KR0140076B1 - 치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조방법 - Google Patents

치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조방법

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프랭크 폴 레토 존
윌리엄 파우엘 데니스
해리스 보첼리 다이앤
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알퐁스 아아르 노에
아메리칸 사이아나밋드 캄파니
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Abstract

내용없음

Description

치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조 방법
본 발명은 하기 일반식 I 의 신규한 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 그들의 염에 관한 것이다;
Figure kpo00001
여기서, R1은
Figure kpo00002
로 구성된 군 중에서 선택되고; R2는
Figure kpo00003
(여기서 A는 알카리 또는 알카리 토금속임)로 구성된 군 중에서 선택되고; R4, R5,R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 트리플루오로메틸 및 -O- 알킬(C1-C3)로 구성된 군 중에서 선택되며, 단 R4, R5,R6및 R7중 적어도 둘은 수소이어야 하며; R8은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 할로겐, 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 2-플루오로페닐 및 피리딜로 구성된 군 중에서 선택되고; R10은
Figure kpo00004
로 구성된 군중에서 선택되고; R12는 수소 및 알킬(C1-C6),
Figure kpo00005
으로 구성된 군중에서 선택되고; R16은 알킬(C1-C6),
Figure kpo00006
로 구성된 군중에서 선택되고; X는 -O-, -S-, -NH- 또는 NR16이고; R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐 및 2-플루오로페닐로 구성된 군중에서 선택되고; R9, R14및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 알킬(C1-C5), 알콕시(C1-C5), 알킬티오(C1-C5) 히드록시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 구성된 군중에서 선택되고; n은 0-2를 포함한 정수이다)
본 발명은 또한, 일반식(I)의 화합물들 중에서 선택된 화합물을 함유한 제약학적 조성물 및 일반식( I)의 화합물의 제조 방법과 함께, 일반식(I)의 화합물들 중에서 선택된 효과적인 량의 화합물을 포유동물에 투여하는 것으로 구성된 포유동물내에서 면역-약제를 유도하는 방법 및 관절 질환의 진행성 관절열화(劣化) 특징을 억제함으로써 포유동물의 관절염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 일반식 Ⅱ:
Figure kpo00007
(여기서 R1, R4, R5, R6및 R7은 일반식(I)에서 정의된 바와 같고 R17은 수소 및 알킬(C1-C6) 로 구성된 군중에서 선택됨)의 화합물에 관한 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 유용성은 일반식(I)의 화합물의 제조에 있어 중간체로 사용될 때 발견된다.
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 중 하나 이상에 따라 제조될 수 있다:
Figure kpo00008
도식 A에 따라, R1, R4, R5, R6및 R7이 상기된 대로인, 치환된 퀴놀린 카르복실산 1은, 90℃에서 아세트산 무수물 및 촉매량의 진한황산과 반응하여 치환된 3-메틸-1H-[1,3]옥사지노-[4,5-C]퀴놀린-1-온 2이 되며, 이어서 그것은 0℃에서 테트라히드로푸란내의 붕수소화 나트륨과 반응하여 R17이 알킬(C1-C16) 인 치환-4-퀴놀린카르복실산 3이 된다. 유도체 2는 또한 물 및 테트라히드로푸란내에서 염기화된 다음 산성화되어, 3-아세틸아미노 유도체 4가 될 수 있다.
Figure kpo00009
도식 B에 따라 R4, R5, R6및 R7이 상기된 대로인 치환된 이산틴 5는 물내에 현탁되고, 염기화되고, 80-95℃로 가열되고, 환류되면서 R1이 상기된 대로인, 2-아미노-4'-치환된 아세토페논 염산염 6의 에탄올/수용액과 반응한 다음 증발되고 산성화되어, 2-아미노-치환된 퀴놀린 카르복실산 7이 된다.
온-혈동물에 투여될때 본 발명의 화합물은 활성 면역 억제제이다. 그와같이, 면역조절망의 과반응성의 결과인 높은량의 항체 제조 또는 단구세포/임파세포 활성이 류머티스 관절염[Mellbye, O.J. and Natving, J.B., Clin, Exp. Immunol., 8, 889 (1971)]; 다발성 경화증[ Tourtellotte, W.W. and Parker, J.A., Science 154, 1004(1966)]; 전신성 홍반성난창(Abdu, N.I., 일동, Clin. Immunol. Immunopeth., 6, 192(1976)]; 갑상선염[ Witebsky, E.일동,J. Immunol., 103' 708(1967)]; 복합 결합 조직질환[Sharp, C.C., 일동, Am. J. Med., 52, 148(1972)]; 피부/다근염[Vonables, P.J.W., 일동 Ann Rheum. Dis., 40, 217(1981)]; 인슐린-의존성 당뇨병[ Charles, M.A., 일동, J. Immunol., 130, 1189(1993)] 및 환자에 있어 기관 이식을 겪는 것을 포함한, 자가 면역 질환의 발현과 밀접하게 관련되어 있는 치료 조건에서 그들은 효과적이다.
본 발명의 대표적인 화합물의 면역 억제 활성은 하기 시험에서 설명되었다.
만성 이식 대 숙주(GVH) 반응
6-8주된 수컷 생쥐로 부터의 100×106DBA/2 비장 세포들을 필적할만하게 자란 DBA/2×(57B1-6F1)(BDF1)수컷 생쥐내로 주입시킴으로써 반응은 유도된다.
7일후 시험 약제로 예비 경구투여가 시작되고 연속적인 14 일간 계속된다. 이때(세포의 주입후 21일), BDF1생쥐는 출혈되고 효소 연결된 면역 수착제(immunosorbent) 효력검정(ELISA)에 의해 DNA에 대한 자가항체에 대해 그들의 혈청을 분석했다.
ELISA는 하기대로 수행했다;
1) 4℃에서 폴리스티렌 미소 역가 판을 생쥐 에틀리히(Ehrlich) 복수중 세포로 부터의 열 변질된 DNA 10㎍/ml 로 밤새 코우링 처리시켰다.
2) 웰(Wells)을 포스페이트 완충 살린(PBS)으로 두번 세척시키고 실온에서 PBS내의 10% 말 혈청과 2시간 동안 배양시켰다.
3) 웰을 0.1%트윈(TWeen) 20을 함유한 PBS 로 두번 세척해준 다음 1/200, 1/400 및 1/800으로 희석된 혈정 샘플과 배향시켰다. 생쥐 MRL 1Pr/1Pr의 자가 면역 균주로부터 혈청을 양성 대조 표준으로 사용했고 정상적인 F1생쥐로 부터의 혈청을 음성 대조 표준으로 사용했다.
4) 4℃에서 밤새 배양시킨 후, 미소역가판을 PBS(01.% 트윈 20)-1% 소혈청 알부민(BSA)으로 세번 세척해주고 알카리 포스파타제에 결합된 염소 항 생쥐 IgG의 1/2000 희석액을 웰에 첨가시켰다. 효소-항체 접합제(Conjugate)를 실온에서 3시간 동안 배양시켰다.
5) 판을 상기된 완충액 및 1.0M 트리스-HO1 완충액 pH 8.0 내의 P-니트로페닐포스페이트의 0.25mg/ml용액 200μ1로 세번 세척하였다. 45분후, 반응을 13% k2HPO460μ1로 중단시키고 분광 광도계상 405nm 에서 판을 읽어줌으로써 항 DNA 항체의 량을 정량하였다.
