DD294010A5 - Substituierte beta-diketone - Google Patents

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DD294010A5
DD294010A5 DD89332261A DD33226189A DD294010A5 DD 294010 A5 DD294010 A5 DD 294010A5 DD 89332261 A DD89332261 A DD 89332261A DD 33226189 A DD33226189 A DD 33226189A DD 294010 A5 DD294010 A5 DD 294010A5
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dione
pentane
prophylaxis
formula
ulcers
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DD89332261A
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Pentti Pohto
Paeivi A Aho
Reijo J Baeckstroem
Erkki J Konkanen
Inge-Britt Y Linden
Erkki A O Nissinen
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����`��@���k��
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten b-Diketonen der Formeln, worin R1, R2 und R3 die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung aufweisen und ihrer Salze, Ether und Ester. Sie sind brauchbar als zytoprotektive Mittel, insbesondere als antiulcerogene oder gastroprotektive Mittel. Formeln (I a) und (I b){neue substituierte b-Diketone; zytoprotektive, insbesondere antiulcerogene oder gastroprotektive Wirkung; Arzneimittel; Geschwuere; Verletzungen; Magen-Darm-Trakt}

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ß-Diketonen und ihren physiologisch verträglichen Salzen, Ester und Ether sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten, welche als zytoprotektive Mittel, speziell als antiulcerogene oder gastroprotektive Mittel brauchbar sind.
Die GB-PS Nr.8730190 beschreibt eine Gruppe von Verbindungen, die einige ß-Oiketone wie 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzyliden)pentan-2,4-dion einschließt, welche als Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt brauchbar sind.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen ß-Diketonen, die als zytoprotektive Mittel wirksam sind, speziell zur Behandlung odor Prophylaxe von Geschwüren, Vnrletzungon oder ähnlichen Zuständon im Magon-Darm-Trakt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue ß-Dikotone mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahron zu ihror Herstellung aufzufinden. Erfindungsgemäß werden Verbindungen der formel I a odor Ib zur Verfügung gestellt,
jH2 (Ia) j[H (Ib)
R1-GO-CH-CO-R2 R1-G0-C-G0-R2
worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C|-Ce-Alkyl, C(-Ce-Alkoxy, Hydroxy, Aryl oder Hotaryl odor Aminosind, wobei die Alkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Aminogruppen substituiert sein können;
R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-C8-AIkVl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl ist, odor ein Salz, Ether oder Ester davon. Der mögliche Substituent der Aminogruppe ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe. Der mögliche Substituent einer Alkylgruppe ist vorzugsweise Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino, und die Alkylgruppe trägt nicht mehr als drei Substituenten. Die Arylgruppe ist vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, welche substituiert sein können mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy oder einer Diketogruppö, welche direkt
oder über eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine ungesättigte
Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen an die Arylgruppe gebunden ist. Die Hetarylgruppe ist vorzugsweise Pyridyl, Chinolyl, Thionyl oder Furyl, welche mit einem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein können. Speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel Ib, da die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
mit den Ketogruppen ein konjugiertes System von Doppelbindungen bildet.
Zu den bevorzugten Verbindungen gehören auch solche, bei denen R1 und R2 jeweils C,-C4-Alkyl sind und R3 Thienyl, Furyl oder
mit Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Nitro oder Halogen substituiertes Phenyl ist oder R3 Carboxyphenyl ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung gemäß obiger Definition als zytoprotektives Mittel vor. Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel Id und Ib sind solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure
oder Schwefelsäure oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Malonsäure, Essigsäure oder
Citronensäure. Bevorzugte Ether und Ester der Verbindungen der Formel la und I b sind Methyl- und Ethylderivate, die unter
physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden.
