JPS5939872A - 3−シクロアルキルアミノ−2−or−プロポキシシアノピリジン - Google Patents
3−シクロアルキルアミノ−2−or−プロポキシシアノピリジンInfo
- Publication number
- JPS5939872A JPS5939872A JP58135288A JP13528883A JPS5939872A JP S5939872 A JPS5939872 A JP S5939872A JP 58135288 A JP58135288 A JP 58135288A JP 13528883 A JP13528883 A JP 13528883A JP S5939872 A JPS5939872 A JP S5939872A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- compounds
- oxazolidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はN−アルキルアミノ−0R−プロポキシシアノ
ピリジンに関するものである。
ピリジンに関するものである。
これらピリジン類は例えば抗高血圧症薬としての有効な
医薬的作用を有する。
医薬的作用を有する。
N−アルキル−0R−プロポキシシアノピリジンは、米
国特許第4.00.0.282号、同第4.053,6
05号、同第4,294,969号、同第4,144゜
343号、同第4,145,425号及び同第4,14
1゜284号 に有効な抗高血圧症薬であることが示さ
れている。これら化合物はまたβ−アドレナリンしゃ断
作用をも有する。また、成るN−置換ヒドロキシプロホ
キし複素環式化合物が米国特許第4,115,575号
に開示されており、これらの化合物がとりわけβ−アド
レナリンしゃ断作用を有することが尽されている。
国特許第4.00.0.282号、同第4.053,6
05号、同第4,294,969号、同第4,144゜
343号、同第4,145,425号及び同第4,14
1゜284号 に有効な抗高血圧症薬であることが示さ
れている。これら化合物はまたβ−アドレナリンしゃ断
作用をも有する。また、成るN−置換ヒドロキシプロホ
キし複素環式化合物が米国特許第4,115,575号
に開示されており、これらの化合物がとりわけβ−アド
レナリンしゃ断作用を有することが尽されている。
抗高血圧症薬として有効な新規なシクロアルキルアミノ
−0R−プロポキシシアノピリジンが見い出された。
−0R−プロポキシシアノピリジンが見い出された。
本発明の目的は、3−シクロアルキルアミ。
ノー2−0R−プロポキシシアノピリジン類と医薬的有
効剤としてのそれらの使用である1、。
効剤としてのそれらの使用である1、。
本発明の一つの態様は式:
%式%]
Rは水素寸たは−C−Lであり、(ここにおいてLはC
7〜CIOアルキル、フェニル、またはC,−C,アル
キル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロケンから独立
的に選ばれた1個乃至2個の置換基を有する置換フェニ
ル;および R1はインダニル、05〜C8シクロアルキル、または
置換基がモノ−またはシー低級アルキルである置換C6
〜C8シクロアルキルである〕を有する化合物およびそ
の医薬的に使用し得る塩である。
7〜CIOアルキル、フェニル、またはC,−C,アル
キル、C1〜C4アルコキシ若しくはハロケンから独立
的に選ばれた1個乃至2個の置換基を有する置換フェニ
ル;および R1はインダニル、05〜C8シクロアルキル、または
置換基がモノ−またはシー低級アルキルである置換C6
〜C8シクロアルキルである〕を有する化合物およびそ
の医薬的に使用し得る塩である。
I
Rは水素または−C−L基であり、Hが好捷しい。L基
はメチル、n−デシル、第三ブチル、イソアミル、n−
ヘプチルなどのような直鎖または分枝鎖の炭化水素アル
キル、好ましくはC7〜C4アルキル、及びフェニル、
または第三ブチルフェニル、2,6−ジブロモフェニル
、3−メチルフェニル、4−n−プロピルフェニル、3
.5−ジメトキシフェニル、4−ヨードフェニル、2−
ノナルー4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルな
どのようなモノ−またはジー置換フェニル、好ましくは
モノ置換フェニルを含む。
はメチル、n−デシル、第三ブチル、イソアミル、n−
