JPH0415224B2

JPH0415224B2 -

Info

Publication number: JPH0415224B2
Application number: JP58008622A
Authority: JP
Inventors: Achiini Rooranto
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1982-01-21
Filing date: 1983-01-20
Publication date: 1992-03-17
Also published as: ZA83429B; BE895586A; JPS58134076A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は置換インドリン誘導体とその製法およ
び用途、更に詳しくは有用な薬理学的性質を有す
る新規３，３−ジアルキル−インドリン誘導体と
その製法および該誘導体を含有せしめた薬理学的
組成物ならびに該誘導体の薬剤としての使用方法
に関する。本発明は、後記式［］で示すように、１位お
よび２位に置換基を有することなく４位または６
位に要すればエーテル化されたヒドロキシ置換基
を有するかもしくは５位または７位にエーテル化
されたヒドロキシ置換基を有する３，３−ジアル
キル−インドリン類の遊離塩基型化合物または薬
理学的に許容される酸付加塩型化合物を提供する
ことができる。３位のアルキル部分は直鎖もしくは分枝状であ
つてよい。本発明のインドリン類中のベンゼン環は、下式
に示すように置換基を有していてもよい。本発明は式：［式中、R₁およびR₂はそれぞれ個別にC_1〜3アル
キル、 R₃は(a)４位もしくは６位のヒドロキシまたは
C_1〜6のアルコキシ、あるいは(b)５位もしくは７位
のC_1〜6のアルコキシ、 R₄は水素またはC_1〜3アルキルを表わす。］で示されるインドリン類の遊離塩基型化合物もし
くはその酸付加塩型化合物を提供することができ
る。化合物［］において次の個々の意義またはそ
の組合わせにより表わされる化合物が好ましい： (1) R₁とR₂がそれぞれ個別にC_1〜3アルキル、好
ましくはR₁とR₂の双方がメチル、 (2) R₃が(a)ヒドロキシまたはC_1〜3アルコキシ
（特にヒドロキシ、メトキシまたはエトキシ、
更に特定すれば４位もしくは６位のエトキシ）、
または(b)C_1〜3アルコキシ（特に５位もしくは７
位のエトキシ）、 (3) R₄が水素、である化合物。R₃は５位もしくは６位に存在す
るのが最も好ましい。本発明化合物は、R₃が５位のC_1〜6のアルコキ
シであるインドリン類〔〕の遊離塩基型または
酸付加塩型から成る１群の化合物、およびR₃が
６位のヒドロキシまたはC_1〜6アルコキシであるイ
ンドリン類〔〕の遊離塩基型または酸付加塩型
から成る他の１群の化合物を包含する。本発明のインドリン類のうち、たとえばR₁と
R₂が異なるアルキルである場合、この化合物
〔〕はその双方がラセミ型ならびに光学活性型
として存在することができる。本発明がかかる
個々の異性体型化合物の双方およびその混合物を
包含するものと理解されるべきである。なお、式（）の本発明化合物に適宜の化学変
換が加えられた誘導体（たとえば４位もしくは６
位のヒドロキシ基がエステル化された形の誘導
体）であつても、それが生体内に取り入れられた
とき、式（）の本発明化合物を遊離し、実質的
にそれと同種の薬理作用を発揮する限り、本発明
の技術的範囲に属するものと理解されなければな
らない。このような誘導体としては、例えば４位もしく
は６位にヒドロキシ基を有するインドリン類（た
とえばR₃がヒドロキシである化合物［］）の生
理学的に加水分解されかつ生理学的に許容される
エステル体が含まれる。生理学的に加水分解され
かつ生理学的に許容されるエステルは、生理学的
条件下に加水分解されて自体生理学的に許容され
る（すなわち所望の投与量で非毒性である）酸を
形成するようなエステル類を意味する。このよう