Die Verbindungen der Formel la, I b können dargestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Il R'-Co-CHj-CO-R2 (II)
worin R1 und R2 wie oben def inierrt sind, mit einer Verbindung der Formel III
R3-Z (III)
worin R3 wie oben definiert ist und Z CHO oder-CHj-Q ist, worin Q Halogen oder eine andere aktivierte Gruppe ist, in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators unter Bildung der Verbindungen der Formel la und Ib, wonach, falls erforderlich, die Verbindung der Formell a halogeniert wird zu einer Vorbindung der Formel IV
H9 2 (IV)
R1-GO-C-GO-R2
worin R', RJ und R3 wie oben definiert sind und X Halogen ist, und die Verbindung der Formel IV zu einer Verbindung der
Formel I bdehydrohalogeniert wird, und, falls erforderlich, Verbindungen der Formel Ibzu Verbindungen der Formel la reduziert
werden.
Der basis jhe Katalysator kann z. B. eine anorganische Base oder ein organisches Amin sein. Der saure Katalysator kann z. B. eine Mineralsäure oder eine Sulfonsäure sein. Die aktivierte Gruppe Q kann ein Halogen oder ein Alkyl- oder Arylsulfonat sein. Zur Halogenierung einer Verbindung der Formel la kann elementares Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, verwendet
werden, oder ein anderes bekanntes Halogenierungsmittel wie Sulfurylchlorid.
Dio vorliegende Erfindung stellt eine pharmazeutische Zubereitung vor, dieeine Verbindung der Formel la oder Ib gemäß obiger Definition oder ein Salz, Ether oder Ester derselben sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel
enthält.
Die Verbindung kann ζ. B. in Form einer Tablette, eines Dragees, einer Kapsel, eines Suppositoriums, einer Emulsion, Suspension oder Lösung vorliegen, sie kann einen pharmazeutischen vortrttglichon Zusatz oder Träger, wio z. B. oin Lösungsmittel, oin gol- oder dispersionsbildondes Mittel, ein Antioxydans oder einen Farbstoff enthalton.
Die wirksame Dosis variiert abhängig davon, ob die Verbindungen zur Prophylaxe oder zur Behandlung eines bereits vorhandenen Zustandes verabreicht wird. Die Tagesdosis und Anzahl der Dosen hängen von der Schwere des zu bohnndolndon Zustandes ab. Die wirksame Dosis liegt grundsätzlich zwischen etwa 1 bis 1000mg der Verbindung pro Tag, vorzugsweise typisch 100 bis 600mg pro Tag.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
3-(4-Carboxy-benzyliden)pentan-2,4-dion Zu einer Suspension von 3,0g (0,02 Mol7 4-Formyl-benzoesäure und 3,0g (0,03 Mol) Pentan-2,4-dion in 10ml Propan-2-ol werden portionsweise 3,0g (0,025 Mol) Thionylchlorid unter Rühren und Kühlen (unter 2O0C) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei 2O0C gerührt. Nach Filtration wird das Produkt mit Propan-2-ol gewaschen. Ausbeute 1,8g, F. 195-199°C.
Beispiel 2
3-(4-Hydroxy-benzyliden)pentan-2,4-dion Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit 4-Hydroxy-benzaldohyd anstollo von 4-Formyl-bonzoosüuro wiederholt.
F. 123-1270C.
Beispiel 3
3-j4-Methoxy-benzyliden)pentan-2,4-dion Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit 4-Methoxybenzaldehyd anstelle von 4-Formyl-benzoesäure wiederholt.
BeispieU 1-Benzyliden-pentan-2,4-dion Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit Benzaldehyd anstelle von 4-Formyl-benzoesäure wiederholt. Farbloses Öl, Kp. 18&-188°C/16mm.
Beispiel 5
3-Ethyliden-pentan-2,4-dion Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit Acetaldehyd anstelle von 4-Formyl-benzoesäure wiederholt. Farbloses Öl, Kp. 97°C/18mm.
Beispiele
3-Benzyl-pentan-2,4-dion Zu einer Lösung von 5,5g Kalium-tert-butylat in 50ml DMSO werden 6,0g Pentan-2,4-dion und dann 5,0g Benzylchlorid zugegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200ml 1M Salzsäure zugesetzt und die Lösung mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird dreimal mit Wasser geweschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 2,9g, Kp. 150-154°C/15mm.