ヘプチルなどのような直鎖または分枝鎖の炭化水素アル
キル、好ましくはC7〜C4アルキル、及びフェニル、
または第三ブチルフェニル、2,6−ジブロモフェニル
、3−メチルフェニル、4−n−プロピルフェニル、3
.5−ジメトキシフェニル、4−ヨードフェニル、2−
ノナルー4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルな
どのようなモノ−またはジー置換フェニル、好ましくは
モノ置換フェニルを含む。
R,はC5〜C8シクロアルキル基1なわちシクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロオクチ
ル、及び下式で例示される如き 1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基で置換され
た千ノーまたはジー低級アルキル置換C6〜C8シクロ
アルキル、および例えばなどのようなインダニルを含む
。
シル、シクロヘプチル、シクロペンチル、シクロオクチ
ル、及び下式で例示される如き 1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基で置換され
た千ノーまたはジー低級アルキル置換C6〜C8シクロ
アルキル、および例えばなどのようなインダニルを含む
。
好ましい基は:
より好ましいR,基はシクロオクチル、最も好ましいR
1基はシクロオクチルである。
1基はシクロオクチルである。
本発明の化合物はさらに式Iのピリジン類の医薬的に使
用し得る塩を含む。これらの塩は一般に式Iのピリジン
類と有機酸または無機酸との塩である。これらの塩は、
一般に適切な溶媒中においてピリジンを適当量の有効な
酸で処理することにより製造される。有効な有機酸の例
は、イセチオン酸およびマレイン酸、酢酸、コハク酸、
パモイン酸(pamoicacid) 、シュウ酸、ピ
バル酸などのカルボン酸であり;有効な無機酸はHα、
HBr、 HI などのハロケン化水素酸;硫酸、燐
酸などである。塩酸塩およびマレイン酸水素塩が好まし
い塩の例である。
用し得る塩を含む。これらの塩は一般に式Iのピリジン
類と有機酸または無機酸との塩である。これらの塩は、
一般に適切な溶媒中においてピリジンを適当量の有効な
酸で処理することにより製造される。有効な有機酸の例
は、イセチオン酸およびマレイン酸、酢酸、コハク酸、
パモイン酸(pamoicacid) 、シュウ酸、ピ
バル酸などのカルボン酸であり;有効な無機酸はHα、
HBr、 HI などのハロケン化水素酸;硫酸、燐
酸などである。塩酸塩およびマレイン酸水素塩が好まし
い塩の例である。
弐Iのピリジン類はプロポキシ置換基の2−位にキラル
中心を有し、これが光学活性を与える。あらゆる光学異
性体の形、すなわち式■の個々の鏡像異性体のみならず
、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物も含
まれる。弐Iのこれら個々の鏡像異性体は一般にそれが
示す旋光に従って命名され、(イ)および(→、(L)
および(11,(4および(d)またはこれらの記号の
組合せによシ行なわれる。これら異性体はまたその絶対
立体配置に従いそれぞれ左旋性、右旋性を表わす(S)
および(llOによっても指定することができる。化合
物の命名において何ら記号が用いられていない場合、そ
の化合物はラセミ化合物である。(哉異性体は好ましい
異性体の配置である。
中心を有し、これが光学活性を与える。あらゆる光学異
性体の形、すなわち式■の個々の鏡像異性体のみならず
、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物も含
まれる。弐Iのこれら個々の鏡像異性体は一般にそれが
示す旋光に従って命名され、(イ)および(→、(L)
および(11,(4および(d)またはこれらの記号の
組合せによシ行なわれる。これら異性体はまたその絶対
立体配置に従いそれぞれ左旋性、右旋性を表わす(S)
および(llOによっても指定することができる。化合
物の命名において何ら記号が用いられていない場合、そ
の化合物はラセミ化合物である。(哉異性体は好ましい
異性体の配置である。
本発明のピリジン類は任意の適宜の方法により製造する
ことができる。一つの方法はハロピリジンと適当な置換
オキサゾリジンとのカップリング及び得られた反応生成
物の力U水分解とを包含する。この方法は以下の一連の
