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La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de composés de la série du cyclopenteno-
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.pol.,iliyd-ro-phéna,nthrène et plus particulièrement d'un stéroïde du groupe oestrogène ou androgène dans lequel l'alcool en position C16 ou son étier ou ester a une configuration alpha.
L'invention se propose de créer un procédé de fabrication d'un stéroïde dans lequel la position C 16 est occupée par un groupe alpha-hydroxy ou un dérivé éthe ou ester de celui-ci, et dans lequel les autres groupes fonctionnels du steroïde sont formés par un groupe cétonique ou hydroxyle, ou par un dérive éther ou ester
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en position C 3, sans groupe fonctionnel en position C 17.
Un autre but de l'invention est de créer un pro-
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cédé de préparation de 3,16,alpha-oestraaiol, je iiac-"ta-te5 de dibenzoate, de 3-monobenzoate, de 3-ffiéthy1-eï:.her-16- acetate et d'autres oestraaiols et de leurs dérives éthers et esters.
Fille a encore pour but de créer un procédé de
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préparation d'androstàne-3,béta.16,alpha-diol et d'androstane-3,béta.16,béta-diol et de leurs éthers et esters correspondants tels que les diacétates, dibenzoates, 3-monobenzoate, 3-méthyl-éther-16-acétate et autres androgènes 16.bta-diols et leurs éthers et esters cor- respondants.
Elle a enfin pour but de créer un procédé de fabrication de stéroïdes dans lesquels la configuration spatiale en position C 16 est du type alpha et non de type bêta; et en particulier un procédé d'épimérisation, de manière à convertir la configuration bêta en configuration alpha sur la molécule de stéroïde.
On entend isi par composés stéroïdes des composés possédant le système nucléaire.
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dans lequel les noyaux à, B, C et D peuvent être saturés ou non saturés entre les atomes de carbone nucléaires.
Certains des noyaux, comme les noyaux or.. et B, peuvent avoir jusqu'à trois liaisons non-saturées carbone-carbone dans le noyau., comme dans le cas des composés du type de
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l'oestrone, ou bien un seul des noyaux, par exemple le noyau 3, peut ne pas être saturé, comme dans certains composés androgènes.
Des exemples représentatifs de ces compsoés sont les oestrogènes bien connus comme l'oestrone
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ou 3-hydroxy-1?-cétc- 1.3.6 -oestratriène, l'équilénine ou 3-rydroxy-1?-céto- * " * * -oestrapentaène, leéquili-ne ou 3-hydrox,y-1?¯ceto- 1.3.6.7 -oestratetraène et les composés androgènes comme l'androstérone ou S.alpha-hydroxy-17-céto-androstane, la déshydro-isoandrostérone ou 3.bta-hydroxy-1?-céto- 1 -étio-allo- cholène et l'androstène-dione ou 3.17-dicéto-étio-allo- cholène. Ces hormones naturelles ont pour caractéristique la présence d'une fonction cétone ou hydroxy en position 3 et d'une fonction cétone ou hydroxy en position 17.
Pour améliorer les caractéristiques de l'hormone et ses possibilités d'applications, on a réussi, à titre de variante, à faire passer la fonction cétonique de ces diverses hormones de la position C 17 à la position C 16
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ave formation de l3-céto-stëroldes.
AU lieu de faire passer le groupe cétonique de la position C 17 à la position C 16 dans la molécule stéroïde, on a réussi à ajouter simplement une fonction cétonique à la position C 16, avec formation de stéroïdes possédant des groupes cétoniques à la fois en position
C16 et en position C 17 de la molécule, ainsi qu'il est ' décrit dans le brevet américain N 2.522.178, du Se.1.1648.
Cn a également réussi à effectuer la synthèse de stéroïdes dans lesquels le groupe cétonique en position C 17 est transféré à la position C 16, cependant qu'on remplace le groupe cétonique en position C 17 par un groupe hydroxy
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avec formation des 16-céto-hydroxy-stérordes correspondants ainsi qu'il est décrit dans les brevets américains !il 2.661.357, du ± .9,lE50 et lO . C82 .54 du 29.12.1951.
