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" 9erfeotionroments relatifs aux thléno-uraciles et procédé pour leur préparation."
La présente invention se rapporte à la préparation de thiéno-uraciles, qui .sont des composés organiques nouveaux.
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On sait que les acides bêta-uranilino- tels que l'acide bêta-uranilino-propinoique, l'acide bêta-uranilino butyrique, etc.. peuvent être traités par l'acide chrlohydrique pour don- des uraciles substitués. Toutefois, si l'on traite de l'acide transuréylène thiophanecarboxylique par l'acide chlorhydrique, il ne se forme pas de noyau uracile.
Suivant la présente invention, on a découvert d'une manière inattendue que l'acide uréylène thiophane carboxy- lique, chauffé avec un anhydride d'acide carboxylique et un catalyseur alcalin, est le sièee d'une inversion de l'izo- mère trans en l'isomère cis en même temps qu'il y a fermeture du noyau et formation de thiéno uracile.
La méthode de préparation des thénouraciles de la présente invention peut être illustrée par l'équation générale suivante :
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+ anhydride d'acide et # catalyseur alcalin dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical ali- phatique ou aromatique et R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle, carboxy, carboxyelcoyle, carbalcoxyalcoyle et carbaryloxyalcoyle.
D'une manière générale, les composés de la présente invention sont des solides blancs cristallisés, légèrement solubles dans l'eau, les alcools méthyliques et éthylique,
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le dioxane et autres solvants oxygénés. Ils sont particulièrement précieux comme intermédiaires dans la préparation de composés biologiquement actifs, la biotine par exemple.
La méthode de la présente invention comporte le chauffage d'un acide uréylène thiophane carboxylique avec un anhydride d'acide carboxylique, de préférence volatil, tel que l'anhydri- de acétique ou l'anhydride propionique, et une substance alca- line comme l'acétate de potassium, l'acétate de sodium et des bases organiqu es tertiaires comme la pyridine, la triéthy- lamine, etc. Le mélange réactionnel est chauffé à une températu- re comprise entre 60 et 180 C. pendant une demi-heure à cinq heures. On préfère effectuer la réaction aux températures de reflux, ce qui, habituellement, prend de 10 minutes à 2 heures environ pour la réaction complète. Bien qu'un solvant ne soit généralement pas nécessaire, on peut, si on le désire, employer un solvant comme l'acide acétique.
Quand on effectue la réaction ci-dessus décrite en utili- de sant un anhydri comme l'anhydride acétique, on obtient un com- posé uracile possédant un radical acétyle fixé sur l'atome d'azote directement attaché au noyau thiophane. Bien qu'on puisse isoler cet intermédiaire, ainsi que le montrent les exemples spécifiques, on préfère ne pas l'isoler, mais chauffer le mélange réactionnel avec un acide minéral pour éliminer ainsi ce groupe. Le produit désiré de l'invention est alors récupé- ré du mélange réactionnel par addition d'eau en vue de sa précipitation et filtration. Le produit peut être , en outre, purifié par recriwtallisation dans le méthylcellosolve, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol ou leurs mélanges.
On peut utiliser un grand nombre d'acides uréylène thiophane carboxyliques comme intermédiaires dans la préparation des composés de la présente invention. On peut mentionner parmi eux particulièrement l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4uramidothio- phane-trans-3-carboxylique, l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4--
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uranilinothio:ph8ne-tl'BîiS - 3-csrboxyliCu e, ]., acide 8-( epsilon- hjrâroxy2r1y1)--uranilinothiophana-trans-<.-ca boxj=licÀue, 1 ' aci- de 2-propyl-4-uranilinothiophane-trans-3-carboxylio¯ue, 1'scie.
2-(deltB-carboxybutyl)-3-uranilinothiophBne-ttans-4-c8rboxyli- eue, l' acide 2-ca:cboxy-3-uranilinothiophane-trans-4-cPl'bo:X"'Yl::'- que , l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4-rfiéthyluréylènethiophane- transÇ3-cerboxylique, 1' acide 2-(delta--earbo;:ybutyl)--nz"th;T1- réylèneth1ophBne-tl'2ns-f-carboxyliCJ.ue, 7.'ac.c'e e 3-(gamnia-csr- 1oxypropyl) -'.Í:-ur3niIinothiophane-trans-;j-c8L'boxylique, 1 ' acide - ( aelt:-1>llno<;ybutßl ) --urarilinothiophane- traris--c ^vboxyl.- u!.Lt<, 1 ' acide 2-1-gari1C18-cerboxY:9ropyl) -3-uranilinothio;Jhane- trsns-4-oerboxyliqu"', l'acide 2-(arrL:a-méthoxypropyl)-3-ura- nilino.c,hLJh8,-1e-trens'ki-ccrboxyliqu e, l'acide 2- (gai1JflJ.8-cerboxy- px'oâ;;
l)--méthrl?r'ylène-thionhane-trans-4-carboxjrliçue, l'a- cido 2-(gama-carboxypropyl) -S-méthylurëylènethiophane-tra'ns- 4-carboxylique, l'acide 4-uranilinothiophaiie-trans-S-carboxy- lique, l'acide x-;aéthy.uréylène-thioplleue-trans -carboxy7¯irae, 1 ' acide- c 8 - (d elt a-c arboxybutyl) -4-éthyluréylènethio)hAl1e-trallS- 5-c"r'' CJxyliq'J¯8, l'acide 2- (delte-cei=boxybut rl ) -5-E;thiôrlaréôrîène- tlÜo:;:Ùe,ne-4-oRl'bozyliqu e, et autres.