反応式により説明される。。
ことができる。一つの方法はハロピリジンと適当な置換
オキサゾリジンとのカップリング及び得られた反応生成
物の力U水分解とを包含する。この方法は以下の一連の
反応式により説明される。。
(1)
II ITI IV(2)
1′
IV
halo はα、Br、F及びIであることかでき、
αが好ましい。Mはアルカリ金属であり、例えば、ベン
スアルデヒド、ナフトアルデヒドなどのようなアリール
アルデヒド、またはアセトアルデヒド、ブチルアルデヒ
ドなどのようなアルカナールの残基であることができる
。Mが水素であるオキサゾリジンの製造方法は米国特許
第3,718,647号及び米国特許第3.657,2
37号に開示されており、必要な程度まで、適切な開示
はそれらを参照することによりとり入れられる。オキサ
ゾリジンのアルカリ金属塩は、対応するヒドロキシメチ
ルオキサゾリジンと適当量のアルカリ塩基反応成分との
反応により慣用的な方法で製造される。
αが好ましい。Mはアルカリ金属であり、例えば、ベン
スアルデヒド、ナフトアルデヒドなどのようなアリール
アルデヒド、またはアセトアルデヒド、ブチルアルデヒ
ドなどのようなアルカナールの残基であることができる
。Mが水素であるオキサゾリジンの製造方法は米国特許
第3,718,647号及び米国特許第3.657,2
37号に開示されており、必要な程度まで、適切な開示
はそれらを参照することによりとり入れられる。オキサ
ゾリジンのアルカリ金属塩は、対応するヒドロキシメチ
ルオキサゾリジンと適当量のアルカリ塩基反応成分との
反応により慣用的な方法で製造される。
しかし、この反応Aは、アルカリ金属アルコキシド(例
えば、K−0−C−(CH3)3) または水素化ナ
トリウムのような強塩基の存在下オキサゾリジン を式Hのピリジンと反応させることによるアルカリ金属
オキサゾリジン塩(式1”IT )の直接生成によって
も実施することができる。
えば、K−0−C−(CH3)3) または水素化ナ
トリウムのような強塩基の存在下オキサゾリジン を式Hのピリジンと反応させることによるアルカリ金属
オキサゾリジン塩(式1”IT )の直接生成によって
も実施することができる。
カップリング反応は約O℃から溶媒の還流温度に至る温
度範囲において実施することができる。約10℃乃至約
75℃の温度範囲が好捷しい。反応は通常溶媒中で実施
される。
度範囲において実施することができる。約10℃乃至約
75℃の温度範囲が好捷しい。反応は通常溶媒中で実施
される。
任意の適当な溶媒を使用することができる。
有効な溶媒の例は、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチル木スホルアミト、第三ブタノ
ール、アルカノールなどである。加水分解は慣用的な酸
加水分解試薬と技術、例えば酢酸の如き酸またはHQ!
もしくはH2SO,のような強い鉱酸のいずれかの溶液
による処理を用いて実施される。加水分解生成物は加水
分解に使用される酸の塩として直接得ることができる。
ルホキシド、ヘキサメチル木スホルアミト、第三ブタノ
ール、アルカノールなどである。加水分解は慣用的な酸
加水分解試薬と技術、例えば酢酸の如き酸またはHQ!
もしくはH2SO,のような強い鉱酸のいずれかの溶液
による処理を用いて実施される。加水分解生成物は加水
分解に使用される酸の塩として直接得ることができる。
通常は、塩の慣用的な中和ののちに生成物Iは遊離塩基
として回収される。
として回収される。
カップリング反応は通常大気圧において実施される。希
望により高圧を用いることができる。
望により高圧を用いることができる。
ラセミオキサゾリジン(式HI tたはV)を反応成分
として用いた場合は、生成′I@はラセミ化合物として
得られる。ラセミ化合物は慣用的な分割技術によシ、例
えば酒石酸のような適当な光学活性有機酸の鏡像異性体
を用いて、その個々の鏡像異性体に分離することができ
る。
として用いた場合は、生成′I@はラセミ化合物として
得られる。ラセミ化合物は慣用的な分割技術によシ、例
えば酒石酸のような適当な光学活性有機酸の鏡像異性体
を用いて、その個々の鏡像異性体に分離することができ
る。
オキサゾリジン、例えば式111、■またはVのオキサ
ゾリジンにおける2が水素以外である場合は、オキサゾ
リジンの5位のキラル中心に加えて2位に第2のキラル
中心が存在する。しかし、オキサゾリジンが例えば(S
)、(R)捷たは(R,S)として命名されている時は