なエステル類はモノカルボン酸またはジカルボン
酸、特に炭素数２〜５を有するカルボン酸とのエ
ステル類を包含する。加うるに本発明は、以下に述べる製造法を提供
することができる。式：〔式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は前記と同意義。
Ｚは水素または保護基を表わす。〕で示される２−オキソ−インドリンを還元し、Ｚ
が保護基であるインドリン生成物を脱保護し、必
要に応じてR₃がC_1〜6アルコキシであるインドリ
ン生成物〔〕のＮ−原子を暫時保護しながらト
ランス−アルキル化してR₃が他のC_1〜6アルコキ
シであるインドリン生成物〔〕を得るか、もし
くはR₃が（４位もしくは６位における）C_1〜6ア
ルコキシであるインドリン生成物〔〕をエーテ
ル開裂に付してR₃がヒドロキシである対応する
インドリンを製造しおよび／またはR₃が（４位
もしくは６位における）ヒドロキシであるインド
リン生成物〔〕のＮ−原子を暫時保護しながら
アシル化して生理学的に加水分解されかつ生理学
的に許容されるエステルを生成せしめ、このイン
ドリンまたはエステル生成物の遊離塩基型または
酸付加塩型化合物を回収することから成る前記化
合物の製造法を提供することができる。上記反応はこの技術分野で知られた方法に従つ
て進行させることができる。上記還元たとえば２
−オキソ−インドリン類〔〕の還元はアミド基
をアミノ基に変換するために通常使用される還元
剤のいずれかを用いて進行させることができる。
特に適当な還元剤は水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素および水素化アルミニウムのよ
うな水素化金属（水素化物を含む）である。テト
ラヒドロフランのような不活性溶媒または希釈剤
の存在下に適切に還元を行なうことができる。前記出発物質［］は新規である。式［］中のＺが保護基である場合およびこの
基が反応段階で保持されている場合、または最初
に得られたインドリン類〔〕のＮ−原子を暫時
保護しながらアシル化もしくはトランス−アルキ
ル化する場合、式：〔式中、R₁、R₂およびR₄は前記と同意義。R₅は
ヒドロキシまたはC_1〜6アルコキシ、Z′は保護基を
表わす。〕で示される中間体が得られる。この化合物〔〕
も新規である。還元工程で存在せしめるための式〔〕中のＺ
として表わされる適当な保護基はたとえばベンジ
ルを包含する。たとえば最初に得られるインドリ
ン類〔〕をトランス−アルキル化またはアシル
化する場合に存在させるための適当な保護基はア
シル基、特にアセチル基（トランス−アルキル化
の場合）およびベンジル基（トランス−アルキル
化とアシル化の場合）である。脱保護処理はこの
技術分野で知られた方法、たとえば加水分解また
は水素添加分解により行なうことができる。加水
分解は酸またはアルカル媒体中、好ましくは水／
メタノールもしくは水／エタノールのような水
性／アルコール性溶媒中、還流下に行なうことが
できる。水素添加分解たとえばベンジル基の水素
添加分解は、メタノールのような不活性溶媒また
は希釈剤の存在下、パラジウム／炭素触媒を用
い、常圧ないし加圧下に20〜60℃で水素を通して
適切に行なうことができる。またR₃が４位もしくは６位のC_1〜6アルコキシ
である化合物〔〕のエーテル開裂は標準的方
法、たとえば三ハロゲン化ホウ素（好ましくは三
臭化ホウ素）または臭化水素の存在下に行なうこ
とができる。反応を容易にするため、エーテル開
裂はR₃が４−または６−メトキシである化合物
〔〕を用いて行なうのが好ましい。またアシル化、たとえばR₃がヒドロキシであ
るインドリン類〔〕をアシル化して生理学的に
加水分解されかつ生理学的に許容されるエステル
類を得る反応は、公知方法たとえば好ましくは適
当な結合剤または縮合剤の存在下、Ｎ−原子を暫
時保護しながら、たとえばアシル化前にＮ−原子
を保護しながら適当な酸ハライドもしくは酸無水
物と反応させ、このアシル化に続いてＮ−保護基
を脱離させることにより、進行させることができ
