KR0151378B1 - 치환된 β-디케톤류 - Google Patents

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KR0151378B1
KR0151378B1 KR1019900700883A KR900700883A KR0151378B1 KR 0151378 B1 KR0151378 B1 KR 0151378B1 KR 1019900700883 A KR1019900700883 A KR 1019900700883A KR 900700883 A KR900700883 A KR 900700883A KR 0151378 B1 KR0151378 B1 KR 0151378B1
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요아네스 백크스트룀 레이조
유아니 온카넨 에릭키
이본네 린덴 인게-브리트
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펜티 포토; 세이자 라우릴라
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
치환된 β-디케톤류
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 β-디케톤류 및 이의 생리학적 허용염, 에스테르 및 에테르류, 및 세포보호제, 특히 항 궤양제 또는 위 보호제로서 유용한 상기 화합물을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다.
핀란드 특허 출원 제 864875 호는 예를 들면 파킨슨 증후군을 치료하는 효과적인 약품으로 알려진 β-케톤 3-(3,4-디히드록시-5-트리플루오로메틸벤질리덴) -2,4-펜탄디온을 포함하는 화합물 그룹에 대해 기술하고 있다.
영국 특허 출원 제 8730190 호는 β-디케톤 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온을 포함하는 화합물 그룹에 대해 기술하고 있으며, 유럽 특허 출원 제 88312228.5 호는 β-케톤 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4- 펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 및 3-(3-클로로-4,5-디히드록시 벤질리덴)-2,4-펜탄디온을 포함하는 화합물 그룹에 대해 기술하고 있다. 이러한 화합물들은 위장관에서의 궤양, 병변등의 증상의 치료제 또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에서는 다른 β-디케톤류가 세포 보호제로서 유효하며, 특히 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사한 증상의 치료 또는 예방에 유용하다는 것을 알게되었다.
본 발명은 하기 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이것의 염, 에테르 또는 에스테르의 제공에 관한 것이다 :
상기 식에서, R1및 R2는 각각 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 아미노인데, 이중, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아미노기는 임의 치환되며 ; R3는 수소, 임의 치환된 C1-6알킬, 또는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로 아릴이다. 그러나, 본 발명에서 상기 일반식(Ib)의 화합물은 3-(3,4-디히드록시-5-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 또는 3-(3-클로로-4,5-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온이 아님을 조건으로 한다.
아미노상의 임의 치환체는 1 내지 6의 탄소원자를 지니는 알킬 또는 아릴기인 것이 바람직하다.
알킬기상의 임의 치환체는 히드록시, 1 내지 6 탄소원자의 알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노이며, 알킬기는 3개 이상의 치환체를 함유하지 않는 것이 바람직하다.
바람직한 아릴기는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 카르복시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이다. 또는 바람직한 아릴기는 아릴기에 직접, 또는 C1-3포화 탄화수소 또는 C2-3불포화 탄화수소를 통해 부착된 디케토기로 치환된 아릴기이다. 아릴기상의 임의 치환체의 수는 바람직하게는 1 내지 3이며, 그 치환체는 서로 동일하거나 다르다.
바람직한 헤테로아릴기는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 임의 치환된 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐 또는 푸릴이다. 헤테로 아릴기상의 임의 치환체의 수는 바람직하게는 1 또는 2이며, 그 치환체들은 서로 동일하거나 상이하다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 탄소-탄소 이중 결합이 케토기와 이중 결합의 공액(conjugated) 시스템을 형성하는 식(Ib)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1및 R2가 각각 C1-4알킬이고, R3는 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환된 티에닐, 푸릴 또는 페닐이거나 또는, R3는 카르복시페닐인 화합물을 또한 포함한다.
본 발명은 또한 세포 보호제로서 사용하는 상기에서 정의된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물을 제공하는 것에 관한 것인바, 단, 일반식(Ib)의 화합물이 3-(3,4-디히드록시-5-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)- 2,4-펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 또는 3-(3-클로로-4,5-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온이 아님을 조건으로 한다.
본 발명은 또한 위장관의 궤양, 병변 또는 유사한 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약품의 제조에 사용되는 상술된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물의 제공에 관한 것인바, 단, 일반식(Ib)의 화합물이 3-(3,4-디히드록시-5-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4- 히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 또는 3-(3-클로로-4,5-디히드록시벤질리덴)- 2,4-펜탄디온이 아님을 조건으로 한다.
일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 또는 유기 염기와 형성된 염이다.
바람직한 에스테르 및 에테르는 생리학적 조건하에서 가수분해하는 아실 또는 아로일 유도체이다.