いつでも、この名称は5位の炭素原子の周囲の光学立体
配置にのみ言及している。
ゾリジンにおける2が水素以外である場合は、オキサゾ
リジンの5位のキラル中心に加えて2位に第2のキラル
中心が存在する。しかし、オキサゾリジンが例えば(S
)、(R)捷たは(R,S)として命名されている時は
いつでも、この名称は5位の炭素原子の周囲の光学立体
配置にのみ言及している。
上記反応において前記オキサゾリジンの単独の光学異性
体を用いると、生成物は単独の鏡像異性体として直接に
得ることができる。
体を用いると、生成物は単独の鏡像異性体として直接に
得ることができる。
したがって、もしオキサゾリジンのS−異性体を用いた
ならば1.そのとき得られる生成物はS−異性体である
。これは本発明のピリジン類の個々の異性体を直接に製
造するための便利な手段を提供する。
ならば1.そのとき得られる生成物はS−異性体である
。これは本発明のピリジン類の個々の異性体を直接に製
造するための便利な手段を提供する。
本発明のピリジン類のもう一つの便利な製造方法は、適
当なピリジンエポキシトを適切なアミンで次の反応式に
より説明されるように処理することによるものである。
当なピリジンエポキシトを適切なアミンで次の反応式に
より説明されるように処理することによるものである。
I′
この反応は過剰のアミン(RINH2) 反応成分中
において有利に実施される。還流温度までの温度を用い
ることができる。特に有効な温度範囲は、室温乃至約1
00℃である。反応は室温において便利に実施される。
において有利に実施される。還流温度までの温度を用い
ることができる。特に有効な温度範囲は、室温乃至約1
00℃である。反応は室温において便利に実施される。
エポキシド’ / R,NH2反応による生成物は通常
ラセミ化合物であり、慣用的な分割手段を用いて分離す
ることができる。もし反応成分として式■のエポキシド
の単独の光学異性体を使用するならば、得られる生成物
は対応する単独の光学異性体、例えば、 (S) −Vl + R,NH2−一→(S)−I’で
ある。
ラセミ化合物であり、慣用的な分割手段を用いて分離す
ることができる。もし反応成分として式■のエポキシド
の単独の光学異性体を使用するならば、得られる生成物
は対応する単独の光学異性体、例えば、 (S) −Vl + R,NH2−一→(S)−I’で
ある。
式■の光学活性のエポキシド中間体は、以下に示す反応
により製造することができる。
により製造することができる。
ll
Rが水素以外である本発明のピリジン類は。
Rが水素である対応するピリジンを、例えばウンデカノ
イルクロライド、ピlくロイルクロライド、ベンゾイル
クロライド、p−メトキシベンゾイルクロライトのよう
なIXロケン化アシル、または例えば無水酢酸のような
無水物などのような適当なアシル化剤で処理することに
より好都合に製造することができる。
イルクロライド、ピlくロイルクロライド、ベンゾイル
クロライド、p−メトキシベンゾイルクロライトのよう
なIXロケン化アシル、または例えば無水酢酸のような
無水物などのような適当なアシル化剤で処理することに
より好都合に製造することができる。
反応は次の式により説明される。
1
■
R11−O−CH2−CH−CH27NHR。
本発明の化合物はβ−アドレナリン遮断作用を有する。
このβ−アドレナリン遮断作用は、実験動物におけるイ
ソプロテレノールのβ−アドレナリン刺激効果を遮断す
る代表的なピリジン類の能力を測定することにより決定
される。
ソプロテレノールのβ−アドレナリン刺激効果を遮断す
る代表的なピリジン類の能力を測定することにより決定
される。
本発明のピリジン類はまた速効性の抗高血圧症作用を示
す。この速効性の抗高血圧症作用は、本発明の代表的な
どリジンを自然発生の高血圧症(SH)ラットに投与し
、血圧に対する影響を測定することにより決定される。
す。この速効性の抗高血圧症作用は、本発明の代表的な
どリジンを自然発生の高血圧症(SH)ラットに投与し
、血圧に対する影響を測定することにより決定される。
本発明の化合物のSRラットにおける血圧を低下させる
能力は、本化合物およびそれらの塩が人間の本質的な高
血圧症を治療するのVC有効であることができることを
示している。
能力は、本化合物およびそれらの塩が人間の本質的な高
血圧症を治療するのVC有効であることができることを
示している。
本発明の化合物のβ−アドレナリン遮断効果は、狭心症
