JP2800052B2 - β―ジケトン置換体 - Google Patents
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- C07C49/12—Ketones containing more than one keto group
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、β−ジケトン類およびそれらの生理的に許
容される塩類、エルテル類とエーテル類、ならびに細胞
保護薬剤として特に抗潰瘍誘発剤または胃腸保護剤とし
て有用なこれらの化合物を含有している薬剤に関する。
容される塩類、エルテル類とエーテル類、ならびに細胞
保護薬剤として特に抗潰瘍誘発剤または胃腸保護剤とし
て有用なこれらの化合物を含有している薬剤に関する。
フィンランド特許出願第864875号には、β−ケトン３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ジリデン）−ペンタンジオンをはじめとする、たとえば
パーキンソン症の治療に効果があると認められている一
群の化合物が開示されている。
−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベン
ジリデン）−ペンタンジオンをはじめとする、たとえば
パーキンソン症の治療に効果があると認められている一
群の化合物が開示されている。
英国特許出願第8730190号には、β−ジケトン３−
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−
２、４−ペンタンジオンをはじめとする一群の化合物が
開示され、また欧州特許出願第88312228.5号には、β−
ケトン類３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニ
トロベンジリデン）−２、４−ペンタンジオン、３−
（４−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンジ
リデン）−２、４−ペンタンジオン、３−（３−クロロ
−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２、
４−ペンタンジオンおよび３−（３−クロロ−4,5−ジ
ヒドロキシベンジリデン）−２、４−ペンタンジオンを
含む一群の化合物が開示されている。これらの化合物
は、胃腸管における潰瘍、損傷などの病変の治療または
予防薬として有用である。他のβ−ジケトン類も細胞保
護剤として有効であり、取りわけ胃腸管における潰瘍、
損傷などの病変の治療または予防薬として有用であるこ
とが今や明らかとなった。
（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−
２、４−ペンタンジオンをはじめとする一群の化合物が
開示され、また欧州特許出願第88312228.5号には、β−
ケトン類３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−ニ
トロベンジリデン）−２、４−ペンタンジオン、３−
（４−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンジ
リデン）−２、４−ペンタンジオン、３−（３−クロロ
−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）−２、
４−ペンタンジオンおよび３−（３−クロロ−4,5−ジ
ヒドロキシベンジリデン）−２、４−ペンタンジオンを
含む一群の化合物が開示されている。これらの化合物
は、胃腸管における潰瘍、損傷などの病変の治療または
予防薬として有用である。他のβ−ジケトン類も細胞保
護剤として有効であり、取りわけ胃腸管における潰瘍、
損傷などの病変の治療または予防薬として有用であるこ
とが今や明らかとなった。
本発明は、次の式I aまたは式I b ［式中、R1およびR2は各々独立に水素、C1−６アルキ
ル、C1−６アルコキシ、ヒドロキシ、アリールまたはヘ
テロアリール、あるいはアミノ基であり、そして前記ア
ルキル、アリール、へテロアリールまたはアミノ基は場
合により置換される、そして R3は水素、場合によりC1−６アルキル置換体、あるいは
場合によりアリール置換体またはへテロアリール置換体
であり、あるいはこれら化合物の塩、エーテルまたはエ
ステルである、しかし 式I bの化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）
−2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒドロキシ−４−
メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３
−クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオンまたは３−（３−クロロ−
4,5−ジヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジオ
ンでないことを条件とする］を有する化合物を提供する
ものである。
ル、C1−６アルコキシ、ヒドロキシ、アリールまたはヘ
テロアリール、あるいはアミノ基であり、そして前記ア
ルキル、アリール、へテロアリールまたはアミノ基は場
合により置換される、そして R3は水素、場合によりC1−６アルキル置換体、あるいは
場合によりアリール置換体またはへテロアリール置換体
であり、あるいはこれら化合物の塩、エーテルまたはエ
ステルである、しかし 式I bの化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフ
ルオロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、
３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）
−2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒドロキシ−４−
メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニ
トロベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３
−クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオンまたは３−（３−クロロ−
4,5−ジヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジオ
ンでないことを条件とする］を有する化合物を提供する
ものである。
