres Verhältnis iron se aktiver Dosis.
Die "Verbindungen können für äen Gebrauch präpariert indem eis in der gleichen Weis®, wie
sehe Stoff® präpariert werdenf In wässerig® oder öllöBung oder in öl-=»"in-WEss@r«=I%amlsl©a@a mmf§©list @i©2> suspendiert werden. Alternativ
reiehuag entweder allein oder in Kombimtion mit
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HilfSBtoxxe2i9 wie üeäsiiimoaroönat« Stärk©» 1©,@ϊ@©ββ fr"5^ tt!·
nesiumstearat, ikMiengummi und dergleichen, in Dosierung·» einheiteformen in Vom von Tabletten oder Kapseln eingearbeitet werden. Sie Verbindungen werden an jeden geeigneten Säugeti'erwlrt in einem Soslsbereloh von 2 bis 100 mg/kg verabreicht.
|)1· ohemisohe Struktur der erfindungegemäSen Verbindungen ist durch ihre Herstellungsart festgelegt und bestätigt durch Infrarot- und Bltraviolettapektren sowie durch die ttoerjdnstimiiung «wischen den für die Elemente berechneten Werten und den durch chemische Analyse gefundenen Werten.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen spezielle Ausftlhrungeformen der vorliegenden Erfindung, ohne diese darauf tu beschränken. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Be^SPl e1 1
A, 5-Bensoyllndol [III H2 ist H, R3 1st O6H5GQ, H4 ist H]
Zu einer Lösung von 160 ml einer 3-molaren itherlBsung τοη Xthylmagnesiumbromid, verdünnt mit 100 ml absolutem Ither, wird unter Rühren im Verlauf von 45 Minuten eine Lösung von 50 g {Q,A3 Mol) Indol in 300 ml absolutem Äther gegeben, während die Temperatur bei 0 bis 50O gehalten wird. Die sioh ergebende gelbe Buspension wird 30 Hinuten lang auf 150O erwärmen gelassen und dann auf 0 bis 50O gekühlt und mit einer Lösung von 60 g (0,43 Hol) Bensoylohlorld la 90 ml absolutem Ither behandelt. Sie Mischung wird dann 1 1/2 Stunden am Rückfluß gehalten» bei Baumtemperatur über !facht stehen gelassen, mit 400 ml gesättigtem, wässerigem Ammonium-Chlorid behandelt und das Ither-iaeliohe Produkt wird mit 1500 ml Tetrahydrofurgn extrahiert. Die Extrakte werden
«·· 13 ·*·
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über wasserfreien Hatrlumsulf at getrocknet und im Taksem but Trookne eingedampft» wobei iioh ein hellross feststoff ergibt ,. der aue Eseigeäureäthyleeter uukristallieiert -wird, wobei eioh 50 g 3-Benaoylindol mit einem I · 25t 2390O ergeben.
B. a-(3-BenBoyl-l-indol)-ee8igBäureäthylester ζΐί B- IHt E2 ist H, E3 ist C6H5OO, R^ ist H, T istJ
Sine Mischung von 20 g (0,09 KoI) 3-Bensoylindol und 5»! g (0,11 Hol) einer 52 £lgen Suspension vor. Natriumhydrid in Mineralöl wird in 250 ml trockenem Eimethylformamiä 43 Minuten bei Raumtemperatur geruhst. Die sich ergebend· orange, fast klare Lösung wird auf einmal mit 17»9 g (O1Il Mol) Bromeseigsäureäthylester behandelt und die sieh ergebende Lö~ sung wird 2 Stunden lang gerührt und dann 6 Stunden lang stehen gelassen* Die klare, rotbraune iöaung wird mit 2 Ittt«? SsBigsäureätnylester verdünnt, mit drei 500 ml-Anttilen Vaeeer und einmal mit gesättigter SalclBsung gewaschen, aber wasserfreiem Natriumsulfat getroolmet und Im Vakuum aur Trockne eingedampft, wobei sich 30,2 g a-(3-Benaoyl-l»indol)-essigsäureäthylester «abgaben.
C. a-(3-Ben2oyl-l-indol)-esaigsäure [Ii E^ und «ind H, E, 1st CgHeOO, R4 ist H, 7 ist ]
TSine Lösung von 30,2 g (0,10 Hol) a-(3-eseigsäureäthylester in 400 ml Jtthanol miä XQ§ ία 10 wSss.er4.ges Natriumhydrojcyd werden 2 Simsiden mm. halten und das Lösungsmittel «wird duroh Blmdampfen im kuum entfernt· Der aurüoktileibende gelbe Gummi wlrä 2 Liter 50 £igem Ithanol/Wasser gelöst mi mit 33 zeiger Chlorwaeserstoff säure auf pl Der flockige Niederschlag wird
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2-aal etui Xthanol umkristallleiert, wobei sieh 18,1 g a-(3-Beneoyl-1-indolJ-eseigöiiuro ait einem F » 216 bis 2180C ergeben.
Analyse
belohnet s
gefunden s
Z C
73,11
73934
Ξ
4,69
4,82
5
5
,03
,15
ist CgH5CO,
Beispiel
3^iBt H] !Äca [ii? ι Ig, ist Q: «,
wird tuatei? Terweadimg d©r im obiges B«ispl@I 1^. feeeoSaslebeaen Arbeitsweise cLukoSi üas©taung ¥©a 103 g (0s7S Mol) Bejiscsjlchlorid mit dem Grignard-Reagene &ergeetelltf das aus 9β g (0,73 Mol) 2-Methylindol und 275 ml {0,82 Mol) ©teer 3-H0l&ren Itherlösung τοη Itfeylmagnesiumbroiaid in einem Sepjamtvoluineii von etwa 950 ml M-äthyläther hergestellt wird. Daa Hoiiprodukt wird aus Essigeäureäthylester umkrlstalliBlert, wobei sieh, 93s5 g 3-Ben-2oyl-2-metlijlindol mit einem P e !82 bis 1840O ergeben..
«-essigeäureäthylester [Xs H1 ist O2E5P Sg ist OE-, E5 ist OgH5CO, R4 ist E, Y ist
Mfe ^öa?st©li©s,i ggnsaat© VerMi^usag wird hergestellt, indem .2O5O g (0f085 Mol) 3«Bes.s©yl-2-®.sthjlinöol mit 17jO g (O8IO Mol) B£5©2s©seig@äu£eätliyleBter in 250 ml trockenem Pi« aetttylforsaiaid iJi Seg®£ss/art von 4f85 g (0s103 Mol) einer 52 ^igen Suspension ran Matrial!j-ßrid in Mneralöl
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BAD
eietzt werden» wobei die im obigen Beispiel IB beschriebene Arbeitsweise -verwendet wird. Is werden auf diese Weise 35»2 g a^3-Ben3oyl-2-methyl-l«indol)-essigsäureäthyleeter als braunes öl erhalten.
C, a-(3-Benaoyl-2-methyl~l-indol)~eesigBäui?e [Is B^ ist Hs ist CH-, R, 1st OgH1-OO, B4 1st H, Ί ist 0Hg3
Die vorstehende Verbindung wird durch Verseifung vos 35 »2 g . .
in einer Lösung von 400 ml Äthanol und 100 ml 10 ^igein vässerigem Katriumhydroxyd unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Bas Bohprodukt 2-mal aus Äthanol umkristallisiert, wobei sieh 13»2 g (M Beneoyl-2-methyl-l-indol)-essigsäure mit eines 3? = 211 biß 2120O ergeben«
Analyse C-QH JSÖj :
OHS
berechnet: 73?7O 5,15 4,78 56
jerefuBden s 74f85 5,24 5,07
Beispiel 5
A. ß- ( 3-Benzoyl-2-methyl-1-indol )= propionsäureäthyleeter [Ii E1 ist O2Hc, H2 let CH5, R^ ist Ο^ΗςΟΟ, B^ let H, Y ist
Sie vorstehende Verbindung wird hergestellt» indem 20,0 g (0,085 Mol) 3-Benzoyl«2-methylindol mit 18,5 g (0,102 Mol) . ß-Brompropioasäureäthylester in 250 ml trookenem Dimethylfomamid in Gegenwart von 4,8 g (0,103 Mol) einer 52 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Verwendung der la obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeltsweise umgesetzt werden. Auf diese Weise werden 34,0 g ß-(3-Benzoyl-2-methyl-
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l-indolj-propionsaureatkylester als "braunes Öl erhsliisn.
B0 β-(3-Ββϊΐ2ίθ3Γΐ-2«·Β?.©^7ΐ-1-"1ηέΙοΐ)»ρϊ.Όρ1θ728Μ,·αΓβ [I: R^ iat H, Η« ist GH». R, ist a£HrC09 R,, ist H, Y ist GH0OH0]
Di© vorstellende Verbindung wird durch Verseifung von 34»ö g (0,10. Mol) ß- (3-B3neoja-2-m0thyl-l-iad.pl )-proplon8äureftt2iylester in einer Lösung von 400 au. l-fcjjuaaiol land 100 ral 10 ^igem v/ässerigem Ifatriiaulaydzcosiyd unter Yerv/esidiaxig der im obigen Beispiel 10 "beschrietosnen ÄffD©itsv/s.ia<s hergestellt· Das Eohpppäukt wird 2-»mal aus Äthasxol un&ristallisiört, wo^ei Bioh, 13»5 g ß- (3-Bensojl-2«Biethyl-l-iaäol) «propionsäure mit sinem Έ = 205 "biß 2070G
Q 1 G H 4, H
berechnet: 74,25 55i58 56
gefmiäen : 74,85 5,80 07
Be i si i
' - «"wfrfrcyoT-^iT-fT inr^ii iff- rxrrx tn
A» 3- (4-OhlorT3easojl)-I'Mol [II: S? Ist H9 H3 ist; 4-01-OgH,CO, H, ist
μ ι ι γι ivtxccxafoc,j
Die Tors teilende Verbindung wird iintey Verwendung der im obigen Beispiel 3.A besokffiebsnen li^eitsweiße dnroh Usisetaiang Von 74»0 ig (0,43 Mol) 4-G3ilürl3an3ylo}iloriä mit dem Örign&rd-Eeagsns hergestellt.j, das aus 5O9O g (0,43 Mol) Indol lind 160 ία! (0,49 Mol) einer ^-molaren Itherlösung von Ithylsiagnesiumbromid in einem ßesamtvolumea iron et\Hra 45,3 ml Diätaylätlier hergestellt wird. Das Rollprodukt wird
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aus EssigBäureäthylester umkristallisiert, wobei sich 52,6 g 3-(4-Chlorbenzoyl)-indol mit einem 3? · 180 bis 20O0O ergeben»
Β« α- [ 3- (4-Chlorbenzoyl )-l-indolj-essigsäureäthylester [Is B1 ist O3H5, R2 ist H, R5 ist 4-01-C6H4OO, R4 ist H, T ist OH2 3
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung vom 15 »7 g (0,94 Mol) Bromessigsäureäthylester mit 20,0 g (0,073 Mol) 3-(4-Chlorbenzoyl)-indol in 250 ml wasserfreiem dimethylformamid in Gegenwart von 4,5 g (0,094 Hol) einer 50 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl unter Verwendung der Im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise hergestellt ο Auf diese Weise werden 31,7 g a-[3T(4-Ghl0rbenBoyl)-l-indol]-essigsäureäthylester als weißlicher Feststoff erhaltene
0, a-[3-(4-Ghlorbenzoyl)-l-indol!-essigsäure [Is H1 und R2 sind H, R5 ist 4-Cl-O6H4OO, R4 ist H, Y ist CH2]
DiS vorstehende Verbindung wird durch Verseifung von 319 7 g (0,093 Mol) a-[3-(4-Chlorbenzoyl)-l-indolf-essigsäureäthyl· ester In einer Lösung von 400 ml Äthanol und 100 ml 10 #lgem wässerigem Natriumhydroxyd unter Verwendung der im obigen Bei» apiel IC beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird einmal aus Ithanol/Bensol und einmal aus Äthanol unt^ kristallisiert, wobei sich 13»6 g a-[3«(4-Chlorbenzoyl)-l-in- -essigsäure mit einem P = 235 bis 2360C ergeben«
Analys/e C1^H12ClNO5 :
N 01
berechnet: 4*47 11,30 $
gefunden : 4,72 11,09
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β 1 β β 1 e 1
A. 3-(4-0hlorbenzoyl)-2~methylindol [ZI: H2 let CH5, R3 let 4-Cl-O6E4OO, R4 ist H]
Die vorstehende Yerbin&ung wird unter Verwendung dor im obigen Beispiel IA beschriebenen .arbeitsweise durch Umsetzung von 133,5 g (0$9$ Mol) 4-öhlorbenssoylohlorid mit dem Grignard-Eeagene hergestellt, das aus 100 g (0,70 Hol) 2-Methylindol und 500 al (0,90 Mol) einer 3-molerea. Itherlöeung von Äthylmagnesiumbromid in. einem Gesamtvolumen iron etwa 1100 ml absolutem Bißthyläther hergestellt wird. jke Rohprodukt wird aus Sssigsäureäthylester umkristalli-Uiert, wobei sich 157 g 3-(4-Ohlorbenssoyl)-2-.methylindol mit einem F = 181 bis 183°C ergeben.
B. a-[3-(4~0hlorbenaoyl )-2«-methyl-l-indol J-
ester [It B^ ist CgH5, Rg ist OH3, E„ ist g^ H, iBt H, Y ist OH5]
■ - I-I-Tlll II ! IIIIM-^.... .■,,■..,,,■■.....l. „,,,.. I l—l ■■
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 74,3 g (0,45 PIoI) Bromessigsäureäthylester mit 100 g (0,37 Hol) ■5^'(4-^h3.orbenzoyl)«2-'methylindol in 1 liter wasserfreiem Dimtthylformainid in Gegenwart von 21,0 g (0,46 Hol) einer 52. ^igen Suspension von Uatriumhydrid in Mineralöl unter Verwendung der in obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Auf diese Welse werden 146,4 g Rohprodukt als pfirsiohfarbener Feststoff erhalten, wovon 25 g aus Äthanol umkristallisiert werden, wobei sich 15,1 g a-[3-(4-Chlorbensoyl)~?-methyl-l-indol]-essigsäureäthylester als weißer feststoff mit pfirsiohfarbenem Stich mit einem F β 145 bis 1460C ergeben.
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σ η ι
ΰ ο κ« C 3'-° C 4-GMeElJeB-SOVi }---g-->®@tls.j
Is Ig ist HgE5 let GH5,δ H^ ist Φ=·0Ι«Θ^Θ0ρ Ms iüis H9
„^^
J! ^l J Γ U
QSiS MaIS
P «β Zb3 1al@ 236 O Anelyse- O1
G .H
gefunden s 65f70 4»48 4
B θ4^Ρ i-je_l—,JjL
A0 S- [ 3- C 4-CblorljeiLso jl )-»2-a@tlxjl-l-iaäöl J
äthylester [I: IL ist CgHc* Hg Ist Cfl», E- let 4-Cl-C6H4OO, H. ist H, Y ist OH2OHg]
Di© vorstehende Verbladung wird durch Umsetzung voa 20,8 g
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(0,115 Hol) S-Bromproplonsäuraltlijl@st©2? mit 28 g (0,104 Mol) 3-(4^Chlorbenaöjl)-2«ffi©thylindöl la Gegenwart von 5t3 g (0s12 Mol) einer 52 $igen Suspension von Bätrimohy&rid in Mineralöl in insgesamt 250 ml 3?isaetliylf orraamid sinter Verwendung der im o'öigen Beispiel. IB beschriebenen Arbeitsweise Hergestellt. Auf diese Weise \irerden 36 g ß-»[3-»(4*-OM.orbenisoyl)· 2Hsiethyl»l~indol3~pr®pionsäureäthyl©st@r als g©rb©ap viskoses öl erhalten«
B0 S- [ 3- (4-GhlGrbQnsoyl )~2-»ia©thyl-l-i2idol j^propionaäure [I: R1 ist H, Eg ist CH,,, B^ ist 4-01-OgP4QO, H4 ist H, Y ist CH2CHj
33ie vorstehende Verbindung wird durch Yerseifung von 36 g (0,098 Mol) ß-[3-(4~0hlorl3ensoyl)-2-»m3tliyl»l-indol3-propionsäureäthylester ia einer Lösung von 800 ial Ithanol und 200 ml 10 ^igem wässerigem Ilatriumhydroajyd unter Verwendung der im obigen Beispiel IC "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt v;ird 2-mal aus tetrahydrofuran xtssf kristallisiert, wobei sich H9O g ß-[3-~(4-Cfelor'benaoyl)-2-methyl~l-indol]-propionaäUTö mit einem P ■.224 bis 2270O (Zers.) ergeben.
Analyse
berechnett ι 7 N Cl *
gefunden: .. 4,10 10,37
Bei s pie 4,34 10f48
, 3-(3,4-Dichlorbensoyl)-2-methylindQl [II: R2 ist OH,, H3 ist 3»j
Die vorstehende Yörbindung wird unter Verwendung der im
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obigen- Beispiel IA b©SQhri@b'ea©a .teTbgitgweSpSg d"U3?<s& won 100 g (0,48'Koi): 3v4rl>iohlorbou8Q3rloU.O3?id::]Bit;.''
2-Methylinaol tmd 191 ml (0,57 Mol) einer reu Jitherlösung von Methylmägnesii^bxomidwasserfreiem' Mäthyläther hergestellt"wird werden-20,8 g 3-(3»4-I>iohloxbenäojl)«2r]BefiharlisidoiI ?'e 229 "bis 2300O erhalten, ' .
0 H . -. H., - öl,
»ereennet: 63917 3Ρβ4 ·4960
'!; 62»95 3»45 -4f46 ■
.3*-( 3v4*D<£ehlQrbenao;£L)»2-m©töyliadal' wird is fest© 4a biiok auf di© Modifikation dm?- Etsktroiytausicsaeidiaig' "bsi-Batten untersucht und es wird gefunden8 taS -@® b©i: Dosis", von 30 , mg/tg (So-g«)-als £alur.etis&fc@£ ist c Ber !Best b©zügliqh der Mödifitetii scheidung wird tolgenderiaa0@E. dur@feg@j
Männlich® Oharles Blirer- CB-Batten bis 195. g werden eine Woche lang sur
torium gehalten, wobei während dieser' Zeit-; Wasser ".äad.
in beliebiger Menge vorgesehen werden o.;üng©filr_ 18 Stimd®a 'ms_ dem 2est wird das gesamte Futter aus Sest Mflgen x»e entfernt und Wasser wird 2 1/2 Stunden vor fernt» Alle !Sesttiere werden dann v@n urin mit den Pingern über dem Bereieh der Blasa
wird, und sie werden nach dem Wiegen in geteilt und in einseine Stoffweöhselikäfig^
die ürinsammlung eingerichtet sind». ille& Bftttaä
dann intraperitonea], 10 ml Irsbs«!
abreicht und die 5ßestverbindungg
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Ia 10 fo £tl©a,0l/laijraf/0ll©am©a.dl g wiE&'u&mitteXtms?- im to ©ohluß aa &i© Yersteeieliraag der l&efaB~Hiag©2^Xiöstmg. taa -i&jisie3?t.o- lias sweite unä chfltte Bigektien d©^
wisd 2 tad 4 Stunden später verateelo&t p if ©"bei ©wgflXtig auf die TerMiiöermig yon IJrinveslmst g©» lactam das (Eier wälsre&d der Xsjje&tios tils©^- ahaltea wis?do 24 Stimdsa aa^k d©^1 ©2? ifeefee-Hiagar^Tjösisag werden die iroa BsIa ©atleerits ¥O"b©i si© Wb-su tea tea w@rd@ae M© Slmrs weifeea däxm tos lagefetioa τοιϊ Seatol?arbitsl getötet
is jedem fall mu£g«3&idefeaerfe w&& die mit
alt d
S@il© werdea «ami,
[I§ H1 ist O2Ek8 Hg ist OH59 R5 ist R iet H@ T ist OHg]
Die vorstellende Yerbin&ung vrird tuiter- Yerweäduag der im obigen Beispiel IB "besctoielsenen Asrbeitswelee· du3?cli umsetzung Toa 23jO g (O914 Mol) BvoueeeigBäureäthylester mit 35c0 g (0,12 Mol) 3°(394-=Diciaorb©asojl)-2-met!ijlind©l ia 250 ϊβΙ •wasserfreiem DimetliylfGiiiaamid wad ia ©egsnwart T©a. 5 9 92 g (0,138 Mol} ©ia®r 56 Digest Susptasioa τοη Hatrirai&ydrid la Miaeralöl hergestellt. Auf diese Vieiss werde» 48 g α-[·3-(3».4· DicnlorTaeasoyl )-2-metliyl-l~indol ]-essigaäureätliyleeter als gelbes öl erhalten,,
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( 3 9 4-
j ist Hs R2 1st OE59'■-R5..let H„ Y-ist OHJ . /
Bis Vorstehende Verbindung wird iaater .Jewe&draig der obigen Beispiel IC beschriebenen- -Arbeitöwei-se duroh fung von 48 g (0p12 Mol) oc»-[3»(3i4-35iclilor'b©nsoyl)* l~.indol]-essigiää«3?Qäthyleste3?"in ein©3? Wewig ύοή, 5Ο0.Λ Ithänol und 125 al 10 tigern wässerigem gestellt» Daa Hohprodiüst wird 3«saäl aus",Ithenol eierts, wobei: ßlch 19»5 g'tt«|]'5«(5s'4^9ioiaör1>en8b i-indolj-essigBäure mit einem I = 212 Ms 214^0-
Analyse C-JgH1^Cl2IiO, ; \ .
berechnet: i Θ 1 8 ■59, 3 ,61 V3 P87
gefunden s 59, 5 ,70 I 3 *63
B 6J11JL^
s 68
,72
A,, 3-(4-M®th3ab@nsoyl)~2<»m3thylindöl [Ils Rg ist OH39' B5
ist ^GH«~G>.H,COr R„ ist H] · 7 \ v
Die vorstehönde ?erbindung wird unter T©rwendung der im obigen Beispiel IA besohriebensn Arbeitßweiße duroh Umsetzung von 59 g (0,38 Mol) 4~MethylbenEylchlorid mit. dem Qrigaard«, Reagens hergestellt, das aus 50 g (0,38 ίίοΐ) 2-M©thylin.d©l und 140 otL (0,42 Mol) einer 3~aiolare2i itherlSsuag von Ithyl«= magnesiumbromid in insgesamt etwa 550 ml absolutem Biäthyl« äther hergestellt wird» Das Rohprodukt v/ird aus Eesigsäureäthylester umkrist&llisiert,- wobei sioh 67 g 3-(4i-Methylbenaoyl)-2~iaethyllndol mit einem 1 «202 biß 204,50C er«= geben* -.-;■■ . ■ .--. . :- -.- ;
«» 24 — ■■-'-■"■
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- BADORlQfNAL
B. a-
äthylester [Ii E1 ist OgL, Hg ist GH^, H^ iit E4 ist H, Y ist ]
Pie. vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 13 beschriebenen J&böitsweise durch Umsetzung iron 23j4 3 (0,14 Hol) EfforneBsigsäureäthylester mit 32 g (0,13 Mol) 3-(4-MethyIbenaoyl)-2-methylindol in öegenvon 5,4 g (0,14 Hol) einer 62 #igen Suspension von Ha-
rid in Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid hergestellti.· Auf diese Weise werden 62:g a~['3-(4~Hetaylbenzoyl)-.2-methyl-1-indolj-essigsäureäthylester als gelber Feststoff erhalten.