일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물들은 산 또는 염기 촉매 존재하에서 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물을 생성한 후, 필요에 따라, 일반식(Ia)의 화합물을 할로겐화하여 일반식(IV)의 화합물을 얻고, 일반식(IV)의 화합물의 할로겐 수소 이탈 반응에 의해 일반식(Ib)의 화합물을 제조한 후, 필요에 따라, 일반식(Ib)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ia)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기에서 정의된 바와 같으며, Z는 CHO 또는 -CH2-Q 이며, Q는 할로겐 또는 기타 활성화기이며, X는 할로겐이다.
염기성 촉매의 예로는, 무기 염기 또는 유기 아민을 사용할 수 있다. 산 촉매는 예로, 미네랄(mineral)산 또는 설폰산이다. 활성화기 Q는 할로겐 또는 알킬 혹은 아릴 설포네이트가 될 수 있다.
일반식(Ia)의 화합물을 할로겐화 할 때, 할로겐 원소(바람직하게는 염소 또는 브롬)를 사용하거나, 혹은 설푸릴 클로라이드와 같은 다른 공지된 할로겐화제를 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 전술한 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이것의 염, 에테르 또는 에스테르 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 예를 들면 정제, 당의정, 캡슐, 좌제, 에멀션, 현탁액 또는 용액 형태이다. 또한 조성물은 용매, 겔 또는 분산 형성제, 산화 방지제 또는 착색제와 같은 약학적 허용 첨가제 또는 부형제를 함유할 수 있다.
유효 투여량은 상기 화합물들이 예방에 사용될 것인가 또는 현존하는 증상의 치료에 사용될 것인가에 따라 다르다. 1일 투여량 및 투여 횟수는 치료하고자하는 증상의 경중에 따라 다르다. 일일 유효 투여량은 일반적으로 약 1 내지 1000mg의 화합물, 바람직하게는 통상적으로 100 내지 600mg 이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
[실시예 1]
[3-(4-카르복시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
10ml의 2-프로판올중에 3.0g(0.03 몰)의 2,4-펜탄디온 및 3.0g(0.02 몰)의 4-카르복시벤즈 알데히드를 함유한 현탁액을, 교반 및 냉각(20℃ 이하) 하면서 여기에 3.0g(0.025 몰)의 티오닐 클로라이드를 천천히 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 밤새 교반시켰다. 여과후 생성물을 2-프로판올로 세척하였다(수율 : 1.8g, 융점 : 195-199℃).
[실시예 2]
[3-(4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 4-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다(융점 : 123-127℃)
[실시예 3]
[3-(4-메톡시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다(융점 : 70-72℃),
[실시예 4]
[3-(벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다(무색 오일, 비점 186-188℃/16mm).
[실시예 5]
[3-(에틸리덴)-2,4-펜탄디온]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다(무색 오일, 비점 97℃/18mm).
[실시예 6]
[3-벤질-2,4-펜탄디온]
50ml의 DMSO 중, 5.5g의 칼륨 tert-부톡사이드를 함유한 용액에 6.0g의 2,4-펜탄디온을 첨가한 후, 5.0g의 벤질 클로라이드를 첨가하였다. 이 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반시켰다. 200ml의 1 몰 염산을 첨가하고 이 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 물로 3회 세척한 후 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 증류시켰다(수율 2.9g, 비점 : 150-154℃/ 15mm).
[실시예 7]
[1,4-비스-(2-아세틸-3-옥소-1-부테닐)벤젠]
20ml의 2-프로판올중에 2.1g의 2,4-펜탄디온 및 1.34g의 1,4-벤젠디카르복스알데히드를 함유한 혼합물을, 교반 및 20℃ 이하로 냉각하면서, 여기에 3.0g의 티오닐 클로라이드를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한 후 2-프로판올로 세척했다(수율 : 1.1g(55%)).
[실시예 8]
[3-아세틸-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온(one)]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 티오펜-2-카르복스알데히드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다(황색을 띤 오일, 수율 70%).
[실시예 9]
[3-아세틸-4-(2-푸릴)-3-부텐-2-온]
25ml의 2-프로판올중에, 1g의 암모늄 아세테이트, 5.0g의 2,4-펜탄디온 및 2.9g의 퍼푸랄을 함유한 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(황색을 띤 오일, 수율 61%).
[실시예 10]
[디메틸 벨질리덴말로네이트]
10.6g의 벤즈알데히드, 13.2g의 디메틸말로네이트 및 1ml의 에틸-디-(2-프로필)아민을 함유한 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공하에서 증류시키고 170-180℃/18mm에서 끓는 분획을 수거하였다(무색 오일, 수율 1.9g).
[실시예 11]
[3-(3,4-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-카르복시벤즈알데히드 대신에 3,4-디히드록시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다(융점 : 134-137℃).