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En outre, au lieu de faire passer la fonction céto. nique de la position C 17 à la position C 16, on a modifié la molécule de stéroïde par réduction du groupe céto-
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nîcue de la posi¯ l 16 en groupe hycroxy, en introduisant également un ài ,.pe hydroxy à la position C 17 de manière à former les '- .lô.17-trio1s correspondants ou les 16.17-dihydroxy-steroïdes, ainsi qu'il est décrit dans le brevet américain lio 2,684.271 du îé,ô,1±48*
Plus récemment, on a réussi à modifier encore la molécule de stérolde par réduction de la lô-oestrone, ou
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A 1.3.5 ¯oestratriène-5-ol-1ô-ona au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'.I1.dams ou au moyen de boro- hydrure de sodium, etc. de manière à former le 3,16.bêtaoestradiol,
qui peut être estérifié ou éthérifié avec formation du mono- ou du di-ester correspondant ainsi que du mono- ou di-ether correspondant ou de leurs mélanges, ainsi qu'il est décrit dans le brevet américain N
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2.705..2S9, du 28 ars 155.
Comme indiqué dans le brevet ? 2.705.239, quand on réduit la 16-oest.. e ou lô-cëto-3-hydrocy- 0 1W'S- oestratriène au moyen de borohydrure de sodium ou au
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moyen d'hydrogène en présence de catalyseur d'.r..dams, un groupe hydroxy se forme en position C 16 en configuration bêta, comme dans le 3,16,béta-oestradiol. kais le'.l6.bêta-oestradiol ne possède qu'une activité oestrogène négligeable tandis que l'épimère 2.16.alpha- jouit d'une très forte activité oestrogène.
Alors que le déplacement du groupe carbinol du noyau D à configuration b1êta pour l'amener de la position C 17 (comme dans l'oestradiol naturel) à la position C 16,
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comme dans le 3,lô,béta-oestradiol, aboutit à une perte presque complète de l'activité oestrogène, la configuration alpha de l'alcool en 3 16 (comme dans le 3,16. alpha-
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oestradiol) fournit une activité oestrogène considérable.
Du point de vue des caractéristiques physiques, le 3.16. alpha-oestradiol est plus dextrogyre que l'épimère bêta, et il en diffère en outre à maints autres égards, par exempt en ce qui concerne le point de fusion, etc. insi, il est désirable que la production de composés oestrogènes courte l'oestradiol et ses dérivés éther et ester soit orientée vers des composés dans lesquels la configuration spatiale du groupe hydroxy en position C 16 correspond à une configuration alpha et non à une configuration bêta.
Bien que la description soit ici limitée à la preparation d'un stéroïde possédant la configuration alpha pour l'alcool en C 16, l'invention se rapporte également à la préparation de dérivés dans lesquels ladite fonction alcoolique à configuration alpha en C 16 se présente sous forme d'éther ou d'ester, par exemple d'acétate, de propionate, de butyrate, de benzoate, etc. et dans lesquels la fonction en position C 3 se présente sous forme d'un groupe hydroxy comme dans le 3.16.alpha-diol stérolde ou d'un dérivé ester ou éther correspondant, comme dans les diacétates, dibenzoate, 3-mono-benzoate ou 3-méthyl- éther-16-acétate correspondants, qui peuvent être représentés par la formule développée suivante :
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dans laquelle X désigne OH, ohe ou Coré et R est il oaààx E' étant un groupe organique tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, benzyle, tolyle, ou d'autres groupes aliphatiques inférieurs, aromatiques, aliphatiques (inférieur-aromatiques ou hétérocycliques.
La réaction d'épimérisation par laquelle on convertie
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un composé ,stéroïde contenant un groupe IS.odta-hydroxy en steréoisomère 16.alpha-hydroxy- est nouvelle quant à la position C 16 en chimie des steroïdes. La reaction est une réaction générique et s'effectue non seulement dans le cas
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de composés de la série de l'sndrostane, mais egalement dans l'êpimérisation des composés du groupe de l'oestrane.
Dans chaque cas, quand on part du l6.bta-ol-libre, le groupe 16.bdta-hydroxy est converti en aryl-sulfonate par réaction avec un chlorure alarjl-suironyle tel que le chlorure de benzène-sulfonyle, le chlorure de p-,oluénesulfonyle ou un chlorure de naphtalène-suIfony1e, et on fait réagir le stéroïde portant le 16,béta-aryl-salfonate avec l'acétate de sodium au sein d'acide acétique, pour convertir le groupe ::"bta-aryl-su1fonate en substituant 16.alpha-acétate. L'hydrolyse du 16.alpha-acétate donne la forme 3, bta - .16. alpha--diol désirée. Schématiquement, la reaction est la suivante :
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Le retour par hydrolyse au groupe 3.bta-hydroxy évite
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Ilépimérisation de celui-ci.