O. α- [ 3- (4-Methylbenzoyl )-2*-m©thyl-l-indol J-essigsäure [Is H1 Ist H1 B2 ist OH«, B« ist 4-OH3-OgHiOO, E^ ist H, Y ist OH2] ■.■■.-·..
BIe vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifung yon 62 g (0,19 Hol) α- [ 3- (4-Methylben&oyl )^-2-methyl-l«indol ]-erssigsäureäthylester in einer Lösung you 450 ml Äthanol und 125 ml 35 ^igem wässerigem iratriuotoydroacyd^ hergestellt. Das Bohprodukt wird 3-mal aus Ithanol uiokri©tallisiert^ wobei sich: 21,5 g a- C3- (4-Methylbenzoyl )-2«-methyl-l«indol ]-essig« satire BüLt einem P »226 bis 229,5ö0 j[2ers,) ergeben»
.Analyse
berechnet: 74,25 5,58 4,56 gefunden i 74,52 5,68 4,57
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Beispiel 9
A. 3-(4-Hetho:^ben2öyl)-2-aethylindol [Ils Bg ist Eg iat 4-CH3Q-O^H4 OO, E4 ist H]
Die vorstellende Verbindung wird,unter Verwendung dsr Im-"<>%£■»*- gen Beispiel IA besshriebenen "Arb'eitsw^is© duroh von 75»9 g.(0,45 Mol) 4~*MethO3q?be2m©yletO,orid mit ö©s Grrigäard-Reagöns hergestellt, da® aus 00 g 2«M©thylind©l und 150 ml (0945 Mol) ®in©r 3 lösimg yon ithylioagnesiumbroiBid in '.insgesamt ©twa 550 SQlutem Itlier hergestellt wird· Auf dies® ¥©i@a w@i?d©is 111 s
•Β» ·; ö»[3-(4
ester [Is E1 ist O2H5, ^ ist OH^, H5 ist R4 ist H, Y ist CH2]
"Di® vorstehende YerMndußg wird
gen Beispiel IB besehri@b@nen Arb@itsw@i@@ durch von 18,9 g (0,113 Mol) Bromessigaäureätliylestar ®it 25 f (0,09 Mol). -3-(4-Metho3grts®n8oyl)-2-m©thylindo3. In\0ageiiifast.-von 5f3 g (0,11 Mol) einer 52 ^igen Susp@nsiba.T©a,.tetri«F= hydrid In Mineralöl in 250 ml wasserf r@l@a DimstSiylf ® hergestellt* Auf diese Weiss w@rd@n 41 .g a-[3"
halten.' 0· a-
[Is E1 ist H8 .Eg ist OH3, Rj"t&t
; X iSt ) ' "
Dia vorstehende Verbindung "Wird unt@r Beispiel 10 beschriebenen ArbeitBweise duroh 41 g (0,12 Mol) e«[3-(4-Metlioxybensoy esBigsMüreäthylester in einer Lösung voa 400'■■ ίΔ.
=, 909838/1643
BAD-1ORfGWAt!
tigern wass@xi.gem Hatriumhydroxyd hergestellte Das Rohprodukt wird 2-mal aus Xthaaol umlEristalliBiert9 wobei
säure mit einem F = 208 'bis 210®0 ergeben»
JU3> JL, J "}·
berechnet «-
β
i Beele!jEJ .70,57 ^O 5, 30. 48 33
gefunden 0
α
70,74 5, 53 4, 69
B e .i s ρ
3-C4«=!B£>ifluöria8t&ylb®n2©yl)^2»m©tk3rlind©l [Ils Rg ist . let 4~0F.-CgH^009 Ih Ist H]
vorstatonde Verbindung wird miter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschrietrenen Arbeitsweise durch Umsetzimg von 50,0 g (0,24 Mol) 4-Xsl£luoxmetli9l1)en8oylohlorid mit dem Grign&rd-Reagens hergestellt, das äni*oh Umsetzung von 32,2 g (0,24 Mol) 2~Methylindol mit 100 ϊοΙ (O930 Mol) einer 3-molaren Itherlb'sung τοη Met!iylmags@siiiiaT>romid in einem 6esamtvoliamen von etwa 375 ml .absolutem Diätkylätiier hergestellt wird· Das Eohprodixkt wird 2-mal aus Essigeäureäthylester uaikxistallisiert s wobei sich 42 g 3™(4-l1rifluormethylbenz©yl)-2-methylindol mit einem F » 195 bis 1970O ergeben.
3-(4-irifluormethylbenzoyl)~2-methylindol erweist sich in antibakteriellen Keihenverdiinnungs-Standardtests bei einer Konzentration von O8 075 mg/ml als bakteriostatißch gegenüber dem Organismus Staphylococcus aureus,. Die antibakte-
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BAD ORfGlNAt
1908547
rielle Aktivität wird unter Verwendung von Eeihenverdti^ungs-Standardtests Destinirat, wie sie "beispielsweise in J. Ära» Pharau Aesno, So. Ed. 9 48, 212 (1959) beschrieben sind.
Β» ö-[3-(4-Trifluormethylbenäoyl)«2-methyl--l-indol]--essigsäuraäthylQßter [I: H^ is.t CgH^,, JRg ist OH,, E^ ist 4-GP3-C6H4GQ7 R4 ist H, X ist CH2]
Die vorstehend© Verbindung wird unter Verwendung der. im obi gen Beispiel IB "beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 10995 g (0,099 Mol) Bromessigsäureäthylester mit 25,0 g (0,083 Mol) 5-(4-2rifluormethylbenKoyl)-.2~iEethylindpl in Gegenwart von 4,25 g ζθ,099 Mol) einer 56 ^igen Suspension von Uatriumhydrid in Mineralöl in 500 ml Birnethylformainid hergestellt. Das Rohprodukt wird 3-sial aus Äthanol um« kristallisiert, wobei eich 3»5 g a-[3"-(4~Srifluormethylbenzoyl)°2-inethyl-l»indol]«eBsigi3äureäthylester mit einem P β 128 bis 1320C ergeben.
Analyse C2^E18SUiO3 ;
CH P
berechnet ■64, 77 4 ,66 2—m( 14, 64
gefunden « 64, 96 4 p43- B. 14, 11
C. o-[5- (4~!Drii Qe thy Ibenai >y: 3 thy 1-1
säure [It. % H, R 2 ißt Ci S3, ist 4-
'luori
ist
ist H, Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise durch Vereeifung von 28 g (0,72 Mol) .0-[3-(4-3!rifluormethylbenzoyl)^-methyll-indolj-esßigsäureäthylester in einsr Maung von 4ÖÖ ral
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1900541
Äthanol und 100 ml 10 tigern wässerigem latrluinhydroxyd hergestellt. !Das Rohprodukt wird aus Äthanol tualcristallisiert, wobei sich 2,7 g a-[3»(4-!I?rifluorm0thyl"benaoyl)-2-methyl-lindolj.-essigsäure mit einem 1 « 228 bis 231 °0 (Zere.) ergeben*
Analyse
C H
berechnet: e 1 11 63, 15 3 ,90 ? ,88 15 ,77
gefunden : 63, 43 4 ,05 3 ,99 15 ,50
B e i s ρ i
A. ß-(3-Benzoyl-l-indol)-propionsäureäthylQster [It H1 ist O2H5, H2 ist H9 R3 ist C6H5CO, H4ISt H, X ist ]
25ie vorstehende Terbindiuag wird unter Verwendung dor im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch umsetzung von 19,0 g (0,08(5 Mol) 3~Bensoylindol mit 20 g (0,12 Mol) 13-BrompropioneS.Tireäthylestsr in 250 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 59O g einer 52 ^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hergestellt. Auf diese Weise werden 27,7 g ß-(3-Benzoyl-l~i3adol)~propionsäureä1;hyl©st0r als braunes öl erhaltene
ß-(3-Benzoyl-l-indol)--propioneäure [Ij E^ und Sg sind H E3 ist. C6H5CO, R4 ist H, Y ist
Die vorstehend© Verbindung wird unter "Verwendung der im obigen Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen von 27,7 S (0,086 Mol) ß«-(3-Bensoyl-l-ind©l)-propionsäiire-Mthylester in 400 ml Xthsanal und 100 ml 10 Seigern faserigem
■ -■ 29 -909838/15A3
BAD ORIGINAL
Natriumhydroxyd hergestellt» Das Rohprodukt wird 2-mal aus Ithanol um&ristallislert, wobei sich 6,5 gß-(3-Benzoyl-lindol)-propionsäure mit einem F » 190 bis 193?0 ergeben.
Analyse 0χβ%5^3 !
berechnet s 73 ,10 5 ,15 4 ,78
gefunden : 73 ,42 5 ,14 4 ,61
A. 3-Gizmaffloyl-2-methyiindol [II: Rg ist CH,, H3 iet
R4 ist H]
Die vorstehende Yerbindiing wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 64 g (Os38 Mol) öinnamoylChlorid in 200 ml einer XsI-lösung von A'thyläther und tetrahydrofuran löit dem Örignard-Reageas hergestellt, das aus 50 g (0,38 Hol) 2-Methylindol lind 138 ml (0,41 Mol) einer 5-molaren Ä'therlöeung von Äthylmagnesiumbromid in einem Gesamtvolumen von etwa 350 ml absolutem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Essigsäureäthylester urakristallisierfc, wobei sich 36,5 g 3-Cinnamoyl-2-methylindol mit einem P = 153»5 bis 15$,50O (verfestigt sich v/iadsr und schmilzt bei 166 bis 1680G) ergeben· -
Analyse G3^gH1 cläO :
berechnet: 82 • 73 5 ,79 5 ,36
gefunden ϊ 83 ,06 6 ,07 5 ,09
909838/1543 BAD 0R,G,nAL
[I: R1 ist C2H5,, K2 ist CH31, R3 ist C6H5CE-OHGOp H4
^ ist H5 Ϊ ißt GH«
4t* -
Die vorstehende YerMnduxig wird unter Yerv/end-ang der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung
von 16,6 g (0,062 Mol) 3~0innamoyl~2-methylindOl, mit 13.,3 g
(O8,058 Mol) Bromessigsäureäthylester in 125 ral troekene":
Dimethylformamid in Gegenwart toü 2,68 g (0,069 Mol) einer
62 #lgen Suspension von Iatr.tumkydr.id. in Mineralöl herge-stellte Auf diese Weise werden 20 g a-CJ-Ginnamoyl-E-methyll-indoD-easigBäureätiiylester 'iaX%. einem 3? = 110 1)is 1120O er« halten« ,
[Ii S-^ ißt H, R2 ist GH39 R3 ist CJI5ORSOHOO5 H4 ist. H, Ϊ ist ]
Die vorstehende Verbindung wird unter 'Verwendung der im obigen Beispiel 10 "beschriebenen Ariseitsweise durch Verseifung
von;20 g (0,058 Mol) «-C3"Cinnamoyl-2-inethyl-l"Indol)=eseig·- eäureäthylester in einer Lösung liergestellts die 30 g Kalium= hydroxyd in 250 ml Methanol enthältQ Das Rohprodukt wird aus Ithanol umkriBtallieiert, wobei eich 9,6 g a=(3"0innaiaoyl'=2·= metayl-X-indolJ-eeEiigsäure mit einem 1 - 220 bla 2250O ergeben«
Analyse C2OH17Iio3 s
■ ·■·** c HH
berechnet: 75 ,22 5 ,37 4 ,39
gefunden : 75 „52 5 Al 4 »20
909838/1543
BAO -ORIGINAL·
Beispiel 15
Α» ß-(3-Cinnamoyl-2«methyl-l«»indol)-propionsäüreäthyle8ter [I: R. ist C2H5, R^ ist CH39 R3 ist CgH5CH^CHSO, R* ist H, Y ist CH2CH2] ν
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch umsetzung von 14»5 g (0,056 Mol) 3-Cianamoyl-2-methylindol mit 11,05 g (0,061 Mol) ß'Brompropionsäureäthylester in 100 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 2,42 g (0,061 Mol) einer 61 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hergestellt. Auf diese Weise werden.20 g ß-(5-Cinnamoyl-2-methyl» l~indol)~propionsäureäthylester als gelber aummi erhälten0
Bo ß-(3-Cinnamoyl=2-methyl-l«indol)-propionsäure [Ii R^ ist H, Rg ist CH3, R, ist CgH5CHeCHCO, R. ist H, Y ist CH2OH2]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifung von 20 g (0,063 Mol) ß-(3-!'Cinnamoyl-=2-mei;hyl«l-indol)-pro-' pionsäureäthylester in einer Lösung hergestellt, die30 g ™ Kaliumhydroxyd gelöst in 200 ml Methanol enthalt· Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkrißtallieierts wobei sich 7»5g ß-(3-»Cinnamoyl»2-=-methyl-l«ladol)=propionsäure mit einem I « 164 bis 1660C (verfestigt sich und schmilzt bei 190 bis 1910C) ergeben«
Analyse C2-LH19NO3 :
C HH v r
berechnet: 75 »65 5, 4 ,20
gefunden : 75 ρ 66 5, 3 ,93
,74
,66
- 32 90 9 838/15 A3
1 90 8 54 T Si
Ao 3-B©iiaoyl~2«methyl-5»£-dimethoxyindol [Ils R2 ist CH » R3'iBt O6H5OQ, R4 ist 5,6-(0H3O)2]-
Bie vorstellende Verbindung wird water Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 14»0 g (0,1 Mol) BensoyiChlorid mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 19,1 g (0,1 Mol) 2-Methyl-5e6-dimethoxy-. indol und 57 ml (0,11 Hol) einer 3-molaren Ätherlösung von Athylmagnesiumbromid in einem Gesamtvolumen von 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wird. !Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 6,1 g 3~BenzQyl~2-metbyl-»5P6-dimethoxyindol mit einem F ■ 210 bis 2120O ergeben.
Analyse Q^gSuHD. ι · ■
0 H N
berechnet: 73 ,20 5 ,80 4 ,74 5&
gefunden : 73 ,21 5 ,82 4 • 57
B. M3-BenZoyl-2-ae thyl -5,6-d; Lme thoayr-l~i nd ol)-essigsäure-
äthylester [X: R^ ist C2H51, R2 ist CH^5 R 3 *8t 06 H5COf
R4 ist 5,6-(OH3O) V Y ist Cl
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der Ie obi gen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetsung von 15 g (0,051 Mol) 3«BeDaoyl<-2-meth3rl-5»6-dimethoxyindol mit 9,35 g (0,056 Mol) Bromessigsäureäthylester in 120 ml trockenem !Dimethylformamid in Gegenwart von 2,23 g (0,056 Mol) einer 61 £igen Suspension von Natriumhydrid in Mineral öl hergestellt« Auf diese Weise wird a-(3»Benzoyl-2»methyl-5»6«dim6thoxy<*l-indol)-eseigsäureäthylester als blaßgelber Feststoff erhalten.
»33 909838/1543
BAD
[I: R1 let H9 E2 ist OH,, R5 ist CgH5CQ, Ej ist 5,6^(CH 3O)2, Y iat OH2] .
X.
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise duroh Verseif ©si des im obigen Beispiel 14B beschriebenen «-(3-Beiisoyl-2«Methyl«» 5,6-aiiaet-hoxy~I-indol)~eE-sigeäureäthyl«Btero in einer L8eua&- hergestellte die 30 g B&Liuinhydroxyd in 200 sal Itosaol hält« Pas Hohprodukt wird aus Ithfmol usik^istallisiert 1000O im Vakuum getrocknet,, wobei sioh H95 g a-
138 Ms 1400C partiell sohmilst, sieh wieder verfestigt uad bei 189 bis 1910O erneut sohmilsto
Analyse 02
67, 98 5 ,58 3 ,96
68, 23 5 ,58 3 ,76
0 H N
berechnet£
gefunden %
Beispiel 15
Ä. S
reäthylester [Is \ ist O2H^9 R2 ist GH39 Bj Ist C6H5 R4 ist 5e6-(CH30)2> YiSt OH2OH2]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung &©r im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise duroh Üaaetatsag von 16 g (0,054 Mol) 3~Bensoyl^2-methyl-59 6-dimet&©xyin&©l mit 10,3 g (0,057 Mol) J3-Sromp?opionBäureäthylester in 100 ml
-■34 -
909938/1543
BAD ORIGiNÄ
trockenem Dimethylformamid ia Gegenwart von 2,36 g (0„Ö6 Mol) einer 61 #igen Suspension von Datriumhydrld in Mine-Ü-aiöi hergestellte Auf diese Weise wirö ß«C3~Benzoyl~2~ methyl-»5 > 6-dimethoxy«l«=indol )«propionBäureäthylester als hellbrauner Gummi erhalten»
Β» ß-=>(3«»Ben2!oyl«2=methyl«5,6-=>d±methoxy'=»l-=indol)-propion« säur© [Is-Bj ist H8 R2 ist CH,,-R5 ist CgH5GOs R^ ißt 5,6-(OH3O)2,,' Y ist CH2GH2]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi« gen Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen des im obigen Beispiel 15A erhaltenen ß«(S-BenKoyl^-iaethyl·= 5 s ö-dimethoxy-l-indol)-propionsäureäthyleste-re in einer Lo= sung hergestallt5 die 30 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Methanol enthält. Das Rohprodukt wird aus A'thanol undcristalli« siert, wobei sich 12,7 g ß-»i3-Ben2oyl-.2-methyl-=5s6-äimeth·«· oxy-l«indol)»propionsäure mit einem F = 198 bis 2010C ergeben,,
Analyse O91H91 NO« ?
C H Ii
berechnets 68,65 5,76 3S81 ■$
gefunden : 68,92 598? 3,62
BNe !spiel 16
A. ß- [ 3- C 4~Me1 thylbenaoyl )-2=ine thyl-l-iiidol ]«pröpionsäure« äthyleBter [I: H1 ißt C2Hj-S E2 ist CH^, R™ ist -Ο,-Η,,ΟΟ, R, ist H, Y igt
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung
- jo 909838/1543
BAD ORIGINAL
36 :.'■■,. :■■■. ■■■.'■■;::;■:■
von 32 g (O„13 Mol) 3-(4-Methylbenzoyl)-2«-methylindol mit 25*4 g (O „14 Mol) ß-Brompropionsäure&thylester in 250 sal Dimethylformamid in Gegenwart von 5*4 g (0,14 Mol) einer . 62 $igen Suspension von JSatriumhydrid in Mineralöl hergestellt« Auf diese Weise wird ß-[3-(4rM.ethylbenaoyl)»2-methyll»iiidol]«propionsäureäthylester als gelber Gummi' erhalte&·
Bo ß-[3-=(4-Methylbensoyl)-2«=methyl~l«="indol]-=propionsäüre [Ij R1 ist H, R2 ist CH59 R3 ist 4-CH3=C6H4CO, R4-ie* H9 . Y ist CH2CH2] -. '/;'-•/; -
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen: des. im obigen Beispiel ISA erhaltenen ß-»[ 3«" C 4~Methylbenzoyl )-2~methyl?»l~indoX]~propionsäureäthyl esters in einer Lösung hergestellt, die 30 g lalivjshydroxyd in 200 ml Methanol enthält. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallleiart, wobei sich 19 g ß-[3-C4-Methylbenzoyl)-2-.methyl-l=indol]-propionBäure mit einem F « 210,5 biß 2130C ergeben. -
Analyse C20 11IQ^0S :
c -Ε- · κ . _■■■■■;■■.., -.
berechnet: gefunden :
Beispiel 17
A, 3- C4-Chlorbenzoyl }-2~m©thyl«=5 9 ö-dimethoxyindol £ II; Rg ist OH«, R» ist 4-01-CACO, R. ist 5»6"(CHaO)0]
j_ L _, mn— 1 .,P J .,.. ■»—„-,r^—S ^* 1_. Q .. ι ι) ,η ,Γ III imii ' =Ί,'
Die "Erstehende Verbindung wird unter Verwendung der im öbi·= gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetsung
90983-8Π543
BADORfGiNAt
74, 74 5 ,96 4 ,36
74, 57 6 ,11 4 ,00
von 112 g (0,64 Mol) 4~Ghlorbensoylchlorlcl mit dem örignard-Reagens hergestellt, aas aus 58 g (O,3Q Mol) 2-Methyl-5«6-dimethoxyinöol und 11 ml (O033 Mol) einer 3~molarön Xtherlösung .von Ithylmagnesiumbromid in insgesamt 650 ml !Tetrahydrofuran hergestellt wird, Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 49 g 3-C4-Chlorbenj3oyl)-2-methyl 5»6-dimethoxyindol mit einem Έ » 22?,5 bis 225s50C ergeben.
Analyse
σ H H-. 01
berechnet: 65,55 4,89 4825 10,75
gefunden : 65,59 4e95 4 β 00 10,71
B. α» [3~{ 4~Chlorbensoyl )~2-=>8iethyl~5 9 6-dima thoxy-=l«=indol ]~ propioneäureäthylester [I; IL ist GgHc, Rg ist CH^8 E5 1st 4-01-0^B4CO, R4 ist 5,6-(Qg3O)2,, Y ist OH3OH],
Die vorstehende Verbindung wird ünt'ar Verwendung der im obigen Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 19 β 5 g. (0 „059 Mol) ■ 3- (4»Chlorbeasoyl )-2-niethyl-5 > 6»dimethoxy-indol mit U92 g (Off062 Mol) a-Brompropiosisäureäthyleater in 100 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 2,58 g (0,065 Mol) einer 61 ^igea Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hergestellte Au£ diese Weise wird der α- [ 3» { 4~.0hlorben3oyl )=2-methyl-='5 * 6=aimetho:Ky<=X~indQl ]-=pro«= pionaäureäthylester erhalten.