る。トランス−アルキル化、たとえばR₃がC_1〜6ア
ルコキシであるインドリン類〔〕のトランス−
アルキル化は、たとえば前記のようにエーテル開
裂させ、次いで酸結合剤の存在下に適当なハロゲ
ン化アルキルと反応させてアルキル化することに
より行なうことができる。またＮ−原子を暫時保
護しながら（たとえばエーテル開裂の前にＮ−原
子を保護しながら）トランス−アルキル化を行な
い、このアルキル化に続いてＮ−保護基を脱離さ
せることができる。R₃が４、５、６または７位
のC₁〜C₆アルコキシであるインドリン類を用い、
R₅がヒドロキシとして５位もしくは７位、なら
びに４位もしくは６位に存在することもある中間
体〔〕を経由して前記トランス−アルキル化を
行なうことができる。インドリン生成物〔〕およびそのエステル類
は、これを遊離塩基または酸付加塩型として回収
することができ、得られた遊離塩基を酸付加塩に
変換してもよく、またその逆の変換もできる。薬
理学的使用のために適当な酸付加塩は、鉱酸（た
とえば塩酸または臭化水素酸）および有機酸（た
とえばマレイン酸）との薬理学的に許容される酸
付加塩の双方を包含する。本発明の光学活性を有するインドリン異性体
（たとえばR₁とR₂が異なる基であるインドリン類
〔〕）は、この技術分野で知られた方法、たとえ
ば通常のラセミ体分割方法または光学活性を有す
る出発物質の使用により得ることができる。 R₃がC_1〜6アルコキシである出発物質〔〕は
次に示す反応工程図に従つて製造することができ
る。図の式中、R₁、R₂およびR₄は式〔〕の記
載と同意義。R₁′はC_1〜3アルキル：R₃′はC_1〜6アル
コキシ（好ましくはメトキシ）；Z′、Z″およびＺ
は保護基（好ましくはZ″はベンジル、Ｚは
アシル（特にアセチル））；Halはハロゲン（特に
クロロまたはブロモ）を表わす。種々の反応工程(a)〜(k)は、オキシインドール合
成で知られた方法により、または後記実施例に従
つて行なうことができ、また次に示す基本的方法
を包含する：(a)Ｏ−アルキル化、(b)カリウムｔ−
ブトキシドの存在下、シユウ酸ジエチルとの反
応、(c)アルカリ加水分解、(d)過酸化水素、(e)モノ
アルキル化、(f)′および(f)″接触的水素化および加
熱、(g)′および(g)″アシル化、(h)光化学的閉環、(i)
ジアルキル化（R₁とR₂が合して形成されるアル
キレン部分の導入を含む。）、(j)モノアルキル化、
(k)脱保護（たとえば加水分解または水素添加分
解）。工程(h)の合成はHeterocycles第８巻251
（1977年）に記載の方法により行なうので好都合
である。 R₁とR₂が異なる基である化合物〔Ａ〕また
は〔Ｂ〕が入用な場合、その好ましい合成法は
工程(e)、(f)″および(g)″による方法である。 R₃が４位または６位のヒドロキシである出発
物質〔〕は、R₃′が４位または６位に存在する
対応する化合物〔Ａ〕もしくは〔Ｂ〕を、た
とえば化合物〔〕に関する前記のような方法に
従つてエーテル開裂させることにより、該化合物
〔Ａ〕もしくは〔Ｂ〕から製造することがで
きる。R₃′がヒドロキシで置換された化合物〔
Ａ〕は、これを反応工程(k)と同様に対応する化合
物〔Ｂ〕に変換することができることももちろ
んである。またR₃′が４位もしくは６位に存在す
る場合、工程(f)′または(f)″に従つてエーテル開裂
させ、次いで工程(g)′／(g)″および(i)／(j)に従つ
て、式：で示される中間体を製し、次いでこれを加水分解
することによつても、化合物〔Ｂ〕の４−もし
くは６−ヒドロキシ類似体を得ることができる。
化合部〔〕は新規である。 R′₃がメトキシであるのが好ましいので、R₃′が
C_2〜6アルコキシである化合物〔Ａ〕および〔
Ｂ〕は、R₃′がメトキシである類似体を用いて前
記のようなトランス−エーテル化により製造する
のが好ましい。前記反応工程図に示した方法に加うるに、他の
オキシインドール合成法を採用することができ
る。適当な変法はJ.Chem.Soc.1961、2714；J.
