NL8002269A

NL8002269A - Nieuwe n,n-difenylhydrazine-derivaat en werkwijze ter bereiding daarvan.

Info

Publication number: NL8002269A
Application number: NL8002269A
Authority: NL
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1979-04-20
Filing date: 1980-04-18
Publication date: 1980-10-22
Also published as: NO148553C; AU532354B2; GB2048265A; CH644097A5; AT371803B; FR2454437A1; DK149214B; ZA802347B; FR2454437B1; GR67303B; BE882898A; NO801129L; ES489925A1; CA1137109A; IT8048452A0; US4301177A; DE2915949A1; PT71113A; FI801255A; ATA211480A

Description

A

U 1 »

Nieuw N.N'-difenylhydrazine-derivaat en werkwijze ter bereiding daarvan»

De uitvinding heeft betrekking op 2-(3-methyl-2-butenyl)-N.N,-difenylmalonomonohydrazide met de formule 1 en de fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, op werkwijzen ter bereiding daarvan en op de toepassing daarvan in geneesmiddelen.

5 De uitvinding betreft bij voorkeur de alkali- metaal- en aardalkalimetaalzouten van de bovengenoemde carbonzuren met de algemene formule I, in het bijzonder het calciumzout (als dihydraat). Dit zout bezit de formule la.

De verbinding met de formule 1 kan door alkali-10 sche hydrolyse van de bekende verbinding 4-(3-methyl-2-butenyl)- 1.2-difenyl-3.5-dioxopyrazolidine met de formule 2 worden bereid.

De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd door het uitgangsmateriaal met de formule 2 in verdunde alkalimetaal-hydroxyde, bij voorkeur natriumhydroxyde, op te lossen en de 15 oplossing gedurende langere tijd (bijvoorbeeld 5-40 uren) te verhitten. De toevoeging van anorganische natriumzouten, bijvoorbeeld natriumchloride, dinatriumhydrogeenfosfaat, natriumacetaat (bij voorkeur echter dinatriumhydrogeenfosfaat), aan het hydrolyse-medium is bijzonder geschikt om de opbrengst te verhogen. Het 20 reactieprodukt kan worden geprecipiteerd door een anorganisch zuur an het reactiemedium toe te voegen. Het geprecipiteerde zuur wordt vervolgens desgewenst op gebruikelijke wijze in het overeenkomstige zout omgezet; bijvoorbeeld kan men het calciumzout met de algemene formule la verkrijgen doordat men het zure mono-25 hydrazide met de formule 1 in ammoniumhydroxyde oplost en de gewenste verbinding door toevoegen van een calciumzout (bijvoor- 800 2 2 69 s 2 beeld calciumchloride) precipiteert.

Een verdere werkwijze voor de bereiding van de verbinding met de formule 1 bestaat in de alkalische hydrolyse van een ester met de algemene formule 3, waarin R een lagere alkyl-5 rest, bij voorkeur ethyl, voorstelt. De verzeping \an de ester wordt uitgevoerd doordat men een verbinding met de algemene formule 3 met een alkalimetaalhydroxyde-oplossing (bij voorkeur na-triumhydroxyde-oplossing) verhit en het monohydrazide-zuur door aanzuren met anorganische zuren precipiteert. De omzetting in de 10 zouten, speciaal het calciumzout, geschiedt op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld door oplossen van de monohydrazide-zuren in een alkaline taalhy droxy de, bijvoorbeeld natriumhydroxyde, en precipiteren van het gewenste zout. Zo kan het calciumzout met de formule la bijvoorbeeld door toevoeging van een anorganisch oplos-baar cal-15 ciumzout, zoals calciumchloride, worden geprecipiteerd.

De verbinding met de formule 1 vertoont, in het bijzonder in de vorm van het calciumzout daarvan met de formule la, een uitstekende analgetische-anti-inflammatoire en antipyre-tische werking. De verbinding is daarbij superieur aan het struc-20 tureel verwante Bumadizon-calcium (zie Arzneimittel-Forschung 23 (9), 1215-1225 (1973)). De verbinding munt verder uit door een geringe toxiciteit en een bijzondere maag-sparende werking en kan daarom als werkzame stof in preparaten voor de behandeling van rheumatische en andere ontstekingsstoornissen worden toegepast.

25 Volgens een verder aspect van de uitvinding wordt daarom voorzien in farmaceutische preparaten, die als werkzame stof de verbinding met de formule 1 of zouten daarvan, bij voorkeur hetcalciumzout met de formule la, eventueel in combinatie met farmaceutische hulpstoffen en/of dragerstoffen zowel als des-30 gewenst tenminste een verdere therapeutisch actieve stóf bevatten.

Deze preparaten zijn in het bijzonder geschikt voor de orale of rectale toediening.

Voor de orale toediening kunnen de preparaten in vaste vorm, bijvoorbeeld als tabletten of harde gelatine capsules 35 onder toepassing van gebruikelijke hulpstoffen worden gerecepteerd.