Beispiel 7
1,4-Bis-(2-acetyl-3-oxo-bbut-1 -enyljbenzen Zu einem Gemisch von 1,34g Terephthalaldehyd und 2,1 g Pentan-2,4-dion in 20ml Propan-2-ol werden portionsweise 3,0g Thionylchlorid unter Rühron und Kühlen unter 200C zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Propan-2-ol gewaschen. Ausbeute 1,1g (55%).
Beispiele
3-(Thien-2-ylmethylen)pentan-2,4-dion Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit Thiophen-2-carbaldehyd anstelle von 4-Formyl-benzoesäure wiederholt.
Gelbliches Öl, Ausbeute 70%.
Beispiel 9
3-Furfuryliden-pentan-2,4-dion Eine Lösung von 2,9g Furfural, 5,0g Pentan-2,4-dion und 1 g Ammoniumacetat in 25ml Propan-2-ol wird 3h unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.
Gelbliches öl, Ausbeute 61 %.
Beispiel 10 BenzylldenmalonsSuredlmethylester
Ein Gemisch von 10,6g Bonzaldehyd, 13,2 g Malonsäuredimethylester und 1 ml Ethyldiisopropylamin wird über Nacht auf 120°C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum destilliert und die Fraktion, die bei 170-180°C/18mm siedet, wird aufgefangen. Farbloses Öl, Ausbeute 1,9g.
Beispiel!!
3-(3,4-Dihydroxy-boruyli(Jon)pontan-2,4-dion
Das In Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird mit 3,4-Dihydroxybonzoldehyd anstelle von 4-Formyl-bonzoosiUiro wioclorholt.
F. 134-137"C.
BelipleM23-8enzyliden-pentan-2,4-dionZu einer Lösung von 6,3g 3-Bonzyl-pentan-2,4-dion in 50ml Dichlormethan wordon portionsweise 5,3g Brom in 20ml Dichlormethan unter Kühlen (0-50C) zugegeben. Dio Lösung wird 10min bei 0°C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in 100ml Pyridin gelöst und 30min unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Pyridin im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Dichtormethan gelöst und erst mit 6M Salzsäure und dann mit 2,6M NaOH gewaschen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Kp. 186~188°C/16mm, Ausbeute 1,2g.
Bel«plel133-(2-Trifluormethyl-benzyliden)pentan-2,4-dionZu einer Lösung von 2-Tfifluormethyl-benzaldehyd (8,7g) und 5,01 g Pentan-2,4-dion in 10ml Trifluoressigsöuro worden bei Raumtemperatur 4ml Thionylchlorid und eine katalytische Menge Wasser (0,05ml) zugegeben. Die Lösung wird boi 2O0C übor Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft und dor Rückstand im Vakuum destilliert, Kp. 110°C/1,5mbnr. Ausbeute 5,3g (41%).
Beispiel 14
3-(4-Trifluormethyl-benzyliden)pentan-2,4-dion8,7g 4-Trifluormethyl-bonzaldohyd wordon mit 5,01 g Pentan-2,4-dion analog obigem Beispiel kondensiert. Das Rohprodukt wirdaus einem Gemisch von Ether-Petrolether (1:1) umkristallisiert, F.46-48°C, Ausbeute 3,8g (30%).
Beispiel 15
3-(3-Cyan-benzyliden)pentan-2,4-dion3,62g 3-Cyan-benzaldehyd werden mit 3,0g Pentan-2,4-dion in 10ml Propan-2-ol in Gegenwart von Ammoniumacetatkondensiert. F.63-64°C, Ausbeute 1,27g (30%).
Beispiel 16
3-(4-Cyan-benzyliden)pentan-2,4-dion2,62g 4-Cyan-benzaldehyd werden mit 3,0g Pentan-2,4-dion in 10ml Propan-2-ol in Gegenwart von Ammoniumacetatkondensiert. F. 86-880C, Ausbeute 0,55g (13%).