および不整脈のような人間の心臓血管の状態を治療する
のに有効であり、特に例えばぜん息をも有する患者の、
場合のように、肺動脈の機能に対する影響を“最小にし
なければならない場合に有効である。
および不整脈のような人間の心臓血管の状態を治療する
のに有効であり、特に例えばぜん息をも有する患者の、
場合のように、肺動脈の機能に対する影響を“最小にし
なければならない場合に有効である。
β−アドレナリン遮断薬および/または抗高血圧症薬と
しての使用には、本発明の化合物は吸入により経口的に
、座薬によシまたは例えば静脈内、腹腔内等に非経口的
に、およびあらゆる適当な投薬形態を用いて投与するこ
とができる。本化合物は(1)経口投与、例えばタルク
、植物油、ポリオール、ヘンシルアルコール、デンプン
、ゼラチンなどのような通例用いられる他の配合成分(
希釈剤または担体)と組み合せて錠剤として、捷だけ適
当な液状担体中に溶解、分散もしくは乳化して、または
カプセル剤としであるいは適当な被包物質中に被包して
、または(2)適当な液状担体あるいは希釈剤中に溶解
、分散もしくは乳化して非経口投与、または(3)エー
ロゾルとして、または(4)座薬としての形態で使用す
ることができる。配合成分に対する活性成分(本発明の
ピリジン)の割合は、投薬形態の要求する処に依って変
化する。製薬処方物を製造するために慣用的手段が用い
られる。
しての使用には、本発明の化合物は吸入により経口的に
、座薬によシまたは例えば静脈内、腹腔内等に非経口的
に、およびあらゆる適当な投薬形態を用いて投与するこ
とができる。本化合物は(1)経口投与、例えばタルク
、植物油、ポリオール、ヘンシルアルコール、デンプン
、ゼラチンなどのような通例用いられる他の配合成分(
希釈剤または担体)と組み合せて錠剤として、捷だけ適
当な液状担体中に溶解、分散もしくは乳化して、または
カプセル剤としであるいは適当な被包物質中に被包して
、または(2)適当な液状担体あるいは希釈剤中に溶解
、分散もしくは乳化して非経口投与、または(3)エー
ロゾルとして、または(4)座薬としての形態で使用す
ることができる。配合成分に対する活性成分(本発明の
ピリジン)の割合は、投薬形態の要求する処に依って変
化する。製薬処方物を製造するために慣用的手段が用い
られる。
本発明の化合物の1日当りの効果的な用量レベルは約I
Q++yから約2000In’jに至る捷で変化させる
ことができる。1日当り約50乃全豹1000m9の用
量域が好ましく、約100乃至約500 Infがより
好ましい範囲である。経口投与が好捷しい。単位用量い
かんに依って1日用量あるいは複数日用量のいずれを投
与することもできる。
Q++yから約2000In’jに至る捷で変化させる
ことができる。1日当り約50乃全豹1000m9の用
量域が好ましく、約100乃至約500 Infがより
好ましい範囲である。経口投与が好捷しい。単位用量い
かんに依って1日用量あるいは複数日用量のいずれを投
与することもできる。
このように本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物
のβ−アドレナリン遮断量または抗高血圧症量を含有す
る医薬組成物である。
のβ−アドレナリン遮断量または抗高血圧症量を含有す
る医薬組成物である。
以下の実施例により本発明の代表的な化合物の製造につ
いて説明する。温度は摂氏である。
いて説明する。温度は摂氏である。
実施例1
1の製造
テトラヒドロフラン(12,0mi! )中にインプロ
ピリデン−(功−グリセルアルデヒド(12,Of、0
.092モル)を溶解した溶液を、シクロヘキシルアミ
ン(27,36f、 0.2.76モル)、メタノール
(707)及暫炭素(52)上5%パラジウムの混合物
に、水素添加の間1時間にわたって滴下する。混合物を
室温において水素の捕捉がやむまで水素添加し、次いで
触媒を日別し、メタノールで洗浄する。そして口数を濃
縮する。残留物を6N塩酸(300mg)で希釈し、蒸
気浴上で1時間攪拌する。水溶液を09に冷却法温度を
30℃以下に保ちなから水酸化ナトリウム(100f’
)で処理する。この塩基性塾液を水(100+d )で
希釈し7、メチレンクロライドで抽出する。抽出物を乾
燥し、口過し、そして濃縮し、さらに残油を酢酸エチル
(750ff17りで希釈する。生成する沈殿を口過し
、冷酢酸エチルで洗浄し、さらに口数を濃縮する。残留
物は酢酸エチルで希釈し、生成する沈殿を口過して4.