[실시예 12]
[3-벤질리덴-2,4-펜탄디온]
50ml의 디클로로메탄중 6.3g의 3-벤질-2,4-펜탄디온을 함유한 용액에 냉각(0-5℃)하에서 20ml의 디클로로메탄중 5.3g의 브롬을 천천히 첨가했다. 그 용액을 0℃에서 10분 동안 교반시키고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔여물을 100ml의 피리딘에 용해시킨 후 30분 동안 환류시켰다. 피리딘을 진공하에서 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 6M의 염산 및 2.6M의 NaOH로 순차적으로 세척했다. 용매를 증발시키고 잔여물을 진공하에서 증류시켰다(비점 : 186-188℃/16mm, 수율 : 1.2g).
[실시예 13]
[3-(2-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
트리플루오로아세트산(10ml)중의 2-트리플루오로메틸벤즈알데히드(8.7g) 및 2,4-펜탄디온(5.01g)의 용액에 티오닐클로라이드(4ml) 및 촉매로서의 물(0.05ml)을 실온에서 첨가했다. 용액을 20℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 진공하에서 증류시켰다(비점 : 110℃ / 1.5mbar, 수율 5.3g(41%)).
[실시예 14]
[3-(4-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-트리플루오로메틸벤즈알데히드(8.7g)을 전술한 것과 유사한 방법으로 2,4-펜탄디온(5.01g)와 함께 축합하였다. 미정제 생성물을 에테르-석유 에테르(1:1)의 혼합물로 결정화시켰다(융점 : 46-48℃, 수율 : 3.8g(30%)).
[실시예 15]
[3-(3-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
암모늄 아세테이트의 존재하에서 3-시아노벤즈알데히드(2.62g)를 2-프로판올 (10ml)중의 2,4-펜탄디온(3.0g)과 축합하였다(융점 : 63-64℃, 수율 : 1.27g(30%)).
[실시예 16]
[3-(4-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
암모늄 아세테이트의 존재하에서 4-시아노벤즈알데히드(2.62g)를 2-프로판올 (10ml)중의 2,4-펜탄디온(3.0g)와 축합하였다(융점 : 86-88℃, 수율 : 0.55g(13%)).
[실시예 17]
[3-(4-메톡시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-메톡시벤질 클로라이드를 상기 실시예 6에 기술된 바에 따라 2,4-펜탄디온과 축합시켜 황색 오일로서 3-(4-메톡시벤질)-2,4-펜탄디온을 얻었다. 그 미정제 생성물을 실시예 12에 기술된 바에 따라 먼저 브롬으로, 그후 피리딘으로 처리하여 본 표제 화합물을 얻었다(융점 : 71-72℃).
[실시예 18]
[3-(4-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-트리플루오로메틸벤질 클로라이드를 사용하여 상기 실시예 17에 기술된 절차를 반복하였다(융점 : 46-47℃).
[실시예 19]
[3-(4-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
4-시아노벤질 클로라이드를 사용하여 상기 실시예 17에 기술된 절차를 반복하였다(융점 : 86-88℃).
[실시예 20]
[3-아세틸-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온]
2-클로로메틸티오펜을 사용하여 상기 실시예 17에 기술된 절차를 반복하였다(황색 오일).
[실시예 21]
[3-아세틸-4-(2-푸릴)-3-부텐-2-온]
2-클로로메틸 푸란을 사용하여 상기 실시예 17에 기술된 절차를 반복하였다(황색 오일).
[실시예 22]
[3-(4-카르복시벤질리덴)-2,4-펜탄디온]
메틸 4-클로로메틸벤조에이트를 사용하여 상기 실시예 17에 기술된 절차를 반복하여 3-(4-메톡시카르보닐벤질리덴)-2,4-펜탄디온(황색 오일)을 얻었다. 미정제 생성물을 묽은 수산화나트륨 용액으로 가수 분해하고 염산으로 산성화하여 본 표제 화합물을 얻었다(융점 : 196-199℃).
[치환된 β-디케톤류의 생체내 효과]
레트에게 무수 에탄올을 경구 투여하여 심한 출혈 및 괴사 병변을 보이는 심한 위손상을 유발시켰다. 에탄올-유발 병변을 방지할 수 있는 화합물을 세포 보호제 또는 위 보호제라 지칭하였다.
5% 아라비아 검중에 현탁시킨 테스트 화합물을 수컷 Wistar 레트에 경구 투여했다(5ml/kg). 대조군 동물들에게는 순수한 비이클만 투여하였다. 반시간 후, 레트에게 1ml의 무수 에탄올을 경구 투여했다. 에탄올을 투여하고 1시간 경과후 동물들을 치사시켜 각각의 위장내에서 육안 식별되는 병변의 총 면적을 ㎟로 계산했다. 십이지장의 손상 정도를 유문으로부터의 cm로 측정했다.
결과를 표 1에 요약하였다.