만일 시험 화합물이 비히클 처리된 GVH 생쥐의 405nm 에서 흡수(A 405)에 있어 40-50% 감소를 일으킨다면 그것은 활성인 것으로 생각된다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이 시험의 결과는 표I에 나타나 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013
게다가, 이들 화합물들은 하기 시험에서 설명된 바와 같은 온혈 동물내의 관절염 질환과 관련된 관절 열화 및 염증을 치료하는데 효과적이다.
보조제의 관절염 유발
대략 165g으로 측량된 아웃브레드(Outbred)수컷인, 찰레스 리버 위스타(Charles River Wistar)쥐에 체중 kg당 2mg의 투여량으로 광유내에 에멀션화된 죽고 건조된 결핵균(보조제)으로 오른쪽 뒷발의 피부내로 주입시켰다. 관절염의 유발을 위한 이 병력은 (A.E. Sloboda 및 A.C.Osterverg, Inflammation, 1 415 (1976))에 상세히 기술되어 있다.
프레운드(Freund)의 완전한 보조제로 7일간의 연속적으로 면역시키고, 쥐를 군들로 나뉘고 다양한 투여량의 시험화합물로 매일 섭식 처리시켰다.
쥐들의 대조표준 군들을 보조제로 면역시킨다음, 단지 전분 비히클로만 처리시켰다.
예비 보조제로 면역시킨지 23일의 끝에, 모든 쥐들의 왼쪽 뒷발직경을 부척 캘리퍼스로 복사뼈 관절둘레를 측정하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이 시험결과는 표Ⅱ에서 보여진다. 대조표준군에 대해 얻은 것보다 더 적은 발 직경은 관절염의 유발에 있어서의 감소를 나타낸다. 얻은 중량이 증가된 것은 처리된 동물내에서 시험 화합물이 독성이 없음을 나타낸다.
대조 표준군과 처리된 군간이 통계상의 유의차를 연구자 t 테스트를 사용하여 계산했다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
진행성 관절 열화의 억제는 하기 시험에 의해 논증되었다.
진행성 관절 파괴의 억제
이 병력은 결과가 표Ⅱ에서 기술된 실험과 동일하다. 23일 후 쥐를 죽이고, 그들의 왼쪽 뒷발을 절단하여 하기된 대로 X선 촬영평가를 행했다;
왼쪽 뒷발의 관절 X-선 투시도를 팩시트론(Faxitron) X-레이 단위(모델 43805-N, Hewlett Packard, Mominville, CR)를 사용하여 폴라로이드 X-레이필름 (형 55)상에서 제조했다. 필름거리에 대한 촛점 거리는 45cm 였고 X-레이원에 60KVP에서 5분간 노출시켰다. 각 X-선 투시도를 하기 매개변수의 존재 및 심각도에 따라 등급을 매겼다(어림짐작으로):
a) 발목뼈의 관절근접 미만; 및
b) 연골극 협소화 각 매개변수에 0-4의 등급(0=정상이고 4=심각한 변화임)을 할당했다.
관절염 대조표준과 처리된 쥐간의 통계상의 유의도를 연구자 t 테스트를 사용하여 측정했다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이 시험의 결과는 표Ⅲ에 나타나 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
본 발명의 화합물들은 관절염 치료를 위해, 예를 들면, 불활성 희석제, 또는 소화가능한 식용담체와 함께 경구적으로 투여될 수 있으나, 경질 또는 연질 껍질 캡슐내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나 규정식 식품내에 직접 혼입될 수 있다. 경구적 치료 투여를 위해, 이들 활성 화합물들은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 캡슐, 에릭시트, 현탁액, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다.
그러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 적어도 0.1%를 함유해야만 한다. 이들 조성물내 활성 화합물의 백분율은, 물론, 다양할 것이며 편리하게는 단위 중량의 약 2%-약 60%일 것이다. 치료에 유용한 그러한 조성물내의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 얻어질 수 있는 그러한 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물은 경구투여량 단위가 활성 화합물 약 50-250mg을 함유하도록 제조된다.
정제, 캡슐 등은 또한 검트라가칸드, 아라비아고무, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산 이 칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕 해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 및 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다.
투여 단위 형태가 캡슐일때, 상기 유형의 물질이외에 그것은 지방 오일과 같은 액체담체를 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질이 코우팅으로서 또는 투여량 단위의 물리적 형태를 조절하는 다른 것으로 존재할 수 있다.
예를 들면, 정제는 셀락, 설탕 또는 둘모두로 코우팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시트는 활성 성분이외에, 감미제로 슈크로즈, 방부제로 메틸 및 프로필파라벤스, 염료 및 체리 또는 오렌지 맛과 같은 향미료를 함유될 수 있다.
이들 활성 화합물들은 또한 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물들의 용액 또는 현탁액들은 물 내에서, 적합하게는 히드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 혼합되어 제조될 수 있다. 현탁액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내의 그들의 혼합물로 제조될 수 있다. 대개의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물을 성장을 방지하기 위한 방부제를 함유한다.
주입용도에 적합한 제약학적 형태는 멸균 수용액 또는 현탁액 및 멸균 주입가능 용액 또는 현탁액의 즉석 제제를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 형태는 멸균되어야 하며 쉽게 주입가능하게 존재할 만큼 액체이어야 한다.; 제조 및 저장의 조건하에서 그것은 안정해야만 하며 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌글리콜), 그들의 적합한 혼합물 및 야체유를 함유한 용매 또는 현탁 매질일 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예로 더 상세히 기술될 것이다:
[실시예 1]
2-아미노-4'-페닐아세토패논, 히드로클로라이드
기계적 교반기가 장치된 3 리터 플라스크내의 클로로 포름 400ml 에2-브로모-4'-페닐아세토페논 50g 및 헥사메틸렌 태트라아민 26.4g을 첨가시켰다.
용액을 48℃에서 4시간동안 휘저어 섞은다음, 20℃로 냉각시키고 결과로 생성된 고체를 수집하여 소량의 무수에탄올로 세척해 주었다. 고체를 무수 에탄을 270ml 및 진한 염산 134ml 용액내에 현탁시키고 20℃에서 22시간동안 휘저어 섞어주었다. 이 고체를 수집하여 물 100ml로 세척해주고 75℃에서 진공건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 54.9g을 얻었다. 융점 260℃.
[실시예 2]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산
5-플루오로이사틴 21.35g부를 환류냉각기와 첨가 깔대기가 장치된 삼-구 2리터 플라스크내의 물 175ml내에 현탁시켰다. 현탁액을 물 100ml 내의 수산화 나트륨 28.5g 용액을 첨가시킨 다음, 혼합물을 90℃로 가열시켰다. 에탄올: 물의 1:1 혼합물 550ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논, 히드로클로라이드 44.08g 용액을 약간 데워준 다음, 테트라히드로푸란 200ml를 첨가시켜 용해되게 했다. 맹렬히 휘저어 섞으면서 2.75시간에 걸쳐 5-플루오로이사틴의 뜨거운 용액에 적가시켰다.
적가가 완결되었을때, 용액을 90℃에서 2시간동안 휘저어섞어준다음, 85℃에서 유기용매를 증류제거시켰다.
잔류 용액을 냉각시키고, 물 1리터에 첨가시키고 적색 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 모았다. 여액을 빙초산으로 pH5로 산성화시키고 결과로 생긴 황색 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 모았다. 위에서 모아둔 적색 고체를 물 3리터 및 수산화암모늄 100ml 혼합물내에서 1시간 동안 휘저어 섞은 다음, 여과해주고 여액을 빙초산으로 pH 5로 산성화시켰다. 결과로 생성된 황색고체를 수집하여, 물로 세척해주고, 상기에서 모아둔 황색 고체와 합하여 건조시켜, 원하는 생성물 26.9g을 얻었다. 융점 229°-232℃ (분해됨).