4’lの1を得る。融点80〜82℃。
ピリデン−(功−グリセルアルデヒド(12,Of、0
.092モル)を溶解した溶液を、シクロヘキシルアミ
ン(27,36f、 0.2.76モル)、メタノール
(707)及暫炭素(52)上5%パラジウムの混合物
に、水素添加の間1時間にわたって滴下する。混合物を
室温において水素の捕捉がやむまで水素添加し、次いで
触媒を日別し、メタノールで洗浄する。そして口数を濃
縮する。残留物を6N塩酸(300mg)で希釈し、蒸
気浴上で1時間攪拌する。水溶液を09に冷却法温度を
30℃以下に保ちなから水酸化ナトリウム(100f’
)で処理する。この塩基性塾液を水(100+d )で
希釈し7、メチレンクロライドで抽出する。抽出物を乾
燥し、口過し、そして濃縮し、さらに残油を酢酸エチル
(750ff17りで希釈する。生成する沈殿を口過し
、冷酢酸エチルで洗浄し、さらに口数を濃縮する。残留
物は酢酸エチルで希釈し、生成する沈殿を口過して4.
4’lの1を得る。融点80〜82℃。
2の製造
ベンセン(15mJ)、ペンスアルデヒト(25me
)及び安息香酸(’25M)の溶液に1 (4,499
、0,0259モル) を添加し、得られる溶液を水を
除去しなから6.′5時間還流する。室温まで冷却した
のち、反応液をベンゼン(25mg )で希釈し、さら
に炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶
液で続けて洗浄する。有機層を乾燥し、口過し、さらに
濃縮し、残留物を蒸留し145〜165℃10.05m
m H9(7)留分3.8F(56%)の油状物(2)
を採取した。
)及び安息香酸(’25M)の溶液に1 (4,499
、0,0259モル) を添加し、得られる溶液を水を
除去しなから6.′5時間還流する。室温まで冷却した
のち、反応液をベンゼン(25mg )で希釈し、さら
に炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶
液で続けて洗浄する。有機層を乾燥し、口過し、さらに
濃縮し、残留物を蒸留し145〜165℃10.05m
m H9(7)留分3.8F(56%)の油状物(2)
を採取した。
3の製造
ジメチルホルムアミド(25m/)中に2′(3,8f
、 0.0145モル)を溶解し急速に攪拌した溶
iに、窒素気流下で水素化ナトリウム(50%鉱油分散
液0.7 F )を添加する。
、 0.0145モル)を溶解し急速に攪拌した溶
iに、窒素気流下で水素化ナトリウム(50%鉱油分散
液0.7 F )を添加する。
反応混合物を蒸気浴上゛で10分間加熱し、次いで室温
で30分間攪拌する。ジメチルホルムアミド(10ml
)中に2−クロロ−3−シアノピリジンA (2,o
lt、 0.0145モル)を溶かした溶液を滴下し、
そして反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで氷水
(100mg)中に注き込む。水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで1.5N塩酸お
よび水で連続して抽出する。両方の抽出物を合せ蒸気浴
上で30分間加熱し、次いで室温で30分間攪拌する。
で30分間攪拌する。ジメチルホルムアミド(10ml
)中に2−クロロ−3−シアノピリジンA (2,o
lt、 0.0145モル)を溶かした溶液を滴下し、
そして反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで氷水
(100mg)中に注き込む。水性混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出物を水で洗浄し、次いで1.5N塩酸お
よび水で連続して抽出する。両方の抽出物を合せ蒸気浴
上で30分間加熱し、次いで室温で30分間攪拌する。
水溶液をベンセンで抽出し、次いで溶液がリドマスで塩
基性となるまで固体炭酸ナトリウムを添加しながら氷で
冷却する。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を乾燥、口過し、ざらに濃縮する。残留固体はエタノ
ール/酢酸エチルからマレイン酸塩として精製され、1
.749の純粋な3のマレイン酸塩を得る。融点130
〜134℃。
基性となるまで固体炭酸ナトリウムを添加しながら氷で
冷却する。この塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出
物を乾燥、口過し、ざらに濃縮する。残留固体はエタノ
ール/酢酸エチルからマレイン酸塩として精製され、1
.749の純粋な3のマレイン酸塩を得る。融点130
〜134℃。
実施例2
m−06山
4の製造
化合物1の製造方法に従い、シクロヘキシルアミンを1
−アミノインダンに代えて、イ蝿合物4を製造し、蒸留
により精製する。沸点0.2mmHf 170〜17
5℃。
−アミノインダンに代えて、イ蝿合物4を製造し、蒸留
により精製する。沸点0.2mmHf 170〜17
5℃。
5の製造
化合物♀の製造方法に従い、化合物とを化合物惠に代え
て、化合物見を39%の収率で得る。沸点0.02 m
m Hf 185〜195℃。
て、化合物見を39%の収率で得る。沸点0.02 m
m Hf 185〜195℃。
6の製造
化合物見の製造方法に従い、化合物gを化合物見に代え
て、化合物見を製造し、エタノール/酢酸エチルよp塩
酸塩として精製する。
て、化合物見を製造し、エタノール/酢酸エチルよp塩
酸塩として精製する。
融点130〜132℃。
実施例3
7の製造
化合物1の製造方法に従い、シクロヘキシルアミンをシ
クロオクチルアミンに代えて、化合物7を製造し、蒸留
により精製する。沸点0.02 wn Hf 160〜
168℃。
クロオクチルアミンに代えて、化合物7を製造し、蒸留
により精製する。沸点0.02 wn Hf 160〜
168℃。
8の製造
化合物2の製造方法に従い、化合物1を化合物7に代え
て、化合物8を製造する。沸点0、2 ymn HJ
180〜188℃。
て、化合物8を製造する。沸点0、2 ymn HJ
