<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
" 9erfeotionroments relatifs aux thléno-uraciles et procédé pour leur préparation."
La présente invention se rapporte à la préparation de thiéno-uraciles, qui .sont des composés organiques nouveaux.
<Desc/Clms Page number 2>
On sait que les acides bêta-uranilino- tels que l'acide bêta-uranilino-propinoique, l'acide bêta-uranilino butyrique, etc.. peuvent être traités par l'acide chrlohydrique pour don- des uraciles substitués. Toutefois, si l'on traite de l'acide transuréylène thiophanecarboxylique par l'acide chlorhydrique, il ne se forme pas de noyau uracile.
Suivant la présente invention, on a découvert d'une manière inattendue que l'acide uréylène thiophane carboxy- lique, chauffé avec un anhydride d'acide carboxylique et un catalyseur alcalin, est le sièee d'une inversion de l'izo- mère trans en l'isomère cis en même temps qu'il y a fermeture du noyau et formation de thiéno uracile.
La méthode de préparation des thénouraciles de la présente invention peut être illustrée par l'équation générale suivante :
EMI2.1
+ anhydride d'acide et # catalyseur alcalin dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical ali- phatique ou aromatique et R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle, carboxy, carboxyelcoyle, carbalcoxyalcoyle et carbaryloxyalcoyle.
D'une manière générale, les composés de la présente invention sont des solides blancs cristallisés, légèrement solubles dans l'eau, les alcools méthyliques et éthylique,
<Desc/Clms Page number 3>
le dioxane et autres solvants oxygénés. Ils sont particulièrement précieux comme intermédiaires dans la préparation de composés biologiquement actifs, la biotine par exemple.
La méthode de la présente invention comporte le chauffage d'un acide uréylène thiophane carboxylique avec un anhydride d'acide carboxylique, de préférence volatil, tel que l'anhydri- de acétique ou l'anhydride propionique, et une substance alca- line comme l'acétate de potassium, l'acétate de sodium et des bases organiqu es tertiaires comme la pyridine, la triéthy- lamine, etc. Le mélange réactionnel est chauffé à une températu- re comprise entre 60 et 180 C. pendant une demi-heure à cinq heures. On préfère effectuer la réaction aux températures de reflux, ce qui, habituellement, prend de 10 minutes à 2 heures environ pour la réaction complète. Bien qu'un solvant ne soit généralement pas nécessaire, on peut, si on le désire, employer un solvant comme l'acide acétique.
Quand on effectue la réaction ci-dessus décrite en utili- de sant un anhydri comme l'anhydride acétique, on obtient un com- posé uracile possédant un radical acétyle fixé sur l'atome d'azote directement attaché au noyau thiophane. Bien qu'on puisse isoler cet intermédiaire, ainsi que le montrent les exemples spécifiques, on préfère ne pas l'isoler, mais chauffer le mélange réactionnel avec un acide minéral pour éliminer ainsi ce groupe. Le produit désiré de l'invention est alors récupé- ré du mélange réactionnel par addition d'eau en vue de sa précipitation et filtration. Le produit peut être , en outre, purifié par recriwtallisation dans le méthylcellosolve, l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol ou leurs mélanges.
On peut utiliser un grand nombre d'acides uréylène thiophane carboxyliques comme intermédiaires dans la préparation des composés de la présente invention. On peut mentionner parmi eux particulièrement l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4uramidothio- phane-trans-3-carboxylique, l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4--
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
uranilinothio:ph8ne-tl'BîiS - 3-csrboxyliCu e, ]., acide 8-( epsilon- hjrâroxy2r1y1)--uranilinothiophana-trans-<.-ca boxj=licÀue, 1 ' aci- de 2-propyl-4-uranilinothiophane-trans-3-carboxylio¯ue, 1'scie.