De preparaten voor de rectale toediening kunnen 800 2 2 69 « 3

* % "S

als zetpillen met behulp van gebruikelijke zetpil-hulpstoffen, bijvoorbeeld cacaoboter of glyceriden van vetzuren, worden gerecepteerd.

De preparaten bevatten doelmatig hoeveelheden 5 van 20-1000 mg van de werkzame stof per afzonderlijke dosis, bij voorkeur echter 50-500 mg.

De farmacologische eigenschappen van de werkzame stof volgens de uitvinding met de formule la zijn hierondermeer uitvoerig beschreven.

10 Farmacologie.

De verbinding met de formule la (hieronder aangeduid als DA 3715) vertoont een anti-inflammatoire (tabel A), analgetisch-anti-inflammatoire (tabel D) en antipyretische werking (tabel E), die hoger is dan die van het bekende Bumadizon-15 calcium. Opmerkelijk is dat de antipyretische werking reeds optreedt bij een dosis, die nog vrij is van een statistisch significant hyperthermisch effect (tabel F).

De analgetische werking van DA 3715, onderzocht met behulp van de ,,heteplaat"proef is hoger, begint eerder en 20 duurt langer dan die van Bumadizon-calcium.

De werking bij door middel van Freunds-adjuvans bij ratten geïnduceerde arthritis is voor de beide werkzame stoffen analoog.

Hierbij komt dat DA 3715 minder toxisch (tabel 25 G) en minder ulcerogeen (tabel H) is dan de genoemde werkzame referentie-stof. Het blijkt dat de eigenschappen van DA 3715 in vergelijking met die van Bumadizon-calcium als geheel gezien een aanzienlijke therapeutische vooruitgang betekenen. De genoemde eigenschappen van het nieuwe zout blijken uit de resultaten 30 van de hieronder beschreven proeven.

Methodes.

Bij het onderzoek werd DA 3715 door middel van een keel-sonde als een waterige suspensie in 5 %’s acaciagom in een constant volume van 10 ml/kg aan Zwitserse mannetjes muizen 35 zowel als Sprague-Dawley mannetjes ratten toegediend. Controle- ratten en -muizen ontvangen een overeenkomstig volume van het wa- 8002269 4 terige suspensie-medium. Bumadizon werd als werkzame vergelij-kingsstof gebruikt. De resultaten werden statistisch volgens de Dunnett-proef geëvalxeerd (C.W. Dunnett, J.Am.Stat.Ass., 40, 1096 (1955)).

5 Anti-inflammatoire werking.

De anti-inflammatoire werking werd volgens de carragenine-oedeem-proef onder gebruikmaking van de door Winter c.s. beschreven methode bepaald (zie C.A. Winter, E.A. Risley, G.W. Muss, J.Pharm. Exp. Ther. 141, 369 (1963)). Het oedem werd 10 bij de ratten door subplantaire injectie in de rechter achterpoot met een 1 %b carragenine-suspensie in steriele zoutoplossing geïnduceerd. De ratten werden gedurende 50 minuten voor de carragenine-injectie oraal met de werkzame stoffen (DA 3715 of Bumadizon-calcium) behandeld. Het voed-volume werd met behulp 15 van een kwik-differentiaalvolumeter direct voor de injectie van het flogogene middel zowel als 3 en 5 uren daarna gemeten.

De anti-inflammatoire werking werd geëvalueerd als de procentuele oedeem-remming van de behandelde ratten in vergelijking met die van de controle-ratten volgens de hieronder aangegeven formule: 20

Oedeem-volume _ Oedeem-volume (controle ratten) (behandelde ratten) • 1 uu

Oedeem-vo lume (controle-ratten) 25

Werking op door Freunds-adjuvans bij ratten geïnduceerde arthritis,

De arthritis werd bij ratten door intradermale injectie in de rechter achterpootzool van 0,1 ml zware olie 30 (dieselolie), die 5 mg/ml door verhitting gedode Mycobacterium tuberculosis bevatte, geïnduceerd. De volgende Mycobacterium-stammen werden gebruikt, namelijk PN, DT en C. De ernst van de arthritis werd door meten van het oedeem aan de linkerpoot (secundaire lesie) met behulp van een kwik-differentiaalvolumeter 35 gemeten. Dieren, die op de 16 dag tenminste 40 % oedeem van de linker achterpoot vertoonden, ontvingen oraal 40, 80 of 160 mg/kg van elke werkzame stof (DA 3715 of Bumadizon-calcium) van de 800 2 2 69 » * 5 Λ de s£ê 16 tot de 20 dag. Het poten-oedeem werd op de dag van de injectie van Freunds-adjuvans zowel als op de 10^e en 20Ste dag gemeten.

De anti-inflammatoire werking werd als procen-5 tuele remming van het oedeem bij de behandelde ratten in vergelijking met de cantrole-ratten gemeten volgens de formule

Oedeem-volume Oedeem-volume (controle-ratten)_(behandelde ratten) jqq

Oedeem-volume 10 (controle-ratten)

Analgetische werking.