好ましくは、アミノに対する任意な置換基は、炭素原
子数が１ないし６ケのアルキル、あるいはアリール基で
ある。
子数が１ないし６ケのアルキル、あるいはアリール基で
ある。
好ましくは、アルキル基に対する任意な置換基は、ヒ
ドロキシ、炭素原子数が１ないし６ケのアルコキシ、ハ
ロゲノ、ニトロまたはアミノであるが、この場合アルキ
ル基は３ケ以上置換基を有しない。
ドロキシ、炭素原子数が１ないし６ケのアルコキシ、ハ
ロゲノ、ニトロまたはアミノであるが、この場合アルキ
ル基は３ケ以上置換基を有しない。
好ましくは、前記アリール基は炭素原子数１ないし６
のアルキル、ヒドロキシ、炭素数原子１ないし６のアル
コキシ、トリフルオロメリル、シアノ、アミノまたはカ
ルボキシによって、あるいは直接的または炭素数原子１
ないし３の飽和炭化水素または炭素原子数２あるいは３
の不飽和炭化水素を経て前記アリール基に結合している
ジケトによって置換することのできるフェニルまたはナ
フチルである。前記アリール基に対する任意な置換基の
数は好ましくは１ないし３ケであり前記置換基は同じで
も異なっていてもよい。
のアルキル、ヒドロキシ、炭素数原子１ないし６のアル
コキシ、トリフルオロメリル、シアノ、アミノまたはカ
ルボキシによって、あるいは直接的または炭素数原子１
ないし３の飽和炭化水素または炭素原子数２あるいは３
の不飽和炭化水素を経て前記アリール基に結合している
ジケトによって置換することのできるフェニルまたはナ
フチルである。前記アリール基に対する任意な置換基の
数は好ましくは１ないし３ケであり前記置換基は同じで
も異なっていてもよい。
好ましくは、へテロアリール基は場合により炭素原子
数１ないし６のアルキル、ヒドロキシ、炭素原子数１な
いし６のアルコキシ、ハロゲノ、ニトロまたはアミノに
よって置換されるピリジル、キノリル、チエニルまたは
フリルである。ヘテロアリール基に対する任意な置換基
の数は１または２ケであり、しかも置換基は同じでも異
なっていても構わない。
数１ないし６のアルキル、ヒドロキシ、炭素原子数１な
いし６のアルコキシ、ハロゲノ、ニトロまたはアミノに
よって置換されるピリジル、キノリル、チエニルまたは
フリルである。ヘテロアリール基に対する任意な置換基
の数は１または２ケであり、しかも置換基は同じでも異
なっていても構わない。
本発明の特に好ましい化合物は式I bの化合物である
が、それは炭素炭素二重結合がケト基を有する共役系二
重結合を形成しているからである。
が、それは炭素炭素二重結合がケト基を有する共役系二
重結合を形成しているからである。
好ましい化合物としてはまた、その中のR1およびR2が
各々C1−４であり、又R3がヒドロキシ、C1−４アルコキ
シ、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されるチ
エニル、フリルまたはフェニル基であり、あるいはR3が
カルボキシフェニル基である化合物が含まれる。
各々C1−４であり、又R3がヒドロキシ、C1−４アルコキ
シ、トリフルオロメチルまたはシアノ基で置換されるチ
エニル、フリルまたはフェニル基であり、あるいはR3が
カルボキシフェニル基である化合物が含まれる。
本発明ははまた細胞保護剤として使用する上記の式I
aまたは式I bの化合物を提供するものである。ただし式
I bの化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフル
オロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニト
ロベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３−
クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）
−2,4−ペンタンジオンまたは３−（３−クロロ−4,5−
ジヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンで
はないことを条件とする。
aまたは式I bの化合物を提供するものである。ただし式
I bの化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−トリフル
オロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３
−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒドロキシ−４−メ
トキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニト
ロベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３−
クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキシベンジリデン）
−2,4−ペンタンジオンまたは３−（３−クロロ−4,5−
ジヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンで
はないことを条件とする。
さらに本発明は胃腸管の潰瘍、損傷などの病変の治療
または治療用薬剤の製造に使用する上記式I a式または
式I bの化合物を提供するものであるが、この場合式I b
の化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン、３−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン、３−（３−クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンまたは３−
（３−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオンでないことを条件とする。
または治療用薬剤の製造に使用する上記式I a式または
式I bの化合物を提供するものであるが、この場合式I b
の化合物は３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロベン
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン、３−（３−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−５−ニトロベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン、３−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−５−ニトロベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン、３−（３−クロロ−５−エトキシ−４−ヒドロキ
シベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンまたは３−
（３−クロロ−4,5−ジヒドロキシベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオンでないことを条件とする。
式I aまたはI bの化合物の好ましい塩は、ナトリウ
ム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたは有機塩基類で形成された化合物である。好まし
いエステル類およびエーテル類は、生理的条件下で加水
分解するアシルまたはアロイル誘導体である。
ム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウ
ムまたは有機塩基類で形成された化合物である。好まし
いエステル類およびエーテル類は、生理的条件下で加水
分解するアシルまたはアロイル誘導体である。
式Ｉ（ａ），（ｂ）の化合物は、式II R1−CO−CH2−CO−R2 II ［式中のR1およびR2は上記の通りである］を有する化合
物を式III R3−Ｚ III ［式中のR3は上記の通りであり、またＺはCHOまたは−C
H2−Ｑであり、Ｑはハロゲンまたは他の活性基である］
を有する化合物と酸または塩基触媒の存在下で反応させ
て得られる。次いで必要に応じ式I aの化合物をハロゲ
ン化して式IV ［式中R1,R2およびR3は上記の通りであり、Ｘはハロゲ
ンである］を有する化合物を得る。そして化合物IVを脱
ハロゲン化水素して式I bの化合物を得る。また必要な
らば式I bの化合物を還元して式I aの化合物を得ること
ができる。
物を式III R3−Ｚ III ［式中のR3は上記の通りであり、またＺはCHOまたは−C
H2−Ｑであり、Ｑはハロゲンまたは他の活性基である］
を有する化合物と酸または塩基触媒の存在下で反応させ
て得られる。次いで必要に応じ式I aの化合物をハロゲ
ン化して式IV ［式中R1,R2およびR3は上記の通りであり、Ｘはハロゲ
ンである］を有する化合物を得る。そして化合物IVを脱
ハロゲン化水素して式I bの化合物を得る。また必要な
らば式I bの化合物を還元して式I aの化合物を得ること
ができる。
塩基性触媒としては、たとえば無機塩基あるいは有機
アミンがある。酸触媒としては、たとえば鉱酸またはス
ルホン酸がある。活性基Ｑはハロゲンあるいはアルキル
スルホネートまたはアリールスルホネートである。
アミンがある。酸触媒としては、たとえば鉱酸またはス
ルホン酸がある。活性基Ｑはハロゲンあるいはアルキル
スルホネートまたはアリールスルホネートである。
式I aの化合物をハロゲン化する場合、元素ハロゲ
ン、好ましくは塩素または臭素が使用でき、あるいは他
の周知のハロゲン化剤たとえば塩化スルフィルが使用で
きる。
ン、好ましくは塩素または臭素が使用でき、あるいは他
の周知のハロゲン化剤たとえば塩化スルフィルが使用で
きる。
本発明は、上記の式I aまたはI bの化合物あるいはそ
れらの塩、エーテルまたはエステル、ならびに薬理的に
許容される担体または希釈剤からなる薬剤を提供するも
のである。
れらの塩、エーテルまたはエステル、ならびに薬理的に
許容される担体または希釈剤からなる薬剤を提供するも
のである。
前記薬剤の可能な剤形は、たとえば錠剤、糖衣錠、カ
プセル、坐薬、乳剤、懸濁液または溶液である。そして
薬理的に許容される添加物または賦形剤としてたとえば
溶剤、ゲル化剤または分散化剤、酸化防止剤あるいは着
色剤を含むことができる。
プセル、坐薬、乳剤、懸濁液または溶液である。そして
薬理的に許容される添加物または賦形剤としてたとえば
溶剤、ゲル化剤または分散化剤、酸化防止剤あるいは着
色剤を含むことができる。
前記薬剤の有効量は既存の病気の予防か治療かで異な
る。投薬の１日あたりの量または数は、治療すべき病気
の程度によってきまる。有効量は一般的に１日あたり約
１ないし1000mg,好ましくは一般的には１日あたり約100
ないし600mgである。
る。投薬の１日あたりの量または数は、治療すべき病気
の程度によってきまる。有効量は一般的に１日あたり約
１ないし1000mg,好ましくは一般的には１日あたり約100
ないし600mgである。
念のため、本発明の構成要件を再掲すると、請求項１
記載の本発明は、上記式1b中、R1及びR2はいずれもC1-4
アルキルであり、R3は、トリフルオロメチル、シアノ、
カルボキシ又はジケトにより置換されたフェニルであ
り、この場合においてジケトは、直接に、又は炭素原子
数が１乃至３の飽和炭化水素鎖を経て、又は炭素原子数
が２若しくは３の不飽和炭化水素鎖を経てアリールに結
合してなり、R3がシアノによって置換されたフェニルで
ある時には、シアノはパラの位置にはないことを条件と
する化合物として構成されている。
記載の本発明は、上記式1b中、R1及びR2はいずれもC1-4
アルキルであり、R3は、トリフルオロメチル、シアノ、
カルボキシ又はジケトにより置換されたフェニルであ
り、この場合においてジケトは、直接に、又は炭素原子
数が１乃至３の飽和炭化水素鎖を経て、又は炭素原子数
が２若しくは３の不飽和炭化水素鎖を経てアリールに結
合してなり、R3がシアノによって置換されたフェニルで
ある時には、シアノはパラの位置にはないことを条件と
する化合物として構成されている。
また請求項２記載の本発明は、請求項１記載の本発明
において、R1及びR2が各々メチルである化合物として構
成されている。
において、R1及びR2が各々メチルである化合物として構
成されている。
また請求項３記載の本発明は、３−（４−カルボキシ
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして構成され
ている。
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして構成され
ている。
また請求項４記載の本発明は、３−（２−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして
構成されている。
ロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして
構成されている。
また請求項５記載の本発明は、３−（４−トリフルオ
ロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして
構成されている。
ロメチルベンジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして
構成されている。
また請求項６記載の本発明は、３−（３−シアノベン
ジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして構成されてい
