JPS6315273B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗嘔吐特性と胃を空にする特性とを
有する複素環式化合物に関し、特に、特定のＮ―
（４―ピラゾリジニル）ベンズアミド、その組成
物及び、最小の副作用で温血動物において嘔吐抑
制と胃を空にするために該組成物を用いる方法に
関する。

従来、様々なベンズアミド誘導体（ベンズアミ
ド窒素に結合した置換基の１つはピロリジニル又
はピペリジニルとなりうる）が開示されている。
アメリカ特許3342826号明細書には抗嘔吐特性を
持つ複素環式アミノアルキルベンズアミドが開示
されている。アメリカ特許3577440号明細書には
鎮痛，抗抑制特性を持つ１―置換―３―アミドピ
ロリジンが記載されている。アメリカ特許
3966957号，3963745号明細書には嘔吐抑制に特に
役立つＮ―（１―置換―３―ピロリジニル）ベン
ズアミド，チオベンズアミドが記載されている。

本発明の新規化合物はＮ―（１，２―ヒドロカ
ルビル―４―ピラゾリジニル）ベンズアミド
（）であり、下記一般式で示される。

（式中、Ｒは低級アルキル基であり、 R¹は低級アルキル基、ベンジル基またはシク
ロヘキシル基であり、 R²はＨまたはフエニル基であり、 R³はハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニト
ロ基またはアミノ基であり、R³が複数である場
合、各R³は同一もしくは異なつて良く、そして ｎは１ないし３の整数である。） 一般式の塩基性化合物の非毒性薬学的に許容
される酸付加塩も本発明の範囲内に含まれる。か
かる塩も抗嘔吐化合物又は胃を空にする化合物と
して同様に使用できるからである。有機酸も無機
酸も共に薬学的に許容される酸付加塩を形成する
のに用いることができ、例示すれば硫酸，硝酸，
リン酸，クエン酸，酢酸，乳酸，酒石酸，スルフ
アミン酸，コハク酸，フマル酸，マレイン酸，塩
酸，臭化水素酸，空息香酸，等である。該塩は当
業界に良く知られている方法で製造される。

抗嘔吐特性はChenとEnxorの方法〔J.
Pharmac Exp Ther 98，245〜250（1950），
Leonard等の方法（Ｊ，Pharmac.Exp.Ther.154，
339〜345（1966）〕の変法を使つて測定した。

胃を空にする活性は以下の方法を使つて測定し
た。117〜221ｇの雌のSpragne―Dawleyラツト
を各スクリーン―ボトムケージ内で24時間絶食さ
せた。但し、水は自由に与えた。８群にわけた。
零時に９mg／Kgのテスト化合物をアラビアガム中
５％としてラツトの腹腔に投与する（体重100ｇ
当たり0.4ml）。対照群にはアラビアガムのみを４
ml／Kg腹腔内投与する。投薬の30分後に、ビーフ
ブイヨン，カゼイン，粉化糖，コーンスターチが
前もつて加えられて半固体物質ペーストとなつて
いるメチルセルロース基材からなるテストミール
を胃管で経口投与する。テストミール投与の60分
後（テスト開始の90分後）に頚部脱白により殺
し、開腹し、胃を取り出した。内容物の入つたま
まの胃の重量を分析用ハカリではかり、ついで切
開し、リンスし、空の胃の重量をはかつた。両重
量の差が胃に残つていたミールの量を表わす。こ
の量を３ml（テストミールの投与量）から引く
と、テスト期間中に胃から排泄されたミールの量
となる。

実施例６の好適化合物は５mg／Kg（S.C.）の投
与量で嘔吐を87％低下させ、0.33〜9.0mg／Kgの
投与量で胃を空にするのに必要な時間を有意に短
縮した。この化合物の急性毒性（LD₅₀）は、ラ
ツトにおいて経口投与で126mg／Kg、静脈投与で
316mg／Kgであつた。

