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IVOIRE DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de BREVET D'INVENTION PROCEDE DE PREPARATION DE 3-CETONES NON SATUREES EN POSITION
4.5 DE LA. SERIN DES HORMONES SEXUELLES.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des 3-cétones non saturées en position 4.5 de la série des hormones sexuelles, lorsqu'on fait agir des agents susceptibles de scinder des groupements HX sur les composes de cette série qui présentent' dans les noyaux A et B un des groupements d'atomes :
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dans lesquelles X représente un jroupe hydroxyle libre,
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estérifié ou étliérifié.
Les aonposéa de la série des hormones sexuelles contenant les groupements précités sont du type des hormones inâles et fe- nielles, de 1 Il:ornone du corps jaune et des hormones cortico- surrénales, par e:e.:ple des dérivés de 1 'Ótio-cllolane , de 1 'hexailydro-ocstrone du précnane et de leurs stéréoisonères.
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Les produits initiaux appropriés sont donc par exemple
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les A 506 -anclrostènetriols -(3-4-17), les A 4.5 -ancirostène- triols -(3.6.17), les .5 6-3a4-dioxy-anrosténones-{17), les A -3o6"dioxya.n.u.rostë''Lones-(17)t les s 4-, 5- ou 6-oxy- androstanediones-{3,17), les 4-, 5- ou 6-oxy-androstanol- (17)-ones-(3), Les 3,5.6-trioxy-androstanones-(17), les 3,5.6.17- tétroxy-androstanes, leurs dérivés et leurs stéréoisomères, puis les composés qui correspondent aux précédents quant aux noyaux
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A et B, nais dont le noyau D porte a l'atome de carbone 17 par exemple les groupements :
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-qH(OH)-C 2 H 5 -CH-CIi(Olî)-CH f 3 9 -yH-CO-CH) , p -Î(OH)-QH(OR)-CH 3 -9(OH)-CO-CH3 9 -9H-co-m120R , -9(OH)-CH(OR)-CH20R, ou des Groupements analogues, entre autres les .5'6-30.1720021- pentoxyprënènes, les °P5-3o6.1722021-pentoxy-pré;nénes,
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les #5.6-3.4.11.17.20.21-hexaoxy-prégnènes, les 3.5.6.17.20.21- hexaoxy-prégnanes, les 3.5.6-trioxy-prégnanones-(20) ou leurs dérivés. Certains des produits initiaux précités sont obtenus en faisant agir du dioxyde de sélénium sur les composés #5.6- ou #4.5-3-oxy qui possèdent le cas échéant des groupes car- bonyles dans la chaîne latérale.
On les obtient en outre par exemple en traitant les composés 3-oxy-5.6-dihalogénés avec un agent susceptible de scinder les acides halogènehydriques de ces corps. On peut préparer d'autres de ces composés en fixant des groupes hydroxyles par couples aux composés non saturés en position 4.5 ou 5.6; on peut alors aussi fixer des groupes hydroxyles aux doubles liaisons présentes dans la chaîne latérale. Comme on l'a déjà indiqué plus haut le groupe X des produits initiaux peut aussi représenter un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, de sorte qu'on part dans ce cas par exemple d'éthers-sels des acides benzoïque, palmitique, acétique et le cas échéant de l'acide xanthogénique, ou aussi d'éthers- oxydes triarylméthyliques, de phénolates, et de produits ana- logues.
Enfin on peut aussi partir d'autres composés de la série des hormones sexuelles dans lesquels il peut se former inter- médiairement, dans les conditions opératoires de scission des groupements HX, les groupements atomiques mentionnés ci-dessus, comme c'est le cas par exemple avec les composés hydroxylés en position 3.4.5 , 3.4.6 ou 3.5.6.
La scission des Groupements HX a lieu avec les agents appropriés employés habituellement pour les réactions de ce genre. La scission de molécules d'eau a lieu par exemple par
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l'action d'un acide min4ral, le cas échéant en uélange avec (.8s alcools ou du dioxane, ou par l'action d'oxyc;.loX'1 J:'e ae phos- phore, de bisulfates, d'acide fornique, d'acide oxalique, d'an- hydrides d'acides, par exemple de l'anhydride de l'acide acétique, de pentoxyde de phosphore, par l'action de faioles quantités de catalyseurs tels que l'iode, de température élevée en présence de Gaz indifférents ou sous pression réduite, De même la scission des restes éthers-sels ou éthers-oxydes(acides carboxyliques, alcools, phénols) peut souvent être effectuée
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avanta[;8Use::
lent .:.Jar voie thermique e dans le vide. D'autre part on peut employer à cet effet les ajents appropriés connus.