La presRiitp invention fournit une r.-icthode de tr8ns:Cor.18- tion do trans-thiophsnes 3-4-substit.a4s en configuration cis .
Pour obtenir la biotine racémique, le .4-diaminothioplîane uti- lise d:'.nG la phsse finale du processus doit avoir une configu- ration cis. Le b.4-c5.s-àia;.iinothiophene désiré peut Ê3tr8 obtenu a partir des tlî7.É;I101r ,ClleS de la préseiite invention par cliva- b: du noyau uracile au noyen d'hydrate d'hydrazine pour obtenir une :?rêyl:nethiophane-eis-carboxjThrdrazic.e. La forma- tion ce ces composés s' acconj)5gJ;Le d'un réarrangeriient simltan et d'une frr"i''iturn du noyau donnant un imidazolidothiophane substitue . Les ii,iit-ezoliàothioph811es peuvent être tr:.ll8f0rl;lés # 3.4-cis-diai'iinoihiophane directement transformable en biotine
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racéaique par traitement au moyen du phosgène.
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L'invention sera décrite en plus amples détails au moyen des exemples particuliers suivants, dans lesquels les thiéno- uraciles représentatifs sont préparés à partir des acides
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uréylènethimphane carboxyliques correspondants. Il est natu- rellement bien entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et ne doivent pas être considérés conne limitant l'invention aux détails particuliers ici décrits.
EXEMPLE 1
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A un mélange de 55 gr. de 2-(delte-carbo:néthoxybutyl)-3- eéto-4-carbor.éthoxythiophane préparé par la méthode de Karrer et autres, Helv. Chia. Acta, 27, 237-246 (1944)) et 20 cc. d'acide cyanhydrique liquide à 0 C. on ajoute 0,3 cc. de potasse caustique à 50 %. Après seize heures de repos à 0 C., le mélange est acidifié au moyen de 1 cc. d'acide phosphorique à 85% et le produit volatil est éliminé sous vide, puis à 100 C. Le rendement est de 65 gr. en 2-(delta-
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c;:rbomthoxybutyl)--hydroxy--cyano-4-carbométhoxythiopha- ne sous forme d'une huile presque incolore qui cristallise partiellement par repos.
On sèche sur sulfate de sodium anhydre une solution de 62,5 gr. de la cyanhydrine ci-dessus et on rince l'agent séchant au moyen d.e 50 cc. de benzène. A la solution étendue de 150 cc. de pyridine, on ajoute 43 cc. doxychlorure de phosphore. La température monte progressivement a 40 C.; on refroidit à l'occasion pour la maintenir entre 40 et 48 , Au bout de trente minutes, la chaleur de la réaction commence à diminuer. Après un total de six heures, on verse le mélange
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sur glace. La couche organique est sêphéée, lavée suucessi- vement à l'acide chlorhydrique étendu, au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, de nouveau à l'aide chlorhydrique
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étendu, puis distillée.
Le produit qui est le 2-delta-carbomé- thoxßbutyl) -oyano-4-carbométhoxy-4-.â-diïiydrothiophène est
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une huile jaune, de point d'ébullition 192 - 198 sous 1 ;,:;1,.
Rendement : : 41 gr. (?On. heRos On fait bouillir au reflux pendent aeiBeTune solution de 29,2 ;r. de û-(d¯elta-c¯.rbo;léthoxrb,,trl)-: -cy2n0-4-carbonêtîio- =7-4.5-ëU.hydl'oxythiophène dans 90 es. d'ecide acétique nt 150 ce. d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapora a sec sous vice. On épuise le résidu au moyen ce 500 0 c J . ('.'8C"- tone cheude, on filtre le chlorure d'amcionium et on évapore l'extrait ? sec sous vide. On obtient un rendement quantitatif d'acids .,- (dc;1-ta-carbo;vblatyl )-4.5-dihirC.rothiophéne--: .Gr-ic=,f- boxylique sous forme d'une masse se"li-cristallisée.
On 8it8 uno solution de 25,5 gr. d'acide 3-(delts-cprboè x;,=but;l)-..5-ihTc'r.othi.ophêne-.4-dica:ß bo;;yliue dans à ij ce. de soude caustique 10 y et z0 ce. d'eau avec 265 gr. è.18""181- "2nie de .iOO'.11'al ¯ 2 J ' à. 70 - 60 -(température du bain) p ? . ;é < n une heure. ]8 solution décantée est acidifiée, saturée de sel ==t épuisée au moyen de deux portions de 350 Jc . d'acétate 6, f é- w 1;. j.l- c . L: extraits, sèches sur sulfate de .lz".."tF:S7.L1¯'? 3n::y6, sont Ó\T8;Ol'{C sec et le résidu :iF..'!11-CriS'.uFa-.l.LîSé: (.(:,5 5 j=; :. . ) r ut rccI' .;it81:}¯s' au sein d'une solution 1:4 d'un mélange 8C('2'P ctst;LY¯2-r)11Z8ne On obtient t u n rendaient de 11,.'i :-,r.. d'scidc S-{-è.:.:;lt a-cs'boxybutyl tlliopilEne) -S .4-t:cans-Cicer-Do:,:y- lique.