Cette reaction se produit même en présence d'autres groupes fonctionnels et, par exemple, un groupe cetonique peut figurer sur le noyau stéroïde, mais quand il existe d'autres groupes hydroxy, ceux-ci peuvent être fixés également par conversion en éther ou en ester avant la réaction avec un halogénure aryl
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-sul.fonylique, ou,comme décrit, le 3.beta-aryl-sulfonate, s'il se forme, peut être séparé sélectivement par hydrolys avant l'épimérisation du groupe lô.bta-ary1-sulfon&te.
Le procédé de préparation de ces composes est décrit plus en détail dans les exemples qui suivent, donnés à titre non limitatif . Comme on s'en rendra compte, ces exemples sont applicables à la préparation d'autres
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16-alpha-ol-stëroïdes et de leurs dérivés par simple remplacement des composés originaux par les composes 16,bêta-ol correspondants en proportions sensiblement équimoléculaires dans les réactions décrites. On peut, bien entendu, préparer également d'autres éthers et
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esters correspondants -les 13.alpha-ol-stéroïdes par remplacement par les agents éthérifiants ou estérifiants correspondants dans les exemples Nos 2, 3, 4, 5 et 8.
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. ::.-L Ti 1 Préparation du 316,altihaoestradiol ar é imérzsation àu ±.16,èéta-oestraàiol On fait dissoudre 1 gramme de 1.3.5(10)-oestratriène 3.16.béta-diol (3,lô-béta-oestradiol) dans 28 ml. de pyridine anhydre à la température d'un bain de glace, et on traite au moyen de 4,4 grammes de chlorure de p-
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tolaène-su3iqnyle, ;'U bout d'environ deux jours de repos à la température ambiante, on etend la solution à -L'aide d'eau glacée contenant environ 10% de chlorure de sodium
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et on laisse reposer le mélange pendant vingt-quatre heures à environ à 1, on epuise le melange au moyen d'ether éthylique dans une ampoule de décantation et on lave la phase éthéree un certain nombre de fois (quatre par exemple) au moyen de volumes égaux d'eau.
Toutes les phases aqueuses sont soumises à un second épuisement au moyen d'éther en vue de l'élimination complète du tosylate. On fait évaporer les extraits éthérés à siccité au bainmarie bouillant. Le rendement en ditosylate brut est d'environ 1,9 gramme.
On ajoute au ditosylate 4,8 grammes d'acétate de sodium récemment fondu et 92 ml. d'acide acétique purifié. et on chauffe les matières au reflux à une température du bain d'environ 138- 150 C; on poursuit le reflux pendant environ une heure, jusqu'à ce que la dissolution soit sensiblement complète. Le refroidissement à une température de 5 C environ avec addition d'eau glacée contenant 10% de chlorure de sodium précipite le steroïde en vingtquatre heures, et on le sépare par filtration, on le sèche, puis on saponifie au moyen d'hydroxyde de potassium hydrométhanolique (200 ml. de méthanol et 60 ml. d'hydroxyde de potassium en solution 2,5 N) par chauffage au reflux pendant environ une heure. On chasse le méthanol par distillation et on ajoute 100 ml. d'eau.
On ajoute à la solution limpide et froide 10 ml. d'acide chlorhydrique concentre, et on règle le pH entre 5 et 6 environ par addition d'acide acétique. On sépare par filtration le stéroïde. précipité et on le sèche à environ 40 C;p on obtient un rendement d'environ 0,88 gramme. On retire du produit le 3.16-alpha-oestradiol brut fondant à 213- 215 C avec un rendement de 0,55 gramme après recristallisation au sein de "Skellysolve B" et de méLnanol aqueux.
On peut pousser la purification ae la matière brute
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par formation du diacétate et reconversion en oestradiol par acetylation du produit brut a l'aide de 10 nI.
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d-" anhydride -acétique au sein de 10 cil. de pyridine. i,e di-ester cristallise au sein de méthanol aqueux; on obtii.. ainsi il-, , 63 grau-ine de diacétate de 0.1ô.alpha-oastradio1, fondant à 11E- 11:7 . On fait dissoudre le Giacé<ate dai' 127 mlo ae méthanol, 52 ml. d1 hydrox/de de sodium e--i solution L,5 If -et 5 ml. d'eau, et on chauffe la solution au reflux pendant une heure. après ra'zoiazs,eu.ent on neutralise 80 % de la base au moyen a ''acide chlorhydrique concentréet on règle le PH entre 5 et 6 au moyen d'acide acétique.