[실시예 3]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린 카르복실산
이사틴 4.42g부를 환류냉각기 및 첨가깔대기가 장치된 삼-구 1리터 플라스크내의 물 25ml 내에 현탁시켰다. 이 현탁액에 물 20ml 내의 수산화나트륨 6.4g 용액을 첨가시킨 다음, 혼합물을 90℃로 가열시켰다.
에탄올; 물의 50:50 혼합물 300ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논, 히드로클로라이드 15.0g 용액을 조금 데워준 다음, 테트라히드로푸란 100ml를 첨가하여 용해 시켰다. 맹렬히 휘저어 섞으면서 1.5시간에 걸쳐 뜨거운 이사틴 용액에 이 용액을 적가시켰다. 적가가 완결되었을 때, 용액을 90℃에서 1시간동안 휘저어 섞어준 다음 유기용매를 85℃에서 증류 제거시켰다. 잔류용액을 냉각시키고, 여과시키고 여액을 빙초산으로 pH5로 산성화시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여 물로 세척해주고 건조시켰다. 황색 고체를 에탄올 40ml 내에 현탁시키고, 여과시키고 건조시켜 원하는 생성물 2.19g을 얻었다. 융점 223-225℃(분해됨).
[실시예 4]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-브로모-4-퀴놀린카르복실산
5-브로모이사틴 5.0g 부를 환류냉각기와 첨가깔대기가 장치된 삼-구 1리터플라스크내의 물 25ml 내에 현탁시켰다. 물 20ml 내의 수산화나트륨 4.6g용액을 첨가시키고 혼합물을 90℃로 가열해주었다.
에탄올: 물의 50:50 혼합물 200ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논 히드로클로라이드 9.9g 용액을 조금 데워준 다음, 테트라히드로푸란 100ml를 첨가시켜 용액을 만들었다. 맹렬히 휘저어 섞으면서 1.5시간에 걸쳐 뜨거운 5-브로모이사틴 용액에 적가시켰다. 적가가 완결되었을 때, 용액을 90℃에서 1시간동안 휘저어 섞어준 다음 유기용매를 85℃에서 증류 제거시켰다.
용액을 냉각시키고 적색 고체를 수집하여 물로 세척해주고 모았다. 위에서 모아둔 적색고체를 물 1리터내에 현탁시키고 1시간동안 휘저어 섞은 다음 여과시켰다.
여액을 빙초산으로 pH5로 산성화시키고 결과로 생성된 황색 고체를 수집하여 물로 세척해주었다. 두번째 수득물을 정제시켜 원하는 생성물 3.80g을 얻었다. 융점 239-240℃(분해됨).
[실시예 5]
2-아미노-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드
톨루엔 1800ml 내의 2-브로모-4'-페녹시아세토페논 29.0g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌테트라아민 14.6g을 첨가시켰다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 휘저어 섞은 다음 냉각시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여 툴루엔 및 에테르로 세척하여 백색고체 40.3g을 얻었다. 융점 155-156℃, 백색 고체 40.3g을 에탄올 210ml내에 현탁시키고 진한 염산 73.5ml를 첨가시켰다. 이 혼합물을 20℃에서 18시간동안 휘저어 섞은 다음, 고체를 수집하여 에탄올 및 물로 세척하여 원하는 생성물 21.2g을 얻었다. 융점 210-215℃.
[실시예 6]
3-아미노-6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-2-4-퀴놀린 카르복실산
5-플루오로이사틴 4.13g부를 환류냉각기와 첨가 깔대기가 장치된 삼구 500ml 플라스크내의 물 36ml 내에 현탁시켰다. 이 현탁액에 물 20ml내의 수산화나트륨 5.62g 용액을 첨가시킨 다음, 90℃로 가열해 주었다. 에탄올; 물의 50:50 혼합물 12ml 내의 2-아미노-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드 9.24g 용액을 약간 데워주고 맹렬히 휘저어 섞으면서 1.6시간에 걸쳐 뜨거운 5-플루오로이사틴 용액에 적가시켰다. 적가가 완결되었을 때 용액을 90℃에서 2시간 동안 휘저어 섞은 다음 에탄올을 85℃에서 증류제거시켰다. 잔류용액을 25℃로 냉각시키고 여과해주었다. 여액을 빙초산으로 pH5로 산성시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여 물로 세척하고, 건조시키고 뜨거운 아세토니트릴 300ml로부터 제결정하여, 원하는 생서울 7.3g을 얻었다. 융점 228℃ (분해됨).
[실시예 7]
5-[1,1'-비페닐]-4-일-9-플루오로-3-메틸-1H-[1,3]옥사지노[4,5-C]퀴놀린-1-온
아세트산 무수물 30ml내의 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 4g 현탁액에 진한 황산 10방울을 첨가시켰다.
혼합물을 90℃에서 2시간동안 가열해준 다음, 냉각시키고 물 200ml 내로 부었다. 이 용액을 20℃에서 30분간 휘저어 섞은 다음 결과로 생성된 고체를 수집하여 물로 세척해주었다. 잔류물을 디클로로메탄 150ml 내에 용해시키고 포화수성 중탄산 나트륨 100ml로 세척해주었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 휘발성 물질을 진공제거시켰다. 잔류물을 소량의 디클로로메탄내에 용해시키고 디클로로메탄; 헥산(1:1)으로 용리시키면서, 함수 마그네슘 실리케이트의 짧은 패드를 통해 통과시켰다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/헥산으로 부터 재결정하여 황색 결정으로 원하는 중간체 4.1g을 얻었다, 융점 188-189℃.
[실시예 8]
2-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(에틸아미노)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산
0℃에서 테트라히드로푸랄 200ml내의 5-[1,1'-비페닐-4-일-9-플루오로-3-메틸-1H-[1,3]옥사지노[4,5-C]퀴놀린-1-온 4.0g 용액에 붕소소화나트륨 0.91g을 첨가시켰다.
용액을 1시간동안 0℃에서 휘저어 섞은 다음, 20℃로 데워주고 12시간동안 휘저어 섞어 주었다.
물 50ml 부를 첨가시키고 생성용액을 10분간 휘저어 섞었다. 휘발성 물질을 진공제거시킨다음, 0.5N 수산화나트륨 40ml를 첨가시키고 용액을 디클로메탄 두 100ml 부로 추출해 주었다. 추출물을 합하여 1N 수산화나트륨 5ml를 함유한 물 100ml로 추출해주고 이 추출물로 부터의 수층을 디클로로메탄 100ml로 추출해주었다. 수층을 합하여, 셀라이트를 통해 여과해주고, 3% 수성염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척하여주고 건조시켜, 황색고체로 원하는 생성물 2.8g을 얻었다. 융점 180-182℃ (분해됨).