A côté de la scission de molécules d'eau ou des groupes éthers- sels ou éthers= oxydes des noyaux A et B, il peut se produire une réaction analogue à d'autres endroits de la .molécule., @insi
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par exemple on peut scinder en même te:.ps des jroupes hydroxyles ?, l'atone de carbone 17 sous fomae d'eau.. Dans le cas spécial d'une chaîne latérale -(OII)-CH(OH)-CH20I (11 = atome d'hydrogène, reste acyle ou hydrocarboné), on obtient alors des cétols de formule -CH-CO-CH2OR.
Les produits obtenus par le procédé de la présente
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invention, par exemple 1 anârostnedione-(31?), l'erndrostenol- (17)=one-(3)r la précnènedione(3<20), la 11o21-dioxy-Irénéne- diorQ(3,20), la 21-oxy-prégnèneclione-(3,20) ou leurs dérivés, sont des composés thérapeutiques de grande valeur ou peuvent être transformés en composés de ce genre.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
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Exemple 1 On chauffe 15 minutes à l'ébullition, au réfrigérant à
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reflux, 1 partie de .Gy56.androstnetriol-(34017) fondant à 254-255 avec 70 parties d'alcool et 3 parties d'acide chlorhy- drique concentré. Puis on coule dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec dans le vide.
Par recristallisation du résidu dans de l'héxane, de l'éther isopropylique ou de l'éther acétique, ainsi qu'en passant par la sémicarbazone difficilement soluble,on
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obtient la ,45pancrosténol(17)done(3), fondant à 154.5 à
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155 A5v de formule .= On obtient aussi ce compose en opérant de la même manière
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à partir du ,4 5mandrosténetrxol-(3,6 17) En outre en chauffant le 3,506,17-tétroxy-androstane avec du bisulfate de potassium dans le vide, on obtient la A -androaténol-(l7)-one-(3)
Exemple 2 On chauffe 20 minutes à l'ébullition, au réfrigérant
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reflux, 2 parties d'un mélange de " 5 6-3 4-dioxy-androsténone (17) et de ' 5-346-dioxy-ancirosténone-(1?)o tel qu'on l'obtient en faisant aeir du dioxyde de séléniun sur là trans- déhydro-androstérons,
avec 100 parties d'alcool et 5 parties d'acide sulfurique à 30%. Puis on coule dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec dans le vide. Par recristallisation du résidu
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ou en passart par la d..s.3.carazone très peu soluble, on ootient la 5-androsténedà.one-(39ï?) de formule :
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fondant à 173-174
Exemple 3
On chauffe sous un vide élevé le benzoate, préparé par l'action de chlorure de 'oenzoyle dans la pyridine sur la
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4=oxypr0nanedione-(3020) fondant à 156-158 jusqu'à ce qu'il ait presque complètement sublime, @n reprend le sublimât incolore dans de l'hexane, lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pour éliminer l'acide benzoïque, la sèche et obtient directement en évaporant
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ou en passant par la diseniearbazone très peu soluble la a 5p:aë-néediorze-( 3 20 ) de formule :
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qui cristallise dans l'hexane ous deux formes fondant l'une
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1;
1,2Q et l'autre &. 129 o
On obtient aussi de manière analogue la prégnènedione décrite ci-dessus par scission thermique d'acide benzoïque,
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à partir de la 6-benzoxy-prénanedione-(3.20), ainsi que par
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scission d'eau au moyen de bisulfate de potassium à partir
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de la 3o5 6-trioxy-prgnanone--(20)0
Exemple 4 On chauffe i heure à 60 , 1 partie du mélange de #5.6-
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3a4.1'T.20 21-pentoxy prgn.énes et de ..4 5-36 1?02021 pentoxy-prégnènes (obtenu en faisant agir le dioxyde de sé- léni1rn sur la 56-3 1?-dioxy-21oxoprégnéne puis en réduisant) avec 100 parties d'alcool et 6 parties d'acide ohlorhydrique concentre, préoipite avec de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau,
la sèche et l'évaporé.