それゆえ本発明の第一の目的は新規Ｎ―（４―
ピラゾリジニル）ベンズアミドを提供することで
ある。第２の目的は抗嘔吐特性と胃を空にする特
性を持つ新規Ｎ―（４―ピラゾリジニル）ベンズ
アミドを提供することである。第３の目的は抗嘔
吐剤として役立ち、又胃を空にするための新規組
成物を提供することである。

本発明の他の目的と利点は当業者に明らかであ
り、又本明細書の記載から明らかである。

“低級アルキル”部分は１〜４個のＣを持つ。

“低級シクロアルキル”は主としてC_4〜12環式
アルキルであり、例えばシクロブチル，シクロペ
ンチル，シクロヘキシル，シクロペチル，メチル
シクロペンチル，エチルシクロヘキシルである。

“フエニル”は非置換フエニル基と、低級アル
キル，低級アルコキシ，トリフルオルメチル，
Ｂ，Cl，Ｆ等の、本明細書記載の反応条件下で反
応性即ち妨害的でない基で置換されたフエニル基
とをさす。置換フエニル基は前記の如き置換基を
３個まで有することが好ましく、更に、これらの
置換基はフエニル核の様々な位置に付くことがで
き、又、２個以上の置換基が存在する時は同一で
も異なつてもよく、様々な相対的位置をとること
ができる。置換基としての低級アルキル，低級ア
ルコキシは１〜４個の炭素原子を有することが好
ましく、又直鎖でも分枝鎖でもよい。好ましい置
換基の例はメチル，エチル，プロピル，ブチル，
Ｆ，Ｂ，Cl，Ｉ，アミノ，ヒドロキシ，シアノ，
アセトアミド，スルフアモイル，メトキシ，エト
キシ，プロポキシ，ブトキシ，トリフルオルメチ
ルである。

“低級アルキル”は１〜８個の炭素原子を有す
る直鎖又は分枝鎖の基であり、例えばメチル，エ
チル，プロピル，イソプロピル，ｎ―ブチル，ｔ
―ブチル，アミル，イソアミル，ｎ―ヘキシル，
ｎ―ヘプチル，ｎ―オクチルである。“低級アル
コキシ”は―Ｏ―低級アルキルである。

“フエニル低級アルキル”に含まれるのはベン
ジル，フエネチル，フエンプロピル，α―メチル
ベンジル，等である。

本発明の化合物は、一製造法によれば次式
（）： （式中、Ｒ，R¹およびR²は前記の意味を有す
る。） の新規４―アミノ―１，２―ヒドロカルビルピラ
ゾリジンを経て合成される。

式でR²がＨである化合物は、４―ハロ―１，
２―ヒドロカルビルピラゾリジンと濃水酸化アン
モニウムとの混合物をスチールボンベ中で約125
〜200℃で数時間加熱することにより製造される。
この方法はR²がメチル，エチル，プロピルの様
な低級アルキルである化合物の製造にも適用でき
る。この場合には適当な低級アルキルアミンの低
級アルカノール溶液を使うのが好ましい。

一般式でR²がフエニルである化合物は、１，
２―ヒドロカルビル―４―アリールスルホニルオ
キシ―ピラゾリジンとアニリン又は置換アニリン
とを適当な溶媒中で反応させることにより製造さ
れる。１，２―ヒドロカルビル―４―アリールス
ルホニルオキシ―ピラゾリジンは一般に、トルエ
ンの様な乾燥中性溶媒中で１，２―ヒドロカルビ
ル―４―ピラゾリジノールのNa塩を塩化ベンゼ
ンスルホニル又は塩化ｐ―トリルスルホニルと反
応させることにより製造される。

各４―アミノピラゾリジノールを製造するため
の１，２―ヒドロカルビル―４―ピラゾリジノー
ルは、アメリカ特許3660426号明細書に開示され
ているか開示されている方法により製造できる。