Org.Chem.第42巻1340頁1340頁（1977年）；およ
びj.Am.Chem.Soc.第96巻5508〜5512頁（1974年）
に記載されている。本発明における上記以外の３，３−ジアルキル
−インドリン類の製造に必要な出発物質は、前記
化合物［］の製造に関する同様の方法により製
造することができる。次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する（実施例中、部とある
は重量部を表わす。THF＝テトラヒドロフラン、
HMPT＝ヘキサメチルリン酸トリアミド）。実施例１ (a) ３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリ
ンの製造：− 窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム
16.8ｇとTHF560mlの懸濁液に100％硫酸11.8ml
のTHF250ml溶液を、撹拌しながら−５℃で添
加する。この温度で撹拌を続け、３，３−ジメ
チル−５−メトキシ−インドリン−２−オン
28.0ｇのTHF250ml溶液を０℃で40分間に渡つ
て添加する。室温で更に18時間撹拌後、水性飽
和硫酸ナトリウム溶液を加え、生成した沈殿を
別する。液を蒸発させて残渣をメタノール
性2N塩酸に溶解する。これを濃縮し、エタノ
ールから再結晶後、塩酸塩として標記化合物を
得た。融点169〜170℃。上記製造法のための出発物質はこれを次のよ
うに製造する。 (b) １−アセチル−５−メトキシ−インドール−
２−オンの製造：− 無水酢酸1200ml中、５−メトキシ−インドリ
ン−２−オン120.ｇを４時間加熱還流する。こ
れを蒸発させた後、残渣を水性炭酸水素ナトリ
ウム／塩化メチレンと共に振動し、有機層を分
離して硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、
エーテルから再結晶して標記化合物を得る。融
点139〜140℃。 (c) ３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリ
ン−２−オンの製造：− 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン6.35ml
のTHF45ml・HMPT7.9ml溶液に、シクロヘ
キサン中ブチルリチウム2.34モル溶液19.3ml
を、０℃で撹拌しながら添加する。混合物を０
℃で更に30分間撹拌し、−78℃に冷やし、次い
で上記(b)の生成物3.0ｇのTHF20ml溶液を加え
る。−78℃で更に１時間撹拌後、ヨウ化メチル
2.0mlを加えて混合物を連続撹拌しながら室温
に昇温するのを許容する。混合物に2N水酸化
ナトリウムを加えてアルカリ性とし、室温で更
に15時間撹拌する。容易に発揮する溶媒成分を
減圧下に蒸発させ、得られた混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を減圧下に蒸発させて
（HMPTを除き）、残渣をエチルエーテル／石
油エーテルから再結晶し、標記化合物を得る。
融点146〜147℃。シリカゲル30部上、母液をク
ロマトグラフイーに付し、溶離剤として塩化メ
チレン／メタノール（99：１）を用いて該母液
から更に生成物を得る。実施例２ (a) ３，３−ジメチル−５−イソプロポキシ−イ
ンドリンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点210〜212℃。必要な出発物質はこれを次のように製造す
る。 (b) １−アセチル−５−イソプロポキシ−インド
リン−２−オンの製造：− ５−イソプロポキシ−インドリン−２−オン
を実施例１(b)項と同様に処理して標記化合物を
得る。油状物として回収する。 (c) ３，３−ジメチル−５−イソプロポキシ−イ
ンドリン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(b)項の生成物を実施例１(c)項と同様に処
理して標記化合物を得る。融点134〜135℃。この出発物質は実施例１項の生成物から以下
の方法によつても得ることができる。 (d) ３，３−ジメチル−５−ヒドロキシ−インド
リン−２−オンの製造：− ３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリ
ン−２−オン25.9ｇと水性48％臭化水素125ml
を２時間加熱還流する。冷後、水酸化ナトリウ
ムと炭酸ナトリウム水溶液を加えてPH８に調節
し、この溶液を酢酸エチルで抽出する。有機層
を蒸発させ、メタノール／エチルエーテルから
再結晶後、標記化合物を得る。融点254〜255
℃。 (e) ３，３−ジメチル−５−イソプロポキシ−イ
ンドリン−２−オンの製造：− アセトン150ml中、上記(d)項の生成物5.0ｇ、