De analgetische werking werd hij muizen met behulp van de "heteplaat,,proef volgens Janssen en Jagenau (J.Pharm.

15 Pharmac. _9, 381 (1957)) bepaald.

De plaat-temperatuur werd constant op 55°C gehouden en de reactietijd werd voor en 30, 60, 90 en 120 minuten na de orale toediening van de werkzame stof bepaald. De gemiddelde waarden na de toediening van de werkzame stof werden verge-20 leken met die welke voor de behandeling wérden verkregen. Analgetisch-inflammatoire werking.

De analgetisch-anti-inflammatoire werking werd bij ratten volgens Randall en Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn.

111, 409 (1957)) bepaald, waarbij een analgesimeter werd gebruikt 25 ter bepaling van de kleinste hoeveelheid, die bij een rattenachterpoot moet worden toegepast om een pijntrekking te veroorzaken.

Zowel de controle- als de proefratten ontvingen in de rechter achterpoot 0,1 ml van een 20 %'s brouwersgist in 30 steriele zout-oplossing, waarbij deze onmiddellijk voor de toediening van de werkzame stof werd geïnjecteerd. Het volume van de ontstoken achterpoot werd 1, 2 en 4 uren na de toediening van de werkzame stof bepaald.

De analgetisch-anti-inflammatoire werking werd 35 gewaardeerd door toepassing van een "analgetische index", die als verhouding tussen de som van het gemiddelde gewicht (in gram), dat een pijntrekking op verschillende tijden bij behandelde dieren 8002269 6 t en controle-dieren bewerkstelligt, is uitgedrukt.

Antipyretische werking.

De antipyretische werking werd bij ratten onderzocht volgens Niemegeers c.s. (Arzneimittel-Forschung 25, 1519 5 (1975)).

De rectale temperatuur werd onmiddellijk voor en 4 uren na de subcutane injectie van 1 ml/100 g lichaams-ge-wicht van een 15 %'s brouwersgist-suspensie in 1 %'s acaciagom gemeten.

10 DA 3715 en Bumadizon-calcium werden oraal aan groepen van 5 verschillende ratten toegediend, bij elke dosis , . ... » 4 uren na de gist-mjectie. De rectale temperatuur werd|0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 en 19 uren na de behandeling bepaald.

De gemiddelde waarden van de bij de behandelde 15 ratten verkregen temperaturen werden vergeleken met de bij de controle-ratten verkregen temperaturen.

Werking op de normale temperatuur van ratten.

De rectale temperatuur werd in tussenpozen van 30 minuten voor en na de toediening van de werkzame stof geme-20 ten (dat wil zeggen bij -1,5; -1; -0,5; 0; 0,5; I; 1,5 en 2 uren). Groepen van elk 10 ratten werden voor iedere dosis gebruikt.

De gemiddelde waarden van de bij de behandelde ratten verkregen temperaturen werden vergeleken met die van de bij de controle-ratten verkregen waarden.

25 Acute toxiciteit.

De acute toxiciteit werd bij groepen van elk 10 ratten bepaald, die 500, 1000, 1500 en 2000 mg/kg DA 3715 of Bumadizon-calcium via de keel-sonde verkregen.

Het aantal dode ratten werd gedurende 7 dagen 30 na de toediening van de werkzame stof geregistreerd en de LD^q werd volgens Litchfield en Wilcoxon (J. Pharm. and Exp. Ther.

96, 99 (1949)) berekend.

ülcerogene werking.

De ülcerogene werking werd bij ratten bepaald 35 volgens de methode van Niemegeers c.s. (Arzneimittel-Forschung 25, 1537 (1975)). DA 3715 en Bumadizon-calcium werden als enkel- 800 2 2 6 9 7 « voudige dosis oraal aan groepen van elk 15 ratten toegediend, die 9 uren voor de behandeling hadden gevast en gedurende de totale proefduur nuchter werden gehouden.

De dieren werden 16 uren na de behandeling ge-5 dood; de ernst van de lesies werd geschat op grond van een beoor-delingsschaal, die liep van + tot ++++. Voor elke groep van ratten werd de ulcerogene index volgens Pauls c.s. (Gastroenterology 8, 774, (1947)) berekend.

De resultaten zijn aangegeven in de onderstaande 10 tabellen.