Par cristallisation fractionnée du résidu dans du méthanol dilué, le cas échéant après avoir éliminé la fraction dicétonique au moyen d'un agent réagissant avec les groupes carboxyliques, par exemple des hydrazides de l'acide acétique substituées par des groupes basiques, on obtient la #4.5-
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21-oxy-prégnènedîone-(3.20) fondant à 139-1410, de formule :
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qui prolonge la durée de vie de rata ne possédant pas de glandes surrénales.
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DESCRIPTIVE IVORY in support of a patent application PROCESS FOR PREPARING 3-KETONES NOT SATURATED IN POSITION
4.5 FROM THE. SERIN OF SEXUAL HORMONES.
The Applicant has found that unsaturated 3-ketones can be obtained in position 4.5 of the sex hormone series, when agents capable of cleaving HX groups are made to act on the compounds of this series which present 'in the nuclei. A and B one of the groups of atoms:
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in which X represents a free hydroxyl group,
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esterified or etherified.
The aonposea of the series of sex hormones containing the aforementioned groups are of the type of inal and feminine hormones, of 1 II: ornone of the yellow body and of cortico-adrenal hormones, by e: e.: Ple of derivatives of 1 ' Ótio-cllolane, precnane hexailydro-ocstrone and their stereoisoners.
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Suitable initial products are therefore for example
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A 506 -anclrostenetriols - (3-4-17), A 4.5 -ancirostenetriols - (3.6.17), .5 6-3a4-dioxy-anrostenones- (17), A -306 "dioxya. nurostë''Lones- (17) and the s 4-, 5- or 6-oxy- androstanediones- (3,17), the 4-, 5- or 6-oxy-androstanol- (17) -ones- ( 3), 3,5.6-trioxy-androstanones- (17), 3,5.6.17- tetroxy-androstanes, their derivatives and their stereoisomers, then the compounds which correspond to the preceding ones with regard to the rings
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A and B, but whose nucleus D carries the carbon atom 17, for example the groups:
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-qH (OH) -C 2 H 5 -CH-CIi (Olî) -CH f 3 9 -yH-CO-CH), p -Î (OH) -QH (OR) -CH 3 -9 (OH) - CO-CH3 9 -9H-co-m120R, -9 (OH) -CH (OR) -CH20R, or analogous groups, inter alia .5'6-30.1720021-pentoxyprenenes, ° P5-3o6.1722021-pentoxy -pre; nenes,
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# 5.6-3.4.11.17.20.21-hexaoxy-pregnenes, 3.5.6.17.20.21- hexaoxy-pregnans, 3.5.6-trioxy-prégnanones- (20) or their derivatives. Some of the aforementioned initial products are obtained by causing selenium dioxide to act on the # 5.6- or # 4.5-3-oxy compounds which optionally have carbonyl groups in the side chain.
They are also obtained, for example, by treating the 3-oxy-5.6-dihalogen compounds with an agent capable of cleaving the hydrogen halogen acids of these bodies. Other such compounds can be prepared by attaching hydroxyl groups in pairs to the unsaturated compounds at position 4.5 or 5.6; hydroxyl groups can then also be attached to the double bonds present in the side chain. As already indicated above, the group X of the initial products can also represent an esterified or etherified hydroxyl group, so that in this case we start for example from ether-salts of benzoic, palmitic, acetic acids and where appropriate xanthogenic acid, or also triarylmethyl ether-oxides, phenolates, and the like.
Finally, it is also possible to start from other compounds of the series of sex hormones in which it is possible to form intermediately, under the operating conditions for scission of the HX groups, the atomic groups mentioned above, as is the case with example with the hydroxyl compounds in position 3.4.5, 3.4.6 or 3.5.6.
The splitting of the HX groups takes place with the appropriate agents usually employed for reactions of this kind. The splitting of water molecules takes place for example by
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the action of a mineral acid, where appropriate in uélange with (.8s alcohols or dioxane, or by the action of oxyc; .loX'1 J: 'e ae phosphorus, bisulphates, fornic acid, oxalic acid, acid anhydrides, for example acetic acid anhydride, phosphorus pentoxide, by the action of small amounts of catalysts such as iodine, high temperature in the presence of indifferent gases or under reduced pressure, Similarly the scission of the ether-salt or ether-oxide residues (carboxylic acids, alcohols, phenols) can often be carried out
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slow.:. Jar thermal path e in vacuum. On the other hand, suitable known additives can be used for this purpose.