一般式，の新規塩基性化合物はフルオロケ
イ酸付加塩を形成し、この塩はアメリカ特許
1915334号，2075359号発明によれば防蛾剤として
役立つ。

一般式のベンズアミド化合物の製造は、次反
応式により４―アミノ―１，２―ヒドロカルビル
ピラゾリジン（）を適当に置換された塩化ベン
ゾイル（）と接触させることにより達成でき
る。

（式中、Ｒ，R¹，R²，ｎは前記定義通りであ
り、但しR³は一級アミノとなりえない） 一般式でR³が一級アミノである化合物は一
般に、一般式でR³がニトロである前駆体の接
触還元で製造される。別法として、一般式で
R³がアセトアミドである化合物を製造し、これ
を希酸中で加水分解してアミノ基を発生する。

別法においては１，２―ヒドロカルビル―４―
フタルイミドピラゾリジンを反応体として使う。
これは、４―クロル―１，２―ヒドロカルビルピ
ラゾリジンとカリウムフタルイミドとの反応によ
り製造される。１，２―ヒドロカルビル―４―フ
タルイミドピラゾリジンを希鉱酸中で加水分解
し、混合物を過し、酸液を塩基性にして遊離
４―アミノ―１，２―ヒドロカルビルピラゾリジ
ンを遊離させ、これを選択した塩化ベンゾイルと
反応させて所望のＮ―（１，２―ヒドロカルビル
―４―ピラゾリジニル）ベンズアミドを得る。

一般式の新規化合物を製造するための更に別
の方法においては適当に置換された安息香酸を使
用し、これを０〜５℃の塩化メチレン中でトリエ
チルアミンの存在下、クロル炭酸エチルと接触さ
せて該安息香酸の混成無水物を形成する。該低温
で約１時間経過後に４―アミノ―１，２―ヒドロ
カルビルピラゾリジンの溶液を加える。撹拌後に
重炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、有
機相を分離し、ベンズアミドを適当な手段で単離
する。

本発明の実施に役立つ置換塩化ベンゾイルは既
知化合物であるか、当業界で良く知られた方法で
製造でき、例えば次のものである。

塩化２―フルオルベンゾイル 塩化３―ブロムベンゾイル 塩化４―ブロムベンゾイル 塩化３，５―ジニトロベンゾイル 塩化３，４―ジクロルベンゾイル 塩化３，４―ジエトキシベンゾイル 塩化３―トリフルオルメトキシベンゾイル 塩化４―ｔ―ブチルベンゾイル 塩化４―ブトキシベンゾイル 塩化２，４―ジメトキシベンゾイル 塩化４―メチルベンゾイル 塩化４―シアノベンゾイル 塩化２―メトキシ―５―スルフアモイルベンゾ
イル 塩化２―メトキシ―４―ジメチルアミノベンゾ
イル 塩化２―メトキシ―４―ニトロベンゾイル 塩化２―メトキシ―３―フルオル―５―クロル
ベンゾイル 塩化２―メトキシ―４―ブロムベンゾイル 塩化２―メトキシ―３―アセトアミド―５―ト
リフルオルメチルベンゾイル。

一般式の化合物には不斉中心が存在する。そ
れは、光学活性有機酸と結合させ、光学活性体を
分別結晶により分離することにより光学活性体に
分割できる。この光学活性体も本発明の範囲内に
含まれる。

製造例 １ ４―クロル―１，２―ジエチルピラゾリジン トリフエニルホスフイン（52ｇ；0.2モル）の
クロロホルム（150ml）溶液を、過剰の塩素ガス
が混合物の表面に表われる迄塩素ガスで処理し
た。これに伴ない、混合物の温度が60℃まで上昇
した。緑黄色ガスが消えるまで混合物に通気し
た。この冷却（30℃）撹拌混合物に、反応混合物
が40℃に上昇する速度で28.8ｇ（0.2モル）の１，
２―ジエチル―４―ピラゾリジノールを滴下し
た。滴下後に撹拌溶液を２時間還流し、室温に冷
却し、水で抽出した。抽出液をあわせ、濃
NaOH溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出
した。乾燥（硫酸ナトリウム）後に減圧濃縮し、
残留物を92〜94℃／30mmで蒸発して24.5ｇ（75
％）の生成物を得た。