8002269 8

Tabel A

Anti-inflammatoire werking (door carragenine geïnduceerd oedeem) 3

Verbindingen Uren na Oedeem-volume m mm carragenine gemiddelde +_ standaardaf wijking

Controle 3 1,50 +_ 0,48 (8) 5 2,28 + 0,60 (8) DA 3715 3 0,7^+ 0,32 (7) 1

XX

40 mg/kg 5 1,37+0,51 (7) A

DA 3715 3 0,9? +0,48 (8) 80 mg/kg 5 1,48 _+ 0,63 (8) DA 3715 3 0,6§K+ 0,16 (8) 160 mg/kg 5 0,7fX+ 0,42 (8)

Bumadizon-Ca 3 1,42 +_ 0,27- (8) 40 mg/kg 5 2,06 + 0,42 (8)

Bumadizon-Ca 3 0,9§ 0,39 (8) 80 mg/kg 5 1,3^^+ 0,60 (8)

Bumadizon-Ca 3 0,8^*+ 0,32 (8) 160 mg/kg 5 1,26 _+ 0,33 (8) A 1 rat gestorven gedurende de proef x p< 0,05 "Dunnett"-proef sh p < 0,02 () = tussen haakjes het aantal ratten.

8002269 9 «

Tabel B

Werking op arthritis, geïnduceerd door Freunds-adj uvans.

. 3

Verbinding Dagen Oedeem-volume m mm % remming gemiddelde _+ standaardafwijking

Controle 20 2,88 0,32 (10) DA 3715 20 1,89+0,36 (8) 34% 40 mg/kg DA 3715 xss.

80 mg/kg 20 1,86+0,35 (8) 35% DA 3715 xx ,,n ,, 20 1,37 + 0,49 ( 8) 45 % 160 mg/kg —

Bumadizon-Ca s 20 2,00 + 0,37 ( 8) 30 % 40 mg/kg -

Bumadizon-Ca xx on 20 1,95 + 0,65 ( 8) 32 % 80 mg/kg —

Bumadizon-Ca xx h 20 1,68 + 0,58 ( 8) 41,6 % 160 mg/kg — x p < 0,05 MDunnett"-proef ** p < 0,01 () = aantal ratten 8002269 10 t vo vo co cm mo <ρ r·» cm oo - m —

«I A Λ 9k 9k 9S

—I -3· ΙΛ <Ρ <Ν CO

κ+Ι +1 κ+Ι +1 +1 κΗ « κ « « ύ - ο ο ο ο ο θ' Ο Ο 00 <Ρ νΟ — 00

Csj Λ 9Κ λ λ Λ λ Ö0 — Ο Ρ". Ο 00 Ο θ'

Pi CM — CM — — —« Η <3 0) •Η -0 CM -0- —* νβ 00 <Ρ α) cm oo to ο <ρ u-> Q «ν 9K 9κ 9k 9% Λ

4J <p CO CO CM <p CM

•s x+l *+l r1 ί+ι +l if

- KO ο Ο Ο O CM

0 ο O O' - 00 -1 CM

0 Ο'ΛΛΛΛΛΛ ο ο o O' p- i'- 0 CM T-t CM >— — " a) μ o o (> CD cO O' vO P-··

CO CM O OO LO

10 ft Λ Λ Λ » Λ

• Τ-) CO U*) --ί CO CO CM

‘Ij - +1 +1 K+l +| +| MH-I

<u OH1 K K K « « •Η Λ-Ν vO KO O O O O <1- (J (J Λ Λ Λ Λ λ λ 0 α> σ\ 1-- — οο co 0 μ —. — cm ~ ” U ^ ·· Τ3 /—c ·ι·η iH-iHvOCMulOP-P^ 0 +J 00 Ο <Ρ Ό CO 00 Ο Q) · Λ 9κ 9κ 9ί 9κ 9Κ

Μ ·Η Ο CO CO ιΓ) CO CO CM

u i i " +i κ+ι κ+ι +1 «+1 κ+| rJ 0 0OOOOOO' 00 pi r- co σ' uo up oo C\ H ft Λ ft Λ ft Λ 0 pt< v0 vO O' Ό P·- Ό HQ) <- 0 ,ΰ v_/ .

CH

00 O ti +J

•H W

Pil co ft-. m o r^- cm μ cm o' oo co θ' G) d) O * /"-S Λ /Λ Λ /-\ Λ /<-N f» \ Λ /*“\

CMO COO CMO COO CMO CMO H

0 N + | c_/ +1^ + | ^ +1^ +lw +lw O

'αμ oooooo a.

CO0 <p O' <p O CO O' j μ ^ η ft ft ft « « 0

jj U0CM<P<P<PCM +J

00 +-> .

00 Ό 0) Ö r-l ö 0) cd ö S i»

0 0 3 JJ

-S3 > o Cd

L/*i ^ rH

0 0 0 0 O O Cd 0 o o o λ ·. jj 00 lil o o ö 0 Ö0Ö0ÖCÖ0CÜ0 cd •H 00 P<S piOOOOJ<SOP<j v V cd 0 UOftÜ ΙΓ) ·— LD ~~ft NPi Ν·^>. N"<

0 ft—i "ft-, ft— ÖO 00 -Η - ·γ4 ÖO *H OO O. ft II

•rj r'.ÖOI'ftëP^SOÖfl'öeOS

pp co B co co 0Brt u o o e soso kk'-' 0 <J0C0<!0 OO 30 30

> Pup Qft- Q CM ΜιΛ Μ-- «CM

8002269 * ·* 11 Λ

Tabel D

Analgetische-anti-inflammatoire werking

Gemiddelde van de gewichten (in gram), die een pijntrekking op verschillende tijden veroorzaken, zowel als de analge-tische index.

