DE69030632T2 - Substituierte Chinolincarboxylsäure - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I:
- in der R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
- besteht; R&sub2;
- ist; R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
- besteht (worin A ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist); R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Trifluormethyl und -O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl besteht, mit der Maßgabe, daß mindestens zwei von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; Wasserstoff sein müssen; R&sub8; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gerad- oder verzweigtkettigem (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, Halogen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl, 2-Fluorphenyl und Pyridyl besteht; R&sub1;&sub0; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus besteht; R&sub1;&sub2; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und (C&sub1;- C&sub6;)-Alkyl besteht; R&sub1;&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
- besteht; R&sub1;&sub6; (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
- ist; X -O-, -S-, -NH- oder NR&sub1;&sub6; ist; R&sub1;&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus gerad- oder verzweigtkettigem (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Phenyl und 2-Fluorphenyl besteht; R&sub9;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl und Amino besteht; n eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 2 ist; und die pharmakologisch annehmbaren Salze derselben.
- Verbindungen dieser Erfindung können gemäß einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden: Schema A
- Gemäß Schema A wird eine substituierte Chinolincarbonsäure 1, in der R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; wie oben beschrieben sind, mit Acetanhydrid und einer katalytischen Menge an konzentrierter Schwefelsäure bei 90ºC umgesetzt, was ein substituiertes 3-Methyl-1H-[1,3]oxazino[4,5-c]chinolin-1-on 2 ergibt, das dann mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran bei 0ºC umgesetzt wird, was die substituierte 4-Chinolincarbonsäure 3 ergibt, in der R&sub1;&sub7; Ethyl ist. Das Derivat 2 kann auch in Wasser und Tetrahydrofuran basisch gemacht werden und dann angesäuert werden, was das 3-Acetylamino-Derivat 4 ergibt. Schema B
- Gemäß Schema B wird ein substituiertes Isatin 5, in dem R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; wie oben beschrieben sind, in Wasser suspendiert, basisch gemacht, auf 80 - 95ºC erwärmt und unter Rückfluß mit einer ethanolisch-wäßrigen Lösung eines 2-Amino-4'-substituierten-acetophenonhydrochloridsalzes 6 umgesetzt, worin R&sub1; wie oben beschrieben ist, dann eingedampft und angesäuert, was 3-Amino-substituierte-chinolincarbonsäuren 7 ergibt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind aktive immunsuppresive Mittel, wenn sie warmblütigen Tieren verabreicht werden. Als solches sind sie bei der Behandlung von Bedingungen wirksam, bei denen erhöhte Spiegel von Antikörperproduktion oder Monozyten/Lymphozyten- Aktivität als Ergebnis der Hyperreaktivität des immunregulatorischen Netzwerkes eng mit der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen einhergehen, einschließlich rheumatoider Arthritis [Mellbye, O.J. und Natvig, J.B., din. Exp. Immunol., 8, 889 (1971)]; multipler Sklerose [Tourtellotte, W.W. und Parker, J.A., Science 154, 1004 (1966)]; systemischen Lupus erythematodis Eabdu, N.I. et al., din. Immunol. Immunopath., 6, 192 (1976)]; Thyroiditis [Witebsky, E. et al., J. Immunol., 103, 708 (1969).]; gemischter Bindegewebeerkrankung [Sharp, G.C. et al., Am. J. Med., 52, 148 (1972)]; Dermato/Polymyositis [Venables, P.J.W. et al., Ann. Rheum. Dis., 40, 217 (1981)]; Insulin-abhängigen Diabetes [Charles, M.A. et al., J. Immunol., 130, 1189 (1983)] und bei Patienten, die sich einer organtransplantation unterziehen.
- Die immunsuppresive Wirkung der repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung wurde in den folgenden Tests ermittelt.
- Die Reaktion wird durch Injektion von 100 x 10&sup6; DBA/2-Milzzellen aus männlichen Mäusen, 6 - 8 Wochen alt, in altersgleiche männliche DBA/2XC5781-6F&sub1; (BDF&sub1;)-Mäuse induziert. Sieben Tage nach der Injektion wird eine orale Verabreichung mit einem Testarzneistoff begonnen und über 14 aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt. Zu diesem Zeitpunkt (21 Tage nach Injektion der Zellen) wird den BDF&sub1;-Mäusen Blut abgenommen, und ihr Serum wird durch einen enzymverknüpften Immunosorbens-Assay (ELISA) auf Autoantikörper gegen DNA analysiert.
- Der ELISA wird wie folgt durchgeführt:
- 1) Polystyrol-Mikrotiterplatten werden über Nacht bei 4ºC mit 10 µg/ml Wärme-denaturierter DNA aus Maus-Ehrlich-As zites-Zellen beschichtet.
- 2) Die Vertiefungen werden zweimal mit Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und 2 Stunden mit 10%-igem Pferdeserum in PBS bei Raumtemperatur inkubiert.
- 3) Die Vertiefungen werden zweimal mit PBS gewaschen, das 0,1% Tween 20 enthält, und dann mit Serumproben inkubiert, die bei 1/200, 1/400 und 1/800 verdünnt sind. Serum aus dem Autoimmunstamm von MRL lpr/lpr-Mäusen wird als positive Kontrolle verwendet, und Serum von normalen F&sub1;-Mäusen als negative Kontrolle.
- 4) Nach Inkubation über Nacht bei 4ºC werden die Mikrotiterplatten dreimal mit PBS (0,1% Tween 20) gewaschen - 1% Rinderserumalbumin (BSA) und eine 1/2000-Verdünnung von Ziegen-Antimaus-IgG, gekuppelt an alkalische Phosphatase, wird zu den Vertiefungen gegeben. Das Enzym-Antikörper-Konjugat wird 3 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert.
- 5) Die Platten werden dreimal mit Puffer wie oben und 200 µl einer 0,25 mg/ml-Lösung von p-Nitrophenylphosphat in 1,0 M Tris-HCl-Puffer, pH 8,0, gewaschen. Nach 45 Minuten wird die Reaktion mit 60 µl 13%-igem K&sub2;HPO&sub4; beendet, und die Menge an Anti-DNA-Antikörper wird durch Ablesen der Platten auf einem Spektrophotometer bei 405 nm quantitativ bestimmt.
- Eine Testverbindung wird als aktiv angesehen, wenn sie eine 40 - 50%-ige Abnahme in der Absorbanz bei 405 nm (A 405) der mit Vehikel behandelten GvH-Mäuse verursacht.
- Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle I aufgeführt. Tabelle I Chronische GvH-Reaktion Tabelle I (Fortsetzung) Tabelle I (Fortsetzung)
- * = Nicht gemessen
- Zusätzlich sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Entzündung und Gelenksverschlechterung wirksam, die mit arthritischer Erkrankung in warmblütigen Tieren einhergehen, wie in den folgenden Tests ermittelt.
- Nicht zuchtverwandten männlichen Charles River Wistar-Ratten (Wilmington, Mass.), die ungefähr 165 g wogen, wurde abgetötetes und getrocknetes Mycobakterium Tuberculosis, das in Mineralöl (Adjuvans) emulgiert war, mit einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht intradermal in die rechte Hinterpfote injiziert. Dieses Protokoll zur Induktion von Arthritis ist in Einzelheit von A.E. Sloboda und A.C. Osterberg, Inflammation, 1, 415 (1976) beschrieben worden.
- Sieben Tage nach der Immunisierung mit vollständigem Freund-Adjuvans wurden die Ratten in Gruppen aufgeteilt und täglich durch Schlundsonde mit verschiedenen Dosen der Testverbindungen behandelt. Kontrollgruppen von Ratten wurden mit Adjuvans immunisiert, aber dann lediglich mit Stärkevehikel behandelt.
- Am Ende von 23 Tagen nach der Adjuvans-Immunisierung wurden die Durchmesser der linken hinteren Pfote aller Ratten um das Knöchelgelenk herum mit einer Schublehre gemessen.
- Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle II aufgeführt. Ein Pfotendurchmesser von weniger als demjenigen, der bei Kontrollgruppen erhalten wurde, zeigte eine Verringerung bei der Induktion von Arthritis. Eine verstärkte Gewichtszunahme zeigte ein Nichtvorhandensein von Toxizität der Testverbindungen bei den behandelten Tieren.
- Die statistische Signifikanz von Unterschieden zwischen Kontrolle und behandelter Gruppe wurde unter Verwendung des Student-t-Tests berechnet. Tabelle II Adjuvans-induzierte Arthritis Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung) Tabelle II (Fortsetzung)
- * Statistisch signifikante signifikante Suppression von arthritischen Pfotendurchmesser oder Verstärkung der Gewichtszunahme relativ zu artritischen Kontrollen.
- p = < 0.05 mittels Student-t-Test.
- Die Hemmung von progressiver Gelenksverschlechterung wurde durch den folgenden Test demonstriert.
- Dieses Protokoll ist identisch mit dem Experiment, dessen Ergebnisse in Tabelle II beschrieben wurden. Am Ende der 23 Tage wurden die Ratten getötet, ihre linken Hinterpfoten wurden amputiert und eine radiographische Bewertung wurde wie folgt vorgenommen: Gelenk- Röntgenbilder der linken Hinterpfoten wurden auf Polaroid Röntgenstrahifum (Typ 55) unter Verwendung einer Faxitron Röntgenstrahleinheit (Modell 43605-N, Hewlett Packard, McMinville, OR) hergestellt. Der Fokus zu der Filmentfernung betrug 45 cm und die Bestrahlung mit der Röntgenstrahlquelle betrug 5 Minuten bei 60 KVP. Jedes Röntgenbild wurde (blind) auf die Anwesenheit und Schwere der folgenden Parameter eingestuft:
- a) juxtaartikuläre Erosionen der tarsalen Knochen; und
- b) Knorpelraumverengung.
- Eine Einstufung von 0 bis 4 (mit 0 normal und 4 = schwere Veränderungen) wurde jedem der Parameter zugeordnet.
- Wieder wurde die statistische Signifikanz zwischen arthritischen Kontrollen und behandelten Ratten durch die Verwendung des Student-t-Tests bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle III aufgeführt. Tabelle III Hemmung von induzierter Gelenksverschlechterung Tabelle III (Fortsetzung) Tabelle III (Fortsetzung) Tabelle III (Fortsetzung)
- * statistisch signifikante Suppression von Röntgenstrahl-Bewertung relativ zu den artritischen Kontrollen.
- p = < 0,05 mittels Student-t-Test.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können oral zur Behandlung von Arthritis beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger verabreicht werden oder sie können in Hart- oder Weichschalenkapseln eingeschlossen werden, oder sie können zu Tabletten komprimiert werden, oder sie können direkt in das Nahrungsmittel der Nahrung einverleibt werden. Bei der oralen therapeutischen Verabreichung kdnnen diese aktiven Verbindungen mit Hilf sstoffen eingesetzt werden und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1% aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz an aktiver Verbindung in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variiert werden und kann bequemerweise zwischen ungefähr 2% bis ungefähr 60% des Gewichts der Einheit betragen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartig therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen ungefähr 50 und 250 mg aktive Verbindung enthält.
- Die Tabletten, Kapseln und dergleichen können auch ein Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Trägerstoffe, wie Dicalciumphosphat; ein Auflösungsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Algininsäure; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßmittel, wie Saccharose, Lactose oder Saccharin, enthalten.
- Wenn die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Fettöl, enthalten.
- Verschiedene andere Materialien können als Beschichtung oder zur Modifikation der physikalischen Form der Dosierungseinheit auf andere Weise vorhanden sein. Beispielsweise können die Tabletten mit Schellack, Zucker oder beidem beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum aktiven Bestandteil Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsniittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirschen- oder Orangengeschmack, enthalten.
- Diese aktiven Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können in Wasser, geeigneterweise gemischt mit einem Tensid wie Hydroxypropylcellulose, hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen und Mischungen derselben in Ölen hergestellt werden. Unter den gewöhnlichen Bedingungen der Lagerung und Verwendung enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
- Die pharmazeutischen Formen, die zur injizierbaren Verwendung geeignet sind, schließen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen zur Zeit der Verwendung ein. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß bis zu dem Ausmaß flüssig sein, daß eine leichte Spritzbarkeit besteht. Sie muß unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen, wie Bakterien und Pilzen, konserviert sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z.B. Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol), geeignete Mischungen derselben und Pflanzenöle enthält.
- Die Erfindung wird in größerer Einzelheit in Verbindung mit den folgenden nicht-beschränkenden Beispielen beschrieben:
- Zu 400 ml Chloroform in einem 3 l-Kolben, der mit einem mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 50 g 2-Brom-4'-phenylacetophenon und 26,4 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Lösung wurde 4 Stunden bei 48ºC gerührt, dann auf 20ºC abgekühlt, und der resultierende Festkörper wurde gesammelt und mit einer kleinen Menge absolutem Ethanol gewaschen. Der Festkörper wurde in einer Lösung von 270 ml absolutem Ethanol und 134 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und 22 Stunden bei 20ºC gerührt. Dieser Festkörper wurde gesammelt, mit 100 ml Wasser gewaschen und bei 75ºC im Vakuum getrocknet, was 54,9 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 260ºC.