On ± > j. bouillir au , ¯,¯.¯'.'t¯'W^eTiC'a'i2t seize b.8111Ç,S r' n, un 7:' :L'c:¯.l 8Ahl st dont t 1 cartouche contient 5.u sulfata è,. :;6- j ¯ : : .F# s 1 .i. i:: é'.]111jc11"l-.: un ::¯'1:? ¯ de WJ,6 6 j . , i> . d'acide 2-(ël.elt8-c;:J:'C;()X:l- atyl) -tllÍOpl1.8Ile-;,....-tl'E: .:-I.s-di C 8:cb()Xïli(D. e, 15 J= . de c.L. túP- nol, 17 ce. de chlo:roforr.l8 et 5 J<; . d'acide g?llï'llr'yC,"1¯- cor-ce'.'i- tré. La solution est lavée eii moyen de plusieurs volumes c'osu co;-.t::nt un excès t.r: bicarbonate de SOCliUr:l. La distil- lation eu cliloroforme laisse s:..,5 15 j=j r . (9-& ,.') de 3-(delta-o-rbo- m6tho:z:ybutyl) -:" 4-ir ens -à.i J ;? rbo iaéthoxythi o p#iaiie , sous forme di'l.iuile.
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d'huile.
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A une solution de ,5 gr. du triméthylester ci-dessus dans 110 cc. de méthanol on ajoute 31 ce. de soude caustique à 10 %. Après un repos minimum de seize heures à la tempéra- ture ordinaire, la solution est concentrée à la moitié de son volume environ, étendue de 100 cc. d'eau et de.500 cc. de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extraite au benzène. L'extrait benzénique donne par évaporation 6,4 gr.
(24%) de triester inaltéré. La solution alcaline est acidifiée et épuisée au benzène. L'extrait, lavé à l'acide chlorhydri- que étendu, est évaporé et donne 17,6 gr. (69 %) d'acide
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-(delta-08rbométhoxybutyl)-5-oarbométhoxythiophane--c8rbo xylique.
On fait bouillir au reflux pendant quinze minutes un mé-
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lange de 11,8 gr. d'acide 2-(carbométhoxybutyl)-3-cerbométhoxy- thiophane-4-trans-carboxylique brut, 12 cc. de chlorure de thionyle et 50 cc. de benzène, puis on évapore à sec sous vide (bainà 50 C). Après addition de 25 ce. de benzène, on évapore de nouveau. Le chlorure d'acide résiduel est refroidi au bain de glace, dissous dans 50 cc. d'acétone et ajouté goutte
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li goutte sous agitation et refroidi sseraent au moyen de glace une solution de 3,1 gr. d'azide sodique dans 50 cc. d'eau à une vitesse telle que la température soit juste au dessous
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de 101.
Après une heure d'agits'tion è. 0 , le mélange est étendu au moyen de plusieurs volumes d'eau et l'azid.e huileuse est épuisée à deux reprises au moyen de e chlorofortl1 e..Les extraits ressemblés sont sèches sur chlorure 'de calcium anhydre à 0 , puis soumis au reflux pendant trente minutes, traités au moyen de5 ce. d'aniline et de nouveau soumis au reflux pen- d.ant encore cinq minutes.
La solution, lavée au moyen d'acide chlorhydrique étendu, est évaporée à sec et le résidu est cristallisé auein de 60 cc. de méthanol à 00. L'ester diméthy-
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ligue de l'acide 2-(delts-carboxybutyl)-4-uranilinotiziophane- trans-3-carboxylique est rassemblé sur filtre et lavé avec du
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méthanol refroidi par de la place. Rendement : 6 zur. (:::-9 ,1.) 0n cristaux de point de fusion 124 - 1220.
A une solution, chaude de 2,E/:e;r. de 2-(delta-cerbomi tho;;i>TIJ.J.- tyl)--carbociêthoxy-trans-4,T.zranilinotïîîoplane dans 50 cJ. d'alcool c;.éthy1iCi.\).e on ajoute 15 ce. de solution du soude cnus- lJic-L1.e z, 10 ;. Après une heure d'ébullition au bain-rnsrie Olll'?nt Iscuelle la "18jeUrE:; partie du ':'1P tlltr01 s'évapore, la solution est étendue d'eau, décolorée au moyen, c.e charbon actif St soidifise. Le produit est réuni sur filtre. On obtient ian ri,<aî1#- :18n (s 2,3 f:r. (9z ;) de ,s-fdelta-csrboxybutyl)-'3-c2rboxy- tr?ns-4-uranilinothiophane de point c.e fusion 182,- x85 G.
On fait bouillir au reflux pendant cinq minutes un :'léJJme""2 de 100 mGr. de -(delt-;Lcarboxybutyl)--c,rboxy-tan,^-4-urni- linothiophaE8, 50 ':)1;1'. d'ccétatR de sodium anhydre et 1 ce.
(j' sn11Y{,Tic'.e aoetiqus. L'addition de 10 ce. d'eau donr.e une so- lution trouble et une :,18tière gomneuse. Le solution trouble est décsnté et dépose par repos 4;5 1.igr. de cristaux. Ce produit est le 1-arJltj:1-±-nhén.yl-6-(àelte-rJarboJxy"tuty.l)-11.6, d.9"ÎÔe'.lïàîl],/é.rotilié?nO-(la.4,e.JiS)UI ±Jile; recristallisé au sein d'alcool cthylique étendu, son point de fusion est 1.e, 191- l±5" . Il est soluble dans les solutions aqueuses de bicarbonate de scciua.