る。
ジリデン）−2,4−ペンタンジオンとして構成されてい
る。
また請求項７記載の本発明は、上記式1b中、R1及びR2
はいずれもC1-4アルキルであり、R3は、トリフルオロメ
チル、シアノ、カルボキシ又はジケトにより置換された
フェニルであり、この場合においてジケトは、直接に、
又は炭素原子数が１乃至３の飽和炭化水素鎖を経て、又
は炭素原子数が２若しくは３の不飽和炭化水素鎖を経て
アリールに結合してなり、R3がシアノによって置換され
たフェニルである時には、シアノはパラの位置にはない
ことを条件とする化合物と、担体又は希釈剤と、を効果
的な量含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は胃腸保
護に有用な薬剤として構成されている。
はいずれもC1-4アルキルであり、R3は、トリフルオロメ
チル、シアノ、カルボキシ又はジケトにより置換された
フェニルであり、この場合においてジケトは、直接に、
又は炭素原子数が１乃至３の飽和炭化水素鎖を経て、又
は炭素原子数が２若しくは３の不飽和炭化水素鎖を経て
アリールに結合してなり、R3がシアノによって置換され
たフェニルである時には、シアノはパラの位置にはない
ことを条件とする化合物と、担体又は希釈剤と、を効果
的な量含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は胃腸保
護に有用な薬剤として構成されている。
また請求項８記載の本発明は、３−（３−シアノベン
ジリデン）−2,4−ペンタンジオンと、担体又は希釈剤
と、を含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は胃腸保
護に有用な薬剤として構成されている。
ジリデン）−2,4−ペンタンジオンと、担体又は希釈剤
と、を含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は胃腸保
護に有用な薬剤として構成されている。
次の諸実施例によって本発明を説明する。
実施例 １ ３−（４−カルボキシベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン 10mlの２−プロパノール中に3.0g（0.02mol）の４−
カルボキシベンズアルデヒドと3.0g（0.03mol）の2,4−
ペンタンジオンを含有する懸濁液に対して徐々に3.0g
（0.025mol）の塩化チオニルを撹拌し冷却（20℃未満）
しながら添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌し
た。過後生成物を２−プロパノールで洗浄したとこ
ろ、収量1.8g,mp195〜199℃であった。
ジオン 10mlの２−プロパノール中に3.0g（0.02mol）の４−
カルボキシベンズアルデヒドと3.0g（0.03mol）の2,4−
ペンタンジオンを含有する懸濁液に対して徐々に3.0g
（0.025mol）の塩化チオニルを撹拌し冷却（20℃未満）
しながら添加した。得られた混合物を20℃で一晩撹拌し
た。過後生成物を２−プロパノールで洗浄したとこ
ろ、収量1.8g,mp195〜199℃であった。
実施例 ２ ３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに４−ヒド
ロキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り
返した。生成物のmpは123〜127℃であった。
ジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに４−ヒド
ロキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り
返した。生成物のmpは123〜127℃であった。
実施例 ３ ３−（４−メトキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに４−メト
キシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返
した。生成物のmpは70〜72℃であった。
オン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに４−メト
キシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返
した。生成物のmpは70〜72℃であった。
実施例 ４ ３−（ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりにベンズア
ルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返した。生成物
は無色の油でbpが186〜188℃/16mmであった。
ルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返した。生成物
は無色の油でbpが186〜188℃/16mmであった。
実施例 ５ ３−エチリデン−2,4−ペンタンジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりにアセトア
ルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返した。生成物
は無色の油でbpは97℃/18mmであった。
ルデヒドを用いて実施例１の方法を繰り返した。生成物
は無色の油でbpは97℃/18mmであった。
実施例 ６ ３−ベンジル−2,4−ペンタンジオン 50mlのDMSO中に5.5gのカリウムｔ−ブトキシドを含有
した溶液に6.0gの2,4−ペンタンジオンを加え、次いで
5.0gの塩化ベンジルを添加した。得られた溶液室温で一
晩撹拌した。濃度１モルの塩酸を200ml加え、得られた
溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で３回洗
浄し次いで溶媒を減圧蒸発し、残留物を蒸溜した。生成
物の収量は2.9gでbp150〜154℃/15mmであった。
した溶液に6.0gの2,4−ペンタンジオンを加え、次いで
5.0gの塩化ベンジルを添加した。得られた溶液室温で一
晩撹拌した。濃度１モルの塩酸を200ml加え、得られた
溶液をジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で３回洗
浄し次いで溶媒を減圧蒸発し、残留物を蒸溜した。生成
物の収量は2.9gでbp150〜154℃/15mmであった。
実施例 ７ １、４−ビス−（２−アセチル−３−オキソ−１−ブテ
ニル）ベンゼン 20mlの２−プロパノール中に1.34gの1,4−ベンゼンジ
カルボクスアルデヒド（benzendicarboxaldehyde）と2.