[실시예 9]
2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-3-(메틸아미노)-4-퀴놀린 카르복실산
0에서 95% 개미산 10ml부를 아세트산 무수물 20ml 용액에 적가시켰다. 이 용액을 60℃ C로 15분간 가열시킨다. 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 3.9g을 첨가시키고 이 용액을 90℃에서 3시간동안 휘저어 섞어주었다. 냉각후, 용액을 물 600ml 내로 붓고 15분 휘저어 섞어주었다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 110℃에서 2일간 고진공건조시킨 다음, 건조테트라히드로푸란 250ml 내에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 붕수소화나트륨 922mg부를 첨가시키고, 반응물은 0℃에서 1시간동안 휘저어 섞어준 다음, 20℃로 데워주고 8시간동안 휘저어 섞어 주었다. 물 50ml 부를 첨가시키고 거품이 일지 않을 때까지 용액을 휘저어 섞었다. 1N 수산화나트륨 10ml 부를 첨가시키고 휘발성물질을 진공제거시켰다. 잔류물을 물 250ml 및 디클로로메탄 100ml 간에 분배시켰다. 수층을 디클로로메탄 100ml로 세척해 주었다. 유기층을 합하여 1N 수산화나트륨 5ml를 함유한 물 100ml로 세척해 주었다. 이 두번째 수층을 디클로로메탄 100ml로 추출해 주었다. 합한 수층을 셀라이트를 통해 여과해준다음 5% 수성염산으로 pH 4로 산성화시켰다.
결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고, 건조시켜 아세토니트릴로 부터 재결정하여, 황색 침상으로 원하는 생성물 2.2g을 얻었다. 융점 198-200℃.
[실시예 10]
3-(아세틸아미노)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산
5-[1,1'-비페닐)-4-일-9-플루오로-3-메틸-1H-[1,3]옥사지노[4,5-C]퀴놀린-1-온 1.8g부를 테트라히드로푸란 50ml내에 용해시켰다. 여기에 1N 수산화나트륨 0.94ml를 함유한 물 10ml를 첨가시켰다. 이 혼합물을 4시간동안 휘저어 섞은 다음, 물 500ml내로 붓고 3% 수성 염산으로 pH 4로 산성화시켰다. 결과로 생긴 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 110℃에서 진공건조시켜, 백색고체로 원하는 생성물 1.6g을 얻었다. 융점 256-259.
[실시예 11]
3-(아세틸에틸아미노)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산
2-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(에틸아미노)-6-풀루오로-4-퀴놀린카르복실산 2.8g부를 아세트산 무수물 25ml 내에 현탁시켰다. 여기 현탁액에 진한 황산 5방울을 첨가시킨 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간동안 가열해 주었다. 용액을 냉각시키고 물 200ml에 첨가시키고 30분간 휘저어 섞어주었다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해준다음, 디클로로메탄으로 세척해주고 110℃에서 진공건조시켜 연황색고체로 원하는 생성물 2.0g을 얻었다. 융점 260-262℃.
[실시예 12]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-클로로-4-퀴놀린카르복실산
5-클로로이사틴 3.63g부를 삼-구, 500ml 플라스크내의 물 35ml에 첨가시켰다. 물 20ml내의 수산화나트륨 5.6g 용액을 첨가시키고 혼합물을 90℃에서 휘저어 섞어주었다. 에탄올: 물(1:1) 93ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논 히드로클로라이드 7.43g 용액을 데워주고, 테트라히드로푸란 25ml 를 첨가시켜 용액을 유지시키고 이 용액을 3시간에 걸쳐, 5-클로로이사틴 용액에 적가시켰다. 용매를 85℃에서 증류 해냈다. 잔류 용액을 냉각시키고, 물 50ml를 첨가시키고 이 혼합물을 10분간 휘저어 섞어주었다.
결과로 생성된 적색고체를 수집하고, 건조해주고 물 2.5리터내에서 1.5시간동안 휘저어 섞고 여과시켰다.
여액을 pH 4로 산성화시킨다음, 결과로 생긴 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 건조시켜 황색고체로 원하는 생성물 5.15g을 얻었다. 융점 244-245℃
[실시예 13]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-요오드-4-퀴놀린카르복실산
5-요오드이사틴 5.46g부를 삼-구 500ml 플라스크 내의 물 55ml에 첨가시켰다. 물 20ml 내의 수산화나트륨 5.60g 용액을 첨가시키고 혼합물을 90℃에서 휘저어 섞어주었다. 에탄올: 물(1:1) 100ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논 이드로클로라이드 7.43g 용액을 데워주고 테트라히드로푸란 25ml를 첨가시켜 용액을 유지시켰다.
이어서 이 용액을 2.25시간에 걸쳐 5-요오드이사틴 용액에 첨가시켰다. 용매를 85-90℃에서 증류 제거시켰다.
잔류용액을 실온에서 밤새 휘저어 섞어준 다음, 물 60ml를 첨가시키고 나서, 20분간 휘저어 섞어주었다.
갈색 고체를 수집하여, 물 2리터로 2시간동안 휘저어 섞어준 다음 여과시켰다. 여액을 빙초산으로 pH 5로 산성화시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 건조시켜 황색고체를 원하는 생성물 6.26g을 얻었다. 융점 266-267℃
[실시예 14]
3-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복실산
이사틴 3.68g부를 물 36ml내에 현탁시켰다.
물 20ml 내의 수산화나트륨 5.62g 용액을 첨가시키고 혼합물을 90℃로 가열해 주었다. 용액을 유지시키기에 충분한 테트라히드로푸란을 함유한 에탄올:물(1:1) 122ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논 9.24g 용액을 2시간에 걸쳐 이사틴용액에 적가시켰다.
이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 휘저어 섞은 다음, 용매를 증류해 내었다. 잔류용액을 빙욕내에서 냉각시킨 다음, 여과시키고 여액을 pH 5로 산성화시켰다.
결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 공기건조시킨 다음 아세토니틀릴로 부터 재결정시켰다.
이 고체를 물 200ml 내에 현탁시키고, 수산화나트륨으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출해주었다.
수성 잔류물을 여과해주고 그 여액을 빙초산으로 pH 3으로 산성화시켰다. 고체를 수집하여 진공건조시켜, 원하는 생성물 3.80g을 얻었다. 융점 218-220℃.
[실시예 15]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6,8-디클로로-4-퀴놀린카르복실산
5,7-디클로로이사린 3.02g부를 500ml 삼-구 플라스크내의 물 25ml 내에 현탁시켰다. 물 15ml 내의 수산화나트륨 3.96g 용액을 첨가시키고 혼합물을 90℃로 가열시켰다. 2-아미노-4'-페닐아세토페논 히드로클로라이드 6.0g부를 무수 에탄올: 물(1:1) 80ml 및 테트라히드로푸란 20ml의 혼합물내에 용해시켰다. 이 용액을 따뜻하게 유지시키고 휘저어 섞으면서, 1.5시간에 걸쳐 5,7-디클로로이사틴 용액에 적가시켰다. 결과로 생성된 용액을 1.5 시간 환류시킨 다음, 용매를 85℃에서 증류해 내었다.
적색고체를 수집하여 물 50ml 로 세척해 주었다.
이어서 이들 고체를 물 1800ml 내에서 휘저어 섞고, 여과시키고 여액을 빙초산으로 pH 5로 산성화시켰다.
결과로 생성된 오렌지 고체를 수집하여 건조하여, 원하는 생성물 3.25g을 얻었다. 융점 244-245℃.
[실시예 16]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-에틸-4-퀴놀린카르복실산
5-에틸이사틴 5.26g부를 500ml 삼-구 플라스크내의 물 43ml내에 현탁시켰다. 물 32ml 내의 수산화나트륨 8.56g 용액을 5-에틸이사틴 용액에 첨가시키고 혼합물을 90℃로 가열해 주었다.
2-아미노-4'-페닐아세토페논, 히드로클로라이드 12.63g부를 무수에탄올: 물 (1:1) 168ml 및 테트라히드로푸란 40ml 혼합물내에 용해시켰다.
이 용액을 따뜻하게 유지시키고 휘저어 섞으면서, 2시간에 걸쳐 5-에틸이사틴 용액에 적가시켰다.