C» a° [ 3« C 4-Chlorbensoyl )-2-»methyl»5 κ 6-dime thosEy-l-indol ]< propionsäure [Is H^. i3t H, Rg ist CH5,, R5 ist OgH4 CO, R4 ist 5 ,6-(GH3Q)28 Y ist ]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi·= gen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen des im obigen Beispiel ITB erhaltenen a-=[3-{4-"*Chlor~ben&oyi)-
in
- 37 - ''
909838/1543
BAD ORIGINAL
einer lösung hergestellte die 35 g Kaliumhydroxyd in 250 ml Methanol enthält» Das Rohprodukt wird einmalaus Äthanol und einmal aus Eesigsäureäthylester uffikristalli«· siert, wobei sich 13,5 g a«[3°C4«Ghlorbenzoyl)«2-methyl«§f6'-äimetho3ey~l-indol]<-propionsäur© mit einem F-« 174 bis 17β|5°Ο-ergebeno _■ '
B e i a JtJLeJL. 18
A. a»[3-{4
essigsäureäthylester [Is B1 ist O2 15S* H2 is* 4-01-O6H4QO, E4 ist 5,6-(CHgQ)ρ, Y ist OH2J
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im ©bigen Beispiel IB beeohrlebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 19 8 5 g (0,059 Mol) 3« ( 4-Ohlorbensoyl )»2-Taethyl-5»6«=dimethoxylndol mit 10,4 g (0,062 Hol) Brome0sig@äureäthyl€@t@? in 100 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 29ü8 g (0,065 Mol) einer 61 ^igen Suspension von Katriumhydrld in Mineralöl hergestellt. - Auf' diese Weise wird der a~[3-(4-öM.Or-" benzoyl )-=2«methyl«=5 1 6»dimethoay «?l?-indol j-essigaäureäthylestej? als weißlicher Psststcff erhaltene
B0 a~[3->C4--Chlorbenäsoyl)-"2-iaeth3rl~5,6-dim@th02ey-«l»indol3-» essigsäure [I: R^ ist H, H2 ist OH3 9 E5 ist 4-Cl-CgH4GO9 C ]
R4 .1^5,6-COHgQi28 Y ist
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi<*> gen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise duroh Verseifen des im obigen Beispiel 18A erhaltenen c^[3-'(4-=Ohlor"bsnsoyl)«=2°' methyl-Sjö-dimöthoxy-l-indolj-essigsäureäthylesters in einer Lösung von 3Ö g Kaliumhydrpxyd in 300 HiI Methanol hergestellt» Das Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 16 g a~ ί 3- C 4-=Chlorbensoyl )-=2-me thyl«5»6-dimethöxy«lsäure in Porm von gelben Nadeln mit. einem F » 157 bis 1590O ergebene ; ν
- 38 -
909838/1543
ν . BAD ORIGINAL
Analyse ^2O3Ie01110S *
C H E Cl
berechnet: 61,93 4,68 3,61 9,14 $■
gefunden s 61,62 4,53 3»39 9,02
Betspiel 19
A. 3«(2,6-Dimetho2cybenaoyl)«-2»methylindol [II: R2 ißt ist 2,6"(CH5O)2^O6H3OO, H4 ist Hj
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi~ gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch umsetzung von 76 g (0,38 Mol) 2,6-DimethO3cybenzoylchlorid mit dem G-rignard-Reagens hergestellt, das aus 50 g (0,138 Hol) 2-Methylindol und 138 ml (O938 Mol) einer 3-molaren ÄtherlÖ-sung von Äthylmagnesiumbromid in einem Gesamtvolumen von etwa 500 ml Diäthyläther und 100 ml OJetrahydrofuran hergestellt wird. Das Rohprodukt wird einmal aus Essigsäureäthylester und einmal aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 46,5 g 3-(2,6«Dimethoxybenzoyl)=2-»methylindoi mit einem F « 199 bis 2000C ergeben.
Analyse C^gH^NO, :
0 H Ii
berechnet: 73,20 5,80 4„74 $>
gefunden s 73,14 5,84 4»45
Β« a-[5~(2,6- DimQthoxybensoyl )»2-methyl-l-indol ]-essigsäureäthylester [Ii R1 ist O2Hc, R2 ist CE-, R- ist 2,6«(QH3O)2-C6H5 OO, R. 1st H8 T ist CHg}
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi«
- 39 V
909838/1543
gen Beispiel 13 beschriebenen. iftbei towels*.--4uroh von. 20 g (OsOöS Mol) 3-C2?6«Bla:etho^^e mit 11,3 g (0,068 Mol) Src,messigeäiiroä't*,;';;lf2St€;iJ Ia trockenem Diiatthylf ormemid la Gegeowaart j&n 3 g (O eiaer 54 #ige» Suspension von -£atrixoiihyd£l& la hergestellt« Auf diese Wels© wird': .der
eäureäthaaiolät [Is Ί^ ist E8 Hg
H9."T
Dl© vO're.tehende- Terbinduag wird gen-BeiBpi?! 10 besciirieSeaea
dee im obigen Beispiel 19B erli©.lt©ia©a
'hergestellt«; dl©' 60 g
thanol ©ntliä3.ta Bas Hoh.prod.ukt wird «mtei@t^lisi©rts wobei, aieJi 18 g a aoyl).-=2-»methjl«3,-=>iEdoi]~essigsäureättea©Ist έ kristalliner Feststoff aalt einem ϊ■■.*' 25O0O
'6,22 " %
Analyse GOnH10NO8 ; O2H6O ■;".
G
berechnetj
gefunden :
66,15
66,39
B e Is ρ i e 1 20
säureyätliyleste3?[Ii E1 "ißt Ogl^ S2 ist 2,6» COH3O )g°C6HgQQ,R4 Iet ■ H,' T-. ist G
Die vorsteheade \r3rbizi(iung iirird tmt©r Yerwendimg des*--im ©Tbl
909838/1543 * ' . V9,
BAD OR[QJNAL
Ί908541
gen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 18 g (0,06 Mol) 3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-2-methylindol mit 12,1 g (0,067 Hol) Ö-Brompropionsäureäthylester in
150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2„3g (0,061 Mol) einer 62 #igen Suspension von Hatriumhydrld in Mineralöl
hergestellt. Auf diese Weise werden 20 g Ö°[3-C2,6-Dimethoxybenzoyl)«2«methyl«l-indol]»propionsäureäthylester als
weißlicher Feststoff erhaltene
Bo Ö-[3-(2,6-Dimethoxybenzoyl )-2»methyl-l-=lndol j-propion·=· säure [Ii R1 ist H, Rg ist OH3, R3 ist 2,6-CeH5O)2-OgH, R4 ist H, X ist OH2OH2J
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IC beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen von 20 g (0,051 Mol) ß-[3-(2,6-Dimethoacybenzoyl)-2»methyll-indolj-propionsäureäthylester in einer Lösung hergestellt, die 75 g Kaliumhydroaeyd in 500 ml Methanol enthält. Das Rohprodukt wird aus Xthanol umlcristallisiert, wobei sich 9 g ß-[3-(2,6-Dimethoxybenzoyl)-2-methyl-l-indol!-propionsäure als weißlicher Feststoff mit einem F » 195 bis 1970C ergeben»
Analyse G21Hg1KOe :
0 HK
berechnet; e 1 21 68, 65 5 ,76 39
gefunden : 68, 54 5 ,85 /.3,
B β 1 s ν i
Ao 3-"(4-Mtrobeii3oyl)-2-methylindol [Hj R2 ist CH59 R3
ist 4-HO2-CH4CO, R, ist H]
Die vorstehend© Verbindung wird unter Verwendung der im
90,9838/1543
obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise dmrcii ümestsuog von 71 g (O938 Mol) 4-KitrobenssoyloKLoridmit dem Grignard« Reagens hergestellt, das am 50 g (0,38 Mol) 2»M©tiiylindol und 138 ml (0,41 Mol) einer 5-molaren Itherlösung von Äthyl« - magnesiumbromid in insgesamt 400- au, absolutem Äther hergestellt wird. Das Eohprodukf wird aus Äthanol umkristalli@i@;pt{ wobei sich 96 g 3-(4-Hitrobens5oyl)-2-iaethylindol mit eimern J β 230 bis 2320C ergeben.
Analyse σΐ6Βτ2^2°3 %
^ berechnet: 68,56 4,32 .10«00." % gefunden ; 68,82 4*46 IO9O9
B. a
[I: R1 ist H8 B2 ist CH5, HT ist 4-HQ2-OgH4GO9 H4 ist E0 T ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird .unter Verwendung der im ©fei·= gen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch IJmsat^img von 7,5 g (0,027 Mol) 3-(4-Hitrobeni3oyl)»2«siethyli3idiol mit 4«5 g (0,025 Mol) BKomessigeäur©äthyl©st©r In 70 ml Dimethyl» formamid in Segenwart von l«05 g-(0«02?-'Uöl)-einer 60 $ig©& Suspension von ITatriumhydrid in Mineralö'l und durch Verseifen des sich ergebenden o-{ 3- (4-Fitrobenzoyl )-2-aiethyl«l-ind9l ]« essigsäureäthylesters mit einem P = 156 bis 158s50O (unkorrigiert) (umkristallisisrt aus ithanol) in einer Lösung hergestellt, die 20 g Kaliumhydrosyd in 200 aO. Metha« nol enthält, wobei die im obigen Beispiel 10 beschrieben© Arbeitsweise verwendet wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril uiakristallisiert, wobei sich die ä-[3«(4-iiitrobenzoyl)«-.2«=>methyl-l-»indol]-=essigsäure als gelber !Feststoff er» gibt.
909838/1543
1905541
ö*(5-3fea^oyl~2«ffi®tl^l*l-iadol)'-p2?opioasäBr© [I« B^ ist H, GE*S -IU 1st OgHeGO8.E^ ist E, T Ist CSl
Die vorstehend© T@rb'indimg wird lintel Verwendung der im obi·
■en* _ . ««r
gen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise -durch Umsetaimg von 2395 g (GgI Mal) 3«Bensoyl-2-iaetb7lladäl mit 18S1 g (P9I Mol) a-Brompropioneäursäthyleets? in 200 xsl trocksnem Dimttliyifoa^Eaffiid ia ©egenvrart von- 3,94-g (O9I HqI-) ©iaer
61 ^igea. S&©p@Bsi©ä Ton Mateiwmliydapiä 'ia Miaeralöl unA des siola @^g®b®siäeM ®-(3<=.Beasojl=2=-iBetlijl«l"»indo
in @ia@r Isösrag *won 50 g Kalium
©Mgea' B©i®pi®l 10 "beseliriebeaa Iriseitsweise verwendet Das ■H@feps?@diäkt wisd. am® absolut©® I
p5 g ««»(J
mit einem I? ^ 225 bis 227®0
G H
berechnet
*
i el 74 j 25 5, 58 4E 56 *
gefunden *
m
74 ,16 5, 4S 30
B e 1 s ρ
a-[3-(4-Chlorbensoyl )«=2-meth2rl«»l~indolJ-pröpicmsäizre . [I ist H9 E2 ist OH-, Ε» ist 4~01°0^H4GOg R4 ist ΗΦ T ist
voreteheade Terbindimg v/ird imter Yes^endimg der im obigen Beispiel IB besohriebsnsn .ärbei-tsvre:ise dureii TMse-tsung von 20 g (0i074 Mol) 3-"C4»Calorben8oyl)-2-netbarliBäol mit 13Ρ3 g
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BAD ORIGINAL
"(0,074 Mol) «■»Brompropioneätareäthylester In 200 ial.-formamid in Gegenwart von 3,0 g (0,075 H©l)sia©r Suspension von Hatriumhydrid in .Mineralöl-.und; Verhelfen &@b sieh ergebenden α-.[3-.{) propionsäureäthylesters in einer liftmmg yö& 30 g" hydroayd in 400 ml Methanol hergeateilt« -wobei die'Im-.obl gen Beispiel IC beschrieben® Arbeitsweise. v©w@n'ä©t Das Rohprodukt wird aus Äthanol/Wasser bei- sich ar[3«(4
säure mit einem F = 1160O ergibt
Analyse C
■■'■■. , . CH
bereehnet: 66-, 76 4» 72
gefunden ϊ "; 66,.95;-- 5,08 ' \3ϊ78 ■";: 10,51
spie
[I: R1 ist H9 E2 ist CH39 H» ist 4-0HsO-SgH^OOp E4 ist H0 Ϊ ist OH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird.-.unter'-Y@%%r®n&img":&®g im, obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise d?»@.h üasatgtaag von 16 g (0,06 Mol) 3»(4-Methoxybenisoyi)'=2«mfthyliiiäol alt-..' 11,5 g (O906 Mol) S-Brompropionsäureätliylestsg te 250. Dimethylforiaaiaid in G-egenwart von.-2,5 g-; (O-9ö63 Mol.) 60 ^igen'Sußpenßion von Hatriimhyärid Ia Dß&eraXöX Verseifen des sich ergebenden [Ö methyl«l«-indol ]-
Kaliumhydrosyd unter V@3?wendung der la efeigea B©i@pi@l -IC. beschriebenen Ärbeiteweise hergestellt0 Bas-Rohprodukt einmal aus Essigsäuroäthylester wiä ©inmal aias Acetonitril
909838/1543 >
BAD ORIGiNAL
190854T
umkristalllsiert, wobei sich 10,3 g ß-[3-(4-Methoxybenzoyr)--2-methyl-l-indol]-propionsäure mit einem F.» 177 bis 178,50C abgeben.
Analyse 2Q1^
O H
berechnet: el 2,S 71 > ,20 5 p 68 4 ,15
gefunden : 71 ,39 5,66 4 ,08
B e i s ρ i
propionsäureäthylestar ti? B1 ist CgH^V R ist CH51 R» ist 4-01-G6E4OQ, H4 Jat 5,6-COH3O)2, Y ist OHgOH2]
Die vorstehende "Verbindmg".wirdunter Verwendisag der im obigen Beispiel IB besohriebenen" Arbeitsweise durch üiasetzung von 5*5 g O»Ö5 Mol ß-Broapropioasäiireätiiylester mit 9,5 g (0,03"MoI) 3-(4-0hlörb©nsoyl)«2-'m"ethyl«-.5,6-dim©tho3iyinäol in XOO ial It:!jietliylformajaid in Gegenwart von 1»25 g (0,03 Mol) @iser 61 ^igen Suspension von Hatriumhydrid in Hiaeralöl hergestellt» Aut diese Weise wird/der ß-[3-(4~Öhlorbenzoyl )«2«iaetliyl*»5, ö-dimetiioxy-l-indol ]-pro~ pionsäureäthyloster als cremefarbener Qxmmi. erhaltene
Bo 0- [ 3-( 4-Chlorbenzoyl J-S-methyl«·^, 6-dimethoxy-l-indol ]-propionsäure [Ϊ5 B1 1st H, Hg ist GH5, E« ist 4-Cl-0fiH4GO, E4 ist 5? 6-(OH5O)gff Y ist OHgCHg]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 baschriebenoin Arbeitsweise durch Verseifen des im obigen Beispiel 25A @^halt©iien ß-[3-C4-0felorbenaoyl)-
- 45 .
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einer LSsmig von Ealiumhydroxyd in jfcfcauol Das Rohprodukt wird aus BBelgefiwetttliyleete? uololstall&: eiert t wobei sich 591 gS-[5~(4~Gli3.orfc®Bse dlmetboicy-l-indölj-prcpionsäure alt einem F ~ 193 3 50C ergeben. -
Asalyse C21H20ClAO5 s .
S H
bereohnets β29?β 5
gefunden % 62,57 5.22.'" -.3.22
Bj§tJusJ^ i @ 1 26
A. 3-C4
« let
Isaf ''ii©i© Weis® 1^7l«5-F s 231 bis 2330C erhalten.
α« [ 3- ( 4-Ghlorbenzoyl )-2 säure [I; B1 ist H, B2 ist GH5, 5-F, Y ist OH2]
Die vorstehende Tfarbindimg wird durch Ums'etzuüg; toi 2b4 (0,014 Mol) Bromeßsigsänxeäthyleßter mit 4 g (Ö8015 Mol 3«(4-0hlorbensoyl)-2-metliyl-5-fluorindol in 40 nl
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■■.■■■.-■ BADORiGIiMAL
formamid in Gegenwajrfe -?on O86 g (0*015 Mol) einer 60 #igen Suep^neion von Hatzriras&ydrid In Mineralöl und Yeraeifen des ergebenden a->[^»(4-Oiilor1»@n£eoyl)'-g«>methyl«5*eiXuori23dQl
ta «l»©3? JGlteung hexgeatellt» die 10 g
lsi 100 al Methanol .enthält 9 wobei Insgeeaat
der in d©n oMgea B®isp£0l@ja. IB imd 10 beschriebenen Arbeitsweise vssfötoea wteäc Auf dies® ¥sie@ werden 4,8 g
21
Jlet 4-01-ögH^CO, H^. let 5-
vorstehend© Yerbin&ußg wird dw?eb Umsetsias^ Ton 2,5 £ (Θ^@14 Mol) ß-Bs@mpEopionßäuseä'fchyleßt®r mit 3S8 g (0,14 Mol) 5c3|4«a,0hi,orb©ns0jl)«2«ai©thyl-5-fluoriad©l in 55 πϋ Bimethyl· f@sasnid in Gegäawart "voa 0,56 g (0,15'-Hol) eiaev 60 ^ige» ■ S%@p@neion von HatrliisahyrlrM la Hin&ralöl mid ?erBei£en das Sieh ergebenden S-[3-(4-01ilori5ea30yl)«>2-iaetlayl-B5~iliior-l-*
oneäureäthylesters In einer LBauag hergestellt, 12 g EalliisilVydroXyo in 100 ml Methanol enthält, wobei insgesamt gemäß der in den oMgen Beiapielan IB wad IO De»
Arbeitsweiso verfahren wird« Bas Rohprodukt wird ane Aoetoaitril m^rietalli&iert, woljel sich 3»? g
mit eta©® Έ s 205 Me 2Ö?°G ergeben.
U 3-Benzoyl«2«iaetiiyl«5-fluori.a(Iol [Xl s B. ist OH » R ist CgH5OO, E4 ist 5-Ϊ] 3 5
- 47 -
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BAD ORIGINAL
[Is H1 -let Hs E2 ist OH3, E3 ist G6H5OO0 E^.ist'5-F
Die vorstehende Verbindung wird unter T?xtfendux?g. d@r im ©fei gen Beispiel IA "beschriebenen .Arbeitsweise &ureh Ü von 2295 g. C0jlß Mol) Benzoyle&lorM mit dem " hergestellt j das aus 12 g (0,08 Mol) 2-M®tl2yl und 50 ml (O509 Mol) einer 3~si©Xgu?en Itterlöeimg tos magnesiurabroaiid in einem £esasatvoltim@ä"' von. ©twa 100- uX. &=·. trehydrofuran hergestellt wird. Bas BoSaprodi&t wird aus SS®· thaaol usalcristallisiert, wobei sich 8,6 g 3-B©aaoyl»2-. methyl«5~fluorindpl mit βjjieia S1 s 232 bis 2340G
Y ist
Die Torstehende Terhindung wird duroh Umsetzung von. 29·.9 S (0,017 Mol) Bromeesigsaureäthylester mit 4 g (0?017 Mol)' 3-Benzoyl-»2-iaethyl«5-£3.uorlndol .in 40 ml in Gegenwart von O868 g (O?017 Mol) ©insr 60 ^igen" eion von ITatritüDhydrid in Mineralöl vaxä Verseifen deß sich ergebenden a«( J-'-Bensoj-l-S-iaethyl-S-'fluor«l-"iadol)-esBigaäureäthylesters in einer Lösung hergestellt 9 die 10 ;g.'Kaliumhydroxyd in 100 sal Methanol enthält9 wobei insgesamt gemäß der in den "obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird. Das Rohprodukt wird 2-mal aus Acetonitril umterietföllislert, wobei sioh ZS2 g ä-(3-Ben-» 2oyl-2-saethyl-5^fluor"l~indol)»essigeäure mit einem Fs 253 bis 2550O ergeben.
Bei 8 TJ i & t V 1 1st OH59 Ϊ .H GO9 Ες ist 5-Ff
β-(3-3 3ansoyl ] ■* Jr ■-■ - " ■-"
[Is R2 L ist H
Y ist CHpCHp
i- ist
Die vorstehende ¥erMsic!u»g""wird 'durch^ Umsetzung von.· 5905 g (0,017 Mol) ß-Broir-propiönsfiarerStnyleeter mit 4-,ö" g'-'(Ö,i7 ΜοϊΓ
- 46 - ' '
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* .': BAD ORIGINAL
3-Bensoyl-2-methyl-5-fluorindol in 35 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 0,68 g (0,018 Mol) einer 60 ^igen Suspension von Hatriuinhydriä in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden ß-(3-Ben2soyl«2~methyl-5-fluo-j?-i«indol)-propion«. ßäureäthylesters in einer Lösung hergestelltj die 12 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol enthält, wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB"und löbeschriebenen Arbeitsweise verfahren wird. Das Rohprodukt wird sweimal eiie Acetonitril umkristallisiertE wobei sich 5-a4 g ö-(3-Bensoyl-· 2-methyl-5«fluor-l-indol)-»propionßäure mit einem 1 » 228 hie 23Q0O ergeben.
B e i s pini ,(S11I1- ^Q
A. 3~(2,6-Dich3,orbenzoyl)»2"=ffietIiyliadol [Us R2 1st
1st 2,6-Cl2-OgH5OO, R4 1st H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 105 g (O55 Mol) 2,6-Dichlorben^oylchlorid mit dem
Örignard-Beagena hergestellt, das aus $5 »5 g (O95 Mol)
2-Methylindol und 180 ml (0,54 Mol) einer 3»aolaren Itherlösung von Äthylmagneslumbromid in einem öasamtvolumen von etwa 600 ml absolutem Diäthyläther/hergesteilt wird. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei sich 50 g 3-(2,6-Dichlorbenzoyl)-2°methylinäol mit einem 51 «232 bis 2340C ergeben. ·
/ und 100 ml Tetrahydrofuran ,
[I: S1 ist H, R2 ist CH39 R3 ist 2,.6-0Ip-C6H3CO0 E^ ist H, Y ist OH2]
Die vorstehende Verbindung v/ird durch Umsetaung von 9,6 g (0,057 Mol) Bromessigsäureäthylaster mit 17 g (0,056 Mol) 3-(2,6-Dichlorbenf2oyl)»2»methylindol in 150 ml Dimethylfon amid in öegemiart von 2,2 g (Op054 Mol) einer 60 $igen Siis-
- 49 ·■-".'.