分 析 計算値（C₇H₁₅N₂Cl） ＝Ｃ，51.68；Ｈ，9.29；Ｎ，17.22 測定値＝Ｃ，51.45；Ｈ，9.30；Ｎ，17.29 製造例 ２ ４―アミノ―１，２―ジエチルピラゾリジン 密閉スチール室内の100ｇ（0.615モル）の４―
クロル―１，２―ジエチルピラゾリジンと200ml
の濃水酸化アンモニウムとの混合物を150℃で約
36時間加熱した。冷却後、イソプロピルエーテル
で抽出し、水層を炭酸カリウムで飽和し、クロロ
ホルムで６時間連続抽出した。乾燥（硫酸ナトリ
ウム）後減圧濃縮し、残渣を113〜115℃／40mmで
蒸留して40.5ｇ（45.5％）の生成物を得た。

製造例 ３ ４―アミノ―１，２―ジメチルピラゾリジン 300ｇ（2.22モル）の４―クロル―１，２―ジ
メチルピラゾリジンと600mlの濃水酸化アンモニ
ウムとの混合物をスチールボンベ中で150℃で18
時間加熱した。クロロホルム抽出液濃縮後の残留
物を90〜100℃／40mmで蒸留して73ｇの生成物を
得た。

製造例 ４ ４―アニリノ―１，２―ジメチルピラゾリジン ソーダアミド（40ｇ，1.02モル）の乾燥トルエ
ン中撹拌サスペンシヨンを40℃の116ｇ（1.0モ
ル）の１，２―ジメチル―４―ピラゾリジノール
で滴下処理した。還流点で4.5時間経過後に冷却
し、20℃以下に維持し、この間に161.0ｇ（1.0モ
ル）の塩化ベンゼンスルホニルを滴下した。１時
間撹拌後に反応混合物を希NaOHと共に振とう
し、分離したトルエン層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。残渣を300mlのアニリンに溶
解し、水蒸気浴で2.5時間加熱し、３時間還流し
た。

冷却後に希NaOH溶液で抽出し、分離した水
層をイソプロピルエーテルで抽出した。抽出液を
あわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮し、残渣
を114℃／80mmのポツト温度で蒸留した。残渣
（晶出しなかつた）を110〜125℃／0.1mmで蒸留し
て86ｇの生成物を得た。

製造例 ５ ４―アニリノ―１，２―ジエチルピラゾリジン ソーダアミド（7.9ｇ，0.2モル）の乾燥トルエ
ン（100ml）中撹拌サスペンシヨンに28.8ｇ（0.2
モル）の１，２―ジエチル―４―ピラゾリジノー
ルを、30〜35℃のポツト温度が維持される速度で
加えた。室温で２時間撹拌後に塩化Ｐ―トルエン
スルホニル（38.0ｇ，0.2モル）の乾燥トルエン
（200ml）溶液に、ポツト温度を30℃以下に維持し
ながら滴下した。室温で約１時間撹拌後に反応混
合物を水で２度洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥液を濃縮して約100mlとし、アニリン
（100ml）を加え、３時間還流し、ついで濃縮し
た。残渣をクロロホルムと希NaOHとに分配し
た。乾燥クロロホルム層を濃縮し、残渣を120
℃／0.1mmで蒸留して4.0ｇの生成物を得た。