혼합물을 2시간동안 환류시킨다음, 용매를 65℃에서 증류해내고 반응물을 1시간동안 냉각시켰다. 적색고체를 수집하여, 물 2리터로 1.5시간동안 휘저어 섞어준 다음, 여과시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여 건조시켜, 원하는 생성물 4.47g을 얻었다. 융점 240-241℃
[실시예 17]
2-아미노-1-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논, 히드로클로라이드
톨루엔 1600ml 내의 2-브로모-1-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논 34.8g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌트라아민 17.34g을 첨가시켰다.
혼합물을 60℃에서 4시간동안 휘저어 섞은 다음 냉각시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 톨루엔 및 에테르로 세척해주고 건조시켜, 백색고체로 1-[2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소-에틸'-3,5,7-트리아자-1-아조니아트리시클로[3.3.1.13.7] 데칸 브롬화물 48.7g을 얻었다. 융점 174-178℃.
에탄올 300ml내의 상기 트리아자 화합물 47.7g의 휘저어 섞은 현탁액에 진한 염산 86ml를 첨가시켰다. 혼합물을 18시간동안 휘저어 섞고, 고체를 수집하여, 에탄올 및 물로 세척해주고, 건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 26.7g을 얻었다. 융점 235-240℃ (분해됨)
[실시예 18]
3-아미노-6-플루오로-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)4-퀴놀린카르복실산
물 40ml 내의 5-플루오로이사틴 4.13g의 휘저어 섞은 현탁액에 물 20ml 내의 수산화나트륨 5.62g 용액을 첨가시켰다. 이 혼합물을 85-90℃로 가열해주고 에탄올: 물(1:1) 140ml 및 테트라히드로푸란 30ml 내의 2-아미노-1-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논, 히드로클로라이트 9.3g의 데운 용액을 2시간에 걸쳐 적가시켰다. 이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 휘저어 섞어준 다음 에탄올을 증류해 내었다. 반응물을 여과시키고 여액을 아세트산으로 pH 4-5로 산성화시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 뜨거운 에탄올 400ml로부터 결정화시켜 황색고체로 원하는 생성물 7.45g을 얻었다. 융점 248-250℃.
[실시예 19]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산, 일나트륨 염
물 200ml 내의 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 4.0g의 휘저어 섞은 현탁액에 용액을 제조하기에 충분한 5N 수산화나트륨을 첨가시킨 다음 과량을 첨가시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하고, 물 및 에테르로 세척하고 건조시켜, 갈색 고체로 원하는 생성물 1.9g을 얻었다. 융점 325℃.
[실시예 20]
3-아미노-6-클로로-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
물 40ml 내의 5-클로로아사틴 4.54g의 휘저어 섞은 현탁액에 물 20ml 내의 수산화나트륨 5.62g 용액을 첨가시켰다. 85-90℃에서 결과로 생성된 용액에 2시간에 걸쳐, 물 70ml, 에탄올 70ml 및 테트라히드로푸란 30ml 내의 2-아미노-1-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논, 히드로클로라이드 9.3g의 데운 용액을 2시간에 걸쳐 적가시켰다.
이 혼합물을 2시간동안 환류하면서 휘저어 섞어준 다음 에탄올을 증류해냈다. 반응물을 빙욕내에서 냉각시키고 고체를 수집하여 물로 세척해주었다.
이 고체를 물 800ml 내에서 2시간동안 휘저어 섞어준 다음 여과해 주었다. 여액을 아세트산으로 pH 4-5로 산성화시켰다. 결과로 생성된 고체를 수집하여, 물로 세척해주고, 건조시켜, 황색 고체로 원하는 생성물 6.6g을 얻었다. 융점 247-259℃.
[실시예 21]
2-아미노-1-[4-(페닐리오)페닐]에타논, 히드로클로라이드
4-아세틸 디페닐술파이드 50.0g부를 디옥산 118ml 및 에테르 13ml의 혼합물내에 용해시켰다. 브롬 5.64ml부를 15분에 걸쳐 첨가시키고, 혼합물을 1시간동안 휘저어 섞어준 다음 브롬 2.25ml를 첨가시켰다. 더 휘저어 섞어준후, 반응물을 얼음상에 붓고 에테르로 희석시키고 휘저어 섞어주었다.
에테르층을 분리하여, 포화 중탄산나트륨 및 브라인으로 세척해주고, 건조시키고 여과시켰다. 여액을 암금색 오일로 증발시켰다. 이 오일을 상기된 대로 디옥산 및 에테르 내의 브롬과 반응시켜 암녹색오일을 얻었다. 이 오일을 크로마토그라피로 정제시켜, 명갈색 고체로 2-브로모-1-[4-(페닐리오)페닐]에타논 47.9g을 얻었다. 융점 46℃.
톨루엔 100ml 내의 2-브로모-1-[4-(페닐리오)페닐]에타논 3.05g 용액에 헥사메틸렌테트라아민 1.45g을 첨가시켰다. 혼합물을 톨루엔 50ml를 첨가시켜 1시간동안 60℃로 가열시켜 교반을 용이하게 했다. 혼합물을 냉각시키고, 고체를 수집하고 톨루엔 및 에테르로 세척해주고 건조시켜 확정되지 않은 융점을 갖는 백색 고체로 1-[2-옥소-2-[4-(페닐리오)페닐]에틸-3,5,7-트리아자-1-아조니아트리시클로[3.3.1.13.7] 데칸 브롬화물 3.845g을 얻었다.
에탄올 35ml 내의 1-[2-옥소-2-[4-(페닐리오)페닐]에틸-3,5,7-트리아자-1-아조니아트리시클로[3.3.1.13.7]데칸, 브롬화물 3.53g의 현탁액에 진한 염산 6ml를 첨가시켰다. 이 혼합물을 17 시간동안 휘저어 섞은 다음, 고체를 수집하여 에탄올 및 에테트로 세척해 주었다. 이 고체를 물 15ml로 0℃에서 50분간 휘저어 섞은 다음, 고체를 수집하여, 빙냉수 20ml로 세척하고 건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 1.38g을 얻었다. 융점 222-224℃ (분해됨).
[실시예 22]
3-아미노-6-플루오로-2-[4-(페닐티오)페닐]-4-퀴놀린카르복실산
물 4ml내의 5-플루오로이사틴 526mg의 현탁액에 물 6ml내의 수산화나트륨 737mg을 첨가시켰다.
결과로 생성된 용액을 80℃로 가열한 다음, 에탄올 8ml 및 물 8ml내의 2-아미노-1-[4-(페닐티오)페닐]에타논, 히드로클로라이드 1.254g 용액을 적가시켰다.
1시간동안 환류되도록 가열한 후, 휘발성 물질을 진공 제거시키고, 물 10ml를 첨가시키고 혼합물을 여과시켰다.
물 60ml부를 여액에 첨가시킨 다음 빙초산으로 pH 4로 산성화시켰다. 25분간 휘저어 섞어준후 고체를 수집하여, 물로 세척해주고 뜨거운 아세토니트릴 50ml로부터 결정화시켜, 원하는 생성물 42mg을 얻었다. 융점 219-221℃ (분해됨).
[실시예 23]
2-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(디메틸아미노)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 4g부를 아세토니트릴 250ml내에 용해시켰다. 여기에 40%수성 포름알데히드 2.7ml를 첨가시키고 용액을 완결될 때까지 혼합물로 80℃로 가열시켰다. 시아노붕수소나트륨 2.1g부를 첨가시키고 용액을 20℃에서 8시간동안 휘저어 섞어 주었다. 빙초산을 pH 6으로 첨가시킨 다음, 붕수소나트륨 0.69g을 첨가시키고 20℃에서 72시간동안 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 물 1리터내로 붓고 빙초산으로 pH 4로 조정해 주었다.
