JPS6320823B2

JPS6320823B2 -

Info

Publication number: JPS6320823B2
Application number: JP3769679A
Authority: JP
Inventors: Sukeyuki Hamano; Shinichi Kitamura; Shunji Igarashi; Yoshiaki Nakajima
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1979-03-31
Filing date: 1979-03-31
Publication date: 1988-04-30
Also published as: JPS55130971A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬品として優れた作用を有する新規
なシクロヘキサン誘導体；その製造法；およびそ
れを含有する医薬に関する。更に詳しくは、一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味し、Ａは式−CH₂−で示される
基、式

【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、またはフエニル
基を示す）で示される基、または式Ｃ＝０で示
される基を意味する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体；その製造
法；およびそれを含有する医薬に関する。上記一般式において、Ｒは水素、未置換もしく
は置換されたフエニル基、またはフリル基を意味
するが、フエニル基の置換基としては、炭素数１
〜６の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基
（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソ
アミル、ｎ−ヘキシル基など）、炭素数１〜６の
低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ基など）、水酸基、ハロゲン原子
（例、塩素、臭素、フツ素、ヨウ素など）、ハロゲ
ン化アルキル基（例、トリフルオロメチル基な
ど）、アミノ基、置換アミノ基（例、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなど）、
およびフエニル基の任意の隣あつた炭素原子で式
−Ｏ−（CH₂）ａ−Ｏ−（式中、ａは１〜２の整数
を意味する）で示される基、例えばメチレンジオ
キシ基、エチレンジオキシ基などをあげることが
できる。また置換基の数は、１つまたはそれ以上
であり、同一であつても異なつてもよい。またR₁、R₂の定義中にみられる低級アルキル
基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシル基などを意味す
る。本発明化合物の代表的なものを列挙すると次の
とおりである。 (1) ５−フエニル−２−〔３−（3.4−メチレンジ
オキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン (2) ５−（４−メトキシフエニル）−２−〔３−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (3) ５−（１−メトキシフエニル）−２−〔３−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (4) ５−（４−クロロフエニル）−２−〔３−（3.4
−メチレンジオキシフエニル）−プロピオニル〕
−シクロヘキサン−1.3−ジオン (5) ５−（3.4−ジクロロフエニル）−２−〔３−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (6) ５−（２−トリフルオロメチルフエニル）−２
−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プ
ロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (7) ５−（４−トリル）−２−〔３−（3.4−メチレ
ンジオキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロ
ヘキサン−1.3−ジオン (8) ５−（３−ハイドロキシフエニル）−２−〔３
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピ
オニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (9) ５−（４−ハイドロキシフエニル）−２−〔３
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピ
オニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (10) ５−（3.4−ジハイドロキシフエニル）−２−
〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロ
ピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (11) ５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジメチル−
1.3−ベンゾオキソール−５−イル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (12) ５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジフエニル
−1.3−ベンゾオキソール−５−イル）−プロピ
オニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (13) ５−フエニル−２−〔３−（3.4−カルボニル
ジオキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘ
キサン−1.3−ジオン (14) ５−（４−クメニル）−２−〔３−（3.4−メチ
レンジオキシフエニル）プロピオニル〕−シク
ロヘキサン−1.3−ジオン (15) ５−（４−ブトキシフエニル）−２−〔３−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (16) ５−（４−ジメチルアミノフエニル）−２−
〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロ
ピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (17) ５−（４−ジエチルアミノフエニル）−２−
〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロ
ピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (18) ５−（3.4−エチレンジオキシフエニル）−２
−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プ
ロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (19) ５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−２
−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プ
ロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (20) ５−（２−フリル）−２−〔３−（3.4−メチレ
ンジオキシフエニル）−プロピオニル〕シクロ
ヘキサン−1.3−ジオン (21) ５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジプロピル
−1.3−ベンゾジオキソール−５−イル）−プロ
ピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (22) ５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジエチル−
1.3−ベンゾジオキソール−５−イル）−プロピ
オニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (23) ５−フエニル−２−〔３−（２−エチル−２
−メチル−1.3−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）−プロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−
ジオン (24) ５−フエニル−２−〔３−（3.4−エチレンジ
オキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン (25) ５−フエニル−２−（3.4−メチレンジオキ
シベンゾイル）−シクロヘキサン−1.3−ジオン (26) ５−フエニル−２−（3.4−メチレンジオキ
シフエニルアセチル）−シクロヘキサン−1.3−
ジオン (27) ５−（４−トリル）−２−（3.4−メチレンジ
オキシフエニルアセチル）−シクロヘキサン−
1.3−ジオン (28) ５−（２−メトキシフエニル）−２−（3.4−
メチレンジオキシフエニルアセチル）−シクロ
ヘキサン−1.3−ジオン (29) ５−フエニル−２−〔４−（3.4−メチレンジ
オキシフエニル）−ブチリル〕−シクロヘキサン
−1.3−ジオン (30) ５−（４−トリル）−２−〔４−（3.4−メチレ
ンジオキシフエニル）−ブチリル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン (31) ５−（２−メトキシフエニル）−２−〔４−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−ブチリル〕
−シクロヘキサン−1.3−ジオン (32) ５−フエニル−２−〔５−（3.4−メチレンジ
オキシフエニル）−バレリル〕−シクロヘキサン
−1.3−ジオン (33) ５−（４−トリル）−２−〔５−（3.4−メチレ
ンジオキシフエニル）−バレリル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン (34) ５−（２−メトキシフエニル）−２−〔５−
（3.4−メチレンジオキシフエニル）−バレリル〕
−シクロヘキサン−1.3−ジオン (35) ５−（４−ｎ−ブチルフエニル）−２−〔５
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−バレリ
ル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオンなお、本発明で得られる化合物〔〕は、その
構造上から種々のケト−エノール型の化合物が考
えられ、例えば次に示される化合物〔−ａ〕、
または〔−ｂ〕（式中、Ｒ、ｍ、Ａは前記の意味を有する）等を
例示できるが、これらは実質的に同一物であるの
で、本発明化合物に包含されることはいうまでも
ない。本発明化合物〔〕の医薬品に許容される塩と
しては、通常用いられている非毒性の塩であれば
よく、具体的には例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土類金属塩、鉄塩、アンモ
ニウム塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン
塩、ピリジン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の
有機アミン塩などが挙げられる。本発明によつて提供されるシクロヘキサン誘導
体は、いずれも文献未収載の新規化合物であり、
極めて低毒性で、著しい血圧降下作用を有し、し