On distille la solution jusqu'à formation d'un louche et on laisse reposer à basse température pendant environ vingt-quatre heures. Les cristaux obtenus par filtration sont constitués par du 3.16.alpha- oestradiol fondant à 223- 224 C. Une nouvelle purification par recristallisation au sein d'acétone et de "Skellysolve B", et de méthanol aqueux élève le point de fusion à 224- 224 5C. avec très légère décomposition.
Le composé possède un pouvoir rotatoire ( 25 = + 85
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;( conc . = 0,76 dans . r r hano 1 à 95 ;1) .
-:.-":'k.i Ii 0 .
Fr.J2ê-!:±ti.Qg diacétate de J..!.. 5" ,.(10 l.::QsH:t.;àt;±;hg=.
3.l.alpha-.cxc-,à artir d.u 1 .,1. -osatrs¯ae w Y e 'uliWdl. 1.s Cn soumet à l' acétylation 52 mg. de diol au mOj9n d'anhydride acétique, au sein de p3rriàine, àns les pro- portions décrites dans l'exemple précédent; en vue de la
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purification du diol psr formation da diaoétate et reconversion en dio. Le diacêtüta après !'srif.t±;11isatioD. au sein de rLéthanol à 20,-:', se présenta SOUf. f02 ;1:3 d'ai- guilles courtes et raides fondant à 117 C .
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-2.l.. .2w ; 0 :3. rcparatjon du 3-bê1:gQQ trl.!.g. 5ilQl.::tr:.!ène -J"g.,!, alI2ho1 a partir¯du o.16.étl';)ga-Qgstrgdiol.
On fait dissoudre -=6 ill5. de 3.16.alpna-oestradiol à la température arioiante, dans 3.' mil. d'hydroxyde de sodoum, en solution semi-normale, et on ajoute à la solution 0,5 ml. de chlorure de benzoyle. Hprès agitation pendant un court instant, on laisse le mélange reposer pendant environ seize heures à la temperature ambiante, un répare le mono-benzoate ainsi formé de la solution par filtration et on le lave au moyen d'hydroxyde de sodium en solution semi normale,puis à l'aide d'aau; enfin on le sèche sous vide.
On obtient un mono-benzoate brut donnant, par recristallisation au sein d'un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" et au sein de méthanol aqueux, un point de fusion de 179- 181 C. Une nouvelle recristallisation au sein de méthanol à 90% donne un produit sous forme de boules de très petits cristaux fondant à 179 5- 1810 C,
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.: ,?k: l.X -1; Préparation du dibenzoate de 1.3.5l )-Qestl:nrîène=:J,16. alpha-diol a partir du 6.alt)ha-oesg2dio1.
On fait aissoudre 150 mg. de 3.16.alpha-oestradiol dans 6 ml. de pyridine anhyare et on traite la solution à 1-'aide de le,5 ml. de chlorure de benzoyle. un agite de temps à autre le mélange ractionnel pendant environ vingt-quatre heures, et on précipite le dibenzoate de la solution au moyen d'eau glacée. Le sibenzoate, sous forme d'huile rougeâtre, est séparé et recristallise au sein
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d'acétone hydro-ethanolique contenant ¯es traces de pjz-1dine. Le produit purifié par recribta.llis&tion au sein d'éthanol aqueux et d'un 1.,ellôige a'acel-one et Il.... :,"ll./solve ..JI!, émir. d' É tL 4.nol a ;....5,.., ==oni;: un rendu .it de
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182 mg. Le point de fusion est de 129 5- 130 5 C.
Deux nouvelles cristallisations au sein d'ethanol à 95% donnent
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1;c,, mg. de très petites aiguilles fondant à l 5- 101 5 C âiu;..',ïa: 1 5 iréDaration de l'acétate de 3-d,éthMy2e a-1 P.5 10 tz-ièàe-16,alDha-olOn fait dissoudre 118 ig. de -mé4hoxyoes,ra-2..5 (10)-triène-16.b4ta-ol dans 2 ml. de pyridine anhydre, et on fait réagir avec 0,2 gramme de chlorure de p-toluens sulfonyle, de manière à former le lô-p-toluène-sulfonate correspondant comme indiqué dans l'exemple N 1. On ajouta au produit sec (environ 101 mg.) 200 mg. d'acétate de sodium récemment fondu et 4 ml. d'acide acétique purifié.