고체를 수집하여, 물로 세척해주고, 건조시킨다음 뜨거운 에탄올 200ml 내에 두번 현탁시키고 여과시켰다.
고체를 수집하여, 황색분말로 원하는 생성물 2.5g을 얻었다. 융점 235-239℃ (기체용액)
[실시예 24]
2-아미노-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1800ml 내의 2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논 59.28g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸텐테트타아민 32.42g을 첨가시켰다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 휘저어 섞은 다음 냉각시켰다.
결과로 생성된 고체를 수집하여 톨루엔 및 에테트로 세척해주어 백색고체로 1-[2-옥소-2-[4-(트리플루오로에틸)페닐]에틸]-3,5,7-트리아자-1-아조니아트리시클로[3.3.1.13.7] 데칸브롬화물을 얻었다. 융점 141-143℃.
에탄올 500ml 내의 상기 트리아자 화합물 89.4g의 휘저어 섞은 현탁액의 진한염산 175.7ml를 첨가시켰다. 이 혼합물을 18시간동안 휘저어 섞은 다음, 고체를 수집하여 에탄올 및 물로 세척해주고 건조시켜 백색고체로 원하는 화합물 47.1g을 얻었다. 융점 254-256℃.
[실시예 25]
3-아미노-6-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카르복실산
물 36ml내의 5-플루오로이사틴 4.13g의 휘저어 섞은 용액에 물 20ml내의 수산화나트륨 5.62g 용액을 첨가시켰다. 휘저어 섞은 용액을 80-90°로 가열시키고 에탄올 61ml 및 물 61ml내의 2-아미노-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논, 히드로클로라이드 8.42g 용액을 1.5에 걸쳐 적가시켰다.
적가가 완료되었을때, 혼합물을 20분간 환류시킨 다음 에탄올을 증류해내었다. 혼합물을 병욕내에서 냉각시킨 다음 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 아세트산으로 pH 4로 산성화시키고, 고체를 수집하여 물로 세척해주고, 아세토니틀리로 부터 재결정하여, 황색고체로 원하는 생성물 6.04g을 얻었다. 융점 260-262℃.
[실시예 26]
3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르복실산
90-95℃에서 2.5N 수산화나트륨 70ml 내의 5-트리플루오로메틸이사틴 6.45g 용액에(J.Org. Chem., 1344.42. 1977) 물 75ml, 에탄올 75ml 및 테트라히드로푸란 50ml 내의 2-아미노-4'-페닐아세토페논, 히드로클로라이드 10.55g의 데운용액을 30분에 걸쳐 첨가시켰다. 혼합물을 1.5시간 환류시킨 다음, 유기용매를 끊여주고, 혼합물을 물 125ml로 희석시키고 여전히 데워주면서 여과시켰다.
회수된 고체를 뜨거운 물 500ml 내에 용해시키고 셀라이트를 통해 두번 여과시켰다. 두번째 여액을 빙초산으로 pH 5으로 산성화시키고, 끊는 근처까지 가열해준다음 냉각시키고 고체를 수집하였다. 이 고체를 아세토니트릴/테트라히드로푸란으로 부터 재결정하여, 녹색 결정으로 원하는 생성물 5.74g을 얻었다. 융점 255-260℃ (분해됨)
[실시예 27]
3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 6에서 기술된 공정에 의해 물 내의 5-트리플루오로메틸이사틴 6.45g 용액을 2-아미노-4'-페녹시아세토페논 히드로클로라이드 7.91g(실시예 5)과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 7.7g을 얻었다. 융점 220-225℃.
[실시예 28]
3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카르복실산
실시예 25에서 기술된 공정에 의해, 물 내의 5-트리플루오로메틸이사틴 6.45g 용액을 2-아미노-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 히드로클로라이드(실시예 24) 7.2g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 10.3g을 얻었다. 융점 260-262℃.
[실시예 29]
3-아미노-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 18에 기술된 공정에 의해 물 내의 이사틴 3.68g 용액을 2-아미노-1-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드(실시예 17) 10.1g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 3.86g을 얻었다. 융점 249-250℃.
[실시예 30]
3-아미노-6-요오드-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 18에 기술된 공정에 의해, 물 내의 5-요오드이사틴 5.46g을 2-아미노-1-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드(실시예 17) 7.44g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 6.19g을 얻었다. 융점 239-241℃.
[실시예 31]
3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 18에서 기술된 공정에 의해 물내의 5-트리플루오로메틸이사틴 6.45g 용액을 2-아미노-1-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드(실시예 17) 7.97g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 9.0g을 얻었다. 융점 225-260℃.
[실시예 32]
2-아미노-1-(4-클로로페닐)-에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1600ml내의 2-브로모-4'-클로로아세토패놀 50g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌테트라 아민 30g을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간동안 휘저어 섞은 다음 20℃로 냉각시켰다.
결과로 생성된 고체를 여과해내어, 톨루엔 및 에테르로 세척해주어 백색고체 79g을 얻었다. 융점 141-143℃. 에탄올 400ml내의 상기 백색고체의 휘저어 섞은 현탁액에 농축 염산 150ml를 첨가시켰다. 혼합물을 18시간동안 휘저어 섞어주었다. 고체를 여과로 수집하여 에탄올 및 물로 세척해주고, 건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 46.5g을 얻었다. 융점 265-270℃.
[실시예 33]
3-아미노-6-플루오로-2-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린 카르복실산
물 58ml내의 5-플루오로이사틴 7g의 휘저어 섞은 현탁액에 물 33ml 내의 수산화나트륨 9.36g 용액을 첨가시켰다. 용액을 85℃로 가열해 주고 에탄올 92ml 및 테트라히드로푸란 40ml 및 물 92ml내의 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에타논 히드로클로라이드 12g 용액을 2시간에 걸쳐 적가시켰다. 적가가 완결된 후, 용액을 30분 더 환류시킨 다음 증류에 의해 에탄올과 테트라히드로푸탄올 제거시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 아세트산으로 pH4으로 산성화시켰다. 고체를 여과해내어, 물로 세척해주고 건조시켜, 황색고체로 원하는 화합물 12.8g을 얻었다. 융점 241-243℃.
[실시예 34]
3-아미노-2-(4-클로로메틸)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 33에서 기술된 공정에 의해 물내의 이사틴 5.8g 용액을 2-아미노-1-(4-클로로메틸)에타논 히드로클로라이드 12.0g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 8.1g을 얻었다. 융점 248-244℃.
[실시예 35]
3-아미노-6,8-디클로로-2-(4-클로로메틸)-4-퀴놀린 카르복실산
실시예 33에서 기술된 공정에 의해 물내의 5.7-디클로로이사틴 5.4g 용액을 2-아미로-1-(4-클로로메틸)에타는 히드로클로라이드 7.21g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 5.2g을 얻었다. 융점 260-261℃.
[실시예 36]
3-아미노-6-클로로-2-(4-클로로메틸)-4-퀴놀린 카르복실산 실시예 33에 기술된 공정에 의해 물내의 5-클로로 이사틴 4.54g 용액을 2-아미노-1-(4-클로로메틸)에타논 히드로클로라이드 6.8g과 반응시켜 황색고체로 원하는 화합물 6.27g을 얻었다. 융점 240-241℃.