Verbindingen 1 uur 2 uren 4 uren Analgetische _index_

Controle 116,2 87,6 78,8 1,0 DA 3715 40 mg/kg (8) 196’2 128’8 95’° J’49 DA 3715 80 mg/kg (8) 192’6 147’6 146’2 ’’72 DA 3715 160 mg/kg (8) 245’° 171’2 143’8 !’98

Bumadizon-Ca 40 mg/kg (8) 145’° 108’8 105>° U27

Bumadizon-Ca 80 mg/kg (8) 140 128’3 Π0’° >>34

Bumadizon-Ca 160 mg/kg (8) 142’8 161 >2 140’° >’57 () = tussen haakjes aantal ratten 8002269 12 \ο σ\ *—« r>« m lo . οο <rr>. in in co co ιη in Γ-». co co—· m m <r r*^ r-* <n <J\ Λ Λ Λ A η Α Μή A A A A A A I ^ A A j

— Γ'- O 1^-0 Ο Ο Ο Ο Γ+ O r^O O O

m m m m m m on + 1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 d <u ηηοΓ^Γ'Γ^νοο^ιοΟ'·"'— 00 .u o — —. m <}- — r^.(N 0 <t- cor^ K<f 0

4J CO A A AA^AA^AA AA AA^AA

cd 000 coo 1^-0 t^o 000 t^-o r'-o μ m m m m m m m ·<-> 3 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 •h a) pa 3 cm mo 00m -a- m oo-sT m r-* 0 m 0 cm co w '^.—~cMOi'«.cMkn — <t m σ\ o Km cm 4J — AA A A K A A K A AA A A K * » !p 0 ooo coo r^o r-> 0 00O r>o t^-o 0 <u mm m m m m m m js -m +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 •i“t

0) 4J

Ό 3 <U „ D ό mo m <r r>. -» r>. 00 t^oo mo <1-0 Φ pj i—mcMr'~mmocM'-'r^ooo Km cm

Ü (UÖ0CM AA AAK<'ftK,'n AA A A J< A A

3 Ï—i d 000 coo 1^0 r^o ooo r^o r·» 0 γη ·η m m m m m m m }S Λ '"m +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 <u ϋ *h cm bo co £ ·--. cM<r <1· 0 <r <1· cm—* σ\σ\ to 00 0 m n m — cm-ct cm mcs om 00 K-d- cm w o 4J d)Cl} Λ Λ Λ Λ 5¾ Λ Λ Λ Λ w > ^ οο ο 00 ο γ*-- ο γ-η ο 00 ο r·*- ο r**·. o •Η ^cococococococo 00 D< cö co o ca +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Μ Ό aj <—\ d ω s o ca cm ~ ~ m ι^»ο o i"· 00 ooo —00 d o -u cm o· <1- m <r m km m cmo Km m co <r

, I Q V CO 1—< A A A A K A A A A A A J>C A A A A

cus-i cooooor-'.oi^o 00 ο - γά o --γ·* 0 oo^-i+lm m m m m m m EHS-i 3 a) +1 +1 +| +| +1 +1 +|

0 w TJ

0 ta h

T3 3 CU

<L> T) _ cu o, -a oor'.^CTtoo-crcomMfoOCTvm 0 s ·ι-ι cm cm m Km — K— m M— m o o M— <r ooo

S g A aJJa aKa aK" “ " “ K A " A A

cd 4-itu — ooo r·» 0 r-> 0 r-» 0 ooo r^o γ-» 0 0 Ommmmmmm h £ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 0 ca

N JJ

• Η CJ vOa-o—.^J-^oOmOOI^CMI^CMm

t3 οι r-^-omr-^focMomoMi-mcM

Cd Pi AA AA AA AA AA AA AA

g OOOOOOOCOOCOOOOOOOOCOO

3 m.m.m.m.m.m m pa +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 _ ti ω <u o m &

t— 1— ooo oco 00 -srm or^ 00 I

r». cMCMomom<r— r>>mc3>moo -

m ACO AA AA AA AA AA AA +J

1 1 1^. Af-vo r-'. o 00 00 00 00 w <j mommmmmm cu ” +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 §

ca Q

> = öo 3 cd cd cd m -- d 3 o o o o o

H öO I I I AA

pa d öoüccöooo h *hcu 00 00 pa o 00 o 00 o pa cu njp-t mjampam'^NpaNpaN'^ vv

d O ''—- ·-" ÖO ·*Μ Ή *r4 ÖO

•η m r^öOr^öOi^g’döOOöOOg ftp.