Beispiel 17
3-(4-Methoxy-benzyliden)pontan-2,4-dion4-Methoxy-benzylchlorid wird mit Pentan-2,4-dion analog Beispiel 6 kondensiert und liefert 3-(4-Methoxy-bonzyl)pontan-2,4-dion als gelbes Öl. Das Rohprodukt wird zuerst mit Brom und dann mit Pyridin behandelt, wie in Beispiel 12 beschrieben, und liefert die Titelverbindung, F. 71-720C.
Beispiel 18
3-(4-Trifluormethyl-benzyliden)pentan-2,4-dion
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wird mit 4-Trifluormethyl-benzylchlorid wiederholt. F.46-370C. Beispiel 19
3-(4-Cyan-benzyliden)pentan-2,4-dion
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wird mit 4-Cyan-benzylchlorid wiederholt. F. 86-880C. Beispiel 20
3-(Thien-2-ylmethylen)pentan-2,4-dion
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wird mit 2-Chlormethylthiophen wiederholt. Gelbes Öl. Beispiel 21
3-Furfurylidon-pentan-2,4-dion
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wird mit 2-Chlormethylfuran wiederholt. Gelbes öl. Beispiel 22
3-(4-Carboxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
Das in Beispiel 17 beschriebene Verfahren wird mit 4-Chlormethyl-benzoesäuremethylester wiederholt und liefert
3-(4-Methoxycarbonyl-benzyliden)pentan-2,4-dion als gelbes öl. Das Rohprodukt wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösungverdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wobei die Titelverbindung erhalten wird, F. 196-1990C.
Mit dem erfindungsgemäßon Vorfahron können die folgondon Verbindungen horgostollt wonton;
Struktur
Verbindung Nr.
GO-GH
{ XJO-GH7
Nouo Vorbindunu
nein
Anmerkung
immodizi-
nischon
Gobrnuch
XJO-CH
ff \\_jCH=C
GO-CH3 ^CO-CH,
nein
iiüin
bisher nicht medizinisch gebraucht
im medizinischen Gabrauch
,CO-CH3 CH3-CH=(Z
* NCO-CH3
nein
bisher nicht medizinisch gebraucht
CO-CH.
CH2-CHvx
CO-CH-
nein
bisher nicht medizinisch gebraucht
GO-O-GH.
// \Y-ßH
^CO-O-CIL
nein
bisher nicht medizinisch gebraucht
HO-A HO
CO-GH3
GO-CH.
O- 0K
CO-CH.
CO-GH.
nein
bisher nicht medizinisch gebraucht
GH
=CT
CO-CH
nein
bisher nicht medizinisch gebraucht
CO-CH
10
Struktur
Verbindung Nr.
H1C-OO
H3C-CO
Nouo Verbindung
noin
Anmorkung
bisher nicht medizinisch gobrnucht
CO-GH3
3 \_
CO-GIL
CO-CH3
CO-GIL
CO-GH-
ja
nein
bishernicht medizinisch gebraucht
Verbindung
1 1 -(4-Hydroxy-benzvliden)pentan-2,4-dion
2 3-(4-Methoxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
3 3-Benzyliden-pentan-2,4-dion
4 3-Ethyliden-pentan-2,4-dion
5 3-Benzyl-pentan-2,4-dion
6 Benzylidenmalonsäuredimethylester
7 3-(3,4-Dihydroxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
8 3-(Thien-2-ylmethylen)pentan-2,4-dion
9 3-Furfuryliden-pentan-2,4-dion
10 3-(4-Carboxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
11 1,4-Bis-(2-acetyl-3-oxo-but-1 -enyDbenzen
13 3-(2-Trifluormethyl-benzyliden)pentan-2,4-dion
14 3-(4-Trifluormethyl-benzyliden)pentan-2,4-dion
15 3-(3-Cyan-benzyliden)pentan-2,4-dion
16 3-(4-Cyan-benzyliden)pentan-2,4-dion
Wirksamkeit substituierter ß-Diketone in vivo
Orale Verabreichung von absolutem Ethanol an Ratten führt zu schwerer Magenschädigung, die aus starken hämorrhagischen und nekrotischen Verletzungen besteht. Verbindungen, die fähig sind, die ethanolinduzierten Verletzungen zu verhindern, werden zytoprotektive oder gastroprotektive Mittel genannt.