1gの２、４−ペンタンジオンを含んだ混合物に対して徐
々に3.0gの塩化チオニルを撹拌しかつ20℃未満に冷却し
ながら添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、
過し、さらに２−プロパノールで洗浄した。収量は1.
1g（55％）であった。
ニル）ベンゼン 20mlの２−プロパノール中に1.34gの1,4−ベンゼンジ
カルボクスアルデヒド（benzendicarboxaldehyde）と2.
1gの２、４−ペンタンジオンを含んだ混合物に対して徐
々に3.0gの塩化チオニルを撹拌しかつ20℃未満に冷却し
ながら添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、
過し、さらに２−プロパノールで洗浄した。収量は1.
1g（55％）であった。
実施例 ８ ３−アセチル−４−（２−チエニル）−３−ブテン−２
−オン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりにチオフェ
ン−２−カルボクスアルデヒドを用いて実施例１の方法
を繰り返した。生成物は黄色の油で収率は70％であっ
た。
−オン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりにチオフェ
ン−２−カルボクスアルデヒドを用いて実施例１の方法
を繰り返した。生成物は黄色の油で収率は70％であっ
た。
実施例 ９ ３−アセチル−４−（２−フリル）−３−ブテン−２−
オン 25mlの２−プロパノール中に2.9gのフルフラール、5.
0gの2,4−ペンタンジオンおよび1gの酢酸アンモニウム
を含有した溶液を３時間還流した。溶媒は減圧蒸発し、
残留物はカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物
は黄色の油で、収率は61％であった。
オン 25mlの２−プロパノール中に2.9gのフルフラール、5.
0gの2,4−ペンタンジオンおよび1gの酢酸アンモニウム
を含有した溶液を３時間還流した。溶媒は減圧蒸発し、
残留物はカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物
は黄色の油で、収率は61％であった。
実施例 10 ジメチルベンジリデンマロネート 10.6gのベンズアルデヒド、13.2gのジメチルマロネー
トおよび1mlのエチル−ジ（２−プロピル）アミンを含
有した混合物を120℃で一晩加熱した。得られた混合物
を減圧蒸溜し、そして170〜180℃/18mmで沸騰する留分
を集めた。無色の油で、収量は1.9gであった。
トおよび1mlのエチル−ジ（２−プロピル）アミンを含
有した混合物を120℃で一晩加熱した。得られた混合物
を減圧蒸溜し、そして170〜180℃/18mmで沸騰する留分
を集めた。無色の油で、収量は1.9gであった。
実施例 11 ３−（3,4−ジヒドロキシベンジリデン）−2,4−ペンタ
ンジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに3,4−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を
繰り返した。生成物のmpは134〜137℃であった。
ンジオン ４−カルボキシベンズアルデヒドのかわりに3,4−ジ
ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて実施例１の方法を
繰り返した。生成物のmpは134〜137℃であった。
実施例 12 ３−ベンジリデン−2,4−ペンタンジオン 6.3gの３−ベンジル−２、４−ペンタジオンを含んだ
50mlジクロロメタン溶液に対して、20mlのジクロロメタ
ンに溶かした5.3gの臭素を冷却（０〜５℃）しながら徐
々に加えた。得られた溶液を０℃で10分間撹拌し、そし
て溶媒を減圧蒸発した。残留物を100mlのピリジンに溶
解し、30分間還流した。またピリジンは減圧蒸発し、残
留物はジクロロメタンに溶解し、そして先ず6Mの塩酸で
洗浄し、次いで2.6MのNaOHで洗浄した。溶媒は蒸発し、
また残留物は減圧蒸溜した。生成物はbp186〜188℃/16m
m,収量1.2gであった。
50mlジクロロメタン溶液に対して、20mlのジクロロメタ
ンに溶かした5.3gの臭素を冷却（０〜５℃）しながら徐
々に加えた。得られた溶液を０℃で10分間撹拌し、そし
て溶媒を減圧蒸発した。残留物を100mlのピリジンに溶
解し、30分間還流した。またピリジンは減圧蒸発し、残
留物はジクロロメタンに溶解し、そして先ず6Mの塩酸で
洗浄し、次いで2.6MのNaOHで洗浄した。溶媒は蒸発し、
また残留物は減圧蒸溜した。生成物はbp186〜188℃/16m
m,収量1.2gであった。
実施例 13 ３−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−2,4−
ペンタンジオン ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（8.7g）と
2,4−ペンタンジオン（5.01g）のトリフルオロ酢酸（10
ml）溶液にたいして塩化チオニル（4ml）と触媒量の水
（0.05ml）を室温で加えた。得られた溶液を20℃で一晩
撹拌した。溶媒は蒸発し、そして残留物は減圧蒸溜し、