製造例 ６ １，２―ジエチル―４―フタルイミド―ピラゾ
リジンマレイン酸塩 100mlのジメチルスルホキシドに32.4ｇ（0.2モ
ル）の４―クロル―１，２―ジエチルピラゾリジ
ンと37ｇ（0.2モル）のカリウムフタルイミドを
加えた。115℃で48時間撹拌し、冷却し、過し
た。液を等容量の水で処理し、150mlの酢酸エ
チルで２度抽出した。抽出液をあわせ、濃縮し
た。残渣を希塩酸と酢酸エチルとで分配した。酸
層を炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホルムで
抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濃縮した。残渣（22ｇ）をマレイン酸（22ｇ）、
イソプロピルアルコール（75ml）、イソプロピル
エーテル（75ml）で処理した。マレイン酸塩を同
一溶媒系から２度再結晶させて11.5ｇ（15％）の
生成物（mp144〜147℃）を得た。

分 析 計算値（C₁₉H₂₃N₃O₆） ＝Ｃ，58.60；Ｈ，5.95；Ｎ，10.79 測定値＝Ｃ，58.64；Ｈ，6.03；Ｎ，10.73 製造例 ７ ４―アミノ―１―ベンジル―２―メチルピラゾ
リジン ４―アミノ―１―ベンジル―２―メチルピラゾ
リジンを製造例１，２の方法により１―ベンジル
―２―メチル―４―ピラゾリジノールから製造し
た。bp115〜125℃／1.0mm。

製造例 ８ ４―アミノ―１―シクロヘキシル―２―メチル
ピラゾリジンフマル酸塩 ４―アミノ―１―シクロヘキシル―２―メチル
ピラゾリジンを製造例１，２の方法により１―シ
クロヘキシル―２―メチルピラゾリジノールから
製造した。bp90〜100℃／0.5〜1.0mm。

フマル酸塩は149〜151℃で溶融した。

製造例 ９ ４―アミノ―１―イソプロピル―２―メチルピ
ラゾリジン ４―アミノ―１―イソプロピル―２―メチルピ
ラゾリジンbp110〜115℃／50mmを、製造例１，
２の方法により１―イソプロピル―２―メチルピ
ラゾリジノールから製造した。

製造例 10 製造例２の方法で濃水酸化アンモニウムの代わ
りに等モル量のメタノール中メチルアミンを使つ
て４―メチルアミノ―１，２―ジエチルピラゾリ
ジンを得た。

実施例 １ ４―クロル―Ｎ―フエニル―Ｎ―（１，２―ジ
メチル―４―ピラゾリジニル）ベンズアミド １，２―ジメチル―４―アニリノピラゾリジン
（10ｇ，0.0525モル）のクロロホルム（50ml）溶
液に撹拌下、9.15ｇ（0.0525モル）の塩化ｐ―ク
ロルベンゾイルを加えた（温度は50℃を越えない
ようにした）。添加完了後に１時間還流し、室温
に冷却し、希NaOHで抽出した。クロロホルム
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状
物を得、これを冷却したら晶出した。固体をリグ
ロインから２度再結晶させた。収量＝13.1ｇ（76
％）；mp104〜108℃。

分 析 計算値（C₁₈H₂₀ClN₃O） ＝Ｃ，65.54；Ｈ，6.11；Ｎ，12.74 測定値＝Ｃ，65.77；Ｈ，6.08；Ｎ，1286 実施例 ２ ４―フルオル―Ｎ―（１，２―ジエチル―４―
ピラゾリジニル）ベンズアミド １，２―ジエチル―４―ブタルイミドピラゾリ
ジンマレイン酸塩（10ｇ，0.026モル）の6NHCl
（25ml）溶液を２時間還流し、冷却し、過した。
塊を水で洗い、洗水を酸性溶液とあわせた。希
NaOHで塩基性にし、氷で冷却した。生成溶液
に8.2ｇ（0.052モル）の塩化ｐ―フルオルベンゾ
イルを加え、10分間振とうした。クロロホルムで
抽出し、抽出液を等容量のイソプロピルエーテル
で希釈し、希HClで抽出した。酸層を希NaOHで
塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮した。残渣をイ
ソオクタン―イソプロピルエーテルから晶出さ
せ、２〜３滴の酢酸エチルを含むイソオクタン―
イソプロピルエーテルから再結晶させ、炭処理で
澄明にした。生成物（2.0ｇ，29％）は114〜116
℃で溶融した。