pp-u mgmEco cogcdgca μ d o 6 E g o

cu o <üo<!0<jo 30 30 30 K

>cj q p 00 Q — fQ<fcooopq— KK

8002269 * *. *· 13 r~~ σ\ <t r-~ ιηη o o ο — ο <t co eg mo m ο — o co cm cm r-^ cmco n ·> Λ Λ η ·> R η η «η * ** Λ “

cDO Ο Ο Ο Ο ιηο VOO vOO O O

cn co co co.co.co.co +|+| +1 +1 +1 +1 +1 d a) ij ^ \ co <o ·+ o mj· — — r* o — — -er cm co nj d «vor^coin — vo KCTv co ~ σ\ co vo o\ co <J Λ) «v rv Λ Λ nn]^nn ·>·> «» ·> Jq Λ * sj « όο voo voo ino voo voo no

d O co , CO , CO , ^ , I 00 . I 00 , I ^ . I

§ c- +| +| +1 +! +i +1 +1 ^ d

μ (U

d 'd d ,r-i u ·η 2 4-1 cm o co — cMr^ino-coor^cn o cm ¢) QJ OOCMO— incOCO— O'CMCO Kt'' in n rrj —t ·>·> Λ Λ η a }<J « η ΛΛ a a jq *> «> a f- voo voo voo m o o o o o no

§ cu ÖO co , co .co , co .1 co . το- CO

+i Ά d +i +1 +1 +1 +1 +1 +! t—f *rW 0) Tl ^ t—I ,d 'r-1

Cd O *1-1

e M S

o rn^cM co — vo t"· m m — r··» cn m -c cn cm oo C >T3'~v (O M Ol N CM + Μ"- CM O CJv — Γ-· KO m r-, Ul—I Λ «l Λ « Λ Λ jcj Λ Λ Λ·\ " Λ ‘K Α Λ cu & cd oonooojnooooono -ΙΌ ο Cd CO co co , co co co co <D ό +| +1 +1 +1 +1 + ! +l O Pi c-n ti cd o o cd H O +J - ----- cd v< cn 0 , 1 H +

Ü 3 CVJ

o 3 a> ^ o o co com)· cm -cf co μτ μ οι οσν

N μ Ό - CO— CMCO CO vD CM vO COCO COO OIO

(Tt I ·» m Λ Λ *>Λ ·> " Λ» n·. Λ *

— u<u VO «VOO voo voo VOO OO « O

Cd <U Ό CO O, co ,C0 , n . I η . I 00 . I ^ . I

g p, Ό + | + | +1 +1 +i +Ί +1 3 θ ·Η

P3 <1) S

+j ai

d O

0) <D

r-1 m cd

— 4J

[->. M CO CO CM O CM O CM O CM O — Cv CM ov co a) r^inor^Mi- 'Ci-cor^on'UOininm rA PM ηΛΛΛ ΛΛ ΛΛ ΛΛ ΛΛ ΛΛ Ή <d | oooo OO OO OO OO OO dj Ö CO CO CO .CO .co , CO , CO , . p R +i+i +i +i +i +i +i * -« ^ Ij d « .¾ con~— i^-no— inmocpvoOrM d u cm — cooocn r^*o o -et· — oo incM d tj V, ΛΑΑΛ ΛΛ ft ft Λ Λ ΛΛ ΛΛ 3

0) ~ ï^O^OO & O IN. O r-o & O VOO Q

ÏS co co co , CO , co co co ~ - +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ^ „ 1 o o ft *v

0 cd cd cd O O

0) o u φ

60 | I I V V

d ' Möddöfl •HO) &0 00 μ-!Ο00Ο(30Ο+ί P-f+ r-ι m m η ^ N,

c O — -M. — — 60 Ti Μ. ·Η V. ·Η M

•hu I^SPr^S3t^^'H23r2S1'Ss ie

ΐ ^ cogcogcoo|6|S|o Ηί K

a> o <J0<<30<J0 30 3030 >o qmtoooq - PQsrwcoM — 8002269 9 14

Tabel G

LD^q en veiligheidsgrenzen van DA 3715 en Bumadizon-Ca volgens Litchfield en Wilcoxon.

De waarden zijn uitgedrukt in mg/kg.

_DA 3715________ __________Bumadizon-Ca______ 1.057.54 796.34 721.30 - 1550.51 537.75-1,179.28 n = 40 n = 40 n = aantal ratten 8002269 15 *