3:';:-:Ü,?L3 11 On fait bouillir eu reflux pendant une heure un ;1lélar::i¯8 de ; 00 :12;1'. d'acide 3-(delta-carboxybutyl)-4-uranilinothiophane- tr sns<,- c8J:boxyliq.ue, 100 L'agr. d'acétate de sodiun anhydre et 2 ce. d'anhydride acétique, puis on étend au moyen ôe 2 cc. d'acide ohlorhydriquo 6 r et on fait bouillir au reflux ce nouveau pendant trente minutes. La dilution 9er l' ùiu donne des cristaux (50 ner., soit 55 ;.') . Deux re-crist811isation dans l'eau contenant un peu de l'léthanol donnent ces cristaux blancs de 3-phényl--(cLelta-carboxybutyl)-5.6.8.9-tétrahydro- thiéno(3.4.e'cis) uracile fondant à 197 - 199 C. en se décom-
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posant.
EXEMPLE 111
On fait bouillir au reflux pendant une heure un mélange
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de ,9 gr. d'acide 2-(deltawcarboxybutyl)-4-uranilinothiophane- trans-5-carboxylique, 2,9 gr. d'acétate de sodium anhydre et 60 ce. d'anhydride acétique, puis on étend au moyen de 30 cc. d'eau. Après décmmposition de l'anhydride acétique, on ajoute 30 ce. d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange au reflux pendant trente minutes. Le mélange est déco- loré par du charbon actif et lavé au moyen d'acide acétique à 50 ;'. La solution est évaporée sous vide jusqu'à consistante d'une pâte, étendue d'eau, et le produit est recueilli par filtrage. On obtient un rendement de 2,1 gr.
(76 le.) de 3-phé-
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nyl-6-(delta-carboxybutyl)-5.6.8.9 -étrahyd.rothiéno-(5..e. cis)uracile sous forme de cristaux blancs fondant à 193 196 C. en se décomposant.
EXEMPLE IV
On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange
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de 100 mgr. d'acide 4-uranilinothiophane-trans-;-carboxylique, 100 mgr. d'acétate de sodium anhydre et 1 cc. d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel, étendu ('eau, laisse déposer des cristaux blancs. On obtient un rendement de 85 mgr. 78 %)
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de 1-acétyl-5-phér¯yl-5.6.8.9-tétrahyrrothiéno(5.-"-.e.cis)uraci- le qui, nar recristallisation dans le méthyl-cellosolve, donne des cristaux blancs fondant à 240- 241 C.
A une solution chaude de 105 mgr. du produit ci-dessus dans 5 ce. d'acide acétique on ajoute 2 cc. d'acide chlorhydri- que 6 N. Après chauffage au bain-marié pendant trente minutes, on étend la solution au moyen de 25 cc. d'eau, on refroidit avec de la glace et on rassemble le produit sur filtre.
On obtient un rendement de 70 mgr. (78 %) de 3-phényl-5.6.8.9-
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tétrahydrothiéno(3.4.e.cis)uracile fondant q 357 - 2E9 C .
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EXEMPLE V On fait bouillir au reflux pendant une heure et demie une
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Splüt¯t.OT1 6.2 5,3 t¯2'. d'anhydride thh2ne-3..d:-cis-rJ.ic0rbo:::- lic.;.u8 (obtenu 2 pETt5¯r de l'acide thipphane-3.±;-tr211s-Óice.:c'- boxylique par chauffage avec de l'anhydride pi?opioniqu-) dans 20 ce. do méthanol. L'évaporation et la recristalliSHtion dans nt le be7zne donne 3,8 r. d'acide tàiophane-1.4-cis-éic* bo>:yr- lique et l'ester 1#1?no:nothyrlique, de point de fusion 107,5 - 109 C. On fait bouillir au reflux pendant vingt minutes un mélange de! 5 gr. de cet ester nonométhylique, 5 ca. de C1110- l'ur8,O thionyle et 15 cc. de benzène.
Après élimination du solvant, le résidu est dissous dans z35 cc. d'acétone et e¯g1- te aV0C 2,5 5 gr. d'azice sodique à, alls 35 ce. d'eau p ellà e :lt une heure, l'huile est extraite par le chloroforme, séchée et sou- mise au. reflux pendant environ deux heures, puis traitée
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pOl' 10 cc. d'aniline eu reflux pendant 5 minutes. Le ;¯i;µien,¯¯e est lave l'aide d'acide chlorhydrique étendu et évaporé.
Le cis-5-carbonôthoxyr-4-utanilino-tiiiopha=1e brut est <.a<,ifl""4: avec xxxxxxxxxxxx 7 cc. d'hydrete d'hydrazine pendant une heure, puis et ou du au moyen d'eau et de benzène. On obtient
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un rendement de 4,2 gr. (57.) de 4-uranilimthiophane-ci3- 3-cerboXjf.hyd1'8ziè,8 qui ;;; '::1' recristallisation dans 1' #au c:'Jl1JiO' un produit fondant à 183 185 C.
On chauffe au bain-merie pendant deux heures une solu- tion de 1 gr. du composé obtenu ci-dessus dans 20 cc. d'acide chlorhydrique 6 N. Il se sépare pendant ce temps des cristaux {,'uracile de la solution chaude. On sépare le produit par filtration du mélange réactionnel.On obtient un rendement
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de 0,C5 r . (74 ;. ) de -;R;:ryl-5. 6.c..-têtrahycïrothi:no- .k . e .cis )ur8cile qui, par recristallisation dans le mcthyl-cello- solve, oonne dos cristaux blancs fondant à Z:j8-Z2.Ç) C.