Besides the cleavage of water molecules or of the ether-salts or ethers = oxides of the A and B rings, a similar reaction can take place at other places of the molecule.
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for example one can split at the same you: .ps of the hydroxyl groups?, the carbon 17 atone in the form of water. In the special case of a side chain - (OII) -CH (OH) -CH20I ( 11 = hydrogen atom, acyl or hydrocarbon residue), ketols of formula -CH-CO-CH2OR are then obtained.
The products obtained by the process of this
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invention, for example 1 anârostnedione- (31?), erndrostenol- (17) = one- (3) r precnenedione (3 <20), 11o21-dioxy-Irene- diorQ (3,20), 21 -oxy-pregneneclione- (3,20) or their derivatives, are therapeutic compounds of great value or can be converted into such compounds.
The following examples illustrate the present invention without however limiting it.
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Example 1 The mixture is heated for 15 minutes at the boiling point, in a condenser at
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reflux, 1 part of .Gy56.androstnetriol- (34017) melting at 254-255 with 70 parts of alcohol and 3 parts of concentrated hydrochloric acid. Then poured into water, extracted with ether, washed the ethereal solution with water, with a solution of sodium bicarbonate, then with water, dried and evaporated to dryness in the empty.
By recrystallization of the residue from hexane, isopropyl ether or acetic ether, as well as by passing through the sparingly soluble semicarbazone, one
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gets la, 45pancrostenol (17) done (3), melting at 154.5 to
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155 A5v of formula. = This compound is also obtained by operating in the same way
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from, 45mandrostenetrxol- (3,6 17) Further by heating 3,506,17-tetroxy-androstane with potassium bisulfate in vacuum, A -androatenol- (17) -one- (3) is obtained
Example 2 20 minutes are heated to the boil, in a refrigerant
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reflux, 2 parts of a mixture of "5 6-3 4-dioxy-androstenone (17) and" 5-346-dioxy-ancirostenone- (1?) o as obtained by blowing dioxide with air of selenium on the trans-dehydro-androsterons,
with 100 parts of alcohol and 5 parts of 30% sulfuric acid. Then poured into water, extracted with ether, the ethereal solution washed with water, dried and evaporated to dryness in vacuum. By recrystallization of the residue
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or passart by the very slightly soluble d..s.3.carazone, we ootient 5-androsténedà.one- (39ï?) of formula:
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fondant 173-174
Example 3
The benzoate, prepared by the action of benzoyl chloride in pyridine on the substance, is heated under a high vacuum.
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4 = oxypr0nanedione- (3020) melting at 156-158 until it has almost completely sublime, take up the colorless sublimate in hexane, wash the solution with sodium bicarbonate solution and then with l 'water to remove benzoic acid, dries it and obtains it directly by evaporating
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or via the very poorly soluble diseniearbazone la a 5p: aë-néediorze- (3 20) of formula:
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which crystallizes in hexane or two forms melting one
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1;
1,2Q and the other &. 129 o
The pregnenedione described above is also obtained in an analogous manner by thermal scission of benzoic acid,
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from 6-benzoxy-prenanedione- (3.20), as well as by
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water splitting by means of potassium bisulfate from
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3o5 6-trioxy-prgnanone - (20) 0
Example 4 One heats 1 hour to 60, 1 part of the mixture of # 5.6-
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3a4.1'T.20 21-pentoxy prgn.énes and ..4 5-36 1? 02021 pentoxy-pregnenes (obtained by causing selenium dioxide to act on 56-3 1? -Dioxy-21oxopregne then by reducing) with 100 parts of alcohol and 6 parts of concentrated hydrochloric acid, preoipitate with water, extract with ether, wash the ethereal solution with a solution of sodium bicarbonate and then with water,
dried and evaporated.
By fractional crystallization of the residue from dilute methanol, optionally after removing the diketone moiety by means of an agent which reacts with carboxylic groups, for example hydrazides of acetic acid substituted with basic groups, the # 4.5-
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21-oxy-pregnenedîone- (3.20) melting at 139-1410, of formula:
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which prolongs the lifespan of rata without having adrenal glands.