On chauffe le mélange au reflux au bain d'huile, dans des conditions anhydres, pendant environ une heure, et on épuise le mélange au moyen d'éther éthylique après refroidissement. On lave l'extrait à l'eau, au moyen d'hydroxyde de sodium en solution semi- normale, puis de nouveau à l'eau, et on fait dissoudre le résidu éthéré dan; 44 ml. d'éthanol a 95% et dans 11 ml. d'hydroxyde de sodium à 10% puis on chauffe au reflux pendant environ une heure . On épuise la solution après reflux et retour la température ambiante au moyen d'éther éthylique, et on lave l'extrait éthéré au moyen d' hydroxyde de sosium en solution 0,25 N, puis'au moyen d'eau.
On chasse l'éther, puis on acétyle le produit sec au moyen d'anhydride acétique au sein de pyridine et on précipite l'acétate qui se forme au moyen d'eau glacée, près separation, on sèche le composé huileux sous vide, on le traite au moyen de charbon de bois en milieu acetonique, et on le fait cristalliser au sein de methanol; on obtient 38 mg.
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de longues aiguilles de 3-méthyl-ét?iez--16.alpha-acetate d'oestradiol, fondant à123- 123 5 C.
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Le procédé suiva..'r '¯'invention e applicable à la fabrication de l'androstane-.bca.lL.:t-âio2 à partir du benzoate d'anàz-ostane-à.Èéta-oî-16-on2 et du bsnsoate lui-sieme. Elle est également applicable à î ;Jl.C.rrl.sc t1.0 du. composé de 13.beta-androsTa-ne décrit en 13.alphahyt1roxy--itéi o1tle correspondant et en ses dérives êther' et ester. Cn décrira ci-après la préparation de l'androsta.re-3.cta-lâ.bét.-iol partir du benzoate d'androstara.e-ô.bta-ol-1-orze et celle de son épiffière 1ô.alpha et des éthers et estzrie. correspondants.
E.¯,: ? -à n Fréaration¯âe 3' :FzroLtzm-bét--? .,tyiol. a r¯â¯:etx du. benzoate dEndrostcne-j .bt aol-;Ls=oRê ' On fait dissoudre au 2 e'1u¯-: dans 301é cil. de Methanol .'l mg. de benzoate d'androstane-3.ta-o.--.G-one. Con xw :' i d3.t rapidement la solution a la température ambiante, et on ajoute pour la réduction 0,39 grarcaie de borohydrure
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de sodium solide. Cn aite la solution pendant une heare,
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on ajoute lentement -1 ml. d'acide acétique à 50'J, et on réduit la solution . u. voluoe ,<e lC0 ;.il. par distillation
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au bain-marié bouillant, puis on refroidit au ;=? %en de 100 ml. d'eau glacée. On obtient par cristallisation au bout de deux jours de séjour au réfrigérateur 550 mg. de
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S.bta-benzoxy-andros1:.an... :6.bêta-ol, fondan-c, a 168- 13to C.
.aÂ..:r Y t ? iréaratiqn.ne¯andro& tene-3¯ts , -"-21nt.a-dioldLrL. .t-'2.: du ;3-benz.QYJ:::êndr!&rill:3.çte..:...!]/;.::. .¯ê:=:i.o1.
Cn fait dissoudre 4CO :. de 3.At-z9nZoèrosténe- 16.bêta-ol dans 8 ml. de pyridine anhydr', et on traite la solution au moyen de O,8 gra.m=e de chicrure de p-toluènesulfonyle solide. Le 14-tocylate ost précipite as ;,:0yen
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d'eau. glacée au bout d'un jour de repos a la température. ambiante avec agitation occasionnelle, puis on sépare le précipité par filtration, on le le.ve à l'eau et on le sèche sous vide.
On récupère sylate au moyen de 1 gramme d'acétate de sodium récemment fondu; et on chauffe au reflux au bain d'huile pendant une heure dans une solution de 30 ml.