炭酸カリウム23.4ｇおよびヨウ化イソプロピル
169mlを24時間加熱還流し、この反応混合物を
過して蒸発させ、シリカゲル20部上、塩化メ
チレン／メタノール（99：１）を溶離剤とする
クロマトグラフイーに付し、最後に塩化メチレ
ン／ヘキサンから再結晶して標記化合物を得
る。融点134〜135℃。実施例３ (a) ３，３−ジメチル−５−エトキシ−インドリ
ンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点178〜179℃、
120℃／0.005mmで昇華。所望の出発物質はこれを次のように製造す
る。 (b) １−アセチル−５−エトキシ−インドリン−
２−オンの製造：− ５−エトキシ−インドリン−２−オンを実施
例１(b)項と同様に処理して標記化合物を得る。
融点101〜103℃ (c) ３，３−ジメチル−５−エトキシ−インドリ
ン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(b)項の生成物を実施例１(c)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点162〜163℃。この出発物質は実施例２(d)項の生成物から実
施例２(e)項と同様に処理により得ることができ
る。実施例４ (a) ５−メトキシ−３，３，７−トリメチル−イ
ンドリンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。その塩酸塩を無定形粉末とし
て回収する。所望の出発物質はこれを以下のように製造す
る。 (b) ３−（５−メトキシ−３−メチル−２−ニト
ロフエニル）−２−オキソ−プロピオン酸の製
造：− カリウムｔ−ブトキシド2.47ｇとシユウ酸ジ
エチル12mlの懸濁液に、４−メトキシ−２，６
−ジメチル−ニトロベンゼン2.0ｇのシユウ酸
ジエチル４ml溶液を、室温で撹拌しながら添加
する。15時間撹拌し、混合物を水と合して酢酸
で酸性にし、塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥、蒸発させる。残渣をエチルエーテル50ml
および1N水酸化ナトリウム50mlと共に室温で
２時間撹拌する。水層を酸性にし、塩化メチレ
ンで抽出して標記化合物を得る。融点150〜151
℃。 (c) ５−メトキシ−３−メチル−２−ニトロフエ
ニル酢酸の製造：− 上記(b)項の生成物62.6ｇと水酸化ナトリウム
11.8ｇの水700ml溶液に、６％過酸化水素水335
mlを、20〜25℃で撹拌しながら添加する。混合
物を室温で更に２時間撹拌する。希塩酸で酸性
にした後、氷冷して標記化合物を結晶化する。
融点146〜148℃。 (d) ５−メトキシ−７−メチル−インドリン−２
−オンの製造：− THF中、触媒として10％パラジウム／炭酸
を用いて上記(c)項の生成物を常圧で加熱しなが
ら48時間に渡つて水素化し、ジオキサン中で15
時間還流する。反応系から標記化合物を回収
し、メタノール／塩化メチレンから再結晶す
る。融点217〜218℃。 (e) １−アセチル−５−メトキシ−７−メチル−
インドリン−２−オンの製造：− 上記(d)項の生成物を実施例１(b)項と同様に処
理して標記化合物を得る。融点116〜117℃。 (f) ５−メトキシ−３，３，７−トリメチル−イ
ンドリン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(e)項の生成物を実施例１(c)項と同様に処
理して該生成物から標記化合物を得る。融点
179〜180℃。実施例５ (a) ５−メトキシ−３，３，７−トリメチル−イ
ンドリンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点166〜167℃。必要な出発物質はこれを次のように製造す
る。 (d) ５−ヒドロキシ−３，３，７−トリメチル−
インドリン−２−オンの製造：− 前記実施例４(f)項の生成物を実施例２(d)項と
同様に処理して標記化合物を得る。融点209〜
210℃。 (c) ５−エトキシ−３，３，７−トリメチル−イ
ンドリン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(b)項の生成物を実施例１(e)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点158〜159℃。実施例６ (a) ３，３−ジメチル−６−エトキシ−インドリ
ンの製造：− 実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標記化
合物を得た。塩酸塩としての融点154〜155℃。必要な出発物質はこれを以下のように製造す
る。 (b) １−アセチル−６−アセチルオキシ−インド
リン−２−オンの製造：− ６−ヒドロキシ−インドリン−２−オン67.9