- Eine 21,35 g-Portion 5-Fluorisatin wurde in 175 ml Wasser in einem 2 l-Dreihalskolben suspendiert, der mit einem Rückflußkühler und Zugabetrichter ausgestattet war. Zu der Suspension wurde eine Lösung von 28,5 g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser gegeben, dann wurde die Mischung auf 90ºC erwärmt. Eine Lösung von 44,08 g 2-Amino-4'-phenylacetophenylhydrochlorid in 550 ml einer 1:1-Mischung von Ethanol:Wasser wurde leicht erwärmt, dann wurden 200 ml Tetrahydrofuran dazugegeben, um eine Lösung zu bewirken. Diese Lösung wurde unter heftigem Rühren tropfenweise über 2,75 Stunden zu der heißen Lösung von 5-Fluorisatin gegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung 2 Stunden bei 90ºC gerührt, dann wurden die organischen Lösungsmittel durch Destillation bei 85ºC entfernt.
- Die verbleibende Lösung wurde abgekühlt, zu 1 Liter Wasser gegeben, und die roten Festkörper wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aufbewahrt. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert, und der resultierende gelbe Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aufgehoben. Die obigen aufgehobenen roten Festkörper wurden in einer Mischung von 3 Litern Wasser und 100 ml Ammoniumhydroxid 1 Stunde gerührt, dann filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Der resultierende gelbe Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, mit dem obigen aufgehobenen gelben Festkörper zusammengegeben und getrocknet, was 26,9 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 229 - 232ºC (Zers.).
- Eine 4,42 g-Portion Isatin wurde in 25 ml Wasser in einem 1 l- Dreihalskolben suspendiert, der mit einem Rückflußkühler und einem Zugabetrichter ausgestattet war. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 6,4 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben, dann wurde die Mischung auf 90ºC erwärmt. Eine Lösung von 15,0 g 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid in 300 ml einer 50:50-Mischung von Ethanol:Wasser wurde leicht erwärmt, dann wurden 100 ml Tetrahydrofuran dazugegeben, um eine Auflösung zu bewirken. Diese Lösung wurde unter heftigem Rühren tropfenweise über 1,5 Stunden zu der heißen Lösung von Isatin gegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung 1 Stunde bei 90º gerührt, und dann wurden die organischen Lösungsmittel durch Destillation bei 85ºC entfernt. Die verbleibende Lösung wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die gelben Festkörper wurden in 40 ml Ethanol suspendiert, filtriert und getrocknet, was 2,19 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 223 - 225ºC (Zers.).
- Eine 5,0 g-Portion 5-Bromisatin wurde in 25 ml Wasser in einem 1 l- Dreihalskolben suspendiert, der mit einem Rückflußkühler und einem Zugabetrichter ausgestattet war. Eine Lösung von 4,36 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde auf 90ºC erwärmt. Eine Lösung von 9,9 g 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid in 200 ml einer 50:50-Mischung von Ethanol:Wasser wurde leicht erwärmt, dann wurden 100 ml Tetrahydrofuran dazugegeben, um eine Auflösung zu bewirken. Diese Lösung wurde unter heftigem Rühren tropfenweise über 1,5 Stunden zu der heißen 5-Bromisatin-Lösung gegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 1 Stunde bei 90ºC gerührt, dann wurden die organischen Lösungsmittel durch Destillation bei 85ºC entfernt. Die Lösung wurde abgekühlt, und die roten Festkörper wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen und aufgehoben. Der obige aufgehobene rote Festkörper wurden in 1 Liter Wasser suspendiert, 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert, und die resultierenden gelben Festkörper wurden gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die zweite Kristallfraktion war rein, was 3,80 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 239 - 240ºC (Zers.).
- Zu einer gerührten Lösung von 29,0 g 2-Brom-4'-phenoxyacetophenon in 1800 ml Toluol wurden 14,6 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt und mit Toluol und Ether gewaschen, was 40,3 g eines weißen Festkörpers ergab, Fp. 155 - 156ºC. Die 40,3 g weißer Festkörper wurden in 200 ml Ethanol suspendiert, und 73,5 ml konzentrierte Salzsäure wurden dazugegeben. Diese Mischung wurde 18 Stunden bei 20ºC gerührt, dann wurde der Festkörper gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen, was 21,2 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 210 - 215ºC.
- Eine 4,13 g-Portion 5-Fluorisatin wurde in 36 ml Wasser in einem 500 ml-Dreihalskolben suspendiert, der mit einem Rückflußkühler und einem Zugabetrichter ausgestattet war. Zu dieser Suspension wurde eine Lösung von 5,62 g Natriumhyroxid in 20 ml Wasser gegeben, gefolgt vom Erwärmen auf 90ºC. Eine Lösung von 9,24 g 2-Amino-4'-phenoxy.acetophenonhydrochlorid in 12 ml einer 50:50-Mischung von Ethanol:Wasser wurde leicht erwärmt und unter heftigem Rühren tropfenweise über 1,6 Stunden zu der heißen 5- Fluorisatin-Lösung gegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde die Lösung 2 Stunden bei 90ºC gerührt, dann wurde das Ethanol durch Destillation bei 85cc entfernt. Die verbleibende Lösung wurde auf 25ºC abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 300 ml heißem Acetonitril umkristallisiert, was 7,3 g gewünschtes Produkt, Fp. 228ºC (Zers.), ergab.
- Zu einer Suspension von 4 g 3-Amino-2-(1,1'-biphenyl]-4-yl-6-fluor- 4-chinolincarbonsäure in 30 ml Acetanhydrid wurden 10 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 90ºC erwärmt, dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen. Diese Lösung wurde 30 Minuten bei 20ºC gerührt, dann wurde der resultierende Festkörper gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit 100 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Dichlormethan gelöst und durch einen kurzen Pfropfen aus wasserhaltigem Magnesiumsilicat geschickt, wobei man mit Dichlormethan:Hexan (1:1) eluierte. Die Festkörper, die erhalten wurden, wurden aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert, was 4,1 g gewünschtes Zwischenprodukt als gelbe Kristalle ergab, Fp. 188 - 189ºC.