かも持続効果の高い化合物である。即ち、本発明の化合物群は、腎性、内分泌性、
心臓血管性、神経性、本態性等の各種の高血圧症
の予防および治療に有用である。高血圧症は、癌、心臓病などとともに成人病の
代表的なものであり、特に近年高齢者の増加に伴
ない患者の数は著しく増加の傾向にある。したが
つて高血圧症の原因が多種多様であるため、種々
の降圧剤が使用されているが決定的な治療方法が
ないのが現状である。更に高血圧症患者が降圧剤
を服用する際、疾患の性格上、連用が余儀なくさ
れるので、有効性において優れているのみではな
く、持続効果を有し、かつ副作用のない安全性の
高い薬剤の開発が望まれている。本発明者等は、このような当該技術分野におけ
る要望のもとに鋭意研究を重ねた結果、本発明が
前記条件を満たす優れた薬理作用を有することを
見いだした。即ち、本発明化合物〔〕およびその塩は、
徐々に、かつ確実に血圧降下作用を発揮し、しか
も持続効果も優れており、極めて有用な血圧降下
剤として使用しうる。特に、原因不明とされてい
る本態性高血圧症の治療に有用である。また本発明化合物〔〕およびその塩は、グラ
ム陽性菌、グラム陰性菌、真菌類に対する抗菌剤
としても有用である。本発明の化合物〔〕は種々の方法によつて製
造することができるが、その中で通常用いられて
いる方法の一例を示せば次の如くである。 (1) 製造法Ａ：（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ、Ａお
よびｍは前記の意味を有する。）即ち、一般式〔〕で表わされる化合物と、
一般式〔〕で表わされる化合物とを反応させ
て本発明化合物〔〕を得る。本反応は無溶媒またはジメチルホルムアミ
ド、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼ
ン系、エチルエーテル、テトラハイドロフラン
等のエーテル系溶媒等から反応に関与しない溶
媒を適宜選択して使用することができる。反応
は室温でも進行するが、好ましくは溶媒の沸点
まで加熱することが望ましい。反応に際して
は、例えばトリエチルアミン、重炭酸アルカ
リ、炭酸アルカリ、ピリジン等の触媒を反応系
に添加することにより、反応を一層円滑におこ
なうことができる。その際、触媒の量は出発物
質の２倍モル以上用いるのが好ましい。 (2) 製造法Ｂ：目的化合物〔〕のうち、ｍ＝２、４の場合
は、次に示す方法によつても製造することが可
能である。（式中、ＲおよびＡは前記の意味を有し、ｂは
０〜１の整数を意味する。）即ち、一般式〔〕で表わされる化合物と、
一般式〔〕で表わされる化合物を反応させ
て、一般式〔〕で表わされる化合物を得、次
いでこれを還元して、本発明化合物〔〕を得
る。一般式〔〕で表わされる化合物と一般式
〔〕で表わされる化合物を反応させる際には、
塩化水素、三フツ化ホウ素等の酸、又はピペリ
ジン、モルホリン、ピロリジン、水酸化ナトリ
ウムなどの塩基触媒の存在下で、無溶媒また
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール等の低級アルコール
系、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼ
ン系、エチルエーテル、テトラハイドロフラン
等のエーテル系、クロロホルム、ジクロルエタ
ン等のハロゲン系アルキル系溶媒等から、反応
に関与しない溶媒を適宜選択して使用すること
ができる。反応は室温でも進行するが、好まし
くは溶媒の沸点まで加熱することが望ましい。なお、反応に際して生じる水を反応系外に除
去することによつて、反応を一層円滑に進める
ことができる。こうして得られた一般式〔XI〕で表わされる
化合物を、還元させて本発明化合物〔〕を得
る際には、例えばアルコール系、エーテル系、
もしくは酢酸などの溶媒を適宜選択して用い、
パラジウム、ラネーニツケル、酸化白金などの
触媒の存在下で、加圧又は１気圧で還元を行
い、本発明化合物〔〕を得る。なお、本製造方法において、一般式〔〕で
表わされる化合物と、一般式〔〕で表わされ
る化合物を反応させる際、前述の塩基触媒のう
ちピペリジン、モルホリン、ピロリジンなどの
２級アミンを用いる場合は、エナミン型化合物
が生成される。具体的に前述の２級アミンの場
合は、次の式で示されるエナミン型化合物
〔〕が得られるが、（式中、Ｒ、Ａおよびｂは前記の意味を有し、
Ｂは式−（CH₂）₄−で示される基、式−（CH₂）₅
−で示される基、または式−（CH₂）₂−Ｏ−
（CH₂）₂−で示される基を意味する。）この場合も、前述の場合と全く同様の操作に
より化合物〔〕を還元することにより本発明
化合物〔〕が得られる。 (3) 製造法Ｃ：目的化合物〔〕のうち、Ａが式

【式】（式中、R₁、R₂は同一又は異なる低級アルキ
ル基、もしくはフエニル基を意味する）で示さ
れる基の場合は、例えば一般式（式中、Ｒおよびｍは前記の意味を有する）で
示される化合物〔〕に、一般式（式中、R₁およびR₂は前記の意味を有し、Ｙ
およびＺは同一、もしくは異なる低級アルキル
基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子を意
味する）で示される化合物〔〕を反応させる
方法によつても製造することができる。この反応は通常、無溶媒、もしくはエーテル
系、ベンゼン系、ハロゲン系の溶媒中で行う。 (4) 製造法Ｄ：目的化合物〔〕のうち、ＡがＣ＝０で示
される基の場合、例えば製造法Ｃで用いた化合
物〔〕に、一般式（式中、R₃、R₄は、同一もしくは異なるアル
キル基、またはフエニル基を意味する）で示さ
れる化合物〔〕を反応させる方法によつても
製造することができる。この反応は通常、無溶媒もしくはエーテル
系、ベンゼン系、ハロゲン系の溶媒中で行な
う。次に本発明化合物の優れた薬理作用を本発明の
代表的化合物について以下に説明する。１血圧降下作用１群６匹の自然発症高血圧ラツト（以下
SHRと略す）（約30週令、収縮期血圧230mmHg
前後）に、アラビアゴム懸濁液に懸濁させた被
験化合物を10mg／Kgの割合で１日１回２日間経
口投与した。血圧測定は投与前および投与６時間後に島津
式連続血圧測定装置SCS−301（島津製作所(株)製