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5D . 190854 Τ'
pension von ITatriumhydrid in Mineralöl imd Verseif ©a d@t ": sieh ergebenden ö-[3-(2,6-IJiohlorli@iizoyl)^2-m®thyl«i--iad®l] essigsäureäthylesters in einer Lösung von 50 g in 400 ml heißem Methanol hergestelltB wobei lnegesami^ der in den obigen Beispielen IB and IS becipbrlebeiien weise1 verfahren wird. Pas RdhprodiÄt «rird au© reäthylester/Cyclohexan-Jdiscliuag iiiafixistalligif rt s wobei 8,9 g a-[3-(2,6-.Dichlorbenaoyl)-2-m@tiiyl»l-ted©l3 mit einem i1 ■ 242 bis 2430C ergeben*
B e i 3 ώ i e 1 31
[I: E2iSt H, R2 ist CH5,' R^ ist 2B6-Gi^OgH3OQ9 R^ let E
2 ist CH5
Y ist ]
Die vorstehende Terbindung wird dürcn Otosetaimg von 10^,1 g (0,056 MeI> ß-Brompropionsäureäthylestsr'niit 1? g (0,56 Mol) 3-(2,6«Eichlorben3oyl )-2-methylindol in 150 blL wasserfreie® Dimetb.ylformainid in Gegenwart von Z9Z g (O9055 Mol) eines 60 #igen Suspension von Hatriiamliydrid in-Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden ß-[3-e(2,6->Mclilorbenzoyl)«2-«m@thyl« l-indolj-propionßäureäthylesters in einer Lösung hergestellt-,. die 30 g Kaliumhydroxyd in 350 τύ. Methanol enthält, wobei ,insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC be« schriebenen Arbeitsweise verfahren wird. Das Rohprodukt wird aus einer Bssigsäureäthylester/Cyclohexan-Mischung umkristallisiert, wobei sich 12 g S-[3-(2,6-Dichlorbenzoyl)*2«niethyi'-l-indol]-propionsäure mit einem F ** 194 bis 196eG
- 50 -
9 0 9 8 3-8/15-43 BAD ORIGINAL
B e j S 1 ρ,Ul 32
[Is E1 ist H8 E2 ist GH-,-Hj ist OgH5GO9 E^ ist H, Ί isst ■ CIH2OH(GH.)]
Die vorstehende Terbin&img ii?Xv& durch Umeetsiang toe. 8„4 g (O$043 Mol) a-Bromieobuttersäureäthyleeter mit 10 g (O5043 Mol) 3~3eiiB0yl-2-methylindol in 100 ml wasserfreiem !Dimethylformamid in- Gegenwart von 1,7 g (OvO43 Mol) einer 60 jSigen Suspension Ton SSf&triwmhydriä In Mineralöl 'and Verseif on des sieh ergebenden S-CS^Benzoyl^-methyl-l-indolJ-a-methylpropionsäureäthyleeters in einer jjösus.g hergestellt, die 50 g K@lltimhydrosyd ia 300 ml Methanol enthält, wobei insgesamt gissäß der in dea obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise Teriateen wird» Das Produkt wird einau^l aus Iso» propanol und ©iiamsüL aus Sssigsäureäthylester umkristallisiert, wobei sich 3,5 g ß^(3~Bensoyl»2-methyl~l~indol)-amethylpropionsäure mit einem Έ ^ 194 bis 1960C ergeben.
Analyse Cg0E. gSi0- s
berechnet: gefunden ;
Be IjJ IeI 33.
0 S74 5 H I
74 tO3 5 9 96 4,36
75 ,94 4,05
A." 3-(2-Ehenoyl)-2-methylindol [II: R2 ist GH^, E^ ist ■"U.u^ß"""«! Di J.B6 QJ
Sie vorstehende "Verbindung wird unter Verwendung der iai obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung vos 57 g (0,38 Hol) Shioßhen-2-cerbonsi?.urechioria mit dem
« 51
909 838/1543
BAD
hergeBteiit, ö-ös auö 50 g (0,038 Mol) 2-Metliylindol und 158 ml (0,41 Hol) elfte» 3~2öolaren itKerlösung von ithyliaagneBiurabroiaid in inßgeöaint 600 ml absolutem Diäthyläther hergestellt wird* Dias.Hohpröätakt wird aus Äthanol umltristaliieiert, wobei sich 37 g 3-(2~!E&enöyl)· 2-methylindol mit einem P * 165 ."bis Ϊ67°Ο (tinkoryigiert) ergeben. . .... *".-'.'
B* a-[3-(2rIhGnoyl)-2*n»thyl-M
ist H., R2 iß^jßlL·» % iat g-GAS~GQ, E4 let H9 T ißt OHg]
Die voa?8teb-eiide■ Vei'binaung wird durch Umsetzung von β»7 g (Oρ04 KoI) Bromesßigsäureäthyleeter mit 10 g (0,04 Mol) 3«(2~iriieno3rl)-2«metiiylindol in 100 ml waasejifxeiem formaaaid in Gegenwart von ly65 g (0,04- Mol) einer 60 Suspension von Ratriiunfoydrid in Miner^Löl und Verseifen des sich ergebenden a-[3~C2«Kieäojl)--2-methyl-l*inäol]«»öS8igsäureäthylestsr in einer Lösung von Ealiimliydroxyd in Me-^ the.no! liergeBteilt, wobei insgesamt gemäB der in den obigen Böispielen IB wiä IG "heschrlGbenen Ärbeitöweise verfälücea. wird und aicJi ein Material ni-fe eineia F « 22? bis 2290G (iinkor.v.i.giert) (uKlcristallisiert aus Essigsäui'Säthylester/Beiiaol) ©rgily·;* , ■ .: - : .
1st H, Rg iBt GH^* R3 1st 2-0 H5S-CO9 E, ist H, T ist OH5OHj
Die vorstehende Yerhinthmg wird dtireii Umsetzung- von 7$5, g ; (0,04 Möl) a-BromprcpioatiäiireäthyleEter mit 10:g (OsOi Mol) 3-(2"iDheiloyl)~2*ffiGi"l':ij.ru.:L:rttlöl in 100 al- troclcöneni'lfiinöthylföiimcmid'in Gegenwart von 1»"'65 g (Ö,ö4 AoI)'' eiöer- 60r^igen SuBpeasion von K&txd umiiydrid iir· Miüi«j?aiiUii vMä,^ Versölf en i ν -,"--? dec sich ergßbe'odcii o«{3-(2*ihe?ioyi)r^motfeyl—!«indolj—-
*έ iii eins?; Ifosuti« Jitjrffeßtöllt« die
BAD ORIGINAL
Kaliumhydroxyd in-Methanol enthält,., wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC■ "beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird,
B.eniJL1 ,S11 p.- iM O1nI11- ^1n
ß-[3~(2-Thenoyl)-2-niötl).yl»l™indol]-=-prüpionsäure [I; H1 ist H, R9 ist OH-, E- ist 2-0.H-S-CO9 R, ist H, T ist OH9CH ]
„■£ ■ «rf. .. ιι.ιιιιλ ι ι in Tn 7 j -η ι ■ -|I Πτ "ιι "r
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 735 g ν (0,42 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester mit 10 g (0,042 Mol) 3-(2-iDhenoyl)-2-methylindol in 100 ml trockenem Maethylformamid in Gegenwart von 1,75 g (0,045 Mol) einer 61 #igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl und "Verseifen des sich ergebenden ß-[3-(2~Thenoyl)~2-methyl«I-lndol]«propionsäureäthylesters in einer Lösung hergestellt, die Kalixmiliydroxyd in Methanol enthält 3 wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC? besohsiiebenen'.Arbaitswei-a© verfahren wird und sich ein Material mit einem 2? β 169 "biß 1710C (unkorrigiert) (tuDkristallisiert aua Aoeto:ftitril) ergibt.
BeiSjLi e 1 36
[•Is E1 1st O2H5J R2 ist GH3, B3 let, 4-HO9-O6H4CG^ R^ ist. H, Y ist OH2]
Die vorstehende Verbindung v/ird un«®r/ Verweiidung der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise- öaröh _.Uiasstjacuag von 28,5 g (0,17 Mol) BrouieBsigeäüreLUhyle-ster. mit 4p»-5 S (0,16 Mol) 3-(4-.Hitrobsnzoyl)~2-ms-c.iiyl.indol in 300 ml trockö« nem. DiMathylformamld in Gegenwart "/οϊι 7*05 S (0,18 MoI) einer 61 ?6isen Suspension voa fat^Uiro^yttsid in. Miiieralöl hergs.-·-
« 53 -"
9 09838/ 15 h 3
stellt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkrisfcallisiert, wobei ßioli 36 g ■ α- [ 3- (4-Hitroben2oyl)-2-ffiöthyl-l~indoi J-essigeäureäthylößter mit einem F ··= 155 bia 158o0 ergeben.
B e i s ρ 1 e 1 57
A. α- [ 3- (4-lmirao'benaoyl )~2-methyl-l-indol ]~essigsäureäthylester [Is H3 ist OgH_, E2 ist OH5, H3 1st 4-HH2-C6H.GO;,
Rv ist H, Y ist GH2] . ■■'.■';
IWiIiIi 1 Mini 111 » mfm im ι 111 ι im i ι 1 inn-MiIi mn ι ir igrit--i~'iri-?'--i i i > mmuiwiii iiiiiiinnii ir "in rniWTi·
10 g (0,027 MoI) a-[3-(4-Nitrobe2i3oyl)«2-3aethyl-l-indol]-. essigeäureäthylester werden in 200 ml Essigsäureäthylester und 50 ml Methanol gelöst und mit Wasserstoff bei Raumtemperatur in einer Parr-Sehütteleinriohtung über 1 g eines 10 Palladium-auf-Alctivkohle-Katalysators reduziert, wobei sin Wasserstoffanfangsdruck von -etwa 3 »52 kg/oia (50 psi) irer« wendet wird-, Wenn die Reduktion Tollständig iat9 wird der ■Katalysator-durch Filtrieren 8irt:C iriri;, das Pil trat wird sur Trockne gebracht und eier* Rückstand wird aus einer Ghloroform/He^an-Mischuiig usa'kristallisierfcj wobei sioh 10 g "
estar mit einem F = 85 bis 88,50G ergeben.
B«, a-[3-'(4
.'[1!.E1 ist H, H2. ist CH3, B. ist 4-IiH2-G6H4CO, H4 ißt H, Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Verseifen des im obigen Beispiel 31A erhaltenen a->[3-(4~-Ämino-ben25oyl)-2-methyl»l-indol ]-äSöigsäureäthylss1;ei*a In ätaanollschem ÜTatriuiahydroxyd hergestellt 3 wobei die im obigsn Beispiel 10 beschriebene Ärbeitsweie© verwandet wird. ,
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Beispiel 58
S-Benzoyl-^-tert.-butyllndol [Hi Eg iat (CH^)5O, H3 ist G6H5QOt R4 ist H] ■
Eine Mischung von 54 g (O95 Mol)--.ühesylhydraslzi und 50 g (0,5 Mol) Plnakolin in 300 -n&: Bens öl wird? Stunde» unter einer Dean-Stark~Palle am Rückfluß gehalten, wobei während dieser Zeit 6 ml Wasser gesammelt werden. Die sich, ergebende hellbraune Flüssigkeitwird mit 400 g (2,93 Hol) wasserfreiem Zinkchlorid langsam auf IDO0O erhitzt. Bas Heizbad wird dann entfernt und die temperatur der Reaktionsmischung steigt rasch auf 150°Ö· Hie Mischung wird dann in einem Wasserbad auf 1300C gekühlt und anschließend 20 Minuten lang bei 19O0O behandelt. lach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser und Eßsigsäureätliylester gemischt» die organische Phase wird abgetrennts einmal mit verdünnter Säure, einmal mit verdünntem Hatrlumbicarbonat und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen. Nach dem Sroclmen der organischen Lösung über wasserfreisia iiatriuuisulfat wird die Lösung zur■ "l'roekne" gebracht und das surüclcbleibende braune Öl wird im Vataausn deetilllert, wobei das Produlrt bei 85 bis 95°C/O,O5 BM gesammelt wird. Auf diese Weise werden 46 g 2-tert.-Butylindoi als farbloser Peststoff mit einem W *» 615 bis 690G ernolties.
Die Umsetsung von 31 g (0,22"KoI) Benisoylchlorid gemäß der im obigen Beispiel IA besohrlebsaßn Arbeitsweise mit dem Grlgnard-Reasenfi„ das auö 19 g (O1Il Mol) dos oben hergestellten 2-fert*-Mtylinilols unö.'A-O ml (Ό»12-Hol) einer 3-molaren■" Ätherl&sung "von Äthylinagnesiumbromid in insgesamt 210 al 'il'jt.iif.I.iydraxrüiaxi hergestellt wird, und Umkri-
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BAD ORIGINAL
ßtallisation des Rohprodukts aus Itliaaol ergibt S-Benaqyl-2~tert.~bTityl±ndol mit einem Έ = 215 Ms 22O0C. V . --. \
ist H5 R2 ist (ΟΗ3)3Ο, K_ ist G6K5QOi E4 ist H* T ist
Di® voi?bteilende Verbindung v/ird dtcrah limsetsinig äes im obigen Beispiel 421. erh.alts23.en 3~BßiisQjrl«2->-t©rt.-but,yliadols mit BroKiföSßigi^ureäihylester in Mmetfeylformamid in Gegenwart von Natritimhydrid und Verselfen des sieb ergebenden o- (3-B8xiaoyl~2-tert«-tutyl-l-iadol }-essigsäureäth.yies teirs hergestellt, wobei insgeiäaiat gemäß der in den obigen Beispielen IB υηά IC bescJiriebenen Arbeitsv/eise v@v£alixen wird
■ß-i(3-Beneoyl-2-tort.-T)utyl-i-ln4olJ-propionsäure^ [Is ist H, R2-ist (0Η3)3, 'R3 ist O6H5CO9 R4 ist Hs Y ist
y|r71fFB-
Die vorstehende' Verbindung-wird durcix ÜHisetstmg von 3-3en--" : zoyl-S-tert.-butyiindol- mit ß'-BroHi^rofpiQnsäureä.thylesier- in Dimethylformamid in G-egeawsrt von Hatriniruiydrid und fers ei-" .fen des siel).. srgebaaclen S-(3--Benaoyl--2---iiert»~butyltel-»indol)~ propionsä'oreäfü;flest€irs hergestellts wobei insgesamt gemäß der in den Beispielen IB imd IC "beecl^ielrfonen Arbeitsweise; , verfahren wird. - -. ;-
e i & ρ ie I 40
1. ^^C^-ClilorbeaaoylJ-g-tosii-bttta-aindol· [IXr-R2 ist (CH5Wo3 E3 ist :4-01-C6HAQO, E4 ist H] —
Dia Torstelxencle Verbindung, wiro varcer Verwsndwag; der im obigen Beispiel IA beschrisbonen Arbeitsweise -duroli Umsetaung
. 90983 8/1543
Ί 9 0854Ί
von 4-Chlorben2oylcblorid in vaeeerfrslea Jlt'&er Mer Te trahydrofuran mit dem Grignard-Beageiis hergestellt, das aus 2-tert·-Butylindol und Magnesiraabroniid hergestellt wird*
B, α-[ 3-(4-Ghlorhenzoyl )~2
[I: R1 ist H, H2 ist (CH5)ψΛ E- ist 4-GX-O6H4GO, ist H9 T ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird, durch ümsetsuiig von BromessigsSureäthylester mit 3-(4-Chlorbenisoyi )-2«-ts2?t.-butyl indol in trockenem Dirnethylformamid in &e,genwart vosi. Hatriumhydrid und Verseifen des sich, ergebenden a-[5-(4 benzoyl)-2-tert.-butyl-l-^ndolj-eßsigsäureäthylesters her gestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispie len IB und IC beschriebenen Arbeitsweiee veriaiiren wird.
B^e111J11 s .,P1111J1 el 41
ß-[3"(4-Chlorbsnsoyl)-2™ text.—bu^yl-l-indöl3-propionsäure [It-R1 ist H, R2.ist.(CH.)jO,- E^ ist 4-Gl-O6H4OO9 R4 ist H1 Ϊ ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung v;ird durch Umseteung von ß*3 propionsäureäthylester mit 3"(4~Chlorb©ixJ3oyl)~2-tert,-butylindol in trockenem DimethylformaaLid^in (Tögenwart vo'ü Hatriumhydrid und Verseilen des Blüh ergebenden ß-[3-(4~Ghlorbenzoyl )-2-t er t.-but^'l-l~iiidol]«»prop.ionsäureäthyl esters hergestellt, wobei insgesamt gemllß der-ia den obigen Beispielen IB und IC besohriebenen Arbeitsweise wird.
- 57
909838/1 5Λ3 rai^M&l
BAD ORIGINAL
„ C ν. 1908 54T
Be i spiel 42 ■''■■■'
[I: R1 ist Ή.» R2 ist OH35 H5 ist 4-1O2-G^H4OO8 R4 ist
Y ist ]
Me vorstehende Tex^indtm^ wird dtireh: ITsssetgraig γοη. S-Brom-» propioiisäureäthyieater mit 3^(4-Mtrobejisöyl)»2-iaetiiyXindoI in trockenem iDimstiiylfox-maiaid iü Gegenwart von liatrimaiiyarid und Verseifen des sioh ergebenden ä« [3-(4-HfItrot3Qnaoyl)--2~ möthy3.~l-indol]-propionsäureäthjl®stsrs hergestellt» wobei insgesamt gemäß der in aen obigen Beispielen IB lind IG "be» söhrieböasn Arbeitsweise verfahren wird -und sich ein Material mit einem .? » 244 bis 246°G (ualsorrigiert) (um]a?iB'taill- siert aus Acetonitril) ergibt.
[I
H9 R2 ist GH„, Rr ist 4-M2-CvH4OO, BL-.ist Ss Y ist
Die Toi^steheade Terbiadimg wird u».t®r TTerwendujig cUsr im OM-gsn Beispiel 37A beschriebenen Arbeitsweise durch Reduktion der im obigen Beispiel 42 baeohriQbeiiea ß-[3-(4-Nitrobeasoyl)^2-a©thyl-i-»indolj-pa?opioasäi*x's seit Wasserstoff Über einem palladiiaa^amf-Aktivkohle-Eatslyeeitor -hergosteilt s wobei sich eia Material mit einem F -228 bla 2310O (unkorrigiert) (uMcristallisiört; aus Acetonitril) ergibt.
o " ■ . . . - ; - ■■-■■■'.- _■■■-..
to B eis ρ ie 1 44 · . ·
[Is E1 let H, H2 itit CH3, R3 ist 4~{GH3)2MgH4GO, R4 ist H9 Y ist OH2J
Die vorstehende Verbindung wird durch Erhitzen von
, 58 - ■ ■""■ ■ .■'.■ ''"■"-; - .,■ .■■■ ; -"■
V BAD ORIGINAL
g<j - ; Τ908 5Λ1
f:l-l-»irttiol j-essigBi^r© ai.it .'B aldehyd in ü"bei?schüssige2? Arasisensäu^e uml Ζ&ο%ί®τβζ> dse dutte "aus.einen n.euträieu Ke&i
B e i β- ρ 1 e I 4^ ■/ :
[3- (4-Ei
[X: E1 ist H9 R2 Ist OH5, R*. ist 4-(0%}?^ο6Η4οΟί R4 ist H5, Y i ]
Die Torßtehenae Verbiadimg \d-rd ■ dureh BrMtS 3«. τοϊι ß~[3~(4 nobenäoyl)^2^m6;t3!;i3fi«l-indGl!/]~ijrop;?.OHsäii:ce Bfit lOrittEldeiiyd in iiberscMißsiger Ameieeaeäure mid Isoliareen des feoäukts anti . einem neivl-ralen Hedima liörgeetellt. üas so ©Lcna'XteB© Material v/ird aua GKloroföwn Tuakristallieiort» wfrai sl<?3ß. ein Material mit einem 3? « 169 "biß .17Ip50O (uz&ozföigifört)^ e?7giM.
B β i B ja i;e'l- 46
T? 4 ««V /^ ■ ί' f^XT ^ P* O ϊΤ ITr 1W "ί «τ? Ηϊ- P* i
Die vorfötsliende YerbiJidung, wird 'imtc?:? Yerwesiamig - d-©r im gen Beiapiel IA "beaoliriebsnisai Irbeitevieiße dvcccK τοπ. 4-~t9rtt«=>BuLt.yIl39n!3Oy;i,öfcloxtid ia t^ocksaem it'clier oxl©r hydrofurecäi, mit dem G-rignard-Ii.e©g©as .iLergeetelXtf
[Ii B3 ist H5 Κ., iist 0E^f ä^...Äßt '4-CoE^)3O-G6E4GiOiH^ ist Ή, Y ist CH2]
YO3??-'tehonäe fQK-Mxiacag wird duri'li Umeötiä-tiö.^ Ton 3;?ora<3&eigätuyl®st.©3:· sS-t, 'ΰ-{ 4-t€-x-ii β «Butyl r^ l
909838/1ΒΑ3 ν
BADORtGlNAk.
ω 190δ541
in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von NatriumfaycL:i?id und Verseifen des sich ergebenden a-[3-(4~tert.-Butylbeii«- zoyl)-2^methyl-l-indol]~essigsäureäthylestere hergestellte wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird.
Beispiel 47
ß-[3-(4~tert«-Butylben25oyl5~2-methyl-l-indol]-propionsäure [I: K1 ist H, H2 ist CH_, E5 ist 4-(GH3J3O-O6H4CO, B4 ist H, X ist CH2CH2] . · ' ■
~~~ ~™ —
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von ßproplonsäureäthylöster mit 3-{4-tert.-Butyli3ens©yl)«2»ai@1;iiyl indol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von hydrid und Verseifen des sich ergebenden ß-[3~(4«t©r benzoyl)-2-methyl*.l~indol]«propionsäureäthyl3sters stellt, v/obel insgesamt gemäß der in den obigen Beisspi©l©n. IB und IC beschriebenen Arbeitsweißö verfahren wird md sich « ein Material mit einem P « 165« 5 bis 1680O (unkorrigiex't) (umkristallisiert aus Benzol) ergibt.
B el s ρ i e 1 48
™ A. 3*Ben2oyl»2,5~dimethylindol [Ils E2 ist CH5, E3 ist C6H5OO, H. ist 5-CH5]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der Im. ,obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Uinsetmmg von Benzoylehlorid in trockenem Äther oder Tetrahydrofuran mit dem 6rignard-»Reagens hergestellts das aus 2,5~2)im@thyl«· indol und Methylmagnesiumbroiaid hergestellt wird.