ｇと無水酢酸670mlを２時間加熱還流する。こ
の反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエンに２
回吸収されて蒸発させ、塩化メチレン−エーテ
ルから再結晶して標記化合物を得る。融点150
〜152℃。 (c) ３，３−ジメチル−６−エトキシ−インドリ
ン−２−オンの製造：− 窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン127ml
のTHF450ml溶液に、シクロヘキサン中ブチル
リチウム2.34モル溶液369mlを、０℃で撹拌し
ながら加える。この混合物を０℃で更に30分間
撹拌し、−78℃に冷却した後、上記(b)項の生成
物41.9ｇのTHF600ml溶液を滴加する。−78℃
で１時間撹拌後、同一温度でヨウ化メチル55.8
mlを加える。混合物を撹拌しながらその温度が
上昇するのを許容し、2N水酸化ナトリウムを
加えてアルカリ性とし、室温で更に15時間撹拌
する。減圧下、容易に発揮する有機溶媒を蒸発
させる。酢酸エチルで抽出し、減圧下に有機層
を蒸発させ、メタノール／エチルエーテルから
再結晶して標記化合物を得る。融点232〜234
℃。 (d) ３，３−ジメチル−６−エトキシ−インドリ
ン−２−オンの（出発物質）の製造：− アセトン300ml中、上記(c)項の生成物8.3ｇ、
炭酸カリウム38.8ｇおよびヨウ化エチル22.7ml
を24時間加熱還流する。この反応混合物を過
し、蒸発させて残渣を酢酸エチルに溶解する。
これを水で２回振盪し、硫酸マグネシウムで乾
燥、濃縮し、エチルエーテルで希釈した後、標
記化合物を得る。融点175〜176℃ 実施例７３，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−インドリ
ンの製造：− 前記実施例６(c)の生成物を実施例１(a)と同様に
処理して標記化合物を得た。塩酸塩としての融点
214〜216℃。実施例８ (a) ３，３−ジメチル−５−エトキシ−インドリ
ンの製造：− １−アセチル−３，３−ジメチル−５−エト
キシ−インドリン2.0ｇを、95％エタノール10
mlおよび濃塩酸10mlと共に15時間加熱還流す
る。これを冷やして反応媒体を濃縮し、塩酸塩
として標記化合物を結晶化した。融点178〜179
℃、120℃／0.005mmで昇華。出発物質はこれを次のように製造する。 (b) １−アセチル−３，３−ジメチル−５−エト
キシ−インドリンの製造：− ３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリ
ン（実施例１(a)参照）13.3ｇ、酢酸100mlおよ
び無水酢酸35mlを４時間加熱還流する。これを
蒸発させた後、残渣を炭酸ナトリウム水溶液に
溶解し、塩化メチレンで抽出する。エチルエー
テル／石油エーテルから再結晶して標記化合物
を得る。融点88〜89℃。 (c) １−アセチル−３，３−ジメチル−５−ヒド
ロキシ−インドリンの製造：− 上記(b)項の生成物9.77ｇの塩化メチレン100
ml溶液に、臭化ホウ素の塩化メチレン溶液
（1N）98mlを、−70℃で撹拌しながら添加する。
反応混合物を室温で２時間放置し、水に注ぐ。
有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出す
る。有機層を合して蒸発させ、メタノール／エ
チルエーテルから再結晶した後、標記化合物を
得る。融点169〜170℃。 (d) １−アセチル−３，３−ジメチル−５−エト
キシ−インドリン（出発物質）の製造：− アセトン150ml中、上記(c)の生成物6.0ｇ、炭
酸カリウム12.2ｇおよびヨウ化エチル7.0mlを
撹拌しながら15時間加熱還流する。更にヨウ化
エチル7.0mlを加えて５時間還流した後、反応
混合物を冷やし、過して液を蒸発させる。
残渣をシリカゲル10部上で過し、溶離剤とし
て塩化メチレンを用いて溶離し、エチルエーテ
ル／石油エーテルから再結晶して標記化合物を
得る。融点103〜104℃。実施例９ (a) ３，３−ジメチル−５−イソプロポキシ−イ
ンドリンの製造：− 前記実施例８(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点210〜213℃。必要な出発物質はこれを次のように製造す
る。 (b) １−アセチル−３，３−ジメチル−５−イソ
プロポキシ−インドリンの製造：− 前記実施例８(c)項の生成物を実施例８(d)項と
同様に処理して標記化合物を得る。融点86〜87
℃。実施例 10 (a) ３，３−ジメチル−６−イソプロピルオキシ
−インドリンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩としての融点170〜172
℃。必要な出発物質はこれを以下のように製造す
る。 (b) ３，３−ジメチル−６−イソプロピルオキシ