- Zu einer Lösung von 4,0 g 5-(1,1'-Biphenyl]-4-yl-9-fluor-3-methyl-1H-[1,3]oxazino[4,5-c]chinolin-1-on in 200 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC wurden 0,91 g Natriumborhydrid gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man auf 20ºC erwärmen und rührte 12 Stunden. Eine 50 ml-Portion Wasser wurde dazugegeben, und die schäumende Lösung wurde 10 Minuten gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, dann wurden 40 ml 0,5N Natriumhydroxid dazugegeben, und die Lösung wurde mit zwei 100 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 100 ml Wasser, das 5 ml 1N Natriumhydroxid enthielt, extrahiert, und die wäßrige Schicht aus dieser Extraktion wurde mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrigen Schichten wurden vereinigt, durch Celite filtriert und mit 3%-iger wäßriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 2,8 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 180 - 182ºC (Zers.).
- Eine 10 ml-Portion von 95%-iger Ameisensäure wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml Acetanhydrid bei 0ºC gegeben. Diese Lösung wurde 15 Minuten bei 60ºC erwärmt, dann wurden 3,9 g 3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]- 4-yl-6-fluor-4-chinolincarbonsäure dazugegeben, und diese Lösung wurde 3 Stunden bei 90ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde die Lösung in 600 ml Wasser gegossen und 15 Minuten gerührt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, 2 Tage im Hochvakuum und bei 110ºC getrocknet, dann in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und auf 0ºC abgekühlt. Eine 922 mg-Portion Natriumborhydrid wurde dazugegeben, die Mischung wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, dann ließ man auf 20ºC erwärmen und rührte 8 Stunden. Eine 50 ml-Portion Wasser wurde dazugegeben, und die Lösung wurde gerührt, bis das Schäumen aufhörte. Eine 10 ml-Portion 1N Natriumhydroxid wurde dazugegeben, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 200 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Dichlormethan gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 100 ml Wasser gewaschen, das 5 ml 1N Natriumhydroxid enthielt. Diese zweite wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden durch Celite futriert und dann mit 5%-iger wäßriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, was 2,2 g gewünschtes Produkt als gelbe Nadeln ergab, Fp. 198 - 200ºC.
- Eine 1,8 g-Portion 5-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-9-fluor-3-methyl-1H- [1,3]oxazino[4,5-c]chinolin-1-on wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu wurden 10 ml Wasser gegeben, das 0,94 ml 1N Natriumhydroxid enthielt. Diese Mischung wurde 4 Stunden gerührt, dann in 500 ml Wasser gegossen und mit 3%-iger wäßriger Salzsäure auf pH 4 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 110ºC getrocknet, was 1,6 g gewünschtes Produkt als weißen Festkörper ergab, Fp. 256 - 259ºC.
- Eine 2,8 g-Portion 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-fluor-4- chinolincarbonsäure wurde in 25 ml Acetanhydrid suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 5 Tropfen konzentrierte Schwefelsäure gegeben, dann wurde die Mischung 2 Stunden bei 80ºC erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, zu 200 ml Wasser gegeben und 30 Minuten gerührt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser, dann Dichlormethan gewaschen und bei 110ºC im Vakuum getrocknet, was 2,0 g gewünschtes Produkt als blaßgelben Festkörper ergab, Fp. 260 - 262ºC.
- Eine 3,63 g-Portion 5-Chlorisatin wurde zu 35 ml Wasser in einem 500 ml-Dreihalskolben gegeben. Eine Lösung von 5,6 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde bei 90ºC gerührt. Eine Lösung von 7,43 g 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid in 93 ml Ethanol:Wasser (1:1) wurde erwärmt, 25 ml Tetrahydrofuran wurden dazugegeben, um die Lösung aufrechtzuerhalten, und diese Lösung wurde tropfenweise über 3 Stunden zu der 5-Chlorisatin-Lösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde bei 85ºC abdestilliert. Die verbleibende Lösung wurde abgekühlt, 50 ml Wasser wurden dazugegeben, und diese Mischung wurde 10 Minuten gerührt. Der resultierende rote Festkörper wurde gesammelt, getrocknet, 1,5 Stunden in 2,5 l Wasser gerührt und filtiert. Das Filtrat wurde auf pH 4 angesäuert, dann wurde der resultierende Festkörper gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 5,15 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 244 - 245ºC.
- Eine 5,46 g-Portion 5-lodisatin wurde zu 55 ml Wasser in einem 500 ml-Dreihalskolben gegeben. Eine Lösung von 5,60 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde bei 90ºC gerührt. Eine Lösung von 7,43 g 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid in 100 ml Ethanol:Wasser (1:1) wurde erwärmt, und 25 ml Tetrahydrofuran wurden dazugegeben, um die Lösung aufrechtzuerhalten. Diese Lösung wurde dann tropfenweise über 2,25 Stunden zu der 5-Iodisatin-Lösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation bei 85 - 90ºC entfernt. Die verbleibende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 60 ml Wasser dazugegeben, gefolgt von 20-minütigem Rühren. Der gelbbraune Festkörper wurde gesammelt, mit 2 Litern Wasser 2 Stunden gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,26 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 266 - 267ºC.
- Eine 3,68 g-Portion Isatin wurde in 36 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung von 5,62 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde auf 90ºC erwärmt. Eine Lösung von 9,24 g 2-Amino-4'- phenylacetophenon in 122 ml Ethanol:Wasser (1:1), die genügend Tetrahydrofuran enthielt, um eine Lösung zu bewirken, wurde tropfenweise über 2 Stunden zu der Isatin-Lösung gegeben. Diese Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
- Die verbleibende Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann futriert, und das Filtrat wurde auf pH 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und an Luft getrocknet, dann aus Acetonitril umkristallisiert. Dieser Festkörper wurde in 200 ml Wasser suspendiert, mit Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der verbleibende wäßrige Rückstand wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 3 angesäuert. Der Festkörper wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, was 3,80 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 218 - 220ºC.
- Eine 3,02 g-Portion 5,7-Dichlorisatin wurde in 25 ml Wasser in einem 500 ml-Dreihalskolben suspendiert. Eine Lösung von 3,96 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser wurde dazugegeben, und die Mischung wurde auf 90ºC erwärmt. Eine 6,0 g-Portion 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid wurde in einer Mischung von 80 ml absolutem Ethanol:Wasser (1:1) und 20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde warmgehalten und unter Rühren tropfenweise über 1,5 Stunden zu der 5,7-Dichlorisatin-Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden refluxiert, dann wurde das Lösungsmittel bei 85ºC abdestilliert. Die roten Festkörper wurden gesammelt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Diese Festkörper wurden dann in 1800 ml Wasser gerührt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Die resultierenden orangen Festkörper wurden gesammelt und getrocknet, was 3,25 g gewünschtes Produkt, Fp. 244 - 245ºC, ergab.