Il est bien entendu que diverses modifications peuvent être introduites dans les procédés particuliers décrits sans
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se départir pour autant du cadre de la présente invention.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation de thiéno-uraciles de formule générale :
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dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alipha- tique ou aromatique et R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, carbalcoxyalcoyle ou carbaryloxyalcoyle, caractérisé é en ce qu'on chauffe un acide urylène thiophane carboxylique avec un xxxxx .CI acide anhydride xx carboxylique et un catalyseur alcalin et on traite le produit de la réaction avec un acide minéral.
2. Procédé suivant la revend.ication 1, c a r a c t é - risé é en ce que le chauffage est effectué à une température comprise entre 60 et 180 C., de préférence pendant ane demi- heure à cinq heures.
3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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1 et , pour préparer le 3-ph6liyl-6-(delta-carboxybutyl)- 5.6.8.9-tétrahydrothéino (8..e.cis)uracile, c a r a c t é - r i sé en ce quon fait réagir de l'acide 3-(delta-carboxybutyl- 4-uranilinothiophane-3-carboxylicue avec un acétate de métal alcalin et de l'anhydride acétique, puis avec un acide miné- ral.
4. Procédé suivant l'uneou l'autre des revendications
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1 et 2, pour préparer le 3-méthyl-6-(delta-earboxybutyl)5.6.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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"9erfeotionroments relating to thlenouracils and method for their preparation."
The present invention relates to the preparation of thienouracils, which are novel organic compounds.
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It is known that beta-uranilino- acids such as beta-uranilino-propinoic acid, beta-uranilino-butyric acid, etc. can be treated with hydrochloric acid to give substituted uracils. However, if transureylene thiophanecarboxylic acid is treated with hydrochloric acid, no uracil nucleus is formed.
In accordance with the present invention, it has unexpectedly been found that ureylene thiophanecarboxylic acid, heated with a carboxylic acid anhydride and an alkaline catalyst, is the site of an inversion of the trans isomer. in the cis isomer at the same time as there is closure of the nucleus and formation of thienouracil.
The method of preparing the thenouracils of the present invention can be illustrated by the following general equation:
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+ acid anhydride and # alkali catalyst in which X is hydrogen or an aliphatic or aromatic radical and R and R 'are hydrogen or alkyl, carboxy, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl and carbaryloxyalkyl radicals.
In general, the compounds of the present invention are white crystallized solids, slightly soluble in water, methyl and ethyl alcohols,
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dioxane and other oxygenated solvents. They are particularly valuable as intermediates in the preparation of biologically active compounds, for example biotin.
The method of the present invention comprises heating a ureylene thiophanecarboxylic acid with a carboxylic acid anhydride, preferably volatile, such as acetic anhydride or propionic anhydride, and an alkaline substance such as. potassium acetate, sodium acetate and tertiary organic bases such as pyridine, triethylamine, etc. The reaction mixture is heated to a temperature between 60 and 180 ° C. for half an hour to five hours. It is preferred to carry out the reaction at reflux temperatures, which usually takes 10 minutes to about 2 hours for complete reaction. Although a solvent is generally not necessary, a solvent such as acetic acid can be employed if desired.
When the above-described reaction is carried out using an anhydri such as acetic anhydride, a uracil compound having an acetyl radical attached to the nitrogen atom directly attached to the thiophane ring is obtained. Although this intermediate can be isolated, as shown by the specific examples, it is preferred not to isolate it, but to heat the reaction mixture with mineral acid to thereby remove this group. The desired product of the invention is then recovered from the reaction mixture by adding water for its precipitation and filtration. The product can be further purified by recriwtallization from methylcellosolve, water, methanol, ethanol, propanol or mixtures thereof.
A large number of ureylene thiophanecarboxylic acids can be used as intermediates in the preparation of the compounds of the present invention. Among them, there may be mentioned particularly 2- (delta-carboxybutyl) -4uramidothiophane-trans-3-carboxylic acid, 2- (delta-carboxybutyl) -4--
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uranilinothio: ph8ne-tl'BîiS - 3-csrboxyliCu e,]., acid 8- (epsilon- hjrâroxy2r1y1) - uranilinothiophana-trans - <.- ca boxj = licÀue, 1 'acid of 2-propyl-4-uranilinothiophane -trans-3-carboxyliōue, 1'scie.
2- (deltB-carboxybutyl) -3-uranilinothiophBne-ttans-4-c8rboxyli- eue, 2-ca: cboxy-3-uranilinothiophane-trans-4-cPl'bo: X "'Yl ::' - that , 2- (delta-carboxybutyl) -4-rfiethylureylenethiophane- transC3-cerboxylic acid, 2- (delta - earbo;: ybutyl) - nz "th; T1- ryyleneth1ophBne-tl'2ns-f- acid carboxyliCJ.ue, 7.'ac.c'e e 3- (gamnia-csr- 1oxypropyl) - '. Í: -ur3niIinothiophane-trans-; j-c8L'boxylic acid - (aelt: -1> llno <; ybutßl) --urarilinothiophane- traris - c ^ vboxyl.- u! .Lt <, 2-1-gari1C18-cerboxY: 9ropyl) -3-uranilinothio; Jhane- trsns-4-oerboxyliqu "', 2- (arrL: a-methoxypropyl) -3-uranilino.c, hLJh8, -1e-trens'ki-crboxylic acid, 2- (gai1JflJ.8-cerboxy-px'oâ ;;
l) - methrl? r'ylene-thionhane-trans-4-carboxylic acid, 2- (gama-carboxypropyl) -S-methylurenethiophane-tra'ns- 4-carboxylic acid, 4-uranilinothiophaiie- acido- trans-S-carboxylic acid, x-; aéthy.ureylene-thioplleue-trans -carboxy7¯irae, 1 'acid- c 8 - (d elt ac arboxybutyl) -4-ethylureylenethio) hAl1e-trallS- 5- c "r '' CJxyliq'J¯8, 2- (delte-cei = boxybut rl) -5-E; thiôrlaréôrîène-tlÜo:;: Ùe, ne-4-oRl'bozylique, and the like.