[실시예 37]
아미노-1-(4-브로모페닐)에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1100ml내의 2-브로모-4'-브로모아세토페논 40.0g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌 테트라아민 20.65g을 첨사시켰다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 휘저어 섞은 다음 20℃로 냉각시켰다. 결과로 생성된 고체를 여과시키고, 톨루엔 및 에테르로 세척하여 백색고체 59.2g을 얻었다. 융점 149-150℃.
에탄올 225ml 내의 상기 백색고체의 휘저어 섞은 현탁액에 진한 염산 105ml를 첨가시켰다. 혼합물을 18시간 동안 휘저어 섞어주었다.
여과에 의해 고체를 수집하여 에탄올 및 꿀로 세척하여 건조시키고, 백색고체로 원하는 화합물 39.5g을 얻었다. 융점 275℃(분해됨)
[실시예 38]
3-아미노-6-플루오로-2-(4-브로모페닐)-4-퀴놀린카르복실산
물 40ml내의 5-플루오로이사틴 4.13g의 휘저어 섞은 현탁액에 물 20ml내의 수산화타트륨 5.62g 용액을 첨가시켰다. 용액을 85℃로 가열시키고 에탄올 61ml 및 테트라히드로푸란 15ml 및 물 61ml의 혼합물내역 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에라는 히드로클로라이드 8.8g 용액을 2시간에 걸쳐 첨가시켰다.
첨가가 완결된 후, 용액을 30분 더 환류시킨 다음 증류로 에탄올 및 테트라히드로푸란을 제거시켰다.
혼합물을 20℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 아세트산으로 pH 4 산성화시켰다.
고체를 여과하여, 물로 세척해주고 건조시켜, 황색 고체로 원하는 화합물 7.8g 을 얻었다. 융점 221-233℃
[실시예 39]
3-아미노-6-클로로-2-(4-브로모페닐)-4-퀴놀린카르복실산
실시예1에 기술된 공정에 의해 물내의 5-클로로이사틴 5.54g 용액을 2-아미노-1-(4-브로모페닐)에타논 히드로클로라이드 10.0g과 반응시켜, 황색 고체로 원하는 화합물 9.31g을 얻었다. 융점 241-242℃.
[실시예 40]
2-아미노-1-(4-요오드 페닐)에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1000ml 내의 2-브로모-4'-요오드아세토페논 23.6g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌테트라아민 9.3g을 얻었다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 휘저어 섞어준 다음 20℃로 냉각시켰다.
결과로 생성된 고체로 여과시켜, 톨루엔 및 에테르로 세척하여 백색고체 30.3g을 얻었다. 융점 166℃.
에틴올 200ml내의 상기 백색고체의 휘저어 섞은 용액에 진한 염산 55ml를 첨가시켰다.
혼합물을 18시간동안 휘저어 섞어주었다. 여과로 고체를 수집하여 에탄올 및 물로 세척해주고 건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 22.4g을 얻었다. 융점 262-265℃. (분해됨)
[실시예 41]
3-아미노-6-클로로-2-(4-요오드페닐)-4-퀴놀린 카르복실산
물 40ml내의 5-클로로 이사틴 4.17g의 휘저어 섞은 현탁액에 물 18ml내의 수산화나트륨 5.15g의 용액을 첨가시켰다. 용액을 85℃로 가열해주고 에탄올 70ml 및 테트라히드로푸란 30ml 및 물 130ml 내의 2-아미노-1-(4-요오드페닐)에타는 히드로클로라이드 9.8g 용액을 2시간에 걸쳐 적가시켰다. 첨가가 완결된 후, 용액을 30분더 환류시킨다음 증류에 의해 에탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거했다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 아세트산으로 pH4로 산성화시켰다. 고체를 여과해내어, 물로 세척해주고 건조시켜, 황색 고체로 원하는 화합물 6.5g을 얻었다. 융점 243-245℃.
[실시예 42]
3-아미노-6-플루오로-2-(4-요오도페닐)-4-퀴놀린 카르복실산
실시예 41에 기술된 공정에 의해 물내의 5-플루오로이사틴 3.8g의 염기성 수용액을 2-아미노-1-(4-요오도페닐)에타논 히드로클로라이드 9.8g과 반응시켜, 황색 고체로 원하는 화합물 7.0g을 얻었다. 융점 251-253℃.
[실시예 43]
2-아미노-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1100ml내의 2-브로모-1-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-에타는 38.8g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌 테트라 아민 16.12g을 첨가했다.
혼합물을 60℃에서 4시간 동안 휘저어 섞은 다음 20℃로 냉각시켰다. 결과로 생성된 고체를 여과하여 톨루엔 및 에테르로 세척하여, 백색고체 52.4g을 얻었다. 융점 155-156℃
에탄올 350ml내의 상기 백색고체의 휘저어 섞은 현탁액에 진한 염산 95ml를 첨가시켰다. 혼합물을 18시간동안 휘저어 섞었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 에탄올 및 물과 세척하여 주고 건조시켜, 백색고체로 표제화합물 28.4g을 얻었다. 융점 242-244℃. (분해됨)
[실시예 44]
3-아미노-6-플루오로-2-(2,4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 20에서 기술된 공정에 의해 물내의 5-플루오로이사틴 3.8g의 염기성 수용액을 2-아미노-1-)2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드 9.3g과 반응시켜, 황색 고체로 원하는 화합물 7.7g을 얻었다. 융점 245-247℃
[실시예 45]
3-아미노-6-클로로-2-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 20에 기술된 공정에 의해 물내의 5-클로로이사틴 4.3g 염기성 수용액을 2-아미노-1-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논 히드로클로라이드 9.4g과 반응시켜, 황색고체로 원하는 화합물 6.1g 을 얻었다. 융점 253-254℃.
[실시예 46]
3-아미노-2-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린 카르복실산
실시예 20에 기술된 공정에 의해 물내의 이사틴 3.5g의 염기성 수용액을 2-아미노-1-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일) 에타논 히드로클로라이드 9.3g과 반응시켜, 황색고체로 원하는 화합물 2.8g을 얻었더. 융점 244-247℃.
[실시예 47]
2-아미노-1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논 히드로클로라이드
톨루엔 1000ml내의 2-브로모-1-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)에타논 22.3g의 휘저어 섞은 용액에 헥사메틸렌테트라아민 11.2g을 첨가시켰다.
혼합물을 60℃에서 4시간 휘저어 섞은 다음 20℃로 냉각시켰다.
결과로 생성된 고체를 여과시키고 툴루엔 및 에테르로 세척하여, 백색고체 30.4g을 얻었다. 융점 155-156℃.
에탄올 190ml 내의 상기 백색고체의 휘저어 섞은 현탁액에 진한 염산 55ml를 첨가시켰다. 혼합물을 18시간동안 휘저어 섞었다. 고체를 여과로 수집하여 에탄올 및 물로 세척시키고 건조시켜, 백색고체로 원하는 화합물 18.4g을 얻었다. 융점 335-345℃(분해됨)
[실시예 48]
3-아미노-6-클로로-2-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 20에 기술된 공정에 의해 물내의 5-클로로이사틴 4.54g의 염기성 수용액을 2-아미노-1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)에타논 히드로클로라이드 9.0g과 반응시켜, 황색고체로 원하는 화합물 6.2g을 얻었다. 융점 255-257℃.
[실시예 49]
3-아미노-6-플루오로-2-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산
실시예 20에 기술된 공정에 의해 물내의 5-플루오로이사틴 4.13g을 2-아미노-1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-에타논 히드로클로라이드 9.3g과 반응시켜, 황색고체로 원하는 화합물 7.13g을 얻었다. 융점 241-243℃.