- Eine 5,26 g-Portion 5-Ethylisatin wurde in 43 ml Wasser in einem 500 ml-Dreihalskolben suspendiert. Eine Lösung von 8,56 g Natriumhydroxid in 32 ml Wasser wurde zu der 5-Ethylisatin-Lösung gegeben, und die Mischung wurde auf 90ºC erwärmt.
- Eine 12,63 g-Portion 2-Amino-4'-phenylacetophenonhydrochlorid wurde in einer Mischung von 168 ml absolutem Ethanol:Wasser (1:1) und 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wurde warmgehalten und unter Rühren tropfenweise über 2 Stunden zu der 5-Ethylisatin-Lösung gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden refluxiert, dann wurde das Lösungsmittel bei 85ºC abdestilliert, und die Reaktion wurde 1 Stunde gekühlt. Die roten Festkörper wurden gesammelt, mit 2 Litern Wasser 1,5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert. Die resultierenden gelben Festkörper wurden gesammelt und getrocknet, was 4,47 g gewünschtes Produkt ergab, Fp. 240 - 241ºC.
- Zu einer gerührten Lesung von 34,8 g 2-Brom-1-(2'-fluor[1,1'- biphenyl]-4-yl)ethanon in 1600 ml Toluol wurden 17,34 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Toluol und Ether gewaschen und getrocknet, was 48,7 g 1-[2-(2'- Fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-oxoethyl]-3,5,7-triaza-1-azoniatricyclo[3.3.1.13,7]decanbromid als weißen Festkörper ergab, Fp. 174 - 178ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 47,7 g der obigen Triaza- Verbindung in 300 ml Ethanol wurden 86 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt, der Festkörper wurde gesammelt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 26,7 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 235 - 240ºC (Zers.).
- Zu einer gerührten Suspension von 4,13 g 5-Fluorisatin in 40 ml Wasser wurde eine Lösung von 5,62 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Diese Mischung wurde auf 85 - 90ºC erwärmt, und eine warme Lösung von 9,3 g 2-Amino-1-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid in 140 ml Ethanol.Wasser (1:1) und 30 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise über 2 Stunden dazugegeben. Diese Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt, dann wurde das Ethanol abdestilliert. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 - 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 400 ml heißem Ethanol kristallisiert, was 7,45 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 248 - 250ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 4,0 g 3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4- yl-6-fluor-4-chinolincarbonsäure in 200 ml Wasser wurde ausreichend 5N Natriumhydroxid gegeben, um eine Lösung zu erzeugen, und dann ein Überschuß. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser und Ether gewaschen und getrocknet, was 1,9 g gewünschtes Produkt als gelbbraunen Festkörper ergab, Fp. 325ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 4,54 g 5-Chlorisatin in 40 ml Wasser wurde eine Lösung von 5,62 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Zu der resultierenden Lösung wurde bei 85 - 90ºC tropfenweise über 2 Stunden eine warme Lösung von 9,3 g 2-Amino-1-(2'-fluor[1,1'- biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid in 70 ml Wasser, 70 ml Ethanol und 30 ml Tetrahydrofuran gegeben. Diese Mischung wurde 2 Stunden am Rückfluß gerührt, dann wurde das Ethanol abdestilliert. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt, der Festkörper wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Dieser Festkörper wurde 2 Stunden in 800 ml Wasser gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 - 5 angesäuert. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,6 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 247 - 249ºC.
- Eine 50,0 g-Portion 4-Acetyldiphenylsulfid wurde in einer Mischung von 118 ml Dioxan und 13 ml Ether gelöst. Eine 5,64 ml-Portion Brom wurde über 15 Minuten dazugegeben, die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurden 2,25 ml Brom dazugegeben Nach zusätzlichem einstündigem Rühren wurde die Reaktion auf Eis gegossen, mit Ether verdünnt und gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde zu einem dunkelgoldenen Öl eingedampft. Dieses Öl wurde wie oben beschrieben mit Brom in Dioxan und Ether umgesetzt, was ein dunkelgrünes Öl ergab. Dieses Öl wurde durch Chromatograhie gereinigt, was 47,9 g 2-Brom-1-[4- (phenylthio)phenyl]ethanon als hellbraunen Festkörper ergab, Fp. 46ºC.
- Zu einer Lösung von 3,05 g 2-Brom-1-[4-(phenylthio)phenyl]ethanon in 100 ml Toluol wurden 1,45 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 60ºC unter Zugabe von 50 ml Toluol erwärmt, um das Rühren zu erleichtern. Die Mischung wurde abgekühlt, die Festkörper wurden gesammelt, mit Toluol und Ether gewaschen und getrocknet, was 3,845 g 1- [3.3.1.13,7]decanbromid als weißen Festkörper mit einem undefinierten Schmelzpunkt ergab.
- Zu einer Suspension von 3,53 g 1-[2-Oxo-2-[4-(phenylthio)- phenyl]ethyl]-3,5,7-triaza-1-azoniatricyclo[3.3.1.13,7]decanbromid in 35 ml Ethanol wurden 6 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Diese Mischung wurde 17 Stunden gerührt, dann wurde der Festkörper gesammelt und mit Ethanol und Ether gewaschen. Dieser Festkörper wurde bei 0ºC 50 Minuten mit 15 ml Wasser gerührt, dann wurde der Festkörper gesammelt, mit 20 ml eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet, was 1,38 g gewünschtes Produkt als weißen Festkörper ergab, Fp. 222 - 224ºC (Zers.).
- Zu einer Suspension von 526 mg 5-Fluorisatin in 4 ml Wasser wurden 737 mg Natriumhydroxid in 6 ml Wasser gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 80ºC erwärmt, dann wurde eine Lösung von 1,254 g 2-Amino-1-[4- (phenylthio)phenyl]ethanonhydrochlorid in 8 ml Ethanol und 8 ml Wasser tropfenweise dazugegeben. Nach 1-stündigem Erwärmen bei Rückfluß wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, 10 ml Wasser wurden dazugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Eine 60 ml-Portion Wasser wurde zu dem Filtrat gegeben, das dann mit Eisessig auf pH 4 angesäuert wurde. Nach 25- minütigem Rühren wurde der Festkörper gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus 50 ml heißem Acetonitril kristallisiert, was 442 mg gewünschtes Produkt ergab, Fp. 219 - 221ºC (Zers.).