2-(deltB-carboxybutyl)-3-uranilinothiophBne-ttans-4-c8rboxyli- eue, l' acide 2-ca:cboxy-3-uranilinothiophane-trans-4-cPl'bo:X"'Yl::'- que , l'acide 2-(delta-carboxybutyl)-4-rfiéthyluréylènethiophane- transÇ3-cerboxylique, 1' acide 2-(delta--earbo;:ybutyl)--nz"th;T1- réylèneth1ophBne-tl'2ns-f-carboxyliCJ.ue, 7.'ac.c'e e 3-(gamnia-csr- 1oxypropyl) -'.Í:-ur3niIinothiophane-trans-;j-c8L'boxylique, 1 ' acide - ( aelt:-1>llno<;ybutßl ) --urarilinothiophane- traris--c ^vboxyl.- u!.Lt<, 1 ' acide 2-1-gari1C18-cerboxY:9ropyl) -3-uranilinothio;Jhane- trsns-4-oerboxyliqu"', l'acide 2-(arrL:a-méthoxypropyl)-3-ura- nilino.c,hLJh8,-1e-trens'ki-ccrboxyliqu e, l'acide 2- (gai1JflJ.8-cerboxy- px'oâ;;
l)--méthrl?r'ylène-thionhane-trans-4-carboxjrliçue, l'a- cido 2-(gama-carboxypropyl) -S-méthylurëylènethiophane-tra'ns- 4-carboxylique, l'acide 4-uranilinothiophaiie-trans-S-carboxy- lique, l'acide x-;aéthy.uréylène-thioplleue-trans -carboxy7¯irae, 1 ' acide- c 8 - (d elt a-c arboxybutyl) -4-éthyluréylènethio)hAl1e-trallS- 5-c"r'' CJxyliq'J¯8, l'acide 2- (delte-cei=boxybut rl ) -5-E;thiôrlaréôrîène- tlÜo:;:Ùe,ne-4-oRl'bozyliqu e, et autres.
La presRiitp invention fournit une r.-icthode de tr8ns:Cor.18- tion do trans-thiophsnes 3-4-substit.a4s en configuration cis .
Pour obtenir la biotine racémique, le .4-diaminothioplîane uti- lise d:'.nG la phsse finale du processus doit avoir une configu- ration cis. Le b.4-c5.s-àia;.iinothiophene désiré peut Ê3tr8 obtenu a partir des tlî7.É;I101r ,ClleS de la préseiite invention par cliva- b: du noyau uracile au noyen d'hydrate d'hydrazine pour obtenir une :?rêyl:nethiophane-eis-carboxjThrdrazic.e. La forma- tion ce ces composés s' acconj)5gJ;Le d'un réarrangeriient simltan et d'une frr"i''iturn du noyau donnant un imidazolidothiophane substitue . Les ii,iit-ezoliàothioph811es peuvent être tr:.ll8f0rl;lés # 3.4-cis-diai'iinoihiophane directement transformable en biotine
EMI4.2
EMI4.3
racéaique par traitement au moyen du phosgène.
- 4 -
<Desc/Clms Page number 5>
L'invention sera décrite en plus amples détails au moyen des exemples particuliers suivants, dans lesquels les thiéno- uraciles représentatifs sont préparés à partir des acides
EMI5.1
uréylènethimphane carboxyliques correspondants. Il est natu- rellement bien entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et ne doivent pas être considérés conne limitant l'invention aux détails particuliers ici décrits.
EXEMPLE 1
EMI5.2
A un mélange de 55 gr. de 2-(delte-carbo:néthoxybutyl)-3- eéto-4-carbor.éthoxythiophane préparé par la méthode de Karrer et autres, Helv. Chia. Acta, 27, 237-246 (1944)) et 20 cc. d'acide cyanhydrique liquide à 0 C. on ajoute 0,3 cc. de potasse caustique à 50 %. Après seize heures de repos à 0 C., le mélange est acidifié au moyen de 1 cc. d'acide phosphorique à 85% et le produit volatil est éliminé sous vide, puis à 100 C. Le rendement est de 65 gr. en 2-(delta-
EMI5.3
c;:rbomthoxybutyl)--hydroxy--cyano-4-carbométhoxythiopha- ne sous forme d'une huile presque incolore qui cristallise partiellement par repos.
On sèche sur sulfate de sodium anhydre une solution de 62,5 gr. de la cyanhydrine ci-dessus et on rince l'agent séchant au moyen d.e 50 cc. de benzène. A la solution étendue de 150 cc. de pyridine, on ajoute 43 cc. doxychlorure de phosphore. La température monte progressivement a 40 C.; on refroidit à l'occasion pour la maintenir entre 40 et 48 , Au bout de trente minutes, la chaleur de la réaction commence à diminuer. Après un total de six heures, on verse le mélange
EMI5.4
sur glace. La couche organique est sêphéée, lavée suucessi- vement à l'acide chlorhydrique étendu, au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, de nouveau à l'aide chlorhydrique
EMI5.5
étendu, puis distillée.