180〜188℃。
9の製造
化合物3の製造方法に従い、化合物2を化合物8に代え
て、化合物9を製造し、さらにエタノール/酢酸エチル
より塩酸塩として精製する。融点144〜146℃0 上記の実施例で述べたのと本質的に同様の方法を用いて
製造される式■の他の化合物は、融点=161”−16
4℃。
て、化合物9を製造し、さらにエタノール/酢酸エチル
より塩酸塩として精製する。融点144〜146℃0 上記の実施例で述べたのと本質的に同様の方法を用いて
製造される式■の他の化合物は、融点=161”−16
4℃。
および
H3
融点=189°−190℃
である。
出 願 人 メルク エンド カムパニーインコーポレ
ーテット
ーテット
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式: C1〜CIOアルキル、フェニルまたは置換されたフェ
ニルである)、 R1はインダニル、C5〜C8シクロアルキル、または
置換基がモノ−またはジー低級アルキルである置換され
たC6〜C,シクロアルキルである〕を有する化合物お
よびその医薬的に使用し得る塩。 本 特許請求の範囲第1項に記載の化合物を含有するこ
とを特徴とする高血圧症の治療のための医薬組成物。 3、特許請求の範囲第1項に記載の化合物の有効量を投
与することを特徴とする人の高血圧症の治療方法。 4、a)式: である)を有するオキサゾリジンを、式:(式中、ha
lo はハロゲン)を有するビリシンと反応させ、得
られる生成物を加水分解すること、捷たは b)式: を有するエポキシドを、式: ・R,NH2 を有するアミンと反応させることを特徴とするR1
が水素である特許請求の範囲第1項に記載の化合物の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/401,454 US4436740A (en) | 1982-07-26 | 1982-07-26 | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines |
US401454 | 1982-07-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5939872A true JPS5939872A (ja) | 1984-03-05 |
JPH0445509B2 JPH0445509B2 (ja) | 1992-07-27 |
Family
ID=23587835
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58135288A Granted JPS5939872A (ja) | 1982-07-26 | 1983-07-26 | 3−シクロアルキルアミノ−2−or−プロポキシシアノピリジン |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4436740A (ja) |
EP (1) | EP0100068A1 (ja) |
JP (1) | JPS5939872A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61116790A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-04 | 株式会社日立ホームテック | 高周波加熱装置 |
JPH05123281A (ja) * | 1991-04-05 | 1993-05-21 | Koninkl Tufton Bv | マツト |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4550117A (en) * | 1982-07-26 | 1985-10-29 | Merck & Co., Inc. | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity |
US5523416A (en) * | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115575A (en) * | 1973-02-20 | 1978-09-19 | Ciba-Geigy Corporation | 2-(3-Amino-2-hydroxy-propoxy)-pyrazines |
US4000282A (en) * | 1974-12-16 | 1976-12-28 | Merck & Co., Inc. | 2-(3-tert. butyl or isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-3-cyanopyridines |
US4091104A (en) * | 1976-06-15 | 1978-05-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use |
US4053605A (en) * | 1976-06-15 | 1977-10-11 | Merck & Co., Inc. | Esterified-2(3-lower-alkyl-amino-propoxy)-3-cyano-pyridines and derivatives |
US4092419A (en) * | 1976-06-15 | 1978-05-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines, their preparation and use |
US4144343A (en) * | 1978-01-04 | 1979-03-13 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle substituted (3-loweralkylamino-2-R1 O-propoxy)pyridines |