- Eine 4 g-Portion 3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-fluor-4- chinolincarbonsäure wurde in 250 ml Acetonitril qelöst. Dazu wurden 2,7 ml 40%-iges wäßriges Formaldehyd gegeben, und die Mischung wurde bei 80ºC erwärmt, bis die Lösung vollständig war. Eine 2,1 g-Portion Natriumcyanborhydrid wurde dazugegeben, und die Lösung wurde 8 Stunden bei 20ºC gerührt. Eisessig wurde auf pH 6 dazugegeben, dann wurden 0,69 g Natriumborhydrid dazugegeben, und man rührte 72 Stunden bei 20ºC weiter. Die Reaktionsmischung wurde in 1 Liter Wasser gegossen und mit Eisessig auf pH 4 eingestellt. Der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zweimal in 200 ml heißem Ethanol suspendiert und filtriert. Der Festkörper wurde gesammelt, was 2,5 g gewünschtes Produkt als gelbes Pulver ergab, Fp. 235 - 239ºC (Gaslösung).
- Zu einer gerührten Lösung von 59,28 g 2-Brom-4'- trifluormethylacetophenon in 1800 ml Toluol wurden 32,42 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde gesammelt und mit Toluol und Ether gewaschen, was 89,4 g 1-[2-Oxo-2-[4- (trifluormethyl)phenyl)ethyl]-3,5,7-triaza-1-azoniatricyclo[3.3.1.13,7]- decanbromid als weißen Festkörper ergab, Fp. 141 - 143ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 89,4 g der obigen Triaza- Verbindung in 500 ml Ethanol wurden 175,7 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Diese Mischung wurde 18 Stunden gerührt, dann wurde der Festkörper gesammelt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 47,1 g gewünschtes Produkt als weißen Festkörper ergab, Fp. 254 - 256ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 4,13 g 5-Fluorisatin in 36 ml Wasser wurde eine Lösung von 5,62 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Die gerührte Lösung wurde auf 80 - 90ºC erwärmt, und eine Lösung von 8,42 g 2-Amino-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethanonhydrochlorid in 61 ml Ethanol und 61 ml Wasser wurde tropfenweise über 1,5 Stunden dazugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Mischung 20 Minuten refluxiert, dann wurde das Ethanol abdestilliert. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt, dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert, der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, was 6,04 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 260 - 262ºC.
- Zu einer Lösung von 6,45 g 5-Trifluormethylisatin (J. org. Chem., 1344, 42, 1977) in 70 ml 2,5N Natriumhydroxid bei 90 - 95ºC wurde über 30 Minuten eine warme Lösung von 10,55 g 2-Amino-4'-phenylacetophenon hydrochlond in 75 ml Wasser, 75 ml Ethanol und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden refluxiert, dann wurden die organischen Lösungsmittel abgedampft, die Mischung wurde mit 125 ml Wasser verdünnt und futriert, während sie noch warm war. Der gewonnene Festkörper wurde in 500 ml heißem Wasser gelöst und zweimal durch Celite filtriert. Das zweite Filtrat wurde mit Eisessig auf pH 5 angesäuert, bis nahe zum Sieden erwärmt, dann abgekühlt, und der Festkörper wurde gesammelt. Dieser Festkörper wurde aus Acetonitril/Tetrahydrofuran umkristallisiert, was 5,74 g gewünschtes Produkt als grüne Kristalle ergab, Fp. 255 - 260ºC (Zers.).
- Eine Lösung von 6,45 g 5-Trifluormethylisatin in Wasser wurde mit 7,91 g 2-Amino-4'-phenoxyacetophenonhydrochlorid (Beispiel 5) durch das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 7,7 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 220 - 225ºC.
- Eine Lösung von 6,45 g 5-Trifluormethylisatin in Wasser wurde mit 7,2 g 2-Amino-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]ethanonhydrochlorid (Beispiel 24) durch das in Beispiel 25 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 10,3 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 260 - 262ºC.
- Eine Lösung von 3,68 g Isatin in Wasser wurde mit 10,1 g 2-Amino-1- (2'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid (Beispiel 17) durch das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 3,86 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 249 - 250ºC.
- Eine Lösung von 5,46 g 5-Iodisatin in Wasser wurde mit 7,44 g 2- Amino-1-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid (Beispiel 17) durch das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 6,19 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 239 - 241ºC.
- Eine Lösung von 6,45 g 5-Trifluormethylisatin in Wasser wurde mit 7,97 g 2-Amino-1-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid (Beispiel 17) durch das in Beispiel 18 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 9,0 g gewünschtes Produkt als gelben Festkörper ergab, Fp. 255 - 260ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 50 g 2-Brom-4'-chloracetophenon in 1600 ml Toluol wurden 30 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann auf 20ºC abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde filtriert, mit Toluol und Ether gewaschen, was 79 g eines weißen Festkörpers ergab, Fp. 141 - 143ºC. Zu einer gerührten Lösung des obigen weißen Festkörpers in 400 ml Ethanol wurden 150 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 46,5 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 265 - 270ºC.
- Zu einer gerührten Suspension von 7 g 5-Fluorisatin in 58 ml Wasser wurde eine Lösung von 9,36 g Natriumhydroxid in 33 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 85ºC erwärmt, und eine Lösung von 12 g 2-Amino-1-(4- chlorphenyl)ethanonhydrochlorid in einer Mischung von 92 ml Ethanol und 40 ml Tetrahydrofuran und 92 ml Wasser wurde tropfenweise über 2 Stunden dazugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung zusätzlidhe 30 Minuten refluxiert, und dann wurden Ethanol und Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Die Mischung wurde auf 20ºC abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Der Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 12,8 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 241 - 243ºC.
- Eine Lösung von 5,8 g Isatin in Wasser wurde mit 12,0 g 2-Amino-1- (4-chlorphenyl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 8,1 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 243 - 244ºC.
- Eine Lösung von 5,4 g 5,7-Dichlorisatin in Wasser wurde mit 7,21 g 2-Amino-1-(4-chlorphenyl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 5,2 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 260 - 261ºC.