Le produit qui est le 2-delta-carbomé- thoxßbutyl) -oyano-4-carbométhoxy-4-.â-diïiydrothiophène est
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
une huile jaune, de point d'ébullition 192 - 198 sous 1 ;,:;1,.
Rendement : : 41 gr. (?On. heRos On fait bouillir au reflux pendent aeiBeTune solution de 29,2 ;r. de û-(d¯elta-c¯.rbo;léthoxrb,,trl)-: -cy2n0-4-carbonêtîio- =7-4.5-ëU.hydl'oxythiophène dans 90 es. d'ecide acétique nt 150 ce. d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapora a sec sous vice. On épuise le résidu au moyen ce 500 0 c J . ('.'8C"- tone cheude, on filtre le chlorure d'amcionium et on évapore l'extrait ? sec sous vide. On obtient un rendement quantitatif d'acids .,- (dc;1-ta-carbo;vblatyl )-4.5-dihirC.rothiophéne--: .Gr-ic=,f- boxylique sous forme d'une masse se"li-cristallisée.
On 8it8 uno solution de 25,5 gr. d'acide 3-(delts-cprboè x;,=but;l)-..5-ihTc'r.othi.ophêne-.4-dica:ß bo;;yliue dans à ij ce. de soude caustique 10 y et z0 ce. d'eau avec 265 gr. è.18""181- "2nie de .iOO'.11'al ¯ 2 J ' à. 70 - 60 -(température du bain) p ? . ;é < n une heure. ]8 solution décantée est acidifiée, saturée de sel ==t épuisée au moyen de deux portions de 350 Jc . d'acétate 6, f é- w 1;. j.l- c . L: extraits, sèches sur sulfate de .lz".."tF:S7.L1¯'? 3n::y6, sont Ó\T8;Ol'{C sec et le résidu :iF..'!11-CriS'.uFa-.l.LîSé: (.(:,5 5 j=; :. . ) r ut rccI' .;it81:}¯s' au sein d'une solution 1:4 d'un mélange 8C('2'P ctst;LY¯2-r)11Z8ne On obtient t u n rendaient de 11,.'i :-,r.. d'scidc S-{-è.:.:;lt a-cs'boxybutyl tlliopilEne) -S .4-t:cans-Cicer-Do:,:y- lique.
On ± > j. bouillir au , ¯,¯.¯'.'t¯'W^eTiC'a'i2t seize b.8111Ç,S r' n, un 7:' :L'c:¯.l 8Ahl st dont t 1 cartouche contient 5.u sulfata è,. :;6- j ¯ : : .F# s 1 .i. i:: é'.]111jc11"l-.: un ::¯'1:? ¯ de WJ,6 6 j . , i> . d'acide 2-(ël.elt8-c;:J:'C;()X:l- atyl) -tllÍOpl1.8Ile-;,....-tl'E: .:-I.s-di C 8:cb()Xïli(D. e, 15 J= . de c.L. túP- nol, 17 ce. de chlo:roforr.l8 et 5 J<; . d'acide g?llï'llr'yC,"1¯- cor-ce'.'i- tré. La solution est lavée eii moyen de plusieurs volumes c'osu co;-.t::nt un excès t.r: bicarbonate de SOCliUr:l. La distil- lation eu cliloroforme laisse s:..,5 15 j=j r . (9-& ,.') de 3-(delta-o-rbo- m6tho:z:ybutyl) -:" 4-ir ens -à.i J ;? rbo iaéthoxythi o p#iaiie , sous forme di'l.iuile.
EMI6.2
d'huile.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
A une solution de ,5 gr. du triméthylester ci-dessus dans 110 cc. de méthanol on ajoute 31 ce. de soude caustique à 10 %. Après un repos minimum de seize heures à la tempéra- ture ordinaire, la solution est concentrée à la moitié de son volume environ, étendue de 100 cc. d'eau et de.500 cc. de solution saturée de bicarbonate de sodium, puis extraite au benzène. L'extrait benzénique donne par évaporation 6,4 gr.
(24%) de triester inaltéré. La solution alcaline est acidifiée et épuisée au benzène. L'extrait, lavé à l'acide chlorhydri- que étendu, est évaporé et donne 17,6 gr. (69 %) d'acide
EMI7.2
-(delta-08rbométhoxybutyl)-5-oarbométhoxythiophane--c8rbo xylique.