造）を用い、無麻酔下でSHR尾部の動脈より
収縮期血圧を非観血的に測定した。なお対照群
の動物にはアラビアゴム水溶液のみを投与し
た。実験結果を表１に示す。

【表】

【表】表１に示すごとく本発明の一連の化合物は、
投与６時間後には明らかな血圧降下が認めら
れ、一方対照群は投与開始前245±５mmHgの血
圧が２日間の投薬期間中ほとんど変化を示さな
かつた。このように本発明化合物は極めて優れ
た血圧降下作用を有することが明らかであり、
特に本態性高血圧に対する血圧降下剤として有
用である。２急性毒性 Slc−SD系ラツト（体重160〜280ｇ約８週
令）をそれぞれ一群５匹使用した。本発明化合
物を投与後、14日間生死の観察を行つた結果、
LD₅₀を表２に示す。

【表】高血圧に対する血圧降下剤として有用である。以下に本発明を更に詳細に説明するために実
施例を示すが、本発明がそれのみに限定される
ことがないことはいうまでもない。実施例１５−フエニル−２−〔３−（3.4−メチレンジオ
キシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキサ
ン−1.3ジオン (1) ５−フエニル−２〔３−（3.4−メチレンジオ
キシフエニル）−プロペノイル〕−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオン２−アセチル−５−フエニル−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオン23ｇ、ピペロナール21ｇ、モ
ルホリン14mlをベンゼン150mlに加えて、生成
する水を共沸留去しつつ10時間還流下撹拌す
る。クロロホルム200mlを加え0.5N−塩酸100
mlで２回洗い、ついで水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた粗結晶
をエタノールで再結晶して５−フエニル−２
〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロ
ペノイル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン18.5
ｇ（収率51％）を得る。融点：157〜158℃ (2) ５−フエニル−２−〔３−（3.4−メチレンジ
オキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン(1)で得られた５−フエニル
−２〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−
プロペノイル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン
10.8ｇをテトロヒドロフラン200mlに溶かし、
５％パラジウム−炭素触媒２ｇを加えて常圧で
７時間接触還元する。触媒を除去し、テトロヒ
ドロフランを留去後、イソプロピルアルコール
より再結晶して標題の５−フエニル−２−〔３
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロピ
オニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン7.5ｇ
（収率70％）を得る。融点：109〜110℃ 元素分析値：C₂₂H₂₀O₅としてＣＨ理論値（％） 72.51 5.53 実測値（％） 72.98 5.62 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1662、1550、1241、
922 NMR：δ（CDCl₃）2.6〜3.5（9H、ｍ）、5.84
（2H、ｓ）、6.65（3H、ｍ）、7.25（5H、ｍ）、
18.04（1H、ｓ）（D₂Oで消失）実施例２５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−２−
〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロ
ピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (1) ５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−２
−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プ
ロペノイル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン２−アセチル−５−（3.4−メチレンジオキシ
フエニル）−シクロヘキサン−1.3−ジオン2.7
ｇ、ピペロナール1.8ｇ、モルホリン1.8ｇをト
ルエン50ml中で、生成する水を共沸留去しつ
つ、７時間還流下撹拌する。一夜放置後、結晶
を取すると下記のエナシンの形で付加した化
合物５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−
２−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−
１−モルホリノ−アリリデン〕−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオン2.44ｇ（収率49％）を得る。融点：216〜219℃ 液は濃縮してクロロホルムで抽出後、クロ
ロホルム層を水洗し乾燥する。溶媒を留去しシ
リカゲルカラムクロマトで分離した粗結晶をベ
ンゼン−エタノールより再結晶して、標記の５
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−２−〔３
−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プロペ
ノイル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン0.38ｇ
（収率9.1％）を得る。 (2) ５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−２