1 = 3-(4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온
2 = 3-(4-메톡시벤질리덴)-2,4-펜탄디온
3 = 3-(벤질리덴)-2,4-펜탄디온
4 = 3-에틸리덴-2,4-펜탄디온
5 = 3-벤질-2,4-펜탄디온
6 = 디메틸 벤질리덴 말로네이트
7 = 3-(3,4-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온
8 = 3-아세틸-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온
9 = 3-아세틸-4-(2-푸릴)-3-부텐-2-온
10 = 3-(4-카르복시벤질리덴)-2,4-펜탄디온
11 = 1,4-비스-(2-아세틸-3-옥소-1-부테닐)벤젠
12 = 참조 화합물인 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온
13 = 3-(2-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온
14 = 3-(4-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온
15 = 3-(3-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온
16 = 3-(4-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온
모든 치환된 β-디케톤류는 위장내 에탄올-유발된, 점막 병변을 크게 감소시켰으며, 그 감소 정도는 투여된 투여량에 좌우된다. 더우기 십이지장의 손상 면적은 대조군 동물에서 보다 본 발명 화합물로 처리된 동물에서 더욱 작고 덜 심하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위 및 십이지장 모두에서 위보호 활성을 지닌다는 것을 알 수 있다.

Claims (24)

  1. 일반식(Ib)의 화합물 또는 이것의 염, 에테르 또는 에스테르(단, 일반식(Ib)의 화합물은 3-(3,4-디히드록시-5-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4- 펜탄디온, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 또는 3-(3-클로로-4,5-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온이 아니다) :
    상기 식에서, R1및 R2는 각각 C1-6알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있는 아미노; 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 알킬; R1및 R2중 1개 또는 2개가 아릴기인 경우에는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로, 아미노 또는 카르복시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는 R1및 R2중 1개 또는 2개가 헤테로아릴기인 경우에는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐 또는 푸릴이며; R3는 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬; R3가 아릴기인 경우에는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 카르복시에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이거나, 또는 디케토기, 디케토-C1-3알킬기 또는 디케토-C2-3알케닐기에 의해 치환된 아릴기거나; 또는 R3가 헤테로아릴기인 경우에는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 피리딜 퀴놀릴, 티에닐 또는 푸릴이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 C1-4알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3는 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 할로게노, 니트로 또는 아미노에 의해 치환될 수 있는 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐 또는 푸릴인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1및 R2는 각각 C1-4알킬이고, R3는 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸 또는 시아노에 의해 치환된 티에닐, 푸릴 또는 페닐이거나 또는 R3는 카르복시페닐인 화합물.
  5. 3-(4-카르복시벤질리덴)-2,4-펜탄디온.
  6. 3-(3,4-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온.
  7. 3-(2-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온.
  8. 3-(4-트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온.
  9. 3-(3-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온.
  10. 하기 일반식(II)의 화합물을 산 촉매 또는 염기 촉매의 존재하에서 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물, 또는 그 염, 에테르 또는 에스테르를 생성하고, 그후 필요한 경우 하기 일반식(Ia)의 화합물을 할로겐화하여 일반식(IV)의 화합물을 얻은 후 일반식(IV)의 화합물의 할로겐수소 이탈 반응에 의해 일반식(Ib)의 화합물을 생성하며, 필요한 경우 일반식(Ib)의 화합물을 환원시켜 일반식(Ia)의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제1항의 화합물을 제조하는 방법(단, 일반식(Ib)의 화합물은 3-(3,4-디히드록시-5- 트리플루오로메틸벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3,4-디히드록시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-히드록시-4-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(4-히드록시-3-메톡시-5-니트로벤질리덴)-2,4-펜탄디온, 3-(3-클로로-5-에톡시-4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 또는 3-(3-클로로-4,5-디히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온이 아니다) :
    상기 식에서, R1, R2및 R3는 제1항에 정의된 바와 동일하며 ; Z는 CHO 또는 -CH2-Q 인 바, 여기서 Q는 할로겐 또는 기타 활성화기이고; X는 할로겐이다.
  11. 제10항에 있어서, 염기 촉매는 무기 염기 또는 유기 아민인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 산 촉매는 미네랄산 또는 설폰산인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 할로겐화제는 염소, 브롬 또는 설푸릴 클로라이드인 방법.
  14. 제1항의 화합물 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  15. 3-(4-메톡시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  16. 3-에틸리덴-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  17. 디메틸 벤질리덴 말로네이트 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  18. 3-아세틸-4-(2-티에닐)-3-부텐-2-온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  19. 3-아세틸-4-(2-푸릴)-3-부텐-2-온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  20. 1,4-비스-(2-아세틸-3-옥소-1-부테닐)벤젠 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  21. 3-(4-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  22. 3-(4-히드록시벤질리덴)-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  23. 3-벤질리덴-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
  24. 3-(3-시아노벤질리덴)-2,4-펜탄디온 및 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는, 위장관에서의 궤양, 병변 또는 유사 증상을 치료 또는 예방하는데 사용되는 약학적 조성물.
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