* } 60
9098 38 / 1 5Λ 3 V, ; ^ ;.
BAD ORIGINAL
B, a-(3-Benaoyl-2,5-dimethyl«l-indöl)-essigsäure [Ii B, ist H, R2 ist OH3, E3 ist O6H5OO, R4 ist S-OH3, X ist OH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von Brom-? essigsäureäthyleeter mit 3-Benzöyl-2-i5-dimethylinäol"-ln trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von Katriumhydrid und Vorseifen des sich ergebenden a-.iJ-Benssoyl-SsS-aimat^l-l-indol)-essigBäureäthylesters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen XB und. IC beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird« ·
B e i s ρ i e 1 49 V
ß-(3~Benzoyl-2,5«-dimethyl-'l-»indol)»propionsäure [Ii K1 ist H, Rp ist OH,, R« ist 0.H CO0 E. ist".5-OH,," T ist CH?CHj
Die vorstehende Verbindung wird durch ümB-etauag. von propionsäureäthylester mit 3^Beii!3oyl->2s5~diflietb.yl;Lndol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart voa iatriiimhydrid und Verseifen des sich ergebenden ß-'(3yBens5-oyl-»2,i5-dims.t]iyl-'-l«indol)-propionsäureäthyle3ters hergestellt 9 wobei i.n&*gösamt gemäß der in den obige». Beispiel©33. IB -und IG beecteiebenen Arbeitsweise verfahren wij?d imd ßiöh- aiii Material mit einem i1 = 212 bis 2140O (tin'korrigiört) (iMkri&tallisiert aus Acetonitril) ergibt.
An 3-i2-iuroyl)-2-methyl«6"hyäro35:jindol [XIs H^ ist GH^, Rv ist 2-O4H3O-OO, Β. ist "6-HQ.j" .--..■■'
Die vqretehends Verbindtmg wird malJax1 Vex-v/endüng der im obi gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitawei-as diiroh Uiaseteung
V - 61 -; :
90 9 838715 A3
BADORtGlNAU
von 2-FuranoarlDOnylchlorid in trockenem Itlier oder !!tetrahydro-· iuran mit dam Grignard-Reagens hergestellt, das aus<2«Ifethyl-6-hydroxy.indol und Methylniagnesiumbromid hergestellt wird«
B. γ- [ 3~{ 2-Pur oyl) τ-2-rne thyl-6-hydro^-l-indol ]-but tersäure [I: E1 ist H5 H2 ist OH5, B5 ist 2-G4H3O-CO, E4 ist 6-HO, Γ (OHU]
Γ ist
Die vorstehende Verbindung wird durch Diasetzung von y« buttersäureäthylester mit 5"j(2»Puroyl)*2-mei;hyl-6-hydroxy-' indol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid und Verseifen des sich ergebenden y-[3-(2-Furoyl)-2-methyl-6-hydroxy-l-lndolJ-buttersäureäthylesters hergestellt» wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und besohriebenen Arbeitsweise verfahren wird, ^
B e i s Ji1 ,iae„„l, ; „,,^1,,,
A. 3-(2-Pyridinoarbonyl)-2-äthylindol [Ils E2 ist G2H59 R3 ist 2-C5H4I-CO, R4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweiße durch ümeet^ung * von 2-Py£idincarbonylchlorid in trockenem Ither oder Teträ-, hydrofuran mit dem Grignard-Eeagene hergestellt» das aus 2-Äthylindol und Methylmagnesiumbromid hergestellt wird,
" B e i Sp i e 1 p2 ' : ■' " ■- : _.. : : - .-.; -'■■'
A. 3-(3-Pyriäincs.rbonyl)-2-methyl=5-trifluormethylindol [II: H2 ist GH«, R3 ist 3-C5H4N-COi E4 ist 6-CF5] ;
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 3-Pyridincarbonylchlorid in trockenem Äther oder !Eetra
909838/1543
t3
hydrofuran Mt dem Grignard^Heagens hergestellt., das aus 2-Methyl<-6-tri£luormethylindql uad Metliyiiaagiieeiiimjödiä hergestellt wird.
B. a-[3^3-PyridincarbQn^
dol!-essigsäure [X: H^ Ist H9 B2 ist CH^., B* ißt 3OH4IMX)9 H4 ist 6-OF3j Y ist CJ
Die verstehende Verbindung wird Äuroh Einsetzung iron säureäthylester mit 3- (5«=PyridIncairboiiyl)-2^methyl-6-*trifluormethylindoX in trookenem Dimethylformamid in Gegenwart von Hatriumhydrid und Verseif sit des sicit etgobmäen a~[3~(3~Pyacidin- |
carbonyl) -Z-^eidayl^iS^rifliiomeföyl esters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB md 10 beßch^
[II: R2 ißt OH5, ^3 ist 4-C5H^Ii-COy EL ist 5V6-
Die Torsteh©nde Verbindung wird ttnter Terwendimg der im obi gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch■'Timsetisung von 4~P^idincä,rbbnylchlorid in tEoekeüem Ither oder !Eetrahydrofuran mit dein Srignard-Reagans hergestellts das aus Z-Methyl-Sie-methylendiOsyindol und Methylmagnesiumbroiaid hergestellt wird.
B. a^[3-(f4~
indol!»essigsäure [Is'."E3 ist.H.« B2 ist CH5, E^ ist
R. ist 5se-OCH^O, Y ist
Die vorstehende Verbindung;-.v/ird dureii^Umsetzung von Bromessigsäureäthylester mi.t 3- (4-"-Pyriö,iäeärbony.l 5-2-raetiiyl~5 B 6-methylen-
- 63■■- : :
909838/15 43
BAD ORIGINAL
dioxyindol ig. trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von Ha-. /i triumhydrid und Verseif en des sieh ergebenden a--[3-(4-Pyridin-s carbonyl )-2-methyl-5 * 6-methylendioxy-l-indol ]-eseigea«reSt^;|r^ esters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen -■. Beispielen IB und IC beeehriebenen Arbeitsweise verfahren wird..
B ei s ρ „i e.l
Α· 3-(4-Isoxaaolcarbonyl)-2i-methyl-«5»6-äthylendioxyindol [Ils R2 ist OH3 , R3 ist 4-O2HgND-CO, B4 ist 5,6-POH2OH2O]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im.obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von
4-*Ieo3caaolcarbonylohlorid in trockenem Äther oder iPetrahydrofuran mit dem Grigaard-Eeagens hergestellt, das aus 2-Methyl-5»6«»äthylenäiO2cyindol und Methylmagnesiumbromid
wiard. . . - · · .'....;■
dol3-esBigsäure [Is H1 ist H, E2 ist CH3 ■ i R5 iet
4-03Η2Η0«00, R4 ist 5,6-00H2OH2O, Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von Bromeseigsäureäthylester mit 3-(4-Isoxazolcarbonyl)-2=methyl-5,6-äthylen dloxyindol in trockenem Dimethyl formamid in Gegenwart von Natriumhydrid und Verseifen des sich ergebenden α-[3-(4-Ißoacassoloarbonyl )-2-methyl-5 ρ 6-äthylendioxy-l-indol ]-easigsäureäthylesters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen
Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird.
B11Q1 L1B11P ,J-B1-I jjjjjl ' ■""■■--■;■■·■■.:■::■-■ ■'/"■■. ■'
A. 3-(4-Shiaßolcarbonyl)«2-methylindol [II: R2 ist OH« R5 ist
R4 ist H]
~ 64 -
909838/1543
BAD ORIGINAL
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetaung von 4-IhiaBoloarbonylehlorid in trockenem Ither oder Tetrahydrofuran mit dem Grignard-Reagens hergestellt» das aus 2-Methylindol und Methylmagnesiumbromid hergestellt wird.
B. «-[^-X^ThiaaolcarbQnyD-a-methyl-l-indolj-esslgsäure .' [Is R1 1st H, R2 ist OH3, R3 ist 4-O3H2NS-OO, R4 ist H, Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von Bromessigsäureäthylester mit 3-(4~2hiäsoloarbonyl)~2-methylindol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von Hatriumhydrid und Verseifen des sioh ergebenden α- [3-(4-Thiazolcarbonyl)-2-methyl l-indolj-essigsäureäthylestershergestellti wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeiteweise verfahren wird.
„ff,A.Λ.fr if ι?,.?·
A, 3-(5-*2hlazoloarbonyl)-»2-methylindol [ϊϊι R2 ißt CH39 R3 ist 5-C3H2KS-OO, R^i-st H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von S-Ihiazoloarbonylchlorld in trockenem Ither oder Setrahydrofuran mit dem Grrignard-Reagena hergestellt, das aus 2-Methylindol und Methylmagnesiumbromid hergestellt wird»
B. o-.[3-(5--!Bhiazolcarbonyl)~2->methyl~l-iiidol]«.essigsäure [I: B1 ist H8 R2 ist OH35 R3 ist 5-G3H2IS-CO, R4 tat H9 Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird dureh unsetsung* von Bromessig-
: 909838/1543 BADORIGMAt
säureäthylester mit 3-(5-Thiaaolcarbonyl)-2-methylindol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von ITatriumhyärid und Verseif en des sich ergebenden a-[3~(5-2hias3oloarbonyl)-2-methyl-l-indol]-©ssigsäuxeäthylesters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den oMgen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird.
1. „Si! A I8,, V. JLA .üL JS7.
A. 3-(4-Isothiazolcarbonyl)«2-iBQthylindol [Ils Hg ist CH«, B^lst 4-C3H2NS-CO 9 H4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 4-Isothiazolcarbonylohlorid in trockenem Xther oder Stetrahydrofuran mit dem Sriguard-Reagena hörgestellt, das aus 2-Methyliadol und Methylmagnesiumbrojiid hergestellt wird.
Β» α- [3- (4-Isothiasolcarbonyl )«2-methyl»l~indol ]-esaigsäure [Ii H1 ist H, E2 ist CH3J H5 ist 4-C3H2US-CO9 H4 ist H9 t ist CH2] .
Die. vorstehende Verbindung wird durch umsetzung von Bromessig« säureäthylester mit 3«(4-Isothiaaoloarbonyl)-2~m@thyliadol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart v®2x Hatriräfeydrid und Verseifen des sich ergebenden α-[3-(4-methyl-l-indol]-©ssigsäureäthyl©st@rs gesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB uad 10 benen Arbeitsweise verfahren wird.
^ -&.^,.jinft.ff..Ai.g.A ,.,,.-§§
» S-iS^lsothiazolcarbonylJ^-methyliadol [Ils
ist 5^C5H2HS-CO, R4 ist H]
Die 'Vorstehende Verbindung wird unter VerwenoOag d@s? .im
Ci &Äj. ' "66". ; . ■ ■--■■■'■■-.■*
"- . - -"■ " ■ BAD ORiGIlSSALr
Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 5-lBOthieaoloarl)ünylchlorid in trockenem Äther oder tetrahydrofuran mit dem Grignard-Eeagens hergestellt, das aus 2-Methylindol und Methylmagnesiumbromid hergestellt
B e is ρie I 59
A. 3-(a-Phenylaoetyl)-2-methylindol [Hj Eg ist CHj, E* ist C6HrCH2CO, Ε. ist H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi- λ gen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von Bienylaoetylohlorid in trockenem Äther oder Tetrahydrofuran mit dem (Jrignard-Beagens hergestellt, das aus 2-Methylindol und Methylmagneeiumbromid hergestellt wirde
B. o-[3-(o-Hienylaoetyl)--2-methyl-l^indol3-eBsigsäure [I: B1 ist H, B2 ist CH5, E5 ist C6H5GH2CO, B4 ist H, Y ist CH2]
Sie vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von BromessigBäureäthylester mit 3-(a-?henylacetyl)-2~methylindol in trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von Natriumhydrid und Verseifen des sich ergebenden α-[5-(a-Phenylaoetyl)-2- \ methyl-l-indol]-essigsäureäthylesters hergestellt, wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird.
Beispiel 60
A. 2-Methyl-3-phenylindol [II: E2 ist CH5^ E5 ist C6H5,
Eine Mischung von 2I56 g (0,2 Mol) Phenylhydrazin, 26,8 g
- 67 -■ 909838/1543 BAD 0R.G1NAL
(0,2 Mol) Phenylaceton mad 50 ml einer üösung von konzentrierter wässeriger Ghlorwessersto.f£eäua?e in 100 ml absolutem Xthanol, das ganze gelöst in 300 ml absolutem Äthanol» wird auf einem Dampf bad 2 Stunden am Rückfluß gehalt ens die Mischung wird iia 'Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und die sich ergebende grüne Aufschlämmung wird in Viasßer/lther aufgenommen. Die organische Phase wird 2-mal mit Wasser gewaschen und die sieh ergebende orange Lösung . wird getrocknet und mit Aktivkohle behandelt*- Das blaßgelbe S1Utrat wird im Vakuum zur Sroekne gebracht und der zurückbleibende gelbe viskose Gummi wird im Vakuum bei 0,5 mm destilliert, wobei das Produkt bei 143 bis 1520C gesammelt wird. Auf diese Weise werden 34 g i^Methyl-3-phenylindol als gelbes viskoses Öl erhalten«
B» a-(2-Methyl-3-phenyl~l-indol)~e0Bigsäureäthylestea? [J: .H1 ißt CA -, E2 ist OH5,, E^ ist OAt H. ist Hf Y ist CHp]
Die voratehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi gen BeiEpiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetsung von 33,6 g (O520 Mol) jKpomeesigoUu2?_eätnylester mit 37 g (0,18 Mol) 2~Methyl»3-phenylindol an Segenwart tön 7,8 g (0,20 Mol) einer 62 folgen Suspension Ton Matriumhydrid in Mineralöl in 250 ml Dimethylformamd hergestellt. Auf diese Weise werden 47 g «-(S-Methyl^-pheiiyl-lj säureäthyieeter -als-blafigelbes öl erhalten«
C. a-(2-Methyl«3-phenyl~l»indol)-öeßlgsäure [I: Ej. ist E* · R2 ist CH35 Ry ist GgH51 R, ist Hr ϊ ist GH«] ,
Die vorstehende Verbindung wird imter VerA^endung _4er ins. -obi^r
90 98 3 8/ 1 5 4 3 --,.;«_
.■*.:*■■'■? _■■■'■.'■ ΐ *■:-'*■■■ BAD ORIGINAL
gen Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen von 47 g (0,16 Mol) •o>-.(2->Methyl-3-phenyl»l-indol)*'essigsäure~ äthylester in einer Lösung hergestellt, die 400 ml Ithanol und 100.ml 35 #iges wässeriges Hatriumhydrosyd enthält. Das !Rohprodukt wird aus Benaol umkristaliisiert, wobei sich 26 g a-(2-Methyl-3~phenyi-l~ia.dol)-essigsäure mit einem Έ « 159 bis 1670C (Zers.) ergeben. * .
Analyse ^γ^κ^Κ^ :
berechnetί 76996 5,70 5,28
gefunden : 77,08 5,67 4,91 *
Bei Untersuchungen der psychomotorischsnAktivität der a-(2-Methyl-3-phenyX-l-indol)-essigsäure bei Musen wird gefundenj daß die genannte Verbindung bei einer Dosis-von 3Ö0 mg/kg (p.o») 74 ^ der motorischen Aktivität der lesttiere unter drückt. Die psychomotprieoh erniedrigende Aktivität wird in normalen Aktivitätskäfigen bestimmt, wobei die in Brit. J. Pharmacol«, S9 46 (1953) beschriebene Arbeitsweise verwendet wird, gemäß dar Haus©9 denen die !Bsstverbindung verabreicht wordan ist, in BraMmssoheakäfige geßetat werden5 die mit einer lichtal©ktrischen Zelle auegestattet sind, öle so eingestellt ist9 daB ©ine' Maas, die den Strahl unterbricht 9 i eine'magnetische"Digitalzähleinrichtung in Betrieb setzt. Die Zahl der Unterbrechungen ä®& Lichtstrahles in einer'Zeitspänna ist ein toseichen der motorischen Aktivität ."der !Tiere und eine Verminderung dieser Zahl bsi &en mit den Verbindungen behandel«- ten Mäusen gegenüber Vergleichsgruppen, di© gleichseitig untersucht werden, wird als Bei-ieia der psychomotorisch erniedrigenden Aktivität betrachtet« Di.e Dosis9 bei der eina derartige Verminderung der motorischen Aktivität beobachtet wird, wird als aktive Dosis bsazeichnete
- 69 *
909 8 3 871543 BA0
BjB1J S111P111J11Q1,!', M · ■ ■"-■■■■ ' ' ■ -'-:/
A. 3-(4-Ghlorphenyl)-2»methylindol [IIs R5
ißt 4-Cl-C6H49R. ist H] . ;
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 6OA !beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 54 g (0,5 Mol) Phenylhydraain mit 84 g (0*5 Mol) a«(4~Chlorphenyl)--aceton in 750 ml absolutem Ithanol und in Gegenwart von 125 ml Konzentrischer Chlorv/assarstoi^sSure, gelöst in 250 ml absolutem Äthanol, hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Gyelohexan um&ristaliisiert, wobei sich 97 g 3-(4-0hlorphenyl)-2-methylindol mit einem Έ s 110 bis 111,50O ergeben.
B. α« [ 3- ( 4-Chlorphenyl )«2-»methyl-l-ißdol ]-@ssigsäureäthy"l-» ester [I; R1 ist O2H5, H2 ist CH39 E3 ist 4^Gl-GgIL;,
R4 ist π, υ ist QHg] -.-■■" ,':/'.-:.:::; :;:;-'v:. ■
Die vorstehende Verbindung wird unter Terwendung d©r im obi» gen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise dusöii von Z5 g (0,15 Mol) Bromsämreäthylester mit 30 § Mol) 3«(4-Chlorphenyl)»2»methylindol in Gegenwart voa: §V8 ^ (0,15 Mol) eltwx' 62 folgen Suspsrtaion von Hatrlnaihydrid ±a Mineralöl in 250 ail Bimethylfomaaiid hergestellt «Aitf&i©^ se Weise werden 45 g i%~[3*-(4-Chlorphenyl)~2^m©thyi*l-iadol| essigsäureäthylestsr als braunes Öl erhalten.,
0. a~[3«(4-'Chlorphenyl)->2~methyl-l-indol]»easigsäüre [I: R1 ist H9 R2 ist, OH59 R3 ist 4"Cl-CgH4, R4 ist H, J ist CH2J
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi gen Beispiel IC beschriebanen Arbeiteweise durch Verseifen
" ~ 70 - .■■■■■ ; ; , ^
909838/1543
von 46 g (0,14 Mol) a-[3~(4~Oiilorpiienyl)-2-ai(stliyl-l-iaaol]- essigsäureäthylester in einer Lösung von 400 ml 'Äthanol und 125 au. 35 #igem wässerigem Katriwahy&roxyd hergestellt. Das Rohprodukt wird swsimal aus Itlmnol ismkristallieiert, wobei eich H9O. g G-[3~(4-Ciaorpli)] re mit einem F..» 133 Isis 2020G (&ers.) ergeben«
Analyse C17H14GlIfO2 :
. C E Ii 01
"berechnet s gefunden :
S ..f.,Jl-,1 .P, ,'P111I111Q, .V.. „ fi?
68 ,11 4 ,71 4 j. 67 Xl ,0-3
68 j 24 ,76 ■ 4 ,62 11 ,61
A. ß-(3
[I: E1 ist C2H5. R2 ist CH35 E3 ist OgH5, K ist H, Y ist OH2GH2]
it 'Λ*.τ lifpTTi 'WVTW ^"n r'f
Die vorstehende Verbindung wird, unter Verwendung der im obi gen Beispiel IB beaohriefossen Arbfitßweiee durch -Umsetzung von 33 g (0,20 Hol) ß»3roffi£iXOpiom"^ur<3&thyX©stei4 mit 3I54 g (0,15 Mol) 3~Phenyl~2-»zne1;hylinciol in G-egsnv/art ?on 7,1 g (0,18 Mol) einer 62 $igon Suspension von latriisaikydricl in Mineralöl in 250 ml Dimethylformamid hergestellt. Auf diese Weiße v/erden 46 g ß~(3~^henyl-vr>;sethyl--l"':U:iclol}-x)X'Oj)ion" säureäthylester als gelbes Öl erhalten.
B. B-(3-£aenyl-2-metIi7l-l«iziacl)«propionsäure [Is E1 ist H, R2 ist GEL·, Rw ist GgH57 Tt^ iat H,' T ist GHpöHpj
Dieι vorstehende .Verbindung ^ix &. unter verwendung der :ΐηι obigen Beispiel "10 'beeciariebeiiea Arbaitsv/sise '/durch Verseifen
V- 71
909838/1543 ■, * . λ ,· -.. ,- .
; - - ;-:- bad ORIGINAL
19Ö8541
von 46 g (0,27 Mol) ß-=»(3-Bienyl-2-aie-fehyl-l-indol)-pafop£oaeäureäthylester in einer Lösung von 500 jal Xthanol und 160 ml 10 tigern wässerigem Hatriumhydroacyd hergestellt· Das Rohprodukt wird aus Xthanol/Wasser umkristallieiert, wobei 21 g. B-(3-Phenyl-2*-methyl-l-indol)-prppioneäure mit einem 3? ε 135 bis 137,50C erhalten werden,, ^ '
Analyse C18E^yKOg s
ο H-H v. ":■■■■■;-';; . /:
berechnets 77, 39 6 ,13 -. 3 ,01
gefunden : 77, 75 6 ,28 4 ,87
ß- (3-Phenyl-2-methyl-1-indol) -propionsäure unterdruckt beim Test in der im obigen Beispiel 600 beeohriebenen Weiea als psychomotorisch unterdrückendes Mittel 75 ^ der motorisehen Aktivität der ÜJesttiere bei einer Dosis von 300.
B s i s
Α» ß- [3- ( 4~Ghlorpli82jyl )-2-me thyl-1-iadol J-propionsäureäthylester [Is R1 ißt 02 H5f R2 ist CE3f R3 iet 4-01-.OgH4, R4 ist H, Y ist CHpCH«] "
Die vorstehende Verbindung v/ird unter Verwendung der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 20 g (0,083 Mol) 3-(4~Ohlorphenyl)-2-methylindol mit 16,5 g (0,091 Mol) ß~Brompropionsäureäthylester in 150 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 3,62 g (0,092 Mol) einer 61 $igexi Suspension von Batiiumhydrid in Mineralöl hergestellt. Auf diese Weise wird der ß-[3-C4-Chlorphenyl)· 2-methyl~l-inaoi]~propion8äuröäthyl8Ster erhalten.