生成物はbp110℃/1.5mbarで収量5.3g（41％）であっ
た。
ペンタンジオン ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（8.7g）と
2,4−ペンタンジオン（5.01g）のトリフルオロ酢酸（10
ml）溶液にたいして塩化チオニル（4ml）と触媒量の水
（0.05ml）を室温で加えた。得られた溶液を20℃で一晩
撹拌した。溶媒は蒸発し、そして残留物は減圧蒸溜し、
生成物はbp110℃/1.5mbarで収量5.3g（41％）であっ
た。
実施例 14 ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−2,4−
ペンタンジオン 上記方法に準じて４−トリフルオロメチルベンズアル
デヒド（8.7g）を2,4−ペンタンジオン（5.01g）で縮合
した。粗生成物をエーテル／石油エーテル（1:1）混合
物から晶析し、そのmpは46〜48℃で収量3.8g（30％）で
あった。
ペンタンジオン 上記方法に準じて４−トリフルオロメチルベンズアル
デヒド（8.7g）を2,4−ペンタンジオン（5.01g）で縮合
した。粗生成物をエーテル／石油エーテル（1:1）混合
物から晶析し、そのmpは46〜48℃で収量3.8g（30％）で
あった。
実施例 15 ３−（３−シアノベンジリデン）−2,4−ペンタンジオ
ン 酢酸アンモニウムの存在下で、２−プロパノール（10
ml）中で３−シアノベンズアルデヒド（2.62g）を2,4−
ペンタンジオン（3.0g）で縮合した。生成物はmp63〜64
℃、収量1.27g（30％）であった。
ン 酢酸アンモニウムの存在下で、２−プロパノール（10
ml）中で３−シアノベンズアルデヒド（2.62g）を2,4−
ペンタンジオン（3.0g）で縮合した。生成物はmp63〜64
℃、収量1.27g（30％）であった。
実施例 16 ３−（４−シアノベンジリデン）−2,4−ペンタンジオ
ン 酢酸アンモニウムの存在下で２−プロパノール（10m
l）中で４−シアノベンズアルデヒド（2.62g）を2,4−
ペンタンジオン（3.0g）で縮合した。生成物はmp86〜88
℃、収量0.55g（13％）であった。
ン 酢酸アンモニウムの存在下で２−プロパノール（10m
l）中で４−シアノベンズアルデヒド（2.62g）を2,4−
ペンタンジオン（3.0g）で縮合した。生成物はmp86〜88
℃、収量0.55g（13％）であった。
実施例 17 ３−（４−メトキシベンジリデン）−2,4−ペンタンジ
オン 実施例６の記述に従い、塩化４−メトキシベンジルを
2,4−ペンタンジオンで縮合し、黄色油の３−（４−メ
トキシベンジル）−2,4−ペンタンジオンを得た。実施
例12の記載に準じ、粗生成物を先ず臭素で処理し、次い
でピリジンで処理し、標記の化合物、mp71〜72℃を得
た。
オン 実施例６の記述に従い、塩化４−メトキシベンジルを
2,4−ペンタンジオンで縮合し、黄色油の３−（４−メ
トキシベンジル）−2,4−ペンタンジオンを得た。実施
例12の記載に準じ、粗生成物を先ず臭素で処理し、次い
でピリジンで処理し、標記の化合物、mp71〜72℃を得
た。
実施例 18 ３−（４−トリフルオロメチルベンジリデン）−2,4−
ペンタンジオン 塩化４−トリフルオロメチルベンジルを用いて実施例
17に述べた方法を繰り返した。生成物はmp46〜47℃であ
った。
ペンタンジオン 塩化４−トリフルオロメチルベンジルを用いて実施例
17に述べた方法を繰り返した。生成物はmp46〜47℃であ
った。
実施例 19 ３−（４−シアノベンジリデン）−2,4−ペンタンジオ
ン 塩化４−シアノベンジルを用いて実施例17に述べた方
法を繰り返した。生成物はmp86〜88℃であった。
ン 塩化４−シアノベンジルを用いて実施例17に述べた方
法を繰り返した。生成物はmp86〜88℃であった。
実施例 20 ３−アセチル−４−（２−チエニル）−３−ブテン−２
−オン ２−クロロメチルチオフェンを用いて実施例17に述べ
た方法を繰り返した。生成物は黄色油であった。
−オン ２−クロロメチルチオフェンを用いて実施例17に述べ
た方法を繰り返した。生成物は黄色油であった。
実施例 21 ３−アセチル−４−（２−フリル）−３−ブテン−２−
オン ２−クロロメチルフランを用いて実施例17に述べた方
法を繰り返した。生成物は黄色油であった。
オン ２−クロロメチルフランを用いて実施例17に述べた方
法を繰り返した。生成物は黄色油であった。
実施例 22 ３−（４−カルボキシベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン メチル４−クロロメチルベンゾエートを用いて実施例
17に述べた方法を繰り返すことによって黄色油である３
−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−2,4−ペ
ンタンジオンを得た。得られた粗生成物を希釈した水酸
化ナトリウム溶液で加水分解し、次いで塩酸で酸性にし
てmp196〜199℃の標記化合物を得た。
ジオン メチル４−クロロメチルベンゾエートを用いて実施例
17に述べた方法を繰り返すことによって黄色油である３
−（４−メトキシカルボニルベンジリデン）−2,4−ペ
ンタンジオンを得た。得られた粗生成物を希釈した水酸
化ナトリウム溶液で加水分解し、次いで塩酸で酸性にし