The present invention provides a re-method of tr8ns: Cor.18- tion of trans-thiophsnes 3-4-substit.a4s in cis configuration.
To obtain the racemic biotin, the .4-diaminothioplane used as the final phase of the process must have a cis configuration. The desired b.4-c5.s-aia; .iinothiophene can be obtained from the tl177E; I101r, ClleS of the present invention by cleavage from the uracil nucleus to the hydrazine hydrate nucleus to obtain a hydrazine hydrate nucleus. :? ryl: nethiophane-eis-carboxjThrdrazic.e. The formation of these compounds accommodates a simultaneous rearrangement and a nucleus nucleus resulting in a substituted imidazolidothiophane. The ii, iit-ezoliàothioph811es can be tr: .ll8f0rl; # 3.4-cis-diai'iinoihiophane directly convertible into biotin
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raceaic by treatment with phosgene.
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The invention will be described in further detail by way of the following specific examples, in which representative thienouracils are prepared from the acids
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corresponding carboxylic ureylenethimphanes. It is of course understood that these examples are given by way of illustration and should not be considered as limiting the invention to the particular details described here.
EXAMPLE 1
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Has a mixture of 55 gr. of 2- (delte-carbo: nethoxybutyl) -3-eeto-4-carbor.ethoxythiophane prepared by the method of Karrer et al., Helv. Chia. Acta, 27, 237-246 (1944)) and 20 cc. of liquid hydrocyanic acid at 0 C. 0.3 cc is added. 50% caustic potash. After standing for sixteen hours at 0 ° C., the mixture is acidified with 1 cc. 85% phosphoric acid and the volatile product is removed in vacuo, then at 100 ° C. The yield is 65 g. in 2- (delta-
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c;: rbomthoxybutyl) - hydroxy - cyano-4-carbomethoxythiopha- ne in the form of an almost colorless oil which partially crystallizes on standing.
A solution of 62.5 g is dried over anhydrous sodium sulfate. of the above cyanohydrin and the drying agent is rinsed by means of 50 cc. of benzene. Has the extended solution of 150 cc. of pyridine, 43 cc. phosphorus doxychloride. The temperature gradually rises to 40 C .; it is occasionally cooled to maintain it between 40 and 48. After thirty minutes, the heat of the reaction begins to decrease. After a total of six hours, the mixture is poured
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on ice. The organic layer is separated, washed successively with extended hydrochloric acid, with a solution of sodium bicarbonate, again with hydrochloric acid.
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extended, then distilled.
The product which is 2-delta-carbomethoxßbutyl) -oyano-4-carbomethoxy-4-.â-diihydrothiophene is
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a yellow oil, boiling point 192 - 198 under 1;,:; 1 ,.
Yield:: 41 gr. (? On. HeRos We boil at reflux during aeiBeTa solution of 29.2; r. Of û- (d¯elta-c¯.rbo; lethoxrb ,, trl) -: -cy2n0-4-carbonêtîio- = 7- 4.5-ëU.hydl'oxythiophène in 90% of acetic acid and 150 cc of concentrated hydrochloric acid, then evaporated to dryness under vice. The residue is exhausted by means of 500 ° C. ('.'8C). "- tone cheude, the ammonium chloride is filtered off and the dry extract is evaporated in vacuo. A quantitative yield of acids is obtained., - (dc; 1-ta-carbo; vblatyl) -4.5-dihirC. rothiophene--: .Gr-ic =, f-boxyl in the form of a "li-crystallized mass.
We 8it8 uno solution of 25.5 gr. 3- (delts-cprboè x;, = but; l) - .. 5-ihTc'r.othi.ophene-.4-dica: ß bo ;; yliue in to ij ce. of caustic soda 10 y and z0 ce. of water with 265 gr. è.18 "" 181- "2nie of .iOO'.11'al ¯ 2 J 'at. 70 - 60 - (bath temperature) p?.; é <n one hour.] 8 decanted solution is acidified, saturated of salt == t exhausted by means of two portions of 350 Jc. of acetate 6, f é- w 1 ;. jl- c. L: extracts, dried over sulphate of .lz ".." tF: S7.L1 ¯ '? 3n :: y6, are Ó \ T8; Ol' {C sec and the residue: iF .. '! 11-CriS'.uFa-.l.LîSé: (. (:, 5 5 j =;: ..) r ut rccI '.; it81:} ¯s' in a 1: 4 solution of an 8C mixture (' 2'P ctst; LY¯2-r) 11Z8ne We get tun yield of 11, .'i: -, r .. d'scidc S - {- è.:.:; lt a-cs'boxybutyl tlliopilEne) -S .4-t: cans-Cicer-Do:,: y- lique.