分 析 計算値（C₁₄H₂₀N₃OF） ＝Ｃ，63.38；Ｈ，7.60；Ｎ，15.84 測定値＝Ｃ，63.36；Ｈ，7.61；Ｎ，15.96 実施例 ３ ３，４，５―トリメトキシ―Ｎ―（１，２―ジ
メチル―４―ピラゾリジニル）ベンズアミド クロロホルム中の10ｇ（0.09モル）の４―アミ
ノ―１，２―ジメチルピラゾリジンに撹拌下、
20.7ｇ（0.09モル）の塩化３，４，５―トリメト
キシベンゾイルを加えた。30分撹拌後に希
NaOHで抽出した。乾燥（硫酸ナトリウム）し、
過し、液を濃縮した。生成結晶物質を等量部
の酢酸エチルとイソプロピルエーテルとから再結
晶させた。生成物（12.1ｇ，44％）は163〜166℃
で溶融した。

分 析 計算値（C₁₅H₂₃N₃O₄） ＝Ｃ，58.24；Ｈ，7.49；Ｎ，13.58 測定値＝Ｃ，58.20；Ｈ，7.45；Ｎ，13.19 実施例 ４ ４―ニトロ―Ｎ―（１，２―ジエチル―４―ピ
ラゾリジニル）ベンズアミド塩酸塩 ４―アミノ―１，２―ジエチルピラゾリジン
（40.5ｇ，0.28モル）のクロロホルム（200ml）溶
液に撹拌下、塩化ｐ―ニトロベンゾイル（52ｇ，
0.28モル）のクロロホルム（200ml）溶液を加え
た。一夜放置し、ついで希NaOHで抽出した。
クロロホルム溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル―酢酸エ
チルから晶出させて73ｇ（80％）の遊離塩基を得
た。

分 析 計算値（C₁₄H₂₀N₄O₃） ＝Ｃ，57.52；Ｈ，6.90；Ｎ，19.17 測定値＝Ｃ，57.56；Ｈ，6.94；N18.99 該塩基を塩酸塩にかえ、イソプロピルアルコー
ルから晶出させたら189〜191℃（分解）で溶融し
た。

分 析 計算値（C₁₄H₂₁N₄O₃Cl） ＝Ｃ，51.14；Ｈ，6.44；Ｎ，17.04 測定値＝Ｃ，50.96；Ｈ，6.59；Ｎ，16.58 実施例 ５ ４―アミノ―Ｎ―（１，２―ジエチル―４―ピ
ラゾリジニル）ベンズアミド ４―ニトロ―Ｎ―（１，２―ジエチル―４―ピ
ラゾリジニル）ベンズアミド（20ｇ，0.069モル）
のエタノール溶液をラネーNiで処理し、パール
装置内で３気圧の水素圧、室温で２時間振とうし
た。過し、液を濃縮し、残渣をイソプロピル
エーテル酢酸エチルから晶出させた。生成物
（12.0ｇ，66.5％）は119〜121℃で溶融した。