−インドリン−２−オンの製造：− 前記実施例６(c)項の生成物を実施例２(e)項と
同様に処理して標記化合物を得る。融点119〜
120℃。実施例 11 (a) ６−エトキシ−３，３，５−トリメチル−イ
ンドリンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点125〜126℃。必要な出発物質はこれを以下のように製造す
る。 (b) ６−ヒドロキシ−３，３，５−トリメチル−
インドリン−２−オンの製造：− Ｎ−α−ブロモ−イソブチリル−（３−ヒド
ロキシ−４−メチルフエニル）アミンを塩化ア
ルミニウムの存在下に閉環して標記化合物を得
る。融点200〜210℃。 (c) ６−エトキシ−３，３，５−トリメチル−イ
ンドリン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(b)項の生成物を実施例２(e)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点168〜170℃。実施例 12 (a) ３，３−ジメチル−７−エトキシ−インドリ
ンの製造：− 還元剤として水素化ホウ素（B₂H₆）を用い、
実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標記化合
物を得た。塩酸塩としての融点201℃。必要な出発物質はこれを次のように製造す
る。 (b) １−アセチル−７−メトキシ−インドリン−
２−オンの製造：− −７−メトキシ−インドリン−２−オンを実
施例１(b)と同様に処理して標記化合物を得る。
融点88℃。 (c) ３，３−ジメチル−７−メトキシ−インドリ
ン−２−オンの製造：− 上記(b)項の生成物を実施例１(b)項と同様に処
理して標記化合物を得る。融点134℃。 (d) ３，３−ジメチル−７−ヒドロキシ−インド
リン−２−オンの製造：− 上記(c)項の生成物を実施例２(d)項と同様に処
理して標記化合物を得る。融点215℃。 (e) ３，３−ジメチル−７−エトキシ−インドリ
ン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(d)項の生成物を実施例２(e)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点126℃。実施例 13 (a) ３，３−ジメチル−４−エトキシ−インドリ
ンの製造：− 前記実施例１(a)項と同様の処理を行なつて標
記化合物を得た。塩酸塩の融点240〜242℃。必要な出発物質はこれを次のように製造す
る。 (b) １−アセチル−４−アセチルオキシ−インド
リン−２−オンの製造：− ４−ヒドロキシ−インドリン−２−オンを実
施例６(b)と同様に処理して標記化合物を得る。
融点150〜151℃。 (c) ３，３−ジメチル−４−ヒドロキシ−インド
リン−２−オンの製造：− 上記(b)項の生成物を実施例６(c)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点220〜222℃。 (d) ３，３−ジメチル−４−エトキシ−インドリ
ン−２−オン（出発物質）の製造：− 上記(c)項の生成物を実施例６(d)と同様に処理
して標記化合物を得る。融点144〜146℃。本発明の３，３−ジアルキル−インドリン類
［］ならびにその薬理学的に許容される酸付加
塩は、有用な薬理活性、特にたとえば次のような
活性で示される頭痛活性を有する： A.3〜50mg／Kgの経口投与量におけるラツト
の関節痛試験（A.W.Pircioら：Eur.J.
Pharmacol.第31巻207〜215頁（1975年）に記
載の方法）で示される活性。方法：体重110ｇ−120ｇの雄性ラツトの尾のねもと
にパラフイン油中のミコバクテリウム・ブチリ
クム0.1ml懸濁液（0.6mgミコバクテリウム・ブ
チリクム／0.1ml）を皮下投与した。試験処置
の効果を18日後に観察したところ後足に顕著な
関節炎が発生していた。試験物質の投与30分前
に、対照の測定を、右または左後足の関節を発
声が起こるまでステイサム変換器により曲げる
ことにより実施した。発声しなかつたラツトは
試験から除外した。試験物質を経口投与１、３
および５時間後、屈曲手順を繰り返した。与え
た圧力を任意の単位で表現した。しきい値を３
回の連続測定の平均値として表現した。しきい
値が二倍である動物を保護されたと判断した。
フイネイ（1971年）により記載されたプロビツ
ト法により各処置後時間について計算した
ED50（95％信頼限界）を、動物の50％保護を生
ずる用量とした。Ｂ 20〜200mg／Kgの経口投与量における炎症を
起こしたラツト後足上のRandall−Selitto試験
（Arch.Int.Pharmacodyn.第61巻409〜419頁
（1957年）に記載の方法）で示される活性。方法：一晩絶食させた雄性ラツト（36−70ｇ）にそ