[실시예 50]
3-아미노-6-플루오로-2-(4-요오드페닐)-4-퀴놀린 카르복실산 매틸에스테트
아세토니트릴 400ml 및 테트라히드로푸란 40ml의 용액에 3-아미노-6-플루오로-2-(4-요오드페닐)-4- 퀴놀린카르복실산 4.0g 및 탄산세슘 2.0g을 첨가시켰다.
용액을 1시간동안 휘저어 섞어주고 메틸요오다이드 0.84ml를 첨가하였다. 12시간 더 휘저어 섞어준 후, 휘발성 물질을 진공제거시키고 잔류물을 염화메틸렌 및 에틸아세테이트내에 용해시켰다. 불용성고체를 여과로 제거시키고 여액으로부터 휘발성 물질을 진공 제거시켰다. 얻은 황색고체를 염화메틸렌으로부터 재결정하여 황색결정으로 원하는 화합물 3.45g을 얻었다. 융점 223-225℃.
[실시예 51]
3-아미노-6-플루오로-2-[4-(3-피리디닐)-페닐[-4-퀴놀린 카르복실산 메틸에스테르
테트라히드로푸란 10ml 및 톨루엔 10ml 내의 3-아미노-6-풀루오로-2-(4-요오드페닐)-4-퀴놀린카르복실산 메틸에스테르 0.39g 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라 듐 0.035g의 기체를 제거시킨 용액에 2M 탄산나트륨 수용액 1.0ml 및 이어서 메탄올 2ml 내의 3-피리딘 붕산 0.148g 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 아르곤하에서 5시간 동안 환류하면서 휘저어 섞어준다음 20℃로 냉각시켰다. 30% 과산화수소 두 방울로 첨가시키고 혼합물을 30분간 휘저어 섞어주었다. 반응 혼합물을 물과 염화메틸렌 간에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척해주고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 휘발성물질을 진공 제거시켜 갈색분말로 얻었다. 조 생성물을 용리제로 톨루엔/아세톤/메탄올 78:20:2를 사용하여 실라카겔크로마토그라피로 정제시켰다. 원하는 화합물을 황색결정으로 얻었다(0.132g), 융점 178-183℃.
[실시예 52]
3-아미노-6-플루오로-2-[4-(3-피리디닐)페닐]-4-퀴놀린 카르복실산
에탄올 10ml 내의 3-아미노-6-플루오로-2-[4-(3-피리디닐)-페닐]-4-퀴놀린카르복실산 메틸 에스테르 0.097g 용액에 2.5N 수성수산화나트륨 1.0ml를 첨가시켰다. 용액을 0.5 시간동안 환류하면서 휘저어 섞어주었다.
용액을 작은 부피로 진공농축시킨다음 물 10ml로 희석시켰다. 용액을 빙초산 0.2ml로 산성화시키고, 간단히 데워주고 20℃로 냉각시켰다.
고체를 수집하여, 물로 세척하여 진공건조시켜, 황색분말로 원하는 화합물 0.076g을 얻었다.
융점 260-268℃.

Claims (9)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 약리학적으로 혀용가능한 그들의 염:
    Figure kpo00026
    상기 식에서,
    R1은
    Figure kpo00027
    (여기서 A는 알카리 또는 알카리 토금속임)로 구성된 군 중에서 선택되고; R4, R5,R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 트리플루오로메틸 및 -O- 알킬(C1-C3)로 구성된 군 중에서 선택되며, 단 R4, R5,R6및 R7중 적어도 두개는 수소이어야 하며; R8은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 할로겐, 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 2-플루오로페닐 및 피리딜로 구성된 군 중에서 선택되고; R10은
    Figure kpo00028
    로 구성된 군중에서 선택되고; R12는 수소 및 알킬(C1-C6)로 구성된 군중에서 선택되고; R13은 수소, 알킬(C1-C6),
    Figure kpo00029
    으로 구성된 군중에서 선택되고; R16은 알킬(C1-C6),
    Figure kpo00030
    이고; X는 -O-, -S-, -NH- 또는 NR16이고; R11은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐 및 2-플루오로페닐로 구성된 군중에서 선택되고; R9, R14및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 알킬(C1-C5), 알콕시(C1-C5), 알킬티오(C1-C5) 히드록시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 구성된 군중에서 선택되고; n은 0-2를 포함한 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-브로모-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-베페닐]-4-일-6-클로로-4-퀴놀린카스복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-요오도-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6,8-디클로로-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-에틸-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-[1,1'-비페닐]-4-일-플루오로-4-퀴놀린카르복실산, 일나트륨염; 및 3-아미노-2-[1,1'-비페닐0-4-일-6-트리플루오로메틸-4-퀴놀린카르복실산 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    2-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(에틸아미노)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산; 2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-3-(메틸아미노)-4-퀴놀린카르복실산; 및 2-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(디메틸아미노)-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    3-(아세틸아미노)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산; 및 3-(아세틸에틸아미노_-2-[1,1'-비페닐]-4-일-6-플루오로-4-퀴놀린카르복실산 인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    3-아미노-6-플루오로-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-요오드-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일]-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(2'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 및 3-아미노-6-플루오로-2-(4-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    3-아미노-6-플루오로-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-풀루오로-2-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(2',4'-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)-4-퀴놀린카르복실산; 및 3-아미노-2-(2,4-디플루오로[1,1'-비페닐]-4-일-4-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    3-아미노-6-플루오로-2-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-(4-클로로메틸)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6,8-디클로로-2-(4-클로페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(4-클로로페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-플루오로-2-(4-브로모페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(4-브로모페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-클로로-2-(4-요오드페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 및 3-아미노-6-플루오로-2-(4-요오드페닐)-4-퀴놀린카르복실산 인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    3-아미노-6-플루오로-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-플루오로-2-[4-(페닐티오)페닐]-4-퀴놀린카르복실산; 3-아미노-6-트리플루오로메틸-2-(4-페녹시페닐)-4-퀴놀린카르복실산; 및 3-아미노-6-플루오로-2-[4-(3-피리디닐)-페닐]-4-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  9. 80-100℃에서 일반식;
    Figure kpo00031
    의 치환된 퀴놀린카르복실산을 아세트산 무수물 및 촉매량의 진한 황산과 반응시켜, 일반식:
    Figure kpo00032
    의 치환된 3-메틸-1H-[1,3]옥사지노[1,5-C] 퀴놀린-1-온을 얻은 다음 그것을 0℃에서 테트라히드로 푸란내의 붕수소화 나트륨과 반응시켜, 원하는 생성물을 얻는 것으로 구성된, 하기 일반식의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00033
    상기 식 들에서,
    R1은
    Figure kpo00034
    로 구성된 군중에서 선택되고; R4, R5,R6및 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 트리플루오로메틸 및 -O- 알킬(C1-C3)로 구성된 군 중에서 선택되며, 단 R4, R5,R6및 R7중 적어도 둘은 수소이어야 하며; R8은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 수소, 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐, 2-플루오로페닐 및 피리딜로 구성된 군 중에서 선택되고; R10은
    Figure kpo00035
    로 구성된 군 중에서 선택되고; R17은 직쇄 또는 분지쇄 알킬(C1-C12), 시클로알킬(C3-C7), 트리플루오로메틸, 히드록시, 페닐 및 2-플루오로페닐로 구성된 군중에서 선택되고; R9, R14및 R15는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로 알킬(C1-C5), 알콕시(C1-C5), 알킬티오(C1-C5) 히드록시, 트리플루오로메틸 및 아미노로 구성된 군중에서 선택되고; n은 0-2를 포함한 정수이고; R17은 알킬( C1-C6)이다.
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