Männliche Wistar-Ratten werden oral (5ml/kg) mit einerTestverbindung behandelt, die in 5% Gummi arabicum suspendiert ist.
Die Kontrolltiere erhalten das reine Vehikel. Nach einer halben Stunde wird den Ratten oral 1 ml absolutes Ethanol verabreicht.
1 h nach der Ethanolgabe werden die Tiere geopfert, und die Gesamtfläche makroskopischer Verletzungen in jedem Magen wird im mm2 berechnet. Der Grad der Zwölffingerdarmschädigung wird in cm vom Pförtner gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Wirkung substituierter ß-Dikotone auf die Fläche ethanrlinduzlortor Magonschitdigung boi Rattun. Dio mittloro Flrtcho dor Schädigung boi Kontrollratton betrug 79,8 ± 8mm1 und dor Grnd dor ScIiHdigung im Zwölffingerdarm 4 ± 1 cm (n · 39).
Boispiol Vorbindung· Dosis in Verminderung dor VorminJorung
Nr. Nr. mg/kg p. o. goschfUligton dorgoschttdig-
Flächoin% tonLttngoin%
(Vontrikol) (Duodonum)
2 1 3 72 -.
10 55 63
30 96 99
100 98 97
3 2 3 66 -
10 06 _
100 100 64
4 3 50 96 86
5 4 SO 92 86
β 5 50 79 66
10 β 100 72 78
11 7 100 67 89
8 8 75 99 97
9 9 75 95 97
1 10 100 96 81
7 11 100 67 51
Verbindung 12 3 42 S
ausllK 30 67 79
Pat. Nr. 100 96 70
8730190
13 13 10 79 7
14 14 3 69 45
10 79 37
15 15 3 76
10 88 25
30 100 96
16 16 3 55
10 95 81
30 97 99
•Verbindung
1 3-(4-Hydroxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
2 3-(4-Methoxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
3 3-Benzyliden-pentan-2,4-dion
4 3-Ethyliden-pentan-2,4-dion
5 3-Benzyl-pentan-2,4-dion
6 Benzylidenmalonsäuredimethylester
7 3-(3,4-Dihydroxy-bonzyliden)pentan-2,4-dion
8 3-(Thien-2-ylmethylen)pentan-2,4-dion
9 3-Furfuryliden-pentan-2,4-dion
10 3-(4-Carboxy-benzyliden)pentan-2,4-dion
11 1,4-Bis-(2-acetyl-3-oxo-but-1 -enyllbenzen
12 3-(3,4-Dihydroxy-5-nitro-beiiTyliden)pentan-2,4-dion (Vergleichsverbindung).
A1Ie substituierten ß-Diketono vermindern deutlich die ethanolinduzierten Schloimhautverletzungen im Magen. Diese Verminderung hängt von der verabreichten Dosis ab. Darüber hinaus war der geschädigte Bereich des Zwölffingerdarms bei den mit den vorliegenden Verbindungen behandelten Tieren kleiner und weniger schwerwiegend als bei den Kontrolltieren. Es kann daraus ersehen werden, daß die vorliegenden Verbindungen gastroprotektive Wirkung sowohl im Magen als auch im Zwölffingerdarm haben.