てmp196〜199℃の標記化合物を得た。
置換β−ジケトン類の生体内効果 ラットに無水エタノールを経口投与すると、著しい出
血性の壊死損傷から成る重い胃腸損傷を招く。エタノー
ル誘発損傷を防止できる化合物は細胞保護または胃腸保
護剤と呼ばれる。
血性の壊死損傷から成る重い胃腸損傷を招く。エタノー
ル誘発損傷を防止できる化合物は細胞保護または胃腸保
護剤と呼ばれる。
雄のウイスター（Wistar）ラットに５％のアラビアゴ
ムに懸濁した試験化合物を経口投与（5ml/kg）した。対
照ラットには純ベヒクルを投与した。30分後にラットに
1mlの無水エタノールを経口投与した。そしてエタノー
ル投与１時間後にラットを殺し、それぞれの胃について
巨視的損傷の総面積をmm2単位で求めた。十二腸損傷の
範囲を幽門からcm単位で測定した。
ムに懸濁した試験化合物を経口投与（5ml/kg）した。対
照ラットには純ベヒクルを投与した。30分後にラットに
1mlの無水エタノールを経口投与した。そしてエタノー
ル投与１時間後にラットを殺し、それぞれの胃について
巨視的損傷の総面積をmm2単位で求めた。十二腸損傷の
範囲を幽門からcm単位で測定した。
結果は表１に纏めてある。また、３−（３−シアノベ
ンジリデン）−2,4−ペンタンジオン（実施例15）の毒
性データは下記のとおりである。
ンジリデン）−2,4−ペンタンジオン（実施例15）の毒
性データは下記のとおりである。
LD50（ラット）:i.p. 50mg/kg p.o. 2000mg/kg i.v. 50mg/kg １）化合物１＝３−（４−ヒドロキシベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン ２＝３−（４−メトキシベンジリデン）−2,
4−ペンタンジオン ３＝３−（ベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン ４＝３−エチリデン−２、４−ペンタンジオ
ン ５＝３−ベンジル−２、４−ペンタンジオン ６＝ジメチルベンジリデンマロネート ７＝３−（3,4−ジヒドロキシベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオン ８＝３−アセチル−４−（２−チエニル）−
３−ブテン−２−オン ９＝３−アセチル−４−（２−フリル）−３
−ブテン−２−オン 10＝３−（４−カルボキシベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン 11＝1,4−ビス−（２−アセチル−３−オキ
ソ−１−ブテニル）ベンゼン 12＝３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン。本剤は標準化
合物である。
2,4−ペンタンジオン ２＝３−（４−メトキシベンジリデン）−2,
4−ペンタンジオン ３＝３−（ベンジリデン）−2,4−ペンタン
ジオン ４＝３−エチリデン−２、４−ペンタンジオ
ン ５＝３−ベンジル−２、４−ペンタンジオン ６＝ジメチルベンジリデンマロネート ７＝３−（3,4−ジヒドロキシベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオン ８＝３−アセチル−４−（２−チエニル）−
３−ブテン−２−オン ９＝３−アセチル−４−（２−フリル）−３
−ブテン−２−オン 10＝３−（４−カルボキシベンジリデン）−
2,4−ペンタンジオン 11＝1,4−ビス−（２−アセチル−３−オキ
ソ−１−ブテニル）ベンゼン 12＝３−（3,4−ジヒドロキシ−５−ニトロ
ベンジリデン）−2,4−ペンタンジオン。本剤は標準化
合物である。
13＝３−（２−トリフルオロメチルベンジリ
デン）−2,4−ペンタンジオン 14＝３−（４−トリフルオロメチルベンジリ
デン）−2,4−ペンタンジオン 15＝３−（３−シアノベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオン 16＝３−（４−シアノベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオン 上記置換β−ジケトン類はいずれも胃のエタノール誘
発粘膜損傷を顕著に減少し、この減少は投与量に依存す
る。また、十二腸の損傷域は、対照動物にくらべ本化合
物で処置した動物は小さく軽症であった。したがって本
化合物は胃にも十二腸にも胃腸保護能力を有しているこ
とがわかる。
デン）−2,4−ペンタンジオン 14＝３−（４−トリフルオロメチルベンジリ
デン）−2,4−ペンタンジオン 15＝３−（３−シアノベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオン 16＝３−（４−シアノベンジリデン）−2,4
−ペンタンジオン 上記置換β−ジケトン類はいずれも胃のエタノール誘
発粘膜損傷を顕著に減少し、この減少は投与量に依存す
る。また、十二腸の損傷域は、対照動物にくらべ本化合
物で処置した動物は小さく軽症であった。したがって本
化合物は胃にも十二腸にも胃腸保護能力を有しているこ
とがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 65/38 Ｃ０７Ｃ 65/38 255/56 255/56 (72)発明者 ベックストレーム，レイジオ ヨハネス フィンランド国 エスエフ―00750 ヘ ルシンキ ファカメスタリンポルク ４ ビー 19 (72)発明者 ホンカネン，エルキ ユハン フィンランド国 エスエフ―01400 フ ァンタァクウサイティエ 13 (72)発明者 リンデン，インゲーブリット イフォン ネ フィンランド国 エスエフ―00210 ヘ ルシンキ ファトツニエメンカツ ４ シー 42 (72)発明者 ニスシネン，エルキ アルネ オラフィ フィンランド国 エスエフ―02170 エ スプー セルキティエ 21 (56)参考文献 特開 昭61−167688（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−40280（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−145064（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−141979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−181049（ＪＰ，Ａ) Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌ ｇ．，（1983），92［４］，Ｐ．371− 396 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 49/248 C07C 45/68 C07C 49/203 C07C 49/217 C07C 49/235 C07C 49/255 C07C 65/38 C07C 253/30 C07C 255/56 C07D 307/46 C07D 333/22 A61K 31/12 A61K 31/16 A61K 31/19 A61K 31/22 A61K 31/34 A61K 31/38 A61K 31/275 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】式1b 式中、R1及びR2はいずれもC1-4アルキルであり、 R3は、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ又はジ
ケトにより置換されたフェニルであり、この場合におい
てジケトは、直接に、又は炭素原子数が１乃至３の飽和
炭化水素鎖を経て、又は炭素原子数が２若しくは３の不
飽和炭化水素鎖を経てアリールに結合してなり、 R3がシアノによって置換されたフェニルである時には、
シアノはパラの位置にはないことを条件とする化合物。 - 【請求項２】R1及びR2が各々メチルである請求の範囲第
１項に記載の化合物。 - 【請求項３】３−（４−カルボキシベンジリデン）−2,
4−ペンタンジオン - 【請求項４】３−（２−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオン - 【請求項５】３−（４−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）−2,4−ペンタンジオン - 【請求項６】３−（３−シアノベンジリデン）−2,4−
ペンタンジオン - 【請求項７】式1b 式中、R1及びR2はいずれもC1-4アルキルであり、 R3は、トリフルオロメチル、シアノ、カルボキシ又はジ
ケトにより置換されたフェニルであり、この場合におい
てジケトは、直接に、又は炭素原子数が１乃至３の飽和
炭化水素鎖を経て、又は炭素原子数が２若しくは３の不
飽和炭化水素鎖を経てアリールに結合してなり、 R3がシアノによって置換されたフェニルである時には、
シアノはパラの位置にはないことを条件とする化合物
と、 担体又は希釈剤と、 を効果的な量含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は
胃腸保護に有用な薬剤。 - 【請求項８】３−（３−シアノベンジリデン）−2,4−
ペンタンジオンと、 担体又は希釈剤と、 を含有する、細胞保護、特に抗潰瘍誘発又は胃腸保護に
有用な薬剤。
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| GB888820729A GB8820729D0 (en) | 1987-12-24 | 1988-09-01 | Substituted beta-diketones |
| GB8820729.5 | 1988-09-01 |
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|---|---|
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| JP2800052B2 true JP2800052B2 (ja) | 1998-09-21 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| IL112205A0 (en) * | 1994-01-06 | 1995-03-15 | Res Dev Foundation | Curcumin, analogues of curcumin and novel uses thereof |
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