CU

fi Μ 00 ^ «2 Q ΓΟ <! Ό 2 SS Ο O O o -ooo'- r» ϋ Ό ^ w cO P d

t> ·η <3 P

Ö cd

> 4J

0) co 00 6 <u 1 §1 s 8 a "-5 -S M OO Ο o \£ Ο Ο Ο CU P cd ^ ^ o 2

+J ifS S

cd Ö ö

<U (U

4J 4J

a +j ή H S S OO Ο O OO-O-

0) -M

P ·<-> CO

Cd *H

Η P

Ö

(U

a m O Ö Ö -1-t CU 4J A! y-, «? 'o^rxo o CN ο ο <1- o- -d; S ·“ +1 & m o <r * <r < 00 j* ^ § 5 g βΐ « ο o 2 o ^ od*1 - I- » d w p p +i +| +1 +1 +! +1 +1 +1 +1 $3 I l-S 3 rs I- cn r- I- - ^ ° ^

v-I ·Η Cd S-l "d T) O O CO O O \OVDOO

3 « -g 60 e § - VO* m* « 00* <? o « *g γη6 ·τ-4 d § p ο ο o — σνοσνοο

Id P-HÖOCO — <N IM <N „^ — — 00 PQ Cd cd d S <u r-t d cd Q) SS in m m m m m m m >n CCS *H — — — ^ _r-,rt — — <1 a cd cd cd cd § o o u o

& I I I I

ü co oo dodöööoööfl •η a) oo oo p ροοοοοοορορ 'Π t—impinAim'^-m ^ Np Np n n f-f o i—i — «—< af) t—« öfl ·Η ·η ·η οο ·Η oo •3 μ r^üon-oor^e r^6 'dop-dOp'dE'de n UfngfnEcn tl d O oEEEoSo

$ S S S S S 3 : S S SS 5S 2: SS

800 2 2 69 * 16

De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.

(A) Bereidingsvoorbeelden.

Voorbeeld I

5 64 g (0,2 mol) 4-(3-methyl-2-butenyl)-l.2-di- fenyl-3.5-dioxopyrazolidine worden in een oplossing van natrium-hydroxyde, verkregen uit 16 g (0,4 mol) natriumhydroxyde-pellets en 640 ml water, opgelost. De oplossing werd gedurende 7 uren verhit. Het readiemengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en 10 tweemaal met ether gewassen. Het etherische residu bevat een kleine hoeveelheid hydrazobenzeen. De alkalische oplossing wordt vervolgens met 10 %’s HC1 zuur gemaakt op congorood en snel met ethyl-ether geëxtraheerd. De organische laag wordt drooggedampt onder achterlating van een olie-achtig residu, dat in waterig ammonium-15 hydroxyde (verkregen door verdunning van 40 ml van een 32 %’s ammoniumhydroxyde-oplossing met 600 ml water ) wordt opgelost.

Aan deze oplossing wordt een oplossing van 11 g CaC^ in 40 ml water toegevoegd. Het calciumzout van 2-(3-methyl-2-butenyl)-N.Nf-difenylmalonomonohydrazide-dihydraat, dat bij roeren precipiteert, 20 wordt door afzuigen afgefiltreerd en gedurende 8 uren bij 50°C en 15 Torr gedroogd.

De verbinding wordt verkregen als een witte vaste stof (54,06 g = 72 % van de theorie; smeltpunt = I66°C).

Analyse voor C^qH^ CaN^OgJ

25 C H Ca N

Berekend: 63,98 6,17 5,33 7,46

Gevonden: 64,12 6,08 5,50 7,57

Voorbeeld II

103,8 g (0,324 mol) 4-(3-methyl-2-butenyl)-l.2-30 difenyl-3.5-dioxopyrazolidine worden in een oplossing van 12,96 g (0,3244 mol) natriumhydroxyde-pellets en 57,3 g (0,16 mol) di-natriumhydrogeenfosfaat-dodecahydraat in 400 ml water opgelost.

Het reactiemengsel wordt gedurende 30 uren in een stikstofatmos-feer verhit, afgekoeld, met 600 ml water verdund en afgefiltreerd. 35 Het filterresidu wordt met 2N. HC1 geneutraliseerd (pH 7-7,5) en verscheidene malen met chloroform geëxtraheerd. Het ruwe 2-(3-me- 8002269 4 17 thyl-2-butenyl)-N.N’-difenylmalonomonohydrazide wordt in 500 ml 10 %’s ammoniumhydroxyde opgelost. Aan deze oplossing wordt 17,9 g (0,162 mol) CaC^, opgelost in 50 ml water, onder roeren toegevoegd.

5 Het calciumzout van 2-(3-methyl-2-butenyl)-N,N’- difenylmalonomonohydrazide wordt afgefiltreerd en gedurende 8 uren bij 50°C en 15 Torr gedroogd.

Dit zout wordt verkregen als een witte vaste stof (98,5 g = 81 % van de theorie) en bezit de analytische en fysisch-10 chemische eigenschappen van dezelfde stof van voorbeeld I. Voorbeeld III

Een suspensie van 38,8 g (0,105 mol) 2-(3-methyl-2-butenyl)-malonzuur~N.N'-difenylhydrazine-ethylester in 130 ml van een 3,5 %'s waterige natriumhydroxyde-oplossing wordt geduren-15 de 22 uren onder terugvloeikoeling verhit, De oplossing wordt afgekoeld, tweemaal met ethylether gewassen en met ontkleurende dierkool behandeld. De oplossing wordt met 5 %'s azijnzuur zuur gemaakt op congorood en de zich afscheidende olie wordt met ethylether geëxtraheerd. De organische laag wordt met water gewassen 20 tot neutrale reactie, gedroogd en drooggedampt, waarbij men 23,1 g 2-(3-methyl-2-butenyl)-N.N’-difenylmalonomonohydrazide verkrijgt als een kleurloze olie.