On fait bouillir au reflux pendant quinze minutes un mé-
EMI7.3
lange de 11,8 gr. d'acide 2-(carbométhoxybutyl)-3-cerbométhoxy- thiophane-4-trans-carboxylique brut, 12 cc. de chlorure de thionyle et 50 cc. de benzène, puis on évapore à sec sous vide (bainà 50 C). Après addition de 25 ce. de benzène, on évapore de nouveau. Le chlorure d'acide résiduel est refroidi au bain de glace, dissous dans 50 cc. d'acétone et ajouté goutte
EMI7.4
li goutte sous agitation et refroidi sseraent au moyen de glace une solution de 3,1 gr. d'azide sodique dans 50 cc. d'eau à une vitesse telle que la température soit juste au dessous
EMI7.5
de 101.
Après une heure d'agits'tion è. 0 , le mélange est étendu au moyen de plusieurs volumes d'eau et l'azid.e huileuse est épuisée à deux reprises au moyen de e chlorofortl1 e..Les extraits ressemblés sont sèches sur chlorure 'de calcium anhydre à 0 , puis soumis au reflux pendant trente minutes, traités au moyen de5 ce. d'aniline et de nouveau soumis au reflux pen- d.ant encore cinq minutes.
La solution, lavée au moyen d'acide chlorhydrique étendu, est évaporée à sec et le résidu est cristallisé auein de 60 cc. de méthanol à 00. L'ester diméthy-
EMI7.6
ligue de l'acide 2-(delts-carboxybutyl)-4-uranilinotiziophane- trans-3-carboxylique est rassemblé sur filtre et lavé avec du
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
méthanol refroidi par de la place. Rendement : 6 zur. (:::-9 ,1.) 0n cristaux de point de fusion 124 - 1220.
A une solution, chaude de 2,E/:e;r. de 2-(delta-cerbomi tho;;i>TIJ.J.- tyl)--carbociêthoxy-trans-4,T.zranilinotïîîoplane dans 50 cJ. d'alcool c;.éthy1iCi.\).e on ajoute 15 ce. de solution du soude cnus- lJic-L1.e z, 10 ;. Après une heure d'ébullition au bain-rnsrie Olll'?nt Iscuelle la "18jeUrE:; partie du ':'1P tlltr01 s'évapore, la solution est étendue d'eau, décolorée au moyen, c.e charbon actif St soidifise. Le produit est réuni sur filtre. On obtient ian ri,<aî1#- :18n (s 2,3 f:r. (9z ;) de ,s-fdelta-csrboxybutyl)-'3-c2rboxy- tr?ns-4-uranilinothiophane de point c.e fusion 182,- x85 G.
On fait bouillir au reflux pendant cinq minutes un :'léJJme""2 de 100 mGr. de -(delt-;Lcarboxybutyl)--c,rboxy-tan,^-4-urni- linothiophaE8, 50 ':)1;1'. d'ccétatR de sodium anhydre et 1 ce.
(j' sn11Y{,Tic'.e aoetiqus. L'addition de 10 ce. d'eau donr.e une so- lution trouble et une :,18tière gomneuse. Le solution trouble est décsnté et dépose par repos 4;5 1.igr. de cristaux. Ce produit est le 1-arJltj:1-±-nhén.yl-6-(àelte-rJarboJxy"tuty.l)-11.6, d.9"ÎÔe'.lïàîl],/é.rotilié?nO-(la.4,e.JiS)UI ±Jile; recristallisé au sein d'alcool cthylique étendu, son point de fusion est 1.e, 191- l±5" . Il est soluble dans les solutions aqueuses de bicarbonate de scciua.
3:';:-:Ü,?L3 11 On fait bouillir eu reflux pendant une heure un ;1lélar::i¯8 de ; 00 :12;1'. d'acide 3-(delta-carboxybutyl)-4-uranilinothiophane- tr sns<,- c8J:boxyliq.ue, 100 L'agr. d'acétate de sodiun anhydre et 2 ce. d'anhydride acétique, puis on étend au moyen ôe 2 cc. d'acide ohlorhydriquo 6 r et on fait bouillir au reflux ce nouveau pendant trente minutes. La dilution 9er l' ùiu donne des cristaux (50 ner., soit 55 ;.') . Deux re-crist811isation dans l'eau contenant un peu de l'léthanol donnent ces cristaux blancs de 3-phényl--(cLelta-carboxybutyl)-5.6.8.9-tétrahydro- thiéno(3.4.e'cis) uracile fondant à 197 - 199 C. en se décom-
EMI8.2
<Desc/Clms Page number 9>
posant.