- Eine Lösung von 4,54 g 5-Chlorisatin in Wasser wurde mit 6,8 g 2- Amino-1-(4-chlorphenyl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 33 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 6,27 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 240 - 241ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 40,0 g 2-Brom-4-bromacetophenon in 1100 ml Toluol wurden 20,65 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann auf 20ºC abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde filtriert, mit Toluol und Ether gewaschen, was 59,2 g weißen Festkörper ergab, Fp. 149 - 150ºC. Zu einer gerührten Suspension des obigen weißen Festkörpers in 225 ml Ethanol wurden 105 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 39,5 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 275ºC (Zers.).
- Zu einer gerührten Suspension von 4,13 g 5-Fluorisatin in 40 ml Wasser wurde eine Lösung von 5,62 g Natriumnydroxid in 20 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 85ºC erwärmt, und eine Lösung von 8,8 g 2- Amino-1-(4-bromphenyl)ethanonhydrochlorid in einer Mischung von 61 ml Ethanol und 15 ml Tetrahydrofuran und 61 ml Wasser wurde tropfenweise über 2 Stunden dazugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung zusätzliche 30 Minuten refluxiert, und dann wurden Ethanol und Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Die Mischung wurde auf 20ºC abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Der Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 7,8 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 231 - 233ºC.
- Eine Lösung von 5,45 g 5-Chiorisatin in Wasser wurde mit 10,0 g 2- Amino-1-(4-bromphenyl)ethanonhydrochlond durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 9,31 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 241 - 242ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 23,6 g 2-Brom-4'-iodacetophenon in 1000 ml Toluol wurden 9,3 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann auf 20ºC abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde filtriert, mit Toluol und Ether gewaschen, was 30,3 g eines weißen Festkörpers ergab, Fp. 166ºC. Zu einer gerührten Suspension des obigen weißen Festkörpers in 200 ml Ethanol wurden 55 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 22,4 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 262 - 265ºC (Zers.).
- Zu einer gerührten Suspension von 4,17 g 5-Chlorisatin in 40 ml Wasser wurde eine Lösung von 5,15 g Natriumhydroxid in 18 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde auf 85ºC erwärmt, und eine Lösung von 9,8 g 2- Amino-1-(4-iodphenyl)ethanonhydrochlorid in einer Mischung von 70 ml Ethanol und 30 ml Tetrahydrofuran und 130 ml Wasser wurde tropfenweise über 2 Stunden dazugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Lösung zusätzliche 30 Minuten refluxiert, und dann wurden Ethanol und Tetrahydrofuran durch Destillation entfernt. Die Mischung wurde auf 20ºC abgekühlt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert. Der Festkörper wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 6,5 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 243 - 245ºC.
- Eine basische wäßrige Lösung von 3,8 g 5-Fluorisatin in Wasser wurde mit 9,8 g 2-Amino-1-(4-iodphenyl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 41 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 7,0 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 251 - 253ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 38,8 g 2-Brom-1-(2',4'-difluor[1,1'- biphenyl)-4-yl)ethanon in 1100 ml Toluol wurden 16,12 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt, dann auf 20ºC abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde abfiltriert, mit Toluol und Ether gewaschen, was 52,4 g eines weißen Festkörpers ergab, Fp. 155 - 156ºC. Zu einer gerührten Suspension des obigen weißen Festkörpers in 350 ml Ethanol wurden 95 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 48,4 g Titelverbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 242 - 244ºC (Zers.).
- Eine basische wäßrige Lösung von 3,8 g 5-Fluorisatin in Wasser wurde mit 9,3 g 2-Amino-1-(2',4'-difluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 7,7 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 245 - 247ºC.
- Eine basische wäßrige Lösung von 4,3 g 5-Chlorisatin in Wasser wurde mit 9,4 g 2-Amino-1-(2',4'-difluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 6,1 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 253 - 254ºC.
- Eine basische wäßrige Lösung von 3,5 g Isatin in Wasser wurde mit 9,3 g 2-Amino-1-(2',4'-difluor[1,1'-biphenyl)-4-yl)ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 2,8 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 244 - 247ºC.
- Zu einer gerührten Lösung von 22,3 g 2-Brom-1-(4'-fluor[1,1'- biphenyl]-4-yl)ethanon in 1000 ml Toluol wurden 11,2 g Hexamethylentetramin gegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt und dann auf 20ºC abgekühlt. Der resultierende Festkörper wurde filtriert, mit Toluol und Ether gewaschen, was 30,4 g weißen Festkörper ergab, Fp. 155 - 156ºC. Zu einer gerührten Suspension des obigen weißen Festk:rpers in 190 ml Ethanol wurden 55 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden gerührt. Der Festkörper wurde durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet, was 18,4 g gewünschte Verbindung als weißen Festkörper ergab, Fp. 335 - 345ºC (Zers.).
- Eine basische wäßrige Lösung von 4,54 g 5-Chlorisatin in Wasser wurde mit 9,0 g 2-Amino-1-(4'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-ethanon hydrochlorid durch das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 6,2 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 255 - 257ºC.
- Eine basische wäßrige Lösung von 4,13 g 5-Fluorisatin in Wasser wurde mit 9,3 g 2-Amino-1-(4'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-ethanonhydrochlorid durch das in Beispiel 20 beschriebene Verfahren umgesetzt, was 7,13 g gewünschte Verbindung als gelben Festkörper ergab, Fp. 241 - 243ºC.
- Zu einer Lösung von 400 ml Acetonitril und 40 ml Tetrahydrofuran wurden 4,0 g 3-Amino-6-fluor-2-(4-iodphenyl)-4-chinolincarbonsäure und 2,0 g Cäsiumcarbonat gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, und 0,84 ml Methyliodid wurden dazugegeben. Nach zusätzlichem 12-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid und Ethylacetat gelöst. Die unlöslichen Festkörper wurden durch Filtration entfernt, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum aus dem Filtrat entfernt. Der erhaltene gelbe Festkörper wurde aus Methylenchlorid umkristallisiert, was 3,45 g gewünschte Verbindung als gelbe Kristalle ergab, Fp. 223 - 225ºC.
- Zu einer entgasten Lösung von 0,39 g 3-Amino-6-fluor-2-(4- iodphenyl)-4-chinolincarbonsäuremethylester und 0,035 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Toluol wurden 1,0 ml 2M wärriges Natriumcarbonat gegeben, gefolgt von einer Lösung von 0,148 g 3-Pyridinboronsäure in 2 ml Ethanol. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Argon am Rückfluß gerührt und dann auf 20ºC abgekühlt. Zwei Tropfen 30%-iges Wasserstoffperoxid wurden dazugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, was ein gelbbraunes Pulver ergab. Das Rohprodukt wurde über Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Toluol/Aceton/Methanol 78:20:2 als Eluens gereinigt. Das gewünschte Produkt wurde als gelbe Kristalle erhalten (0,132 g), Fp. 178 - 183ºC.