Dit produkt werd nog in het calciumzout omgezet door het op te lossen in 300 ml 0,5 N. natriumhydroxyde en aan 25 deze oplossing calciumchloride (3,78 g = 0,034 mol in 30 ml water) toe te voegen.

Het geprecipiteerde calciumzout van 2-(3-methyl-2-butenyl)-N.N'-difenylmalonomonohydrazide werd afgefiltreerd en gedurende 8 uren bij 50°C en 15 Torr gedroogd. Het werd verkregen 30 als een witte vaste stof (24 g ofwel totaal opbrengst van 61 %) en bezat de analytische en fysisch-chemische eigenschappen van dezelfde stof van voorbeeld I.

(B) Preparaat-voorbeelden.

1. Tabletten

35 Werkzame stof (volgens A B C

formule la) 200 mg 300 mg 400 mg 8002269 18 #

A B C

Microkristallijne cellulose 50 mg 50 mg 50 mg

Zetmeel 77 mg 115 mg 115 mg

Talk + magnesiumstearaat 3 mg 5 mg 5 mg 5 (2) Harde gelatinecapsules

Iedere capsule bevat A B C

Werkzame stof (met formule la) 200 mg 300 mg 400 mg

Talk 5 mg 5 mg 5 mg 10 (3) Zetpillen

A B

2-(3-methy1-2-buteny1)-N.N'-difenylmalonzuur-monohydra- zide-calciumzout 300 mg 400 mg 15 Glyceriden van vetzuren in voldoende hoeveelheid voor zetpillen met een totaal- gewicht van 2 g 2 g 8002269

Claims

2. Calciumzout van 2-(3-inetIiyl-2-butenyl)-N,lif-difenylmalonomonohydrazine met de formule la.
3. Farmaceutisch preparaten, die als werkzame stof een verbinding met de formule 1 in combinatie met gebruikelijke hulp- en/of dragerstoffen zowel als desgewenst tenminste ëën ande- ^ re therapeutisch actieve verbinding bevatten.
4. Farmaceutische preparaten, die als werkzame stof een verbinding met de formule Ia in combinatie met gebruikelijke hulp- en/of dragerstoffen zowel als desgewenst tenminste ëën andere therapeutisch actieve verbinding bevatten.
5. Werkwijze ter bereiding van de verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat met 4-(3-methyl-2-bute-nyl)-l.2-difenyl-3.5-dioxopyrazolidine met de formule 2 onderwerpt aan een alkalische hydrolyse.
6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, 20 dat men hydrolyseert met behulp van een alkalimetaalhydroxyde.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men hydrolyseert met behulp van natriumhydroxyde en anorganische natriumzouten toevoegt.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, 25 dat men dinatriumhydrogeenfosfaat toevoegt.
9. Werkwijze ter bereiding van de verbinding met de formule la, met het kenmerk, dat men de verbinding met de formule 1 met anorganische oplosbare calciumzouten omzet.
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met hetjkenmerk, 30 dat men de verbinding met de formule 1 met calciumchloride omzet,
11. Werkwijze ter bereiding van de preparaten volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1 met gebruikelijke hulp- en/of dragerstoffen zowel als desgewenst tenminste een andere therapeutisch actieve stof mengt 35 en het verkregen mengsel brengt in de vorm van gebruikelijke gale-nische toepassingsvormen, 800 2 2 69 Λ
12. Werkwijze ter bereiding van het preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule la met gebruikelijke hulp- en/of dragerstoffen zowel als desgewenst tenminste ëën andere therapeutisch actieve 5 stof mengt en het verkregen mengsel brengt in de vorm van gebruikelijke galenische toepassingsvormen,
13. Werkwijze ter bestrijding van rheumatische of ontstekingsprocessen, met het kenmerk, dat men een preparaat volgens conclusie 3 gebruikt.
14. Werkwijze ter bestrijding van rheumatische of ontstekingsstoornissen, met het kenmerk, dat men een preparaat volgens conclusie 4 gebruikt.
15. Toepassing van verbindingen met de formule 1 in farmaceutische preparaten.
16. Toepassing van verbindingen met de formule la in farmaceutische preparaten.
17. Verbindingen, preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 8002269 CH2 — CH =5 C(CH3)z‘ N — CO — CH— COOH — NH CHZ — CH - C(CHj,j Or- — CO — CH— COO ]4Ca NH . 2 h20 ^CO — N -o ^CH^ — C = CH—CH^,— CH ^co — n —yy ^ ^COOR (CHC = CH — CH2—CH ^CO— N — NH— 6 8002269