On ±> j. boil au, ¯, ¯.¯ '.' t¯'W ^ eTiC'a'i2t sixteen b.8111Ç, S r 'n, un 7:': L'c: ¯.l 8Ahl st of which t 1 cartridge contains 5.u sulfata è ,. :; 6- j ¯:: .F # s 1 .i. i :: é '.] 111jc11 "l- .: un :: ¯'1 :? ¯ from WJ, 6 6 j., i>. acid 2- (ël.elt8-c;: J:' C ; () X: l- atyl) -tllÍOpl1.8Ile -;, ....- tl'E:.: - Is-di C 8: cb () Xïli (D. E, 15 J =. De cL túP - nol, 17 cc. of chlo: roforr.l8 and 5 J <;. acid g? llï'llr'yC, "1¯- cor-ce '.' i- tré. The solution is washed by means of several volumes c'osu co; -. t :: nt an excess tr: bicarbonate of SOCliUr: 1. The distillation with cliloroform leaves s: .., 5 15 j = jr. (9- &,. ') of 3- (delta-o-rbo-metho: z: ybutyl) -: "4-ir ens -à.i J;? Rbo iaethoxythi op # iaiie, in the form of oil.
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of oil.
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Has a solution of, 5 gr. of the above trimethyl ester in 110 cc. of methanol is added 31 cc. 10% caustic soda. After standing for a minimum of sixteen hours at room temperature, the solution is concentrated to about half of its volume, extended to 100 cc. of water and 500 cc. of saturated sodium bicarbonate solution, then extracted with benzene. The benzene extract gives by evaporation 6.4 g.
(24%) of unaltered triester. The alkaline solution is acidified and depleted with benzene. The extract, washed with diluted hydrochloric acid, is evaporated and gives 17.6 g. (69%) acid
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- (delta-08rbomethoxybutyl) -5-oarbomethoxythiophane - c8rbo xylic.
It is boiled under reflux for fifteen minutes a half.
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mix of 11.8 gr. crude 2- (carbomethoxybutyl) -3-cerbomethoxythiophane-4-trans-carboxylic acid, 12 cc. of thionyl chloride and 50 cc. of benzene, then evaporated to dryness under vacuum (50 ° C. bath). After addition of 25 cc. of benzene, it is evaporated again. The residual acid chloride is cooled in an ice bath, dissolved in 50 cc. acetone and added drop
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It drops with stirring and cooled sseraent by means of ice a solution of 3.1 gr. of sodium azide in 50 cc. water at a rate such that the temperature is just below
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from 101.
After an hour of agitation. 0, the mixture is extended by means of several volumes of water and the oily azid.e is exhausted twice by means of chlorofortl1 e. The similar extracts are dried over anhydrous calcium chloride at 0, then subjected at reflux for thirty minutes, treated with 5 ce. aniline and again refluxed for another five minutes.
The solution, washed with diluted hydrochloric acid, is evaporated to dryness and the residue is crystallized at 60 cc. methanol to 00. The dimethyl ester
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2- (delts-carboxybutyl) -4-uranilinotiziophane- trans-3-carboxylic acid league is collected on a filter and washed with
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methanol cooled by room. Yield: 6 zur. (::: - 9, 1.) 0n crystals of melting point 124 - 1220.
Has a hot solution of 2, E /: e; r. of 2- (delta-cerbomi tho ;; i> TIJ.J.- tyl) - carbocethoxy-trans-4, T.zranilinotïîîîoplane in 50 cJ. of ethyl alcohol C.sub.3. of sodium hydroxide solution cnus-lJic-L1.e z, 10 ;. After one hour of boiling in a bath-rnsrie Olll '? Nt Iscuelle the "18JUrE :; part of the': '1P tlltr01 evaporates, the solution is expansive of water, discolored by means of this activated carbon. product is collected on a filter. We obtain ian ri, <al1 # -: 18n (s 2,3 f: r. (9z;) de, s-fdelta-csrboxybutyl) - '3-c2rboxy- tr? ns-4- uranilinothiophane of this melting point 182, - x85 G.
A 100 mGr is boiled under reflux for five minutes. de - (delt-; Lcarboxybutyl) - c, rboxy-tan, ^ - 4-urni- linothiophaE8, 50 ':) 1; 1'. of anhydrous sodium acetate and 1 cc.
The addition of 10 cc of water gives a cloudy and gummy solution. The cloudy solution is decayed and deposited by standing 4; 5 1 This product is 1-arJltj: 1- ± -nhén.yl-6- (àelte-rJarboJxy "tuty.l) -11.6, d.9" ÎÔe'.lïàîl], / erotilied ? nO- (la.4, e.JiS) UI ± Jile; recrystallized from extended ethyl alcohol, its melting point is 1.e, 191-1 ± 5 ". It is soluble in aqueous bicarbonate solutions by scciua.
3: ';: -: Ü,? L3 11 It is boiled under reflux for one hour a; 1lélar :: ī8 de; 00:12; 1 '. 3- (delta-carboxybutyl) -4-uranilinothiophane- tr sns <, - c8J: boxyliq.ue acid, 100 Agr. anhydrous sodium acetate and 2 cc. acetic anhydride, then spread with means ôe 2 cc. of 6 r ohlorhydriquo acid and this again is boiled under reflux for thirty minutes. The 9er dilution gives crystals (50 ner., Or 55;. '). Two re-crist811isation in water containing a little ethanol gives these white crystals of 3-phenyl - (cLelta-carboxybutyl) -5.6.8.9-tetrahydro- thieno (3.4.e'cis) uracil melting at 197 - 199 C. by breaking down
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posing.