分 析 計算値（C₁₄H₂₂N₄O） ＝Ｃ，64.09；Ｈ，8.45；Ｎ，21.36 測定値＝Ｃ，63.98；Ｈ，8.55；Ｎ，21.37 実施例 ６ ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１，２―ジエチル―４―ピラゾリジニル）ベ
ンズアミド 75mlの塩化チオニルに12ｇ（0.05モル）の４―
アセトアミド―５―クロル―２―メトキシ安息香
酸を加え、生じたサスペンシヨンを撹拌し、１時
間還流した。生成溶液を濃縮し、100mlのクロロ
ホルムを残渣に加え、濃縮して痕跡量の塩化チオ
ニルを除去した。残渣を100mlのクロロホルムに
溶解し、４―アミノ―１，２―ジエチルピラゾリ
ジン（７ｇ，0.05モル）のクロロホルム（100ml）
溶液に急速滴下した。この間撹拌し、又氷浴で20
〜25℃で冷却した。30分後にクロロホルム溶液を
100mlの3NHClで２度抽出し、クロロホルム溶液
を保持した。

酸抽出液を10分間沸とうさせ、氷で冷却し、冷
却しながら濃NaOHで塩基性にし、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、濃縮し、残渣をイソプロピルエーテル―イソ
オクタンから晶出させて３ｇの物質（mp116〜
118℃）を得た。残存するクロロホルム溶液を希
NaOHで抽出し、濃縮した。残渣を3NHClに溶
解し、イソプロピルエーテルで抽出した。酸溶液
を10分間還流し、氷浴で冷却し、冷却しながら
NaOHで、塩基性にし、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテルから３度晶出さ
せて0.7ｇの物質（mp117〜119℃）を得た。両物
質の混合物の融点は融点低下を示さなかつた。合
計収量は3.7ｇ（23％）だつた。

分 析 計算値（C₁₅H₂₃ClN₄O₂） ＝Ｃ，55.13；Ｈ，7.09；Ｎ，17.14 測定値＝Ｃ，55.23；Ｈ，7.10；Ｎ，17.17 参考例 実施例３の方法で塩化３，４，５―トリメトキ
シベンゾイルを等モル量の 塩化４―シアノベンゾイル， 塩化３―トリフルオルメチルベンゾイル， 塩化４―メチルベンゾイル， 塩化４―メトキシベンゾイル， 塩化４―アセトアミドベンゾイル， 塩化２―メトキシ―５―スルフアモイルベンゾ
イルに代えて、 ４―シアノ―Ｎ―（１，２―ジメチル―４―ピ
ラゾリジニル）ベンズアミド， ３―トリフルオルメチル―Ｎ―（１，２―ジメ
チル―４―ピラゾリジニル）ベンズアミド， ４―メチル―Ｎ―（１，２―ジメチル―４―ピ
ラゾリジニル）ベンズアミド， ４―メトキシ―Ｎ―（１，２―ジメチル―４―
ピラゾリジニル）ベンズアミド， ４―アセトアミド―Ｎ―（１，２―ジメチル―
４―ピラゾリジニル）ベンズアミド， ２―メトキシ―５―スルフアモイル―Ｎ―
（１，２―ジメチル―４―ピラゾリジニル）ベ
ンズアミドも得られるであろう。

実施例 ８ ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
１，２―ジメチル―４―ピラゾリジニルベンズ
アミド 等モル量の４―アミノ―５―クロル―２―メト
キシ安息香酸とトリエチルアミンとの塩化メチレ
ン中撹拌溶液（０〜５℃）を、わずかに過剰のク
ロル炭酸エチルで滴下処理した。１時間後に４―
アミノ―１，２―ジメチルピラゾリジンの塩化メ
チレン溶液を加え、約２時間室温で撹拌した。重
炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物に加え、有機
相を分離し、濃縮して生成物（mp169〜171℃）
を得た。

実施例 ９ ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―ベンジル―２―メチル―４―ピラゾリジ
ニル）ベンズアミドフマル酸塩 ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―ベンジル―２―メチル―４―ピラゾリジニ
ル）ベンズアミドを実施例８の方法により４―ア
ミノ―５―クロル―２―メトキシ安息香酸と４―
アミノ―１―ベンジル―２―メチルピラゾリジン
から製造した。そのフマル酸塩を製造した。
mp129〜131℃。