909838/15 4 3
. BAD ORIGINAL
* [Ii H1 irt E, B2 ißt OH3, R3 ist 4-Gl-O6H4, H4 ist H, Y ist OH2OH2]
Die vorstellende YerMndiaiig wird uütar Terwendung der im obi gen Beispiel IG[beschriebenen Arbeitsweise durch Verseifen des im obigen Beispiel 63A erhaltenen ß-[3-(4-Ohlorphenyl)-2-metbyl-l-indol]-propioneäureäthyle@ters in einer Lösung hergestellt, die 30 g Kaliumhydroxyd gelöst in 200 ml Methanol enthält. Bas Rohprodukt wird aus Bensol mntocistallieiert, wobei sieh 8,4 g S-[3-(4-Ohlorphenyi)-2-jneth3rl-l-»indol!-propionsäure mit einem I · 143,5 Ms 145,50O ergeben.
B e i β ρ ie I 64
Α·
oaptoindol [II: E2^ ist COOÖ2H?,-Rj ist 3,4-Methylendi-CgHa, R.■ ist 6-0H-.3]
Die vorstehende Verbindung v/ird unter Iferifendung der im obigen Beispiel 60A beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 3,4-Methylendioxyphsnyl-brenstraubensäui'eäthyleater mit 3-Methylmeroaptophenylhydrasin in iithanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure hergestellt.
B· a-[3^(3
to-l-indol]-essigsäure [I: B1 i«t H, Eg ist GOOH8 H3 ist 3,4-MethylendiO3Ey-CgH> E^iStS-OH3Sj T ist ]
Die vorstehende Verbindung vfird durch umsetzung von Bromessigsäureäthylester mit 3- ( 3,4-HethylendiOi£yp3xönyl )-2-carb-
909838/1543 BADOR]GWAL
ätlioxj-ß-methylmerGaptoiiidol in trockenem lh Gegenwart von Natriuashydrid und Verseifen des sich ergebenden «-[^(Sf^KetiiylendioxysiienylJ-S-carlsäthoxy-ßmethylm®geapto»l-indol]-essigsäureäthyles1;ers [Is R, ist CA* ^2 *β* OOOCgHc, H3 ist,3,4-Metliylendioxy-0gH3r B* 1st 6-CH5S, Y ist CH2] hergestellt, wobei insgesamt gemäß- der in den obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen irbeita» weise verfahren wird.
Be is ρ ieI .65
A. 3-(3j4-Methylendioxyphenyl)-2-hydroxyinetliyl-6-metliylmer-> eaptoindol [Ils Bg ist CHgOH, R5 1stJ^-^thylendioxy-C6H^, R4 1st 6-CH^S] T
Die vorstehende Terbindung v/Ird durch Reduktion von 3-(,3»4**Μβ-thylendioxyphenyl)--2«-carl)atho2y--6-methylineroaptoindol mit Lithlimaliiminimohydrid In am Rückfluß gehaltenem tetrahydro- ! furan und Isolieren des Produkts nach Zersetsung des sich ergebenden Komplexes und des umuBgeeetzten Hydrides mit Wasser hergestellt.
B. a-[3«(394
mercapto-l~Iiidol]«essigsä\are [Is B^ ist H, Hg ist . R3 ist 3s4»MethylQndioxy-ügH5, R, ist 6~GH-S, Y tmt
Die vorstehende Terbindung wird durch Umsetzung von Broiees«" sigsäureäthylester sEit 3-(3t4-MQth2rlendiO3yphenyl)«2^hydrosy-' methyl-e-methyliiercaptolndol in trockenem 33iffl©thylfossaaisid in Gegenwart von Hatriuaihydrid und Terseifen des; ©ich ©rg@» benden a-.[3-(394-Hötliylendiozyphenyl)-2~hydrDsym©t&yl«»6-' iaethylmercapto-1-indol ]-essigsäureäthylQsters hergestellt r wobei insgesamt gemäß der in des? obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise verfahren -wird·". *<v
909838/15^3 "
BAD- ORIGINAL
B ei so 1 e 1 66
A. 3-Benayl-2-aethylindol [Ils R2 ist GH5, R^ ist l B4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obi gen Be.iepiel 65A beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 2-Ehenyläthylmethylketon mit Phe&ylhydrasain in Äthanol in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure hergestellt.
B. a-(3-BenByl-2-methyl-l-indol)~esßigsäure [I; B^ ist H, B2 ist OH5 , U3 ist CgH5OH2, E ist H8 Y ist GH2J
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von Bromessigsäureäthylester mit 3-Benayl-2-methylindol in trockenem Dimethylformamid i». Gegenwart von Hatriumhydrld und Versei fen des sich ergebendexi α-(3-.Bensyl-2-ffiethyl-l-indol)-essig- säureäthylesters hergestellt, wobei-insgesamt . gemäß der in den obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise verfahren wird.
Beispiel 67
A.; 3-(4-Chlorbenzyl)-2-metliylindol [Ils Eg ist GH5, R3 ißt
, E4 ist H]
In zwei getrennten Ansätaen werden 25 g (0,093 Mol) 40 g (0,15 Mol) 5-(4~0blorben8oyl)~2-metitylin&ol, gelöet in 250 al baw« in 350 nü. SPetraliydrofuratis, in jedem ^sIl su einer lösung gegeben, die 0,25 Hol Diboran in 250 ml l'etra~ hydrofuran enthält« Die Heaictionsmißcbungeis. werden in federn Fell 1 1/2 StunderA am Eückfluß -gela&lten* auf Baumrcemperatu abgekühlt und das äberschüsaige TJiboraa wird durch Zugabe einer kleinen Menge ¥asßer aerstrört. Me beidöxi Ldeungen we-
- 75 909838/15 4 3
BAD ORIGINAL
werden, dann vereinigt, iia Vakuum zur Trockne gebracht» das zurückbleibende Material wird in etwa 1,5 Ltr. Essigsäure« äthyleeter aufgenommen, die organische üösung wird mit.Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Irockne gebracht, wobei sich 64 g , 3-(4-Chlorbens;srl)-2-methylindol ergeben·
B. a»[3--C4---01ilorbensyl)-2--methyl<-l-indol]--essig-»säur©äthyl·- ester [Ir B1 ist GgH5, Rg ist CH5, R5 ist 4-Cl-C6 E, ist H, Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel IB beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 18,4 g (O8Il Mol) 3-(4-Chlorbenzyl)-2-methylindol in Gegenwart von 5,1 g (0,11 Mol) einer 52 #ig©n Suspension von ftatriumhydrid in Mineralöl in 250 al trockenem Bimethylformamiä hergestellt. Auf diese Weise werden 30 g a-[3-(4-Chlorbensyl)-2~methyl-l-indol]~esßig«3äureäthylester als rotbraunes öl erhalten.
C* a-[3-C4
[I? B1 ist H, R2 ist CH3, R5 ist ist H, Y ist CH2 " .
Die vorstehende Verbindung wird unter Verwendung der im obigen Beispiel 10 beseJiriebenen Arbeitsweise durch Verseifen von 30 g (0,088 Mol) a«.[3-=»(4-Chlorben3yl)-2-methyl-l-indol3-essigsäureäthylester in einer Lösung von 0OO ml Ithanol und o 2ÖO ml 10 #igem wässeriges» I*at:eiiimi).yaro3cyd hergestellt» Das ^ Eohprodukt wird aus Benaol umkzdstallieiert, wobei sich ω 7,3 g a»[3-(4-Chlorben^jl)»2-methyl~l-indol]-eseigskure mit/ •s. einem P = 202 bis 2050C ergeben«, ' V- \ ^r- X-, ;- \v
^ Analyse
ω G H ET Cl
berechnet: . 68.89 5,14 4,46 1
gefunden t ■ '. ' 69.02 5,20. 4,42 · 1
,, ,' ' » 76 -■ ■■■■.
^ ' BAD
B e j s ρ i e 1 68
[Xl E1 ist ITa, R2 ist OH5, R5 ist OgH5CO/ H4 ist H, Y ist
-QH2CH2J: - - > _ „„'„„„;.,; , ■
7 g (0,023 Mol) S-(3-Benaoyi~2---mßtliyl«l-inäol}-propionsättre werden in der Mindestmeng© Bimetiiylforms-said gelöst, der pH der Lösung wird mit 10 tigern wässerigem Natriumhy&roxyd auf 10 gestellt, die Mischung wird auf 500O erwärmt u&d mit 100 ml heißem Wasser verdünnt. Beim Abkühlen scheidet sich ^
das Pfodutet als kristalliner Eeststoff ab, der gesaBaaeltp mit ™ Wasser und dann mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Aceton uffikristaliisierfc wird9 wobei sich 2,6 g ß»(3-°B©nsoyl-2-Hiethyll«indol)-propionsäureaatri-umBaXs ergeben.
IjLiLs. B.. L, lL; §9,
A. 2-Methyl-3~(3-phenyl»3«oxo~l-propenyl)~indol [II: Rg ist CH3, R3 ist CH=CHCOC6Hj5, R4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird öurcli Unpsetzung von 2"-M©thyl« 3-indol-oarboxaldehyd mit a-BsnsoylessigBäure&thylester in I^ridin und Verseifen und Decarboxylierung des.sich ergeben« den 2-Methyl-3~C3~phenyl-3~oxo-2-carbäthoxy-»l«propenyl)-indols hergestellt.
B. a-[3
säure [If R1 ist H, Rg ist CH3, R3 ist CHsGHCOCgH5, R4 . ist H1 Y ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von Bromeß-
- 77 *-■
909838/154 3
BAD
siggäureäthylastar mit 2-Möthyl~3-* ( 3»phenyl«3-o:xo-l-propenyl ) indol in trockenem Mmethylforaiaisid in Gegenwart von Natriuiahydrid und Yerseifen des sieh ergebenden a-[3-(3"Phe33yl-3-οχό-1-propenyl) ~2-methyl-1-indol j-essigsäureäthylesters hex?« gestellt* wobei insgesamt gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise verfahrenwi3?ä.
B e. i s ό i © 1 70
[It K1 ist Hs E2 ist OH3J R3 ist 4-OH3OOiHO6H4OO1 E4 ist H YiStGH2GH2J . ;
Eine WLBQhVHg ύοά $93 g (Q9018 Hol)
ffiethyl-l-indolj-propioaßäureät&ylealitr und 25 anliydrid wird auf einem Dampfbad- auf 60 0Q ereräxmt> Bi® SGliungj aus dex* sioii ein reicJiliclier Mecl©ssoliläg"äbs.e1;st9 wird rait Wasser behandelt, jstun EüölsflisJB ©rMtstp gekeilt xmä der sicli.abscheidende Faststoff -.wi-rö■ gesäaaaelt land mit ser gewaschen, wobei sich 11 g eines cremefarbenen !Feststoffes ergeben« Dieser wigd aus Ithaaol iuaia?ist.al:ll· siertj, wobei sich 6,0 g ß-[3(
P l-indölj-propioneäiireätliylsetes mit einem P =3 188 bis-■ ergeben. Dieses-Produkt'wird in Batriiamhydro^Ü "unter dung der Jm: _obigen Beispiel; 10 besohriabenen. Arbeitsweise ¥erseift vmä das Eohpro&ikt wird; aus Apetonitrll ,
tJjalcristallisiert, wobei sich die ß-p«-C4~leetylaioinob©ii-2oyl )»2«methyl*-l^indol-]-propionsäure mit einem F a 215 bis 2180O ergibt. .
a- (3~Bensoyl-2>-iaQt£iyl-4 ? 5^»7*"-te träayäro-1-inäol )-essigsäBre [las B1 ist H, H2 ist GH«» H^ ist OÄOQ, H^jlst H9 Y ist
Die Umsetzung von S-CS-OxopropylJ-eyclohexsnpn mit Qljoin
909838/1543 * 78-
S;-^'V;^-'T^ '.".-; : ;. ' "- ' / ; :* BAD ORIGINAL·*
19Q8541
in Eisessig "bei Häumfemperätur ergibt α~(2~Methyl-4»5,6,7-t9trah.ydro-l-indol )-essigsäui?e» Diese liefert bei Veresterung mit Äthanol in Gegenwart vonSöhYrefelsäureund Umsetzung des !Produkts mit Benaoyichlprid in Gegenwart von
oäss? BortrifluoriA &^{3^BmmQ^2^meiiii^l^
l-in^^
der Verseifung unter Verwendung der im obigesi Baispiel IC besehriebenen jixbeitswjsise <x- C3-Benaöyl-2Haethyl-4,5»6, I^ teträhydro-l-indoi)*esslgsäure^ ergibt^
«4,5»6 ♦ 7-
säure [las R^ ist H^ Hg iptOH-i S, ist GgHcCOf R^ ist H, Y ist CH2CH2]
Die vorstellende Verbindung wird gemäß der Sm obigen Bei spiel 71 beschriebenen Arbeitsweise durcn Umsetzung von 2-(2-Oxo-l-propyl)-oycloae3canon niit ß*-ilaji.in in Eisessig, Veresterung mit Äthanol in Gögenv/art von Schwefelsäure, umsetzung des sion ergebendön iS^ig-MethylHsSiöi^-tetrahydro-l~indol)«"propioiis8tureätliylesterB mit Benaoylchlo- rid in Gegenwart von Zinn-IV-chlorid oder Bortrifluorid und Verseifen des sich ergebsndea fl«(3-*Benzoyl-2-methyl-4»5»6,7-tetrahydro-l»indol)-propions|lurekthylestera hergestellt. .
B el s ρ 1 e 1 73 . ;
α- [3" ( 4-tfhlorbenaoyi )-2^Diethyi--4,5,6^tetrahydro-l-indol]-eBsigsäure [las E^ 1st E9 H2 1st CH^j^ R^ ist 4-Ol-CgH^CO, R4 ist H, t ist CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durah üiasetstmg von BroraeSBigßäureäthylester mit dein im obigen Beispiel 71 beschrie~ benen ot-(2-M©tayl~4-, 5»β»7-tetiiiahydrO'-l^indol)-essigsäureäthylester in G-egsnwart vem Z'inn-IV-cislorid oder Bortri-
909838/1543 " 79 "
' ,BADOBiGtNAL
1900541
fluorM gemäß der im oblgen Beispiel fl" beitsweise und Verseifen des sieb, ©rgei>©nxi©3£ tranaoyl) «2-siöthyl->4 $ 5 f β $ T-tetraiiydro^l^iäiol äthylesters gemäß der im ©big@Ä Beispiel "Iß-Arbeitsweise hergestellt«-. . - , -"'.-■--.
«2-me thyl«4»516 propionsäu3?©äthylest©3?: [las E* ist H8. Ep^iM .GH*P. Eg ist.
Ε, ist-H,-T ist
Die vorstehend© Yerblndrag wird durch 1Ms@t mmg bensoylshlorid mit· dem im obigen Beispiel 721 bei
ia Gegenwart -von 2i2ia-I¥«qhlorIä. ©der B©rts?S£li2©r±el
laß der im oMgen Beispiel 71 bssetei©fe@s®ii/.te"fe©£tsif©i©: und Verseifen des -eich ergebendes- β-[5^(4=·οΜ,©2?^®Β^®^1)»2· methyl—4 ρ 5«β s 7-tei"eahydro°-l^iaäol-]«»prop±oae· gemäß der im obigen Beispiel 10
hergestellt« -
'eeeigeSLure [Ia:; E^ ist H„ R2 ist CH5a E3 - ist 4-ÖH^OgH^OO
Die vorstehende J®zhinä\mg 1WlXu, .durch-Umsetsuag. T@a "bensoylehlorid mit dem im obigen Beispiel 71 «-( 2~Methyl-4 9 5 j 6 \ 7- tetrahydro~l«indol }-i in Gegenwart von gSiim-IF-chlorid oder Bortrifluorid gemäß
909838/15Λ3 ;
mm^m--:: . -- " - BAD ORIGINAL
im ;obig@a Beisfiel 71". beschriebenen Arbeitsweise uad Ter-
in ©blg-©a Beispiel 2,0 ■I@astol®'be2i@n:
^4 s 5 s 6-.» [-las B^ ist H» 'Rp ist-'OE^« S^ ist
ist H3 T 1st " '
3Di® vorstehende ¥ss-"biiad.img wiri^ durch .Umsetzung το%; ^Otol
mit daa im. oMgea. "Beispiel T2 ' 5« 6 g T^tetEaliydro-l^iKäol }«prop:ioiisätt3feätiiyl- ®st©3? in Gegenwart iron 21$ϊη·»Ι¥-ο3ιϊ©κΊά odei? Borteifliiorid g©mä® der i® obigea Beispiel 71 beschrleTigasa-. Arbeitsweise
ffiethyl«4 β 5 j 6 s T-tetraliydro-l-in.äol ]^röpiO2islitü?eäth>idster s ■gemäß der im oMgen Seispiel'-1C- beschriebenen .Arbeitsweise.
B. e i SJi IeI 77
[Ii H^ ist B.v ist CH3, .R3 .ist GgH5OOj RA 1st H,. T ist ()] "
Die vorstehende ITarbindung ^iC-ird dtirch ilaisetsiing τοη ..9?δ g (0-,05 Mol)-;v«tooaibutterßäT5uieäthyleste3?- mit. Xl g (0,05 Mol) ^Benäoyl-a-metliyllRdQl in 80-''nO.. Slaethjlf oxaiotoid- in öegsnwart -von 2?06 g. (O9-. 05 Hol) einer 60"^ig©n- Suspension 'sroa Hatriiaahydrid gemäß der Im obigen Beispiel IB Tsößöliriebsnen Arbeitsweise: tmd Verseifen-des. .sieh ©rgebemtsn τ-(3
- si
909838/1543 BAD
@ßlirieb©a@a JüJeltsw©!®© h
2«mal aus Essigsäure&thyX®
sieh 6sl g Y«C3«3©nsoyl«2~raet^l=l™iadol.}«i}Titte^®ä)a37@ geben, -die teilwslBe lie'i 132 Ms "1350C tmd voll
151 Ms 1530C echmilat o ' . . " -
[5-(2-Puroyl)<
I1 ist H9 H1
SzGOO, T 1st
!1I1 ist H9 H0 Ist OS9-O B« isf 2-G.*H«0-G0» R-, ist
Die ^Yorstehende Ter'biadisig wi^cl dusch -Uiae&tssimg- voa Fuxoyl)«2»raetiiyl«S«l^ö^oxy^l«in4ol3^Mtte^ mit.
säiareaxihydriä la Clegenw&gi von.
l-indolJ^esBigsaixr© [Is S-, IBtE9 Sp iet GOOH9 R», ist
ist 6-Ghso/X ;ist
3)1© Totstellend© YerMMimg wird -äiiroli iFmsetaiang vo» α (3 s'^ISetliyl
essigsäure mit. 1 Mol
hergestellt
i»doi].-.ee&±gBaurö:'El: % ist H9 R2 ißt COOH, H5 ist ■394-Methylendioay-OgH-, B.A ist '6-CE3SO2, T ist; J
Die ' vorstehende Vesb-indimg wird -durch:-:Üi&setzti!ag -von W: 9GL9838/1543 - 82 « ' Γ
"';-.: "" / ν \ .--: :; .badoriginal;
[ 3 ~(3- 9
sit 2 Mol,' Wasserstoffperoxyd in 33ises~ ©ig "-bei Bamteiaperatur
H9; H2 ist OH59 R Ist 4-OH5.o-.OgH.CO, IL
," τ -istCHJ]
Di©-vorstehende Verbindung, wird durch tJsasetaung
"la trockenem Birnethylformaisid- in Gegenwart v«m liatriuahydrid und ¥e3?s®if en-des sich ergebenden ω ■=>■[3«·C4β"Meΐhoayben2oyl)"- --S«2Il@thyl^l«inäölJ"'heptasιsäu3?eäth^'lester0 mit alkoholischem Alkali hergestellt s wobei inagesarat gemäß des? in "den obigen Β@1@ρ1θ1@η I^ iaad 10 beschriebenen- Arbeitav/@ise verfahrea'
Γ T-T ° 1? "1 «·{"
XBu ^sfi-By^iviiisUia:«/^^^ ? *·*·α' IST»-Jl ι
- - ' : 1^ ^ 'S σ τ fJi ί^ ·^ /L ^
Ί giTyiTT?T*>*lt nr i tf >?| 'r''7?^ *ΐ< ΐΓ"Τ?1ιΠ'*ΤΓ* Τ^Γ1ΐΤ riI^T'
Μ© Torstehende Yerbiadmjg wird unter Terw'end.raag der im obi gen Beispiel 60Δ beBcliriebenea Arbeitswaise durch von Hiesiylhydrasia mit Methyl-3s4?5
in Segenwart voa anorganischer Sämre aa
B. ß- [ 3*( 3,4»5-2riiae thosrjrphenyl) -2-ffiethyl-lf-lndQl j-propio».·= säure [Is' B1 ist H9 R2 ist GH3* B3 ist 3,4» E4 ist H9 T ist ]
Die vorstehende VerbindTmg wird dux-oh Umeetämig τοη ß-BrompropiOBeäuraäthylester mit 3- C 5, 4· · S-Srimöthosyplis^rl) -2-methylindol in -'Groeteenem UimotJiylforsamid in Gegenwart von
909838/1543 — S3 ■=»
BAD ORIGINAL
bei iasgesaat gemäß der la &@:
3,3 Üat
si@3?t am© !©©tontteil) Bei
IeI 83
säure [Iaι H1 ist Hs T ist GH,
ist CH
Hie vorstehende- TerMadtmg wird hergestellt 9 "■ iadeia. eine Bensollösmig vcoi GycloliexaaörL.isad: »Py^olidia l 33eao.«Ste3?fc-»3?allig am Rföctef IuS . gehalt en wird. v um jalxih •bends Gycloliesaaonpyrrolidiiieaaaaia in am Eüokflmß gsixaltenear Methanol mit a-Brom-ft-phexiylacetom ■aamgösetst-tiadveaschließszid mit V/asser ■ hydrolysiert wi-sä- wad iaäem das sieh ergebende 2«-Cl-Plöeayl«»2«-oxo-propyl)"°cyGl:oliesaii©n- iai:t ■umgesetst wirds i'/obei, die im. obigen '.Beispiel 71 ne Arbeitsweise !verwendet wird«
Bjisji e 1 84 "".■■- ■. -■' 7 : -
a- O-C 2~Thenoyl )-2~biqthyl-l-indoH-J-propioasäiaE®.-[Ii H2 let CH5, E5 ist 2-G4Ii3SOO, R. ist H9 Ϊ ist CH3GH]
ist
Die vorstehende-Yerbinäung wird durch ümsetsnmg^-"von 10' g (OpO42 Mol) 3-C2-0!henoyl)-2-inethylindöl:mit 795 g''(0,042-
909838/1543
BAD ORIGrNAL
In 100. Ä 'tEoe^esem 3rV^5-.g ©in©® 60 $ig©n
-2-5 bis 189° O
[Ils Hg ist-OH*,-. H« ist
H. ist 4] ' \ ;
5.