−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−プ
ロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン (1)で得られた５−（3.4−メチレンジオキシフ
エニル）−２−〔３−（3.4−メチレンジオキシフ
エニル）−プロペノイル〕−シクロヘキサン−
1.3−ジオン0.5ｇを酢酸80mlに溶かし、５％パ
ラジウム−炭素触媒0.5ｇを加えて常圧で４時
間接触還元し、触媒を除去してイソプロピルア
ルコールより再結晶後、エタノールより再結晶
して、標題の５−（3.4−メチレンジオキシフエ
ニル）−２−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエ
ニル）−プロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3
−ジオン0.32ｇ（収率64％）を得る。融点：108〜109℃ 元素分析値：C₂₃H₂₀O₇としてＣＨ理論値（％） 67.64 4.94 実測値（％） 67.56 5.01 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1662、1560、1240、
925 NMR：δ（CDCl₃）2.5〜3.5（9H、ｍ）、5.87
（2H、ｓ）、5.90（2H、ｓ）、6.16（6H、ｓ）、
18.08（1H、ｓ）（D₂Oで消失）また、前述のエナミンの形で付加した化合
物、５−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−
２−〔３−（3.4−メチレンジオキシフエニル）−
１−モルホリノ−アリリデン〕−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオンも同様にその1.0ｇを酢酸80ml
に溶かし、脱イオン水30ml、５％パラジウム−
炭素触媒0.5ｇを加えて、常圧で４時間接触還
元して、標題の目的化合物0.38ｇ（収率44％）
を得ることができる。実施例３５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジメチル−1.3
−ベンゾオキソール−５−イル）−プロピオニ
ル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン５−フエニル−２−〔２−（3.4−ジハイドロキ
シフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキサン−
1.3−ジオン１ｇをベンゼン50mlに加え、次いで
2.2−ジメトキシプロパン0.33ｇとｐ−トルエン
スルホン酸0.02ｇを加えて１時間還流下撹拌す
る。冷却後、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去してｎ−プロピルアルコールより
再結晶して標題の５−フエニル−２−〔３−（2.2
−ジメチル−1.3−ベンゾオキソール−５−イル）
−プロピオニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン
0.8ｇ（収率68％）を得る。融点：144〜145℃ 元素分析値：C₂₄H₂₄O₅としてＣＨ理論値（％） 73.45 6.16 実測値（％） 73.55 6.29 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1665、1560、1497 NMR：δ（CDCl₃）1.62（6H、ｓ）、2.5〜3.5（9H、
ｍ）、6.67（3H、ｓ）、72.7（5H、ｓ）、18.06
（1H、ｓ）（D₂Oで消失）実施例４５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジフエニル−
1.3−ベンゾオキソール−５−イル）−プロピオ
ニル〕−シクロヘキサン−1.3−ジオン５−フエニル−２−〔２−（3.4−ジハイドロキ
シフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキサン−
1.3−ジオン１ｇをダイグライム30mlに溶かし、
α−α′−ジクロロジフエニルメタン0.5ｇを加え
て、３時間油浴上で還流する。冷却後水にあけベ
ンゼン50mlで抽出し、水洗して硫酸マグネシウム
で乾燥する。ベンゼンを留去してｎ−プロピルア
ルコールより再結晶して、標題の５−フエニル−
２−〔３−（2.2−ジフエニル−1.3−ベンゾオキソ
ール−５−イル）−プロピオニル〕−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオン0.8ｇ（収率55％）を得る。融点：126℃ 元素分析値：C₃₄H₂₈O₅としてＣＨ理論値（％） 79.05 5.46 実測値（％） 79.26 5.77 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1662、1545、1495、
1244 NMR：δ（CDCl₃）2.5〜3.55（9H、ｍ）、6.76
（2H、ｓ）、6.97（1H、ｓ）7.2〜7.78（15H、
ｍ）、18.1（1H、ｓ）（D₂Oで消失）実施例５５−フエニル−２−〔３−（3.4−カルボニルジ
オキシフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキ
サン−1.3−ジオン５−フエニル−２−〔２−（3.4−ジハイドロキ
シフエニル）−プロピオニル〕−シクロヘキサン−
1.3−ジオン１ｇをダイグライム15mlに溶かし、
炭酸ジフエニル0.7ｇを加え、140〜150℃油浴上
で３時間反応させる。冷却後水にあけベンゼン50
mlで抽出し、水洗して硫酸マグネシウムで乾燥す
る。ベンゼンを留去し、エタノールより再結晶し
て、標題の５−フエニル−２−〔３−（3.4−カル
ボニルジオキシフエニル）−プロピオニル〕−シク
ロヘキサン−1.3−ジオン0.5ｇ（収率44％）を得