実施例 10 ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―シクロヘキシル―２―メチル―４―ピラ
ゾリジニル）ベンズアミド ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―シクロヘキシル―２―メチル―４―ピラゾ
リジニル）ベンズアミドを実施例８の方法により
４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ安息香酸
と４―アミノ―１―シクロヘキシル―２―メチル
ピラゾリジンから製造した。その塩酸塩水和物の
mpは105〜120℃だつた。

実施例 11 ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―イソプロピル―２―メチル―４―ピラゾ
リジニル）ベンズアミド二塩酸塩 ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ―
（１―イソプロピル―２―メチル―４―ピラゾリ
ジニル）ベンズアミドを実施例８の方法により４
―アミノ―５―クロル―２―メトキシ安息香酸と
４―アミノ―１―イソプロピル―２―メチルピラ
ゾリジンから製造した。その二塩酸塩を製造し
た。mp182〜186℃。

本発明の薬学的組成物は、有効な抗嘔吐作用と
胃を空にする作用とを与える量の前記一般式の
化合物からなる。この組成物は単位投薬体当たり
1.0〜100mgの活性成分を含む。単位投薬体当たり
好ましくは約５〜100mgの活性成分、更に好まし
くは約５〜50mgの活性成分を含む。

該組成物中に用いる薬学的担体は固体でも液体
でもよい。固体担体の例は、ラクトース、ステア
リン酸マグネシウム、白土、シヨ糖、タルク、ス
テアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン又はアラ
ビアガムである。液体担体の例は植物油と水であ
る。同様に、担体即ち希釈剤にはモノステアリン
酸、グリセリル、ジステアリン酸グリセリン等の
放出遅速剤を単独で又はワツクスと共に含めても
よい。

当業界で良く知られている方法により様々な薬
学的形態を用いることができる。例えば、固体担
体を使うならば組成物は打錠でき、又、粉末、ト
ローチ、ロゼンジとして製剤できる。活性成分を
含むゼラチンカプセルも製造できる。液体担体を
使うならば組成物はソフトゼラチンカプセル、液
体サスペンシヨン、シロツプの形にできる。非経
口投薬体は活性成分の水溶性塩を水又は塩水に１
〜25mg／c.c.の濃度で溶解することにより得られ
る。

本発明の方法は、人間を含む温血動物の内部に
特定Ｎ―（４―ピラゾリジニル）ベンズアミド又
はその非毒性有機又は無機酸付加塩を好ましくは
前記の如き非毒性の薬学的に許容される担体と共
に、嘔吐を抑制し、及び／又は胃を空にする作用
を促進するのに充分な量で投与することからな
る。活性成分は満足な反応が得られるまで経口又
は非経口でくり返し投与する。日用量は活性成分
として約10〜300mg、好ましくは約５〜50mgであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、Ｒは低級アルキル基であり、 R¹は低級アルキル基、ベンジル基またはシク
   ロヘキシル基であり、 R²はＨまたはフエニル基であり、 R³はハロゲン原子、低級アルコキシ基、ニト
   ロ基またはアミノ基であり、R³が複数である場
   合、各R³は同一もしくは異なつて良く、そして ｎは１ないし３の整数である。） のＮ―（４―ピラゾリジニル）ベンズアミド。 ２ 薬学的に許容される酸付加塩の形をした特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ４―クロル―Ｎ―フエニル―Ｎ―（１，２―
   ジメチル―４―ピラゾリジニル）ベンズアミドで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ４―フルオル―Ｎ―（１，２―ジエチル―４
   ―ピラゾリジニル）ベンズアミドである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ
   ―（１，２―ジエチル―４―ピラゾリジニル）ベ
   ンズアミドである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ６ ４―アミノ―５―クロル―２―メトキシ―Ｎ
   ―（１，２―ジエチル―４―ピラゾリジニル）ベ
   ンズアミドを有効成分として含有する嘔吐防止及
   び空腹化剤。