.331© vo^stelieads-Verbiadtaog .wird unter'" V©E\«OÄduag der Im -obdLgeu Beispiel IA besöhriebenext Arbeitsweise äuroh Um-» eetaiing voa 14eÖ g (0tl Mol) Benzoylcliloricl in 50 kü. Ither mit dem.Grignard-Rsagenö hergestellts öaa aus 14»52g (0,1 Mol) 2,4-Dimeti!iylindol imd 35>ml (Q,099 Mol) eimer 3-molaren itlierlSsuög voa itfejlmftgnesiiiJSiteomJrd is. einem Geseuat"vbltim©n voa ©twa 150 rol absolutem !thai? iiergestsllt wird. Auf diese Weise werden Ϊ4ί2 g 5~B©ai3oyl~294"diraethyl~ indol mit einem Έ «= 174 bis 1750G (unkorrlgiort) erhalten.
B. fl- ( 3-Benaoyl« 2,4-dime thyl^l-indol)
[Is E1. iat H-, R2 ist OH3* H3 ist O6H5OO9 . ist 4-0H3 , t ist ]
Die vorstehend® Verbindung wird düröh Umsetsimg Ton 9 g (O9036 Mol) 3-B©n2ioyl~294»dimetliylinaol mit iS-,5 g (0,06 Mol) ß-BrpaLpropionsäureäthyleater in 100 ml trockenem Dimetnyif ormamld in .Gegenwart von 1,6 g (0,04 McI) einer 60-#ig.en Suspension von Hatriümhydrid in Mineralöl 'und
909838/1S43 ""^4· BAD
-1:9:
sieh @rg©b©sidea
Produkt wird
wobei-sieh β?β4 g
dol)°»proploasäur© mit ©inem 3?
giert) ergeben.
A · 3"(.3 3 4-Dime-fchy3."benaoyl)-2-irat&ylindal·. [ II ? S9 ist■ OH39 I3 Ist 5AAGE3) Q6M^QOs I4 istH], . " -" ;■■/.-". ;/V
äß-"- der im
2592 g- (0gi5 Hol) 3p4-33i®©thjIBens0jXelööi?id "la 5
r mit dsm feig&a^d««Beage&"s liergestslltg da® » g,15.'MoX) 2-Meth3flindol .und. (
einer 3-molareii. lth©rlösnjig""froa" lt eiaem- o-aeamtvolumes. von ©twa 200 A absolutem gestellt wird..-Das Roäproäulst wird ans SssIg estei? umkristalllsiertp wobei Biek IS9 9' g S-benao3rl')-2-methylindol mit·' einem Έ «b 204 bis korrigiert)-ergeben. ' ." . '. . ": '■"."-. . V-;;
B. fl« [ 3- ( 3»4-^imet!b7l oeiisso jl ).«2-nU3 thyl-l-ladol J säure ([Is H1 ist H, Eg ist OH753 Z E. ist H, Y ist OH2OH2] '
.Di© Torstehende YerMMimg wird dnroii JJmsQ.t!3\;mfe iron (0s06 ,Mol) 3-(394
909838/1 5:4 3
taw®xt Y@a 2s66;g (0j>Q6? BoI), ein
ton M&t^pmtjätlu. la Mineralöl und.
ait
gemäB der In den- obigea Beispielen. IB/uäd lö .'besclirie'beaesi Arbeitsweise, 'äergestellta .Das .eo_. ateaiial wird aus; Aöetonit^il iistoistallisi^sti 10 9 5 g. ß- [ 3- C 3 s 4-3Μώ»thlji'oeaeoyl }-S«=-metliyl'«lmit einem "3? «■ 182 "bis 1850O-:
A. 3-(3i5^I)imeth^benap3^)-2-methyllnaol'.''[IIi- % ist
ist 5g5°(CHg)^Q6H5OOg R4 ist H]
Die vorstehende ¥er"bindiang wird gemäß der im _ oMgen Beispiel IA bescbriobenezi Arbeitswöis© durch TMsetsimg 'von
37»6 g (0g2 Mol)\ 3-s5-Iime'fchylböazoylcK!.ori<3L in XDO au
Xliiier mit dem 6-rigiiarcVReagsme liergeet€;lXt, das aus 26 ? 2 g (Q,2 Mol) 2-Methylindol rad 70 ιΛ · (θ 9 21 HbX) einer
3-molaren XtherlöBimg von itfeyliaagnesiviabx-OBiid in
eiaem öesamtvolumea yoa-;-etws-.270 jt«! ateoltttea Itlier
hergestellt wird.' Das Roliiiroö'iilct wird aue Ss-sigsäureäth^lester vjsltyistallisiertj "woljei. s-iok 30 -g 3-(3,5-M-meth3rlbensoyl)»2~a8tliylimü.ol "mit einem "i1 « 256 bio 25S°0 (imTrorrigiert) .ergeben-. .
B. · ß-[ 3·^(3,5~£im'ei;Jiylpeae'o^l)-2-pustlijl~l-»indol.]-px-opion säua^ [Is E1 ire Hj B2 ist GH^i B^ isi S
Ei ist H,;-Y ist-
Me yosstelieade VerMadung wird d-a:ccli Umsetsizag νοη 26 g (0,1 Mol) 3-0.5-3>lme"tJ^lboaaoyl)-2H^tbyiln'äoi' m±-fc 19 g
87----
Mol) * ß^Bromproplonsäinre&thyleeter in X5Q,. ml--'Dimethyl=
formamid in Gegenwart von 4»35 g (0,11 Mol) ■ einer, ßX.^igea Suspension von Natriumhydrid in.Mineralöl und Y®rseif©n des. Rohprodukts,, des ß«-[3=C3i5~Mmetto.yJ.^fMOjl)<= l-indöl]-propionsäureäthylesteres mit .metli&noli.eohemtriumhydroxyd gemäß der in.den obigen Beispielen.IB wiä .XG beschriebenen Arbeitsweise heicgesteirt. .Das so erhaltene. Material wird .aus Acetonitril uxakristallieiert-, wofeei. sicü.. 14 g ß-[3-(5»5-MmethylbenBö^)-2'-fflethyl-=l-inäol-]~pröpionsäure mit einem* .P -, 152 bis 154°0 (unkörrigiert)
A. 3-(4-Methyl-3->flüorbezuEoyl)-2-iaethyliudQi [Il R3 ist '4-CH3-S-P-C6H3CO, R4 ist. Hj ■.' ■ '
vorstehende Verbindung wird-gezaäß ~der. im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch limßetsung voa. 27 »2 g . (081β MgI) 4-Methyl-3-£luorben8oylohlox(id in 100 ml.-Äther-■-. mit dem Grignard-=Reagens hergestelltp- das_ aus 2O9? g.-.COo-lS-Mol) 2-Methylindoi und' 55 2Λ (O5II Mol) ;einer:.3»molaren;L8»- sung von Ät-hyl.magnesiumbrosiid in absolutem Äther hergestellt. witrao Pas eo erhaltene Rohprodukt wird aus EesigsäureätHylester 'usikristailieiert-, wobei- sieh""3,5»7 ;g-'-3-(4-=Iiethyl«3-- .'. rfluorbenEoyl}-2-raethyl;liidol mit einem P ** 209 bis 210» 50G. : (unkörrigiert) e
ß~- [ .3« {4«Me thyl" 3"f luorbensoyl) -2-ISe thyl-i-indol J-^pröpi on säure [Ij R- und B^ sind H, ■ R« ist GH5p R3 ist 4-CH3-3-»P-O6H3CO, Y ist QH2CH2J: Λ
Die -ν or stehende Verbindung wird durch Umsetzung von 19 s 55 g (0,073 Mol) 3-C.4-Methyl-3-fluo^ben8oyi;}-2rme.thyiindol'mit. : '
909838/1543 Ί .s .,.; BAD
3.3,9 g (0,077 Mol) ß^Brompropionsäureäthylester in 100 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 3S2 g (0,08 Mol) einer 60 #igen Suspension von latriuinhydrid in Mineralöl und Verseifen dea Rohprodukts8 des 0*-[3e-(4-=Hetayl-*3™Xluorbenzoyl)«2-methyl-l='indol]~prOpionsätireätliylesterSj mit methanolischem .alkali gemäß der in den "obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise Hergesteilt» Das Eoh~ produkt wird aus einem sauren Medium isoliert und aus Acetonitril unikristalligiert, wobei sich 173 g ß-[5-(4-Methyl-3-fl^,o»ben2oyl)-2«=m8-thyl«l~indol-]-propionsäure mit einem E-* 193 bis 196% (unkorrigiert) ergeben»
Bei &_p i e 1 8j : ■■ .. - - ·
3r(4*«lluor1>en803rl)-2«ffletuyll&do7. [Ils E2 ist-CHj ist. 4"E-OgH^OO, R4 ist H] ■'■'...
j,
Die vorstehende Verbindung wird durch. UBisetsrang von 25 g ■ . C0916 Mol) 4-51luorben3oylclilorld in 150 ml absolutöm Äther mit dem Srignard-Reagens hergestellt9 das aus 20 s7 g (0"r16 Mol) 2»Methylindol und 55 ml (0*17 Mol) einer 3-molaren Ätherlösung von Athylmagnesiuabroiaid in insgesamt etwa 250 ml Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Essigsäureäthylester uaikristallißiert» wobei sich. 17 g 3-,(4^fluorben530yl)-2-methylindol als roaaiarbene Kristalle ergebene
Bo fl-i3-i4-i>luorben3oyl}-2<=aethyl«l-indol3-propionsäure ■ [I: B1 und R4 sind fi> Tig ist OH3, R3 ist 4--F-O6H4OO9 Y ist GH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 16 95 g (0,065 Mol) 5»C4i-lluorbenaoyl)^2-aethylindöl mit 12?4 g
-, 89 909838/1543
■ rs as sy
(0,068 Mol) e-BrompropioiiBäüreätliyleeter ;ia 15 al:' nem Dimethylformamid in'Gegenwart τ©χι 2a84 g- (0*οΤ2: einer 61 folgen Suspension 'von 'Hatariumhyärid in Miaieraidl : und Verseifen des Eohproäuktss das J-[3^(4i=^uQ^ens©^^ S-methyl^l^lzidoi]-propion©äureäihyles-te.rs9"-.'.mit"-met-hem©!!·^ schein Alkali gemäß der in den obigen. Beispielen IB und :1ο beschriebenen Arbeitsweise hergestellt-,. Das. Produkt;wiM"; aus einem saures Medium Isoliert und aus ieetoaitril unir .kriatallieiert, wobei sick-.14">5 g ß-f5-C4^MuoEl)eng0yl)«2 methyl-1-indöl ]-propiansäure, mit einem Έ = 215 ,Ms 219%; (ualcorrigiert) er
Be J-S1-P- 1 el 90 " \-~:~:
[ils Rg ist
ist -j-P-CgHJCO-, R4 ist H]
Die vorst@3bieade Verbindung wird gemäß der "im obigen B@l=> :; spiel IA beschriebenen Arbeitsweise öu^eii Umsetzung iron' _■"/ , ■ 31.6 g (0,20 Mol) * 3-SluprbenzoylohiOrid- ±n IGO rol-äbsolTi-·. tsm Äther mit dem Grignerd^Heagens hergestellte das aus-, : 26,2 g (0,20 Mol) 2-Methylindol und 70 ail (0Β2ί Mol) ■ einer: 3=»mola^en Ätlierlösung von. Ithylmagnesiumbromid in-i:nsge°'-. -. samt etwa 270 ml. absolutem Äther hergestellt- .wird» Pas : . -f Rohprodukt v/ird aus Eseigaäureäthylester uiakristalli- ; ■ siert» wobei sich 22 g 3-°C 3-Iluorbens5oy.l)=2-°methylindol - als cremefarbene Kristalle ergeben» .. ■ : -
Β» S-[3= C3-FluorbenKoyl )-»2-aethyl~3L~inäolJ-propionsäure. . [Ii E1 und R4 sind H, R2 ist QEy R3 ist: 3-^0^00^ \ γ ist CH2CH2] -.-■■- ; ; ;;■■■-. ;,
Die vorstehend« Verbindung wird durch "-umsetzung -.von-. 22,5 .--g -
- 90.
909Ö38/1543 ! :
- ' ■ -.■; -■■:': ■■"■■·■ .\ '■:■■. ■'■■ - . BAD
(0,089 Mol) .3«(3-^iior1)eaBQ3fl)-2^meth9iixidöl mit 16,9 g (0,093 -MoI-) ß~Brompropioneäureäthylester in 100 ml trockenem Dirnethylfomamid in gegenwart von 5?9 g '(O«098 Hol)" einer 61 $igen" Smspeasion ws HatrAwaihydrid: in Mineralöl und.Tereeifen dee Produkte,-des-ß-»[3-(3-3?lttorlien8oyl)-2-methyl~l~indol ]«propionsäuxeäthyieB'ters 9 mit tsethanoli^ schem Alkali gemäß der in den obigen "Beispielen IB und 10 beschriebenen -Arbeitsweise hergestellte. Das Produkt
wird aus einem sauren Medium isoliert und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 15,7 g ß-[3-(3-HLuorbianaoyl)-2-methyl=l-indol]~propion£3äure mit einem J1 s? 179 bis 181P 50C (unkorrigiert) ergebene ■
B e^i.-a^.i e In sfrSk . ' : '
3»C2i49e-Trimetlqrlbennoyl )»2«meth3rlindol .[XX i H2 ißt B R3 1st ^^e
Die"vorstehend'©"Verbindung wird gemäß ö®3? im obigen Beispiel IA-beschriebenen Arbeitsweiß© durch Ilmsetsnng von 40 g (0,22-Mol·) ■2»4,6-IrlmethylbenaoylohlöTid in 50 ml JLthyläther mit dem Srignard-Heiigeas hergestellt r. -da-ß aus 28 „8 g (O922 Mol) '2-Hethylindpl: wad TT95 ml' (0,23 Mol) einer .3-iao= laren LÖsiang von Äthylmaguesiumbr-omid. in iaagesamt "etwa" 275 ml absolutem Äther" hergestellt wird <- Ati.t diese Weise werden 54 g 3-(2,4',6-Trime1^lben8oyl)-2«=Biethyl-inapl erhalten., woTon eine KLeiae Probe aus Es.sigßäu:e®äthylester umkristallisiert wird,, wobei sich ein Material mit einem P s 261 bis 2680C (unkorrigiert) . ergibt0
B. ß-[ 3~C 2,4 ν :6-Trimethyl "oeiiaoyl >-2-methyl-l-indol ]-propionsäure [I! B1UUd H« sind Hy Rr. ist GH35 R5 ist . ,.
2?4f 6-(CE3 F5O6H2CO, Ϊ ist OHgOH2] ' '
Die vorstehende Verbindung wird durch Uißsetsung von 20 g
'- 91 - ■ "
909838/1543 BAD
(0,073 Mol) 3«( 2,4,6~3!rimethylbeii3oylj-2-methylindöl mit 13,8 g (0,76 Mol) ß-Brompropionsäureäthyleoter in 200 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 3*16 g (0,079 , Mol) einer 61 $igen Suspension von Hatrituahydrid in Mineralöl und Verseifen des Produkts, des. JS-[3«(2>4f6-a?rim0thyl« ben5soyl)«2°raeti).yl«l-indol3-=>propio]!?,säu,reät3iylester8s mit me« thanplieehem Alkali hergestellt. Das Rohprodukt wird aus einem sauren Meditun isoliert und aus Acetonitril umkrißtallisiert, wobei sich 14,8 g ß-[3-C2,4s6«'Erimethyll)enzoyl)«2-methyl-1-indol ]-propionsäure mit ©inem 3? « 150 bis 152»5ο0 (unkorrigiert) ergaben. .
B1B1 I11B y I1 e,I1111 92 - -' . -;
A0 3-(3-Metlioxy-4-methyll3en!soyl)-2~methylinaor [Ils Eg CH,, R3 ist 3"»QH 50-4-CH3 G6H300? R4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird gemäß der im obigen Bei«? spiel IA beschriebenen Arbeltsweise durch Umsetzung von 31t3 g (0pl7 Mol) 3-=Methoxy-3-methyibensoylchlOrid mit dem ßrignard-Reagens hergestellt^ das aus 22,2 g(0,17 Mol) 2«Methylindol und 62,5 ml (0,19 Mol) einer 3-molaren lther° lösung von AthylmagnesiumbrOmld in irisgesamt etwa 265 ml absolutem Äther hergestellt wird» .Das Rohprodukt wird aus Eßsigsäureäthylester umkrist&llisiert s wobei sich 22,6g 3-'(3»Methosy-4-methylben8O3ri)~2«=methylindöl als blaßrosa feststoff ergeben.
piosisäure [I: R^ und H^ sind E9 R2 is* gO"4-GH3O6H5OO, Y ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 22
909838/15Λ3
BAD ORIGlNAS=,
Mol) 3»(3-Methoxy-3-methylbenzoyl)-2-.methylindol mit 1594 g (0,085 Mol).ß-BrompropionsäureäthyleBter in 100 ml trockenem DirnethylformamldinGegenwart von 3»53 g (0,089 ' Mol) e£ner 61 $igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und ?erseif en des Produkte, des ß-^-CS-Methoxy^-'iiiethyl-. benasoyl)«2~methyl-l-indolJ^propionsäureäthylesterB „ mit methanolischem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt«, "Das Rohprodukt wird aus einem sauren Medium isoliert und 2-mal aus Acetonitril umkrietallisiert, wobei sich 13,7gß-[3»(3°Methoxy-4-methylbenzoyl)«2-»methyl«I«indol]>=propionsäure mit einem P = 173 bis 1750C ergeben, j
Beispiel ffi-
A. 3~(4°Ä"thylben!soyl)-2-methylindol [II: R2 ist GH5, E, ist 4-C2H5G6H4CO, R4 ist H] -
Die vorstehende Verbindung wird gemäß der im obigen Beispiel-IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 29»7 g (0,18 Mol) 4*-Ithylbenzoylch3.orid in 15ü ml absolutem Äther mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 27,8 g (0,211 Mol) 2»Methylindöl und 71 ml (0,21 Mol) einer 3-molaren Ätherlösung von Ithylmagnesiumbromid in insgesamt etwa 270 ml abBolu.tem Äther hergöBtellt wird. Das Rohprodukt wird aus issigBäureäthylester umkrlstallisiert, wobei sich 24 g 3-(4~Äthylbönzcyl)-2-methylinapl ergeben.
Β» ß«=[3"°(4-Äthylbenzoyl)-2-»«iethyl°l'ä'indol]-propionsäure [Is R1 und R, sind H, Rg ist QH3, R, ist 4-C2H CgH4CO, T ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 23 g
-93-- ■: .■-■' -
909838/15 4 3
. (0,088 Mol) 3«(4-Äthylbenaoyl)-2-m8tnylindoi mit 16V6 g (0,092 Mol) ß-Brompropiensäüreäthylester in 15Q ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 3>48 g (0,096 Mol) einer 60 $igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des Produkts, des 3-[3»(4-lthyH>enaoyl)-"2-methyl-=»l-indol]-propionsäureäthylesters, mit methanolisehem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und 10 "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohproduktwird aus einem sauren Medium isoliert und aus EBsigsäüreäthylester umlcristallisiert 9 wobei sich 13 s 7 g ß-[ 3»(4-"Ithylbeni5oyl)-2·- methyl-l-indolj-propionsaure mit einem 1 »-174 bis 1770O φ (unkorrigiert) ergeben.
Bei s pi e 1 94 ; V
A. ^-Cyclohexylcarbonyl^-methylindol [1IrH2 ist GH39 B3 1st CgS11COf Βφ.ist H] -
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetsumg vöa 29 »2 $ (Q9 2 Mol) Oyolohexanoarbonylchlorid mit dem Grignard^Eeageffig hergestellt, das aus 26,2 g (0,2 Mol) 2-Methylindol und ^ * 73,5 ml (0,22 Mol) einer 3~molarea Ä'therlösung von Ithylmagnesiimbromid in einem Gesemtvolumen von etwa 275i:n£L fm lutem ither hergestellt wird» Das Rohprodukt wird aus '"·* t zol umkristallisiert i, wobei sich 20., 5 g 3~0yclohexylGa2?boayl= 2-methylindol als cremefarbener feststoff
B β ß»C 3«Cyclohexjlcarbon3rl-2-'iae thyl-1-indol) *prapi©nsäu2?e , [X:.. H1 und B, sind Hs 1?2 ist GH5, EU ist Og Y ist CH2GH2
Die vorstehende Verbindung wird durch umsetzung yon 2Q9S (0j085 Mol) 3-=0yclohe2:ylca:!?bO2iyl«2«»methylindol mit 1692
909838/1543
■..-■"■■' BAD ORlGiNAt.
is·
(O1089 Mol) ß-BrompropionsäureäthyleBter in 150 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 3,73 g (0,094 Mol) einer 60 ?Sigen Suspension von Natrlumhydrid in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden Produkts, des &«(3«°0yelohexyloarbonyl-· 2-methyl-l-indol)-propionsäureäthylesters* mit methanol!»» sohem Alkali gemäß der in den -obigen Beispielen IB und 10 "beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Bäs so erhaltene Produkt wird &.vs Acetonitril uakrietallisiert,, wobei sich 18 g ß-(3-0yclohexylcarv - ^i-2»methyl-l-indol)-propionsäure mit einem 3? = 163 "bis Iv, ü (unlcorrigiert) ergeben.
.s
3-(3-Methylbenzoyl)-2-methylindol [Hi E2 ist OH31 ist 3-OH5OgH4OO, R, ißt H]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 38»6 g (0,25 Mol) 3-Methylbenssoylchlorid in 100 ml Biäthylämer mit dem. Grignard-Reagens hergestellt9 tee aus 32 9 9 g C0?25 MqI) 2*Methyl.ind@l Ond 92 ml (0,28 Mol) einer 3-molaren Itherlösung von Äthylmagnesiumbrsmi^ In -einem Gesamtvolumen von etwa 300 ml Diäthyläther hergestellt wird* Bas Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 39 g 3-(3-Methylbenzoyl)~2-methylindor ergeben,, . .. !