る。融点：97.5〜98℃ 元素分析値：C₂₂H₁₈O₆としてＣＨ理論値（％） 67.91 5.70 実測値（％） 68.05 5.75 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1764、1660、1550、
1245 NMR：δ（CDCl₃）2.6〜3.55（9H、ｍ）、6.85〜
7.3（8H、ｍ）、18.10（1H、ｓ）、（D₂Oで消失）実施例６５−フエニル−２−（3.4−メチレンジオキシフ
エニルアセチル）−シクロヘキサン−1.3−ジオ
ン５−フエニルシクロヘキサンジオン7.5ｇを乾
燥ジメチルホルムアミド70mlに溶かし、トリエチ
ルアミン９mlを加えて氷冷下（−10℃）に3.4−
メチレンジオキシフエニルアセチルクロライド
8.8ｇを滴下する。室温で30分撹拌後、2N−塩酸
200ml中にあけ100mlベンゼンで抽出し、水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥して留去する。シリカゲル
クロマトによつて精製し、ｎ−プロパノールより
再結晶して標題の５−フエニル−２−（3.4−メチ
レンジオキシフエニルアセチル）−シクロヘキサ
ン−1.3−ジオン3.8ｇ（収率27％）を得る。融点：104〜105℃ 元素分析値：C₂₁H₁₈O₅としてＣＨ理論値（％） 71.99 5.18 実測値（％） 72.10 5.10 IR：（cm^-1、ヌジヨール）1662、1564、1500、
1248、1039 NMR：δ（CDCl₃）2.5〜3.5（5H、ｍ）、4.29（2H、
ｓ）、5.85（2H、ｓ）6.71（3H、ｍ）、7.22（5H、
ｍ）17.94（1H、ｓ）（D₂Oで消失）実施例７〜14 実施例７〜14は、実施例１の方法に準じた方法
により、次の表３に示される化合物が得られる。

【表】

【表】本発明の化合物〔〕およびその塩を、本態性
高血圧症、腎性高血圧症、悪性高血圧症等の各種
高血圧症の治療に血圧降下剤として使用する場合
は、経口投与もしくは非経口投与（筋肉内、皮
下、静脈内、坐薬等）により投与される。その投
与量は、患者の体重、年令、症状および投与方法
等により異なるが、通常、成人１日当り10〜1500
mgである。本発明の化合物を製剤化するためには、製剤の
技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、注射剤、坐薬等の剤型とする。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は主
薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤を加えた後、常法に
より錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビツト、結晶セルロー
スなどが、結合剤としては、例えばポリビニルア
ルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガン
ト、ゼラチン、シエラツク、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリ
ビニルピロリドン、白糖、ソルビツトなどが、崩
壊剤としては、例えばデンプン、寒天、ゼラチン
末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素
ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリ
ン、ペクチン、カルボキシメチルセルローズカル
シウム塩等が、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが、
矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香
散、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。こ
れらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その
他必要により適宜コーテイングすることはもちろ
んさしつかえない。また経口用液状製剤を調製する場合には主薬
に、必要により矯味矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等
を加えて、常法によりシロツプ剤などにすること
ができる。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によ
り、PH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、
安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、
ポリソルベート80、ヒドロキシエチルセルロー
ス、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウレート等が、溶解補助剤とし
ては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソ
ルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチ
レンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、
ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等が、安定化剤と
しては、例えば亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナ
トリウム、エーテル等が、保存剤としては、パラ
オキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチ
ル、ソルビン酸、フエノール、クレゾール、クロ
ロクレゾール等をあげることができる。次に本発明を更に具体的に詳述するため、製剤
例の１例をあげるが、本発明がそれのみに限定さ