れぞれ生理食塩水中の５％乾燥酵母懸濁液0.1
mlを一方の後足の下足底組織に投与した。２、
4.5および4.75時間後、両方の後足に圧力（100
mmHg／秒）を増加させながら加え、各ラツト
が、それぞれ発声により応答した圧力（mmHg）
を記録した。試験物質を酵母注入５時間後に投
与し、刺激を30および60分後に繰り返した。５
−10匹のラツトを用量あたりに使用し、フイネ
イ（1971年）により記載されたプロビツト法に
より計算されたED50（95％信頼限界）を、動物
の50％が経口投与60分後に4.75時間での対照値
に比較して発声を誘発するに必要な圧力を75％
増加させる用量とした。上記試験法Ａ、Ｂにおいて、本発明の代表的化
合物が示す活性をED50（mg／Kg、経口）により示
すと次の通りである。

【表】本発明の化合物、例えば実施例６の化合物は、
ビーグル犬において、30mg／Kg／日までの用量水
準で４週間投与したとき、概して良好な認容性を
示した。また、下記標準試験法により雌ラツトに
おいて経口投与したとき、14日LD₅₀は2739mg／
Kgであつた。試験法：若い雌ラツト（チヤールスリバーCD、
14匹）を無作為に３、３、３、５匹の群に分
け、実施例６の化合物を塩基対応用量33.3、
333.3、1000、3333.3mg／Kgでそれぞれ投与し
た。化合物は１％CMC＋0.2％ツイーン80にけ
んだくし10ml／Kgを経口投与した。動物を第１
日の投与後15分、１、２、６時間および以後１
日１回観察し、また体重を投与直前および第
８、15日に測定した。それ故本発明のインドリン類および塩類は、
たとえば頭痛の処置のための頭痛剤としての用
途が指摘される。この用途のため示される１日
当り投与量は約100〜500mgであつて、これを１
日当り２〜４回に分けるかもしくは放出持続型
として投与するのが好都合である。たとえば経
口的投与のために適当な投与剤型は本発明のイ
ンドリン類の遊離塩基もしくはその薬理学的に
許容される酸付加塩約25〜250mgを薬理学的に
許容される希釈剤あるいは担体と共に含有せし
める。以上に説明したように本発明により提供され
る化合物、治療方法および薬理的組成物を列挙
すれば次のとおりである。 () 前記３，３−ジアルキル−インドリン類
［］の遊離塩基あるいはこれを薬剤たとえば
鎮痛剤として使用するための薬理学的に許容さ
れる酸付加塩類。 () 上記（）に示されるインドリン類の遊離
塩基もしくはその薬理学的に許容される酸付加
塩の鎮痛有効量を、鎮痛処理する必要のある患
者に投与することから成る処理する必要のある
患者の疼痛を処置（たとえば軽減）する方法。 () 上記（）に示されるインドリン類の遊離
塩基もしくはその薬理学的に許容される酸付加
塩を薬理学的に許容される希釈剤あるいは担体
と共に含有せしめて成る薬理組成物。上記第（）項に述べた薬理学的組成物は製剤
学で知られた常套の方法により製造することがで
きる。適当な投与薬剤型は、たとえば錠剤および
液体薬剤を包含する。

Claims

【特許請求の範囲】１式：〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ個別にC_1〜3アル
キル、 R₃は(a)４位もしくは６位のヒドロキシまたは
C_1〜6のアルコキシ、あるいは(b)５位もしくは７位
のC_1〜6のアルコキシ、 R₄は水素またはC_1〜3アルキルを表わす。〕で示されるインドリン類、またはその薬理学的に
許容される酸付加塩類。２３，３−ジメチル−５−エトキシ−インドリ
ンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載のインドリン類。３３，３−ジメチル−６−エトキシ−インドリ
ンまたはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載のインドリン類。４３，３−ジメチル−５−メトキシ−インドリ
ン、３，３−ジメチル−５−イソプロピルオキシ
−インドリン、５−メトキシ−３，３，７−トリ
メチル−インドリン、５−エトキシ−３，３，７
−トリメチル−インドリン、３，３−ジメチル−
６−ヒドロキシ−インドリン、３，３−ジメチル
−６−イソプロピルオキシ−インドリン、６−エ
トキシ−３，３，５−トリメチル−インドリン、
３，３−ジメチル−７−エトキシ−インドリン、
３，３−ジメチル−４−エトキシ−インドリンお
よびこれらの薬理学的に許容される酸付加塩類か
ら選ばれる特許請求の範囲第１項記載のインドリ
ン類。５式：〔式中、R₁およびR₂はそれぞれ個別にC_1〜3アル
キル、 R₃は(a)４位もしくは６位のヒドロキシまたは
C_1〜6のアルコキシ、あるいは(b)５位もしくは７位
のC_1〜6のアルコキシ、 R₄は水素またはC_1〜3アルキルを表わす。〕で示されるインドリン類、またはその薬理学的に
許容される酸付加塩類を含む、鎮痛剤。