EXAMPLE 111
A mixture is boiled under reflux for one hour
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of, 9 gr. 2- (deltawcarboxybutyl) -4-uranilinothiophane-trans-5-carboxylic acid, 2.9 gr. anhydrous sodium acetate and 60 cc. acetic anhydride, then spread by means of 30 cc. of water. After decomposition of acetic anhydride, 30 cc is added. of concentrated hydrochloric acid and the mixture is boiled under reflux for thirty minutes. The mixture is decolorized with activated charcoal and washed with 50% acetic acid. The solution is evaporated in vacuo to a consistency of paste, body of water, and the product is collected by filtration. A yield of 2.1 g is obtained.
(76 le.) Of 3-phe-
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nyl-6- (delta-carboxybutyl) -5.6.8.9 -etrahyd.rothieno- (5..e. cis) uracil in the form of white crystals melting at 193,196 C. on decomposition.
EXAMPLE IV
A mixture is boiled under reflux for 2 hours
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of 100 mgr. 4-uranilinothiophane-trans -; - carboxylic acid, 100 mgr. anhydrous sodium acetate and 1 tsp. acetic anhydride. The reaction mixture, extended (water, leaves white crystals to deposit. A yield of 85 mgr. 78% is obtained)
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of 1-acetyl-5-pher¯yl-5.6.8.9-tetrahyrrothieno (5 .- "-. e.cis) uraci- le which, when recrystallized from methyl-cellosolve, gives white crystals melting at 240- 241 C .
Has a hot solution of 105 mgr. of the above product in 5 cc. of acetic acid is added 2 cc. of 6N hydrochloric acid. After heating in a water bath for thirty minutes, the solution is diluted with 25 cc. of water, cooled with ice and the product collected on a filter.
A yield of 70 mgr is obtained. (78%) of 3-phenyl-5.6.8.9-
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tetrahydrothieno (3.4.e.cis) uracil melting q 357 - 2E9 C.
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EXAMPLE V A boiled under reflux for one and a half hours
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Splüt¯t.OT1 6.2 5.3 t¯2 '. thh2ne-3..d: -cis-rJ.ic0rbo ::: - lic.;. u8 anhydride (obtained 2 pETt5¯r from thipphane-3. ±; -tr211s-Óice.: c'- boxyl by heating with pi? opionic anhydride in 20 cc. do methanol. Evaporation and recrystallization from be7zne gives 3.8 r. of tàiophane-1,4-cis-éic * bo>: yr- lic acid and the ester 1 # 1? no: nothyrlic, of melting point 107.5 - 109 C. A mixture is boiled under reflux for twenty minutes of! 5 gr. of this nonomethyl ester, 5 ca. of C1110- ur8, O thionyl and 15 cc. of benzene.
After removing the solvent, the residue is dissolved in 35 cc. of acetone and ēg1- te aV0C 2.5 5 gr. of sodium azice at, alls 35 cc. water p ellà e: 1 hour, the oil is extracted with chloroform, dried and subjected to. reflux for about two hours, then processed
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pOl '10 cc. of aniline refluxed for 5 minutes. The; ¯i; µien, ¯¯e is washed using extended hydrochloric acid and evaporated.
The raw cis-5-carbonôthoxyr-4-utanilino-tiiiopha = 1e is <.a <, ifl "" 4: with xxxxxxxxxxxx 7 cc. of hydrazine for one hour, then and / or by means of water and benzene. We obtain
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a yield of 4.2 gr. (57.) of 4-uranilimthiophane-ci3- 3-cerboXjf.hyd1'8ziè, 8 which ;;; ':: 1' recrystallization in 1 '#au c:' Jl1JiO 'a product melting at 183 185 C.
A solution of 1 g is heated in a bath for two hours. of the compound obtained above in 20 cc. 6N hydrochloric acid meanwhile separates uracil crystals from the hot solution. The product is separated by filtration from the reaction mixture.
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of 0, C5 r. (74;.) De -; R;: ryl-5. 6.c ..- têtrahycirothi: no- .k. e .cis) ur8cile which, by recrystallization from methyl-cello-solve, produces white crystals melting at Z: j8-Z2.Ç) C.
Of course, various modifications can be introduced into the particular methods described without
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however depart from the scope of the present invention.
CLAIMS.
1. Process for preparing thienouracils of general formula:
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in which X is hydrogen or an aliphatic or aromatic radical and R and R 'are hydrogen or alkyl, carboxy, carboxyalkyl, carbalkoxyalkyl or carbaryloxyalkyl radicals, characterized in that an urylene acid is heated thiophane carboxylic with xxxxx .CI xx carboxylic acid anhydride and an alkaline catalyst and the reaction product is treated with a mineral acid.
2. Method according to revend.ication 1, characterized in that the heating is carried out at a temperature between 60 and 180 C., preferably for half an hour to five hours.
3. Method according to one or other of the claims
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1 and, to prepare 3-pholyyl-6- (delta-carboxybutyl) - 5.6.8.9-tetrahydrothéino (8..e.cis) uracil, characterized by reacting 3- ( delta-carboxybutyl-4-uranilinothiophane-3-carboxylic acid with alkali metal acetate and acetic anhydride, followed by mineral acid.
4. Method according to one or the other of the claims
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1 and 2, to prepare 3-methyl-6- (delta-earboxybutyl) 5.6.
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