Claims (24)

1. Verfahren zur Darstellung von Verbindungen der Formol I a oder Ib
CH2 (Ia) CH (Ib)
R1-GO-CH-CO-R2 R1-CO-C-GO-R2
worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder C1-C6-AIkOXy oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen sind: C1-C6-AIkVl, Aryl, Hetaryl oder Amino, und R3 Wasserstoff oder eine der folgenden, gegebenenfalls substituierten Gruppen ist: C1-C6-AIkYl, Aryl oder Hetaryl, oder eines Salzes, Ethers oder Esters davon, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Il
R1-CO-CH2-CO-R2 ' (II)
worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III
R3-Z (III)
worin R3 wie oben definiert ist und Z CHO OdOr-CH2-Q ist, worin Q Halogen oder Alkyl- oder Arylsulfonat ist, umgesetzt wird in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators unter Bildung von Verbindungen der Formel I a und I b, woran anschließend, wenn erforderlich, die Verbindung la zu einer Verbindung der Formel IV halogeniert wird
R3
p (IV)
R1-CO-CH-CO-R2
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind und X Halogen ist, und Verbindung IV zu Verbindunnen der Formel I b dehydrohalogeniert wird, und, wenn erforderlich, Verbindungen der Formel I b zu Verbindungen der Formel I a reduziert werden können.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der basische Katalysator eine anorganische Base oder ein organisches, \min ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der saure Katalysator eine Mineralsäure oder eine Sulfonsäure ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Halogenierungsmittel Chlor, Brom oder Sulfurylchlorid ist.
5. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I a oder I b hergestellt werden, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Amino, das mit C1-C6-AIkYl oder Aryl substituiert sein kann, Alkyl, das mit Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die Phenyl oder Naphthyl ist und mit C1-C6-AIkVl, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro, Amino oder Carboxy substituiert sein kann, oder eine Hetarylgruppe, die Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl ist und mit C1-C6-AIkYl, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein kann, sind.
6. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formeln la oder I b hergestellt werden, worin R3 Alkyl, welches mit Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein kann, eine Arylgruppe, die Phenyl oder Naphthyl ist und mit C1-C6-AIkVl, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Carboxy oder einer Diketogruppe substituiert sein kann, welch letztere direkt oder über eine gesättigte Kohlenwasserstoffkette von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine ungesättigte Kohlenwasserstoffkette von 2 oder 3 Kohlenstoffatomen an die Arylgruppe gebunden ist, ist, oder R3 eine Getarylgrup.De ist, welche
Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl ist und mit C,-Ce-Alkyl, Hydroxy, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein kann.
7. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen dor Formeln I a oder Ib hergestellt werden, worin R3 Pyridyl, Chinolyl, Thienyl oder Furyl ist, welche mit Ci-C6-Alkyl, Hydroxyl, C1-C6-AIkOXy, Halogen, Nitro oder Amino substituiert sein können.
8. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche der Formel I b hergestellt wird.
9. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I a oder I b hergestellt werden, worin R1 und R2 jeweils C1-C4-AIkYl sind und R3 Thienyl, Furyl oder Phenyl ist, welches mit Hydroxy, C1-C4-AIkOXy, Nitro oder Halogen substituiert ist, oder R3 Carboxyphenyl ist.
10. Verfahren gemäß Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(4-Carboxybenzyliden)pentan-2,4-dion hergestellt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(3,4-Dihydroxybenzyliden)pentan-2,4-dion hergestellt wird.
12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Verwendung als zytoprotektives Mittel eingesetzt werden.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewendet wird.
14. 3-(4-Hydroxy-benzyliden)pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
15. 3-(4-Methoxy-benzyliden)pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
16. 3-Benzyliden-pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
17. 3-Ethyliden-pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
18. 3-Benzyl-Pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
19. Benzylidenmalonsäuredimethylester, dadurch gekennzeichnet, daß er zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
20. 1,4-Bis-(?-acetyl-3-oxo-but-1-enyl)benzen, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
21. 3-(Thien-2-ylmethylen)pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
22. 3-Furfuryliden-pentan-2,4-dion, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt angewandt wird.
23. Verwendung einer Verbindung gemäß Definition in einem der Ansprüche 12 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Geschwüren, Verletzungen oder ähnlichen Zuständen im Magen-Darm-Trakt eingesetzt wird.
24. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 oder gemäß Definition in einem der Ansprüche 12 bis 22 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
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