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d'acide acétique purifia ; à la température de 1S/- 10;;;":::. :9r'ès refroidissement;
on épuisa le mélange d'epimérisatior au moyen d'éther étlyliQL1e et d'aau, puis on 16.ve la phase éthérée au moyen d'nydroiyde de sodiu.l1 en solution, norma- le et d'eau, et on fait évaporer à siccité, On fait dissoudre le résidu dans une solution de 7,5 grammes d'hy-
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dr oxyde de potassium, 12, j fui. d'eau et 100 ml. de iiiéthano2 et on saponifie pendant environ vingt-quatre heures à la température ambiante. On epuise le aiol libre au moyen d'éther éthylique et on le lave au moyen d'un alcali en solution normale et d'eau. Le diol obtenu par évaporation de l'éther est alors recristallisé au sein d'acétone et de "Skellysolve B", de manière à obtenir un produit fondant à 184 5- 186 5 C .
Une nouvelle purification par recristal-
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lisation au sein d'un mélange de rnéthyl-éthyl-cétone et de n-heptane, et au sein d'acétone et de "tI.#llysolve b" amène le point de fusion à 187 5- 188 C. Le pouvoir
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rotatoire du composé est -95 = - 4 (cône. 0, 777
D dans l'éthanol à 95 il) .
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¯:;>8 r 1..,: .-.8 i I'CL.'â'202 ;,7. 3..;w.^. :'.'-'..'LB G " Tr": r"r¯ llD.dj,l.
'-'il procède a l''c..^.'Cjr..'-3 ne :I,1 .ir&..'.:¯¯3 d' d.1:JI'OE'tu.ne.
;;;. blJa ,16. aljJJ.la-diol au ,;,0j3rl àe - , ,.. a3 P.fl'l'':''J.l.'.2 at d.3 2 .1. d'anhydride s... ^ L t 1 , <âa ...;. i i =1 t ¯ ¯LL: ...t? !,1' ii c r 1 s t4:ll.at10f1:.: '..' sein ase ::¯i'.":::rl b...;j , , on obt..'-uh le
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diacétate d'androstane-3..bta- .16.alpha-diol soub forait de lamelles plates fondant à 174- 174 5 C. et ayant
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un pouvoir rotatoire de ( ) 23 6 (cône. 0,963
D dans le chloroforme).
On peut encore remplacer la composé initial de
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l'exemple NQ 6 par la 13-isoandrostérone en proportions équimoléculaires, en vue de sa réduction au moyen de borohydrure de sodium pour la formation du diol correspondant, dans lequel le groupe hydroxy en position C 16 a, une configuration bêta. Le 3.16-bêta-diol peut également être substitué en proportion équimoléculaire au
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3-benoyl-an3rostarle-3. bta .16.bgta-diol de l'exemple N 7, avecormation du diol correspondant dont le groupe hydroxy en position C 16 a une configuration alpha.
De même le benzoate d'androstane-3.bêta-ol-16-one
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peut être remplacé par la  5. a -drostène-3, bâta-ol- 16-one en proportions equiaicleculaires dans l'exemple Kaon avec formation du 16,bêta-diol correspondant) et le diol peut être suustitué au compose initial de l'exemple
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N 7 en vue de l'épirhl.'J:'isation, de manière à obtenir le diol correspondant dans lequel le groupe hydroxy en position C 13 a une configuration alpha.
L'équilénine-16-one peut être réduite au moyen de borohydrure de sodium ou d'hydrogène en présence de catalyseur dedans pour produire le 3,16.bêta-diol; correspondant. Le diol peut être substitué en proportion,
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écuimolecûl,3.res au composé initial 3.16.beta-oestradiol dans l'exemple ? 1, pour former le .16.alpha-diol cor- respondant. On peut de même faire réagir d'autres com-
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posés 16-cét,-oastrogènes ou androgènes, de manière à produire les diols correspondants possédait le groupe hydrox en position 16 avec une configuration spatiale alpha.
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On peut en outre faire réagir les diols précités par substitution en proportions équimoléculaires dans les exemples Nos 2 - 5 ou dans l'exemple N 8, avec formation des éthers et esters correspondants tels que les diacétates dibenzoates, 3 -monbenzoates ou 3-methyl-éther- 16-acétates, etc.
On voit donc que le procédé suivant l'invention permet de produire des stéroïdes possédant un groupe hydroxy en position C 16 et ayant une configuration alpha.
L'invention est bien entendu applicable, comme décrit, à la fabrication d'autres composés, tels qu'indiqués plus haut. Des modifications peuvent en outre être apportées aux modes de mise en oeuvre décrits, dans le domaine des équivalences techniques.