B. ß-[3-(3~Methylben2oyl)-'2-methyl-l~inaol]-propi0nsäure [I: R1 und R^ sind H, R2 ist CH^;, R5 ist 3-OH5H4OO, Y ist OH2GH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 38 g (0,15 Mol) 3-(3-Methylbensoyl)-2-methylindol mit 29g (0,16 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester in 200 Ml Dimethyl-.formamid in Gegenwart von 6„7 g (O>17 Mol) einer 60
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BADORiGVNAL
Suspension von latriumliydrid in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden Esters, des 3-[5~(3-Methylbensoyl)~2-methyll-indol]~propionsäureäthylesters, mit methanolischem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. UEöcristalli^atioji des so erhaltenen Rohprodukts aus Acetonitril ergibt 24 r 6 g ß-[3~(3-Methylbenzoyl)-2-methyl«I~indol!-propionsäure mit einem ? se 170 bis 1730O (unkorrigiert).
B ei B. P i Q 1 96
A. 3~C3,4-*Dim8iiio55:jl)en!so;fl)-g-ffietlijlindol [Ils R2 ist 0H„ ist 3»4-(OH3O)2OgEeOO, E^ ist H]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 90 g (0,45 Hol) 3,4~Mm0thO3cybsni8QyleiiXQ£'id in 150 ιοί Tetrahydro» furan mit dem Srigaord-Heagsns hergestellt, das auß 59 g (0,45 Mol) 2-Methylindol und 165 ail (0,50 Mol·) einer 3«iiiolaren Itherlösimg von Ithylmagneeiumbromid in insgesamt 565 Kl absolutem liner hergestellt-wird, Pas Rohprodukt wird einmal aus Ither und einsaal aus Bensol uiakristallisiert, wobei sich 47 g 3-(3,4-*Uiifl@thos:y'feensoyi)-»2~methylindol ergeben.
B. β=- [ 3-( 3 r 4~£imetho:Eybesi3oyl )-2-me thyl~l-indol ]-propionsäure [I« R, und R4 sind H5 E^ ist OH5, R5 ist 3,4 γ ist
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 47 g (0,16 Mol) 3~(3s4-mmethosybenaoyl)~2-methylindol mit 3O8S (0,17 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester in 150 ml troo&ene& Dimethylfo2?raEEiid in Gegenwart von 7 g (0,18 Mol) einer 60
" - 96 -
909838/1543
BAD ORIGINAL
Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des aioh ergebenden Seters, des Q-[3-(3»4-Dimethoxyt»enzoyl)-2-methyl-l-indoij-propioneäureäthylesters, mit methanolieohem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 11,3 g Q-[3-(3»4-iyünethoxybenaoyl)-2-methyl-l-indol]-propionsäure mit einem P β 143 bis 145ι50O (unkorrigiert) ergeben.
Beispiel 97
A. 3-(l-Adamantanoarbonyl)-2-methylindol [IX: E2 ist CH5, * Ä» ist 1-Adamantan-CO, R, ist H]
Die vorstehende Verbindung wird gemäß der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 25 & (0,13 Hol) 1-Adamantanoarbonsäureehlorid in 150 ml Äther mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 20,7 g (0,16 Hol) 2-Methylindol und 55 ml (0,17 Mol) einer 3-molaren A'therlösung von Ätnylmagnesiumbromid in insgesamt etwa 300 ml absolutem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird einmais aus einer Ither/Hexan-Mischung und einmal aus Bensöl umkristallisiert, wobei sich 6,9 g 3-(l-Adamantancarbonyl)-2-methylindol mit einem P » 155 bis 1580O (unkorrigiert) ergeben. *
Bu ß-[3-(l-Adamantanoarbonyl)«2«'ffi0t!hyl-l-indol]-propionsäure [Ϊ:. R1 und R, sind H, R2 ist OH», H« ist 1-Adamantan-CO, Y ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 11,5 g (0,039 Mol) 3-(l-Adamantanoarbonyl)=-2-'methylindol mit 7f45 g
- 97 -
909838/15A3
BAD ORlGINAt
(0,041 Mol) ß-BrompropIonsäureätbylester in. 100 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 1,72 'g (0,43 Mol) einer 60 #igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden Esters, des ß-[3-(1-Adamantanoar-■bonyl)-2-methyl-l-ind.ol]-propioneäureäthylesters, mit methanolischem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei sich 4,6 g 8- [ 3- (1-Adamantancarbonyl) -2-me thyl-l-ind©l ]-propionsäur e mit einem P « 169 bis 1710C (unkorrigiert) ergeben.
Β,ε 1 s ρ 1 el ?8
A. 3-(4»Biphenylylcarbonyl)-2-methylindol [Ils H2 iB* 3 ist 4-C6H5-O6H4CO, R4 ist H]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetsrang von 43s2 g (0,20 Mol) 4-Biphenylylcarbonylohlorid in 200 ία Tetrahydrofuran mit dem Grignard-Reagens hergestellt, dag aus 26,2 g (0,2 Mol) 2-Hethylindol und 73,5 ml (0,22 Mol) einer 3-mol&- ren Lösung von Äthylmagnesiumbromid in insgesamt etwa 275 ffil trockenem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 22 g 3~(4«Biphessylyl carbonyl )-2-raethylindol mit einem P « 222 fei® 2240G giert) ergeben.
B. ß- [ 3- C 4-Biphenylylcarboayl )«-2
[Ii B1 und R^ sind H9 Hg ist OH3, I3 1st Y ist CH2CH2]
Die vorstehende Yei'bindung wird änreh Ummetmrng vö& 21 (0,068 Mol) 3-(4«BiphenylylQari5©ii3rl)-2-«»s©tl2.ylia (0,071 Mol) e->Brompropioneäa3?eäthyl9ster is 100 formamid in Gegenwart von 2f96 g (0ß074 Mol) ©ia@r 60
- 98 9 0 9 8 3 8/1543
BÄD original
Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und Verseifen dee sich ergebenden Esters» des ß-[3~(4~Biphenylylcarbonyl )-2-methyl~l-indol]-propionsäureäthyleBters, mit methanoliBchem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und IG beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das so erhaltene "Rohprodukt wird 2-mal, aus Acetonitril umkristallisiert, wobei sich 16,5 g ß~[3-(4<~Biphenylylcarbonyl)«»2-methyl-l-indolj-propionaäiire mit einem F s 171,5 bis 1740C (unkorrigiert) ergeben
Be i β, ρ ie I1 , ftfl
A1, 3-Cyelopentylcax'bonyl-2~m©thylinaol [II: R2 ist OH5, IU igt O5H9OO, R4 ist H]
voretehende Verbindung wird gemäß der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetsung tob 34 g (0,26 Mol) Oyclopantancarbonsäurechlorid mit dein Grignard-Reagens hergestei.: t ? das bmb 40 g (0&V:. MoI^ 2-Methylindol und 107 na (O5^i Mol) einer S-molarsa ither« lösung von XthylmagnesiumbEOiilii iv "^^©©eaat atwa 300 sal absolutem Ithar hergestellt wird, B&a leiipKOdukt wird aus Benzol umkristallisiert, wobei eich 15 g 3-CyQlopentylcarbonyl-2-=methylindol als weißlioher Peßtstoff ergeben. '
B. ß*(^-Cyclopentylcarbonyl-2«methyl-l«"indol)-propionsäure [I; R1 und R4 sind H5 R2 ißt CH5, E5 ist O5H9OO, Y ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung· von 22,1 g (0,097 Hol) 3-0yclopentylcarbonyl-2-methylindol ϋΔΧ . 18*5 g (0,102 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester 150 al Dimethylformamid in Gegenwart von 4,27 g (0,107 Mol) einer 60 ?6igen Suspension von Iiatriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden Esters, des
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1W8541
ß- (3-Cyolopentylcarbonyl-2-methyl-l<-indol )-propionsäureäthylesters, mit methanolischem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das so erhaltene Rohprodukt wird aus einer Benzol/Hexan-Misohung umkristalliaiert5 wobei sich 8,5 g ß-(3~Cyclopentyloarbonyl-2~methyl-l~indol)-propionsäure mit einem S1 = 138 bis 14O,5°C (unkorriglert) ergeben.
B e i s P i e 1 100
A. 3~(2,4«Dim0thoxybeni3oyl)-2~methylindol [Ils R2 ist CH,, E5 ist 2,4-(CH3O)2C6H3CO, R. ist H]
Die vorstehende Verbindung wird gemäß der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 83 g (0,42 Mol) 2f4~-Mmetho2r.yböHzoylchlorid mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 54 r 5 g (0,42 Mol) 2-Methylindol und 152 ro! (Oj46 Mol) einer 3~.raolaren Itherlösung von Äthylmagnesiumbrojnid in einer Gesamtmenge von etwa 550 ml absolutem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umlcristallisierts v/obei sich 50 g 3-(2,4-Dimethoxybenzoyl)-2-raethyl.tnci.ol erg
B. ß- [ 3- (2,4-&üae thoxybenzoyl )-2«raethyl-l-indol ]-propionsäure [1: E1 und R4 sind H, R2 ist CH59 R5 ist 2,4-(CH3OJ2C6H3CO Y J
Y ist-
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 49 g (0,17 Mol) 3-(254-Mmet:hoxybeiizoyl)-2-methylindol mit 22,3 ml (0,17 Mol) Q-Brompropionsäureäthylester in 200 ml trookenem Dimethylformamid in Gegenwart von 793 g (0,18 Mol) einer 60 #igen Suspension von iJatriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des sich ergebenden Esters, des ß-[3-(2,4-Dimethoa:ybe:iBoyl )-2-methjrl-l-indol]»propionsäureäthylesters, mit me-
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thanolieohem Alkali gemäß der in den obigen Seiepielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, Daa 00 erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei eioh 10,5 g a~[3-(2,4-Dimetho2iybenzoyl)-2-inethyl-l-inaol]~ propioneäure mit einem F «■ 194 bis 196,50C (unkorrigiert) ergeben.
Beispiel IQl
A. 3-(4-»ethylbens5oyl)-2,5-dimethylindol [Hi R2 ist 3 R3 ist 4-OH3OgH4GO, R4 ist 5-CH3]
Die vorstehende Verbindung wird gemäß der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 26,6 g (0,17 Mol) 4-Methylbenzoylohlorid mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 25 g (0,17 Mol) 295-Dimethylindol und 51»7 ml einer 3-molaren Ätherlösung von Ithylmagnesiumbromid in einem Gesamtvolumen von etwa 350 ml wasser» freiem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei sioh 2792 g 3«(4-Methylbeneoyl)-2»5-diicethylindol mit einem F » 231 bis 2320C (unkorri~ giert) ergeben.
B. S-[3*-(4-Kf.!thylbenaoyl)-2,5-dimethyl-l »indol J-propionsäure ^ [Is B1 ißt Es R2 ist OH39 R3 ist 4-OH3C6H4CO, R4 ist ' 5--CK3 , Y ist
Die vorstehende Verbindung wird durch Umsetzung von 26,33 g (O9I Mol) 3-(4~Methylbenaoyl)-2,5-dimethyl.tndol mit 18,2 g (O9I Mol) ß-Brompropionsäureäthylester in 150 ml trockenem Dirnethylformamid in Gegenwart von 4,4 g (0,11 Mol) einer 60 ?Sigen Suspension von Matriumhydrid in Mineralöl
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190854 T AOl
und Verseifen dee sloh ergebenden Set era» des ß«[3«-(4*Methyl· beneoyl )~2 * 5-dimethyl~l-4ndol ]-propionsäureäthyleeters, mit methanolischem Alkali gemäß der im obigen Beispiel IB beachriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Mt^ lösen in verdünntem Amraoniumhydroxyd und Wiederausfällung aus einem angesäuerten Medium gereinigt. Auf diese Weise werden 10 g fl-.[3-(4-Metnylbeneoyl)-2,5-dimetnyi-l-indol]-propioneIür# mit einem J? =* 215 bis 2160C (unkorrigiert) erhalten·
Beispiel· 102
A. 3-(4-Iaopropylbenaoyl)-2«-aiethylindoi [II: Rg ist UH5, R^ ist 4«(0H3)20H«06H40Q, H4 let H]
Die vorstehende Verbindung wird gemäß äsv im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 45»6 g (0,25 Mol) 4-Xsopropylbenaoylohlorid in 100 ml absolutem Äther mit dem Grignard-Reageas hergestellt» das aus 32,9 g (0,05 Mol) 2-Methylindol und 92 ml (0,28 Mol) einer 3-molaren Itherlösung von Äthylmagnesiuiabroniid in insgesamt etv/a 300 ml absolutem Äther hergestellt wird. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril uokristallisiert, wobei sich 36,5 g 3-(4«IsopropylbenEoyl)-2«methyllndol ergeben.
B. ß- [ 3- ( 4~Isopropylbenzoyl )-2~methyl-l«indoi ]-propionsäure [I: R1 end R4 sind H, R2 ist CH3, R5 ist (J Y ist CEiCH]
Die vorstehende Vorbindung wird durch üiasetsung von 36 g (0,13 Mol) 3-(4~Iso|irop7lbens(oyl)«>2«methylindol mit 2497 g (0p14 Mol) ß-Brompropionsäureäthylsster in 150 sal Dimethyl formamid in Gegenwart von 5,7 g (O514 Mol) einer 60 $igen
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Suspension von flatriiunhydrid in Mineralöl und Verseifen des eioh ergebenden Esters, des ß-[3~(4~Isopropylben2ioyl)~2~methyll-indolj-propionsäureäthylesters, mit methanolißcliem Alkali gemäß der in den obigen Beispielen IB und IC 'beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird 2-mal aus Acetonitril umkristsaiisierts wobei sich 13,1 g ß-[3-(4-Ieopropylbensoyl)-»2-jnethyl»l««indol]-propionsäure mit einem 3? « 174,5 bis 176,50G {unlncrrigiert) ergeben.
B O1J s P1 i e 1 103
A. 3-i4-Methoxybeii25oyl)-294»diia3thylindol [II: R9 ist OH,, R., ist 4-ΟΗ«Ο-Ο^Η.σθ, R ist 4-CH*]
Die vorstehende Verbindung wird geiaäß der im obigen Beispiel IA beschriebenen Arbeitsweise durch Umsetzung von 26,42 g (0,155 Mol) 4-Methoxybonsoylchlorid mit dem Grignard-Reagens hergestellt, das aus 22,5 g (0,155 Mol) 2,4-Dimethylindol und 52 ml einer 3-ß?olaren Ätherlösimg vom Ithylaaga« -..„ in insgesamt etwa 300 dlL abaoluteia Ither hergest©] Bohprodukt wird 2-mal aus Äthanol imd einmal aus Isopropanül umkristallisiert, wobei sich awei Fraktionen von insgesamt 23 g 3~(4~Methcxyben£3oyl)"294"'dimöthyiindol mit einem P = 76 bis 770O (urkorrigiert) ergeben.
B. ß° [ 5- (4-Methoxybe:af!oyl )~2,4-dimothyl-l-indol ]-propionsäure
Γ "f* a TS ί #* 4· Τϊ Ό A «A * ί^ιΧΓ T? ·] α·(· /ΐ _- Γ^ΤΓ f\ f Τ3Γ C^ Γ\ Τ5 Ht β Ί·
L X * XVj J.STJ Ü9 Itp XBu ^&u S *t% iöl/ ^■"•VÄ^U^Ugil^VU · Xt^ XB W
4-OH3 , X ist CH2CH2]
Die vorstehende Verbindung wird durch Ümsetsmig von 10,75 g (0,036 Mol) 3-(4~Metho2cyb8nsGyX)~2r4~dlraethylindol mit 5,1 ml
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BAD
(0,04 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester in 50 ml trockenem Dimethylformamid in Gegenwart von 1,6 g (0,04 Mol) einer 60 $igen Suspension von Uatriumhydrid in Mineralöl und Verseifen des eich ergebenden Esters, des ß-[3"-(4-Methoxyben-ζογΖ,)-2,4-dimethyl-l-indolj-propionsäureäthylesters, mit ioethanolischem Alli'ßli gemäß der in den obigen Beispielen IB und 10 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallißiert, wobei sich 7,15 g ;3~ [ 3- (4--Me thoxybensoyl )~2 v 4-dimethyl-l-indol ] «-propionsäure mit einem F - 179 Ms 1800O (unkorrigiert) ergeben·
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BAD ORSGfJMÄL

Claims (13)

  1. Patentansprüche
    worin Ry Wasserstoff oder Niedrigalkyl, Rg Wasserstoff, Kiedrigalkyl» Carboxy, Carboniedrigalkoxy oder Hydrqxymethyl, Ä» Phenyl, Phenylniedrigalkanoyl, Benzoyl, Phenylbenaoyl, Thiophencarbonyl, Furancartonyl, · Pyridincarbonyl, Iscxazoloarbonyl, Ihiazolcarbonyl, Isothiazoloarbonyl, Cycloalkylcar^· bonyl, Adamantancarbonyl, Phenylniedrigalkyl, 3-Phenyl-3-oxo-1-propenyl öder Phenylniedrigalkenoyl, R. Wasserstoff oder 1 bie 4 Halogen-, Miedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylmeroapto-p Wiedrigalkylsulfinyl-, Medrigalkylaulfonyl-, M-tro-, Amino-, Niedrigalkanoylamino*·, Diniedrigalkylamino-, Trifiuormethyl-, Methylendioxy-, Äthylendioxy-, Niedrigalkanoyloxy- oder Hydroxysubstituenten, wobei maximal 2 Metnylendldxy- oder Äthylendloxysubstituenten vorliegen und Nledrlgalkoxy als einziger Substituent ausgeschlossen ist und wobei der Benzolsubstituent am Phenylring von E», wenn dieses Phenyl, Phenylniedrigalkanoyl, Benzoyl, Phenylbenzoyl, Phenylniedrigaikyl, Phenylniedrigalkenoyl oder 3-Phenyl-3-oxopropenyl bedeutet, gegebenenfalls durch 1 bis 4 dieser Sub-Btituenten bei einem Maximum von zwei Methylendioxy- oder Äthylendioxysubstituenten substituiert 1st,und T Niedrigalkyl en bedeuten, sowie Basensalze der freien Säure, in der Wasserstoff bedeutet.
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    BAD ORlGiNAU
  2. 2. Verbindungen naah Anspruch 1, worin H^ Wasserstoff, Β» Niedrigalkyl und R, Benzoyl "bedeuten.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, worin R-J1 und Hg jeweils Niedrigalkyl und R, Benzoyl "bedeuten.
  4. 4. ß-[3-(4-Methylbenzoyl)-2-methyl--l-indol]-propioÄ-säure.
  5. 5. ß«(3-Benzoyl-2-methyl-l-indol)-propionsäure.
  6. W 6. ß-[3-(4-Methoxybenzoyl)-2-methyl-l-indol]-propioneäure.
  7. 7. α-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-l-indol]-propionsäure.
  8. 8. S-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-1-indol]-proplonsäure.
  9. 9. α-[3-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-fluor-1-indol]-essigsäure.
  10. » 10. ß-(3-Benzoyl-2-methyl-5-fluor-l-indol)-propioneäure.
  11. γ-( 3-Benzoyl-2-methyl-l-indol )-buttersäure.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel
    X-Y-COOR1
    mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel II
    - 106 -
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    AQ*
    (ix)
    -H,
    wobei. R1.; R2P R*i R/ uncl Y die in Anspruch. 1 angegebene Bedeutung besitzen und X Halogen bedeutet» umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R1 STiedrigalkyl bedeutet, verseift, wobei sich die entsprechenden Verbindungen ergeben, worin R1 Wasserstoff ist, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem Niedrigalkanol oder einer Base umsetzt, um einen Niedrig-? allylester, worin R1 Hiedrigalkyl bedeutet, oder ein Easensala isu erhalten *
  13. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Fo3?mel Ia
    worin
    (Ia)
    Y-GOOR1
    in Anspruch 1 angegebene Bedeu
    1 24
    tung besitzen und R, Phenylniedrigalkanoyl, Benzoyl, Phenyl· benzoyl, ThiophencarbonylB Furancarbonyl, Pyridincarbonyl,
    107 -
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    BAD ORIGINAL
    Isoxaeolcarbonyl, Shiazolcarbonyl, Isothiazolcarbonyl. Cycloalkyl carbonyl, Adamantanaarbonyl oder Phenylniedrigalkenoyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der allgemeinen Formel VI
    (VI)
    in Gegenwart eines? Lewis-Säure Bit dem entsprechenden Säure» halogenid l«Xf worin R- die oben azigegebene Bedeutung besitzt und X Halogen darstellt, umsetzt» gegebenenfalls eine erhaltene V»r bindung, worin R1 Kiedrigalkyl bedeutet, verseift, wobei ■ioh die «attspreohenden Verbindungen ergeben, worin B^ Wasserstoff bedeutet» und gegebenenfalls eine erhaltene freie Säure f worin E, Vaeeeretoff bedeutet, mit einem Niedrigalkanol oder einer Bas» ueeetet, um einen Hiedrigalkylester, worin bedeutet, oder ein Sasenealr. zu erhalten»
    14· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Xa
    ^ R2 (la)
    Y - COOR1
    worin Ri* B^ und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung be-Bituen, B^ Niedrigalkyl und R5 Phenyl, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem sauren Medium ein 2-(l-Phenyl-2-o2:onIedrigalkyl)-C3'ololiexanon der allgemeinen Formel VII
    909838/1543 - 108 -
    BAD ORIGINAL
    R4~l J=: O
    (VII)
    mit einer Aminosäure mit der allgemeinen formel Till
    H2H -T- COOB1
    (YXII)
    wobei H1, R2» R^, R* und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbin·« dung, worin B1 lliedrigallcyl bedeutet, verseift, wobei sich die entsprechenden Verbindungen ergeben, worin B1 Wasserstoff bedeutet, und gegebenenfalls eine erhaltene freie € Säure, worin B1 Wasserstoff bedeutet, mit einem Hiedrigalkanol oder einer Base umsetzt, um einen Niedrigalkylester, worin B1 Niedx-igalkyl bedeutet, oder ein Basensalz au erhalten.
    15» Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 11 und einen pharmaseutisohen Träger enthalten.
    16* Verbindungen der allgemeinen formel II
    (II)
    worin R2 Methyl, B, 4-Irifluormethylbenzoylr 3f4«3)iohlorbenzoyl, 2,.6-JDiraethoxybenzoyl, 2,6-SlQhlorbensoyl, Cinnamoyl oder 4-Chlorphenyl und B^ Wasserstoff oder E5 Benaoyl oder 4-Chlorbenzoyl und B4 5-Methoxy oder 5,6-Dimothoxy bedeuten.
    - 109 909838/1543
    BAD ORlGtNAl-
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