れないことはいうまでもない。製剤例１錠剤５−フエニル−２−〔３−（2.2−ジメチル−1.3−
ベンゾオキソール−５−イル）−プロピオニル〕−
シクロヘキサン−1.3−ジオン 100ｇコーンスターチ 10ｇ乳糖 20ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム 10ｇ微結晶セルロース 45ｇポリビニルピロリドン５ｇタルク 10ｇ上記の処方にて常法により重量200mgの錠剤とし
た。製剤例２カプセル剤５−（１−メトキシフエニル）−２−〔３−（3.4−
メチレンジオキシフエニル）−プロピオニル〕−シ
クロヘキサン−1.3−ジオン 100ｇ乳糖 100ｇ上記の処方によつて常法により１カプセル当り
200mgを硬カプセルに充填した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味し、Ａは式−CH₂−で示される
基、式【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、またはフエニル
基を示す）で示される基、または式Ｃ＝０で示
される基を意味する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体及びその塩。２一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味する〕で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。３式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。４式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。５式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。６式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。７式で表わされる特許請求の範囲第１項記載のシクロ
ヘキサン誘導体及びその塩。８一般式（式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味する。）で示
される化合物に、一般式〔式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、ｍは１〜２
の整数を意味し、Ａは式−CH₂−で示される基、
式【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、またはフエニル基を
示す）で示される基、または式Ｃ＝０で示され
る基を意味する〕で示される化合物を反応させることを特徴とする一般式（式中、Ｒ、ｍ、Ａは前記の意味を有する）で示されるシクロヘキサン誘導体の製造方法。９一般式または、一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、Ａは式−
CH₂−で示される基、式【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、
またはフエニル基を意味する）で示される基、ま
たは式Ｃ＝０で示される基を意味する〕で示される化合物を還元して、一般式または、一般式〔式中、Ｒ及びＡは前記の意味を有する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体を得ることを
特徴とするシクロヘキサン誘導体の製造方法。１０一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味する。〕で表わされる化合物を、一般式または、一般式〔式中、Ａは式−CH₂−で示される基、式
【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、またはフエニル基を示
す）で示される基、または式Ｃ＝０で示される
基を意味する〕で表わされる化合物と反応させ一般式または〔式中、ＲおよびＡは前記の意味を有する〕で表わされる化合物を得、次いでこの化合物を還
元して、一般式または、一般式〔式中、ＲおよびＡは前記の意味を有する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体を得ることを
特徴とするシクロヘキサン誘導体の製造方法。１１一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味する。〕で表わされる化合物に、一般式〔式中、R₁およびR₂は、同一もしくは異なる低
級アルキル基、又はフエニル基を意味し、Ｙ及び
Ｚは、同一もしくは異なる低級アルキル基、低級
アルコキシ基、又はハロゲン原子を意味する〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式〔式中、Ｒ、ｍ、R₁およびR₂は前記の意味を有
する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体の製造方法。１２一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味する〕で表わされる化合物に、一般式〔式中、R₃及びR₄は、同一もしくは異なるアル
キル基、またはフエニル基を意味する〕で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
る一般式〔式中、Ｒおよびｍは前記の意味を有する〕で表されるシクロヘキサン誘導体の製造方法。１３一般式〔式中、Ｒは水素、未置換もしくは低級アルキ
ル、低級アルコキシ基、ハロゲン、水酸基、メチ
レンジオキシトリフルオロメチル基で１つ又は２
つ以上置換されたフエニル基を意味し、ｍは１〜
２の整数を意味し、Ａは式−CH₂−で示される
基、式【式】（式中、R₁およびR₂は同一、もしくは異なる低級アルキル基、またはフエニル
基を示す）で示される基、または式Ｃ＝０で示
される基を意味する〕で表わされるシクロヘキサン誘導体、またはその
塩を有効成分とする血圧降下剤。