DK267779A (da) * | 1978-06-27 | 1979-12-28 | Merck & Co Inc | Fr&mgangsmaade til fremstilling af n-aralkylamino-propoxycyanopyridiner |
US4294969A (en) * | 1979-01-29 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Process for producing 2-bromo-3,5-disubstituted pyridines |
US4259327A (en) * | 1979-04-02 | 1981-03-31 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoalkoxypyridines, compositions and use thereof |
-
1982
- 1982-07-26 US US06/401,454 patent/US4436740A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-07-21 EP EP83107149A patent/EP0100068A1/en not_active Withdrawn
- 1983-07-26 JP JP58135288A patent/JPS5939872A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61116790A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-04 | 株式会社日立ホームテック | 高周波加熱装置 |
JPH05123281A (ja) * | 1991-04-05 | 1993-05-21 | Koninkl Tufton Bv | マツト |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0100068A1 (en) | 1984-02-08 |
US4436740A (en) | 1984-03-13 |
JPH0445509B2 (ja) | 1992-07-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
EP0067105B1 (en) | Allyl amine mao inhibitors | |
JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル(チオ)アミド化合物 | |
TWI547484B (zh) | 異喹啉化合物,其製備方法及含其之醫藥組合物 | |
JPH01197469A (ja) | ピペリジニル化合物類 | |
KR0151378B1 (ko) | 치환된 β-디케톤류 | |
WO1998033763A1 (en) | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones | |
IE42945B1 (en) | 1-acylamino methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
FR2503162A1 (fr) | Nouveaux derives de piperazino-2 pyrimidine, procedes pour leur preparation et leur utilisation comme medicaments ou comme intermediaires pour la fabrication de medicaments | |
JPS5939872A (ja) | 3−シクロアルキルアミノ−2−or−プロポキシシアノピリジン | |
CA1042905A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
WO2008061399A1 (fr) | Inhibiteur de synthase d'acide gras et utilisation | |
JPS6341460A (ja) | 新規なジヒドロピリジン誘導体 | |
JP3499569B2 (ja) | 新規複素環式化合物 | |
JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
CA1132983A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles piperazines monosubstituees | |
EP0186915B1 (en) | Novel allylic amines | |
GB2126230A (en) | Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof | |
US4550117A (en) | 3-Cycloalkylamino-2-OR-propoxycyanopyridines, derivatives thereof, having anti-hypertensive activity | |
CA2836728C (en) | 5-carbamoyl-adamantan-2-yl amide derivatives, pharmaceutically acceptable salts thereof and preparation process thereof | |
HU176501B (en) | Process for preparing new 1-/azacyclic aralkoxy-phenyl/-2- or -3-/bis-aryl-alkyl-amino/-alkanes | |
US4234590A (en) | Thiosubstituted pyridines | |
JPH03184978A (ja) | 新規なモルホリン誘導体およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物 | |
JPH0136820B2 (ja) | ||
JPH0561276B2 (ja) |