- Zu einer Lösung von 0,097 g 3-Amino-6-fluor-2-(4-(3- pyridinyl)phenyl]-4-chinolincarbonsäuremethylester in 10 ml Ethanol wurden 1,0 ml 2,5N wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Die Lösung wurde 0,5 Stunden am Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und dann mit 10 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wurde mit 0,2 ml Eisessig angesäuert, kurz erwärmt und auf 20ºC abgekühlt. Der Festkörper wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 0,07 g gewünschte Verbindung als gelbes Pulver ergab, Fp. 260 - 268ºC.
Claims (9)
1. Verbindung
der Formel:
in der R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht,
R&sub2;
ist, R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht (worin A ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist);
R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt
sind, die aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
Trifluormethyl und -O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl besteht, mit der
Maßgabe, daß mindestens zwei von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;
Wasserstoff sein müssen; R&sub8; aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus gerad- oder verzweigtkettigem (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl,
Halogen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy,
Phenyl und 2-Fluorphenyl und Pyridyl besteht; R&sub1;&sub0; aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht; R&sub1;&sub2; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl besteht; R&sub1;&sub3; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl,
ist; X -O-, -S-, -NH- oder NR&sub1;&sub6; ist; R&sub1;&sub1; aus der Gruppe
ausgewählt ist, die aus gerad- oder verzweigtkettigem
(C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Phenyl und 2-Fluorphenyl besteht; R&sub9;, R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5;
unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl und Amino
besteht; n eine ganze Zahl von null bis einschließlich
zwei ist; und die pharmakologisch annehmbaren Salze
derselben.
2. Verbindungen nach Anspruch 1,3-Amino-2-(1,1'-biphenyl]-
4-yl-6-fluor-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-[1,1'-
biphenyl]-4-yl-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-[1,1'-
biphenyl]-4-yl-6-brom-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-
[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-chlor-4-chinolincarbonsäure; 3-
Amino-2-[1,1'biphenyl)-4-yl-6-iod-4-chinolincarbonsäure;
3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6,8-dichlor-4-
chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-
ethyl-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4-
yl-6-fluor-4-chinolincarbonsäure, Mononatriumsalz; und 3-
Amino-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-trifluormethyl-4-
chinolincarbonsäure.
3. Verbindungen nach Anspruch 1,2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3-
(ethylamino)-6-fluor-4-chinolincarbonsäure; 2-[1,1'-
Biphenyl]-4-yl-6-fluor-3-(methylamino)-4-
chinolincarbonsäure; und 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3-
(dimethylamino)-6-fluor-4-chinolincarbonsäure.
4. Verbindungen nach Anspruch 1,3-(Acetylamino)-2-[1,1'-
biphenyl]-4-yl-6-fluor-4-chinolincarbonsäure; und 3-
(Acetylethylamino)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-fluor-4-
chinolincarbonsäure.
5. Verbindungen nach Anspruch 1,3-Amino-6-fluor-2-(2'-
fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure; 3-
Amino-6-chlor-2-(2'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-
chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-(2'-fluor-[1,1'-biphenyl]-
4-yl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-iod-2- (2'-fluor-
[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-
trifluormethyl-2-(2'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-
chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-chlor-2-(4'-fluor-[1,1'-
biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure; und 3-Amino-6-
fluor-2-(4'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-
chinolincarbonsäure.
6. Verbindungen nach Anspruch 1,3-Amino-6-fluor-2-[4-
(trifluormethyl)phenyl]-4-chinolincarbonsäure;3-Amino-6-
trifluormethyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-
chinolincarbonsäure;
3-Amino-6-fluor-2-(2',4'-difluor[1,1'-biphenyl]-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-chlor-2-
(2',4'-difluor-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-
chinolincarbonsäure;und 3-Amino-2-(2,4-difluor-[1'-
biphenyl)-4-yl)-4-chinolincarbonsäure.
7. Verbindungen nach Anspruch 1,3-Amino-6-fluor-2-(4-
chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-(4-
chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6, 8-dichlor-
2-(4-chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-chlor-
2-(4-chlorphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-fluor-
2-(4-bromphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-chlor-
2-(4-bromphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-chlor-
2-(4-iodphenyl)-4-chinolincarbonsäure; und 3-Amino-6-
fluor-2-(4-iodphenyl)-4-chinolincarbonsäure.
8. Verbindungen nach Anspruch 1,3-Amino-6-fluor-2-(4-
phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-2-(4-
phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-fluor-2-
[4-(phenylthio)phenyl]-4-chinolincarbonsäure; 3-Amino-6-
trifluormethyl-2-(4-phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure;
und 3-Amino-6-fluor-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4-
chinolincarbonsäure.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
in der R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht; R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus der Gruppe
ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkyl, Trifluormethyl und -O-(C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl besteht, mit
der Maßgabe, daß mindestens zwei von R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R&sub7;
Wasserstoff sein müssen; R&sub8; aus der Gruppe ausgewählt ist,
die aus gerad- oder verzweigtkettigem (C&sub1;-C&sub2;)-Alkyl,
Halogen, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy,
Phenyl, 2-Fluorphenyl und Pyridyl besteht; R&sub1;&sub0; aus der
Gruppe ausgewählt ist, die aus
besteht; R&sub1;&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
geradoder verzweigtkettigem (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl,
Trifluormethyl, Phenyl und 2-Fluorphenyl besteht; R&sub9;, R&sub1;&sub4;
und R&sub1;&sub5; unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff, Halogen, Nitro, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkoxy,
(C&sub1;-C&sub5;)-Alkylthio, Hydroxy, Trifluormethyl und Amino
besteht; n eine ganze Zahl von null bis zwei
einschließlich ist; und R&sub1;&sub7; Ethyl ist,
umfassend das Umsetzen einer substituierten
Chinolincarbonsäure der Formel:
mit Acetanhydrid und einer katalytischen Menge an
konzentrierter Schwefelsäure bei 80 - 100ºC, was ein
substituiertes 3-Methyl-1H-[1,3]oxazino[1,5-c]chinolin-1-
on der Formel:
ergibt, welches dann mit Natriumborhydrid in
Tetrahydrofuran bei 0ºC umgesetzt wird, was die
gewünschten Produkte ergibt.
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