EXEMPLE 111
On fait bouillir au reflux pendant une heure un mélange
EMI9.1
de ,9 gr. d'acide 2-(deltawcarboxybutyl)-4-uranilinothiophane- trans-5-carboxylique, 2,9 gr. d'acétate de sodium anhydre et 60 ce. d'anhydride acétique, puis on étend au moyen de 30 cc. d'eau. Après décmmposition de l'anhydride acétique, on ajoute 30 ce. d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir le mélange au reflux pendant trente minutes. Le mélange est déco- loré par du charbon actif et lavé au moyen d'acide acétique à 50 ;'. La solution est évaporée sous vide jusqu'à consistante d'une pâte, étendue d'eau, et le produit est recueilli par filtrage. On obtient un rendement de 2,1 gr.
(76 le.) de 3-phé-
EMI9.2
nyl-6-(delta-carboxybutyl)-5.6.8.9 -étrahyd.rothiéno-(5..e. cis)uracile sous forme de cristaux blancs fondant à 193 196 C. en se décomposant.
EXEMPLE IV
On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange
EMI9.3
de 100 mgr. d'acide 4-uranilinothiophane-trans-;-carboxylique, 100 mgr. d'acétate de sodium anhydre et 1 cc. d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel, étendu ('eau, laisse déposer des cristaux blancs. On obtient un rendement de 85 mgr. 78 %)
EMI9.4
de 1-acétyl-5-phér¯yl-5.6.8.9-tétrahyrrothiéno(5.-"-.e.cis)uraci- le qui, nar recristallisation dans le méthyl-cellosolve, donne des cristaux blancs fondant à 240- 241 C.
A une solution chaude de 105 mgr. du produit ci-dessus dans 5 ce. d'acide acétique on ajoute 2 cc. d'acide chlorhydri- que 6 N. Après chauffage au bain-marié pendant trente minutes, on étend la solution au moyen de 25 cc. d'eau, on refroidit avec de la glace et on rassemble le produit sur filtre.
On obtient un rendement de 70 mgr. (78 %) de 3-phényl-5.6.8.9-
EMI9.5
tétrahydrothiéno(3.4.e.cis)uracile fondant q 357 - 2E9 C .
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE V On fait bouillir au reflux pendant une heure et demie une
EMI10.1
Splüt¯t.OT1 6.2 5,3 t¯2'. d'anhydride thh2ne-3..d:-cis-rJ.ic0rbo:::- lic.;.u8 (obtenu 2 pETt5¯r de l'acide thipphane-3.±;-tr211s-Óice.:c'- boxylique par chauffage avec de l'anhydride pi?opioniqu-) dans 20 ce. do méthanol. L'évaporation et la recristalliSHtion dans nt le be7zne donne 3,8 r. d'acide tàiophane-1.4-cis-éic* bo>:yr- lique et l'ester 1#1?no:nothyrlique, de point de fusion 107,5 - 109 C. On fait bouillir au reflux pendant vingt minutes un mélange de! 5 gr. de cet ester nonométhylique, 5 ca. de C1110- l'ur8,O thionyle et 15 cc. de benzène.
Après élimination du solvant, le résidu est dissous dans z35 cc. d'acétone et e¯g1- te aV0C 2,5 5 gr. d'azice sodique à, alls 35 ce. d'eau p ellà e :lt une heure, l'huile est extraite par le chloroforme, séchée et sou- mise au. reflux pendant environ deux heures, puis traitée
EMI10.2
pOl' 10 cc. d'aniline eu reflux pendant 5 minutes. Le ;¯i;µien,¯¯e est lave l'aide d'acide chlorhydrique étendu et évaporé.
Le cis-5-carbonôthoxyr-4-utanilino-tiiiopha=1e brut est <.a<,ifl""4: avec xxxxxxxxxxxx 7 cc. d'hydrete d'hydrazine pendant une heure, puis et ou du au moyen d'eau et de benzène. On obtient
EMI10.3
un rendement de 4,2 gr. (57.) de 4-uranilimthiophane-ci3- 3-cerboXjf.hyd1'8ziè,8 qui ;;; '::1' recristallisation dans 1' #au c:'Jl1JiO' un produit fondant à 183 185 C.
On chauffe au bain-merie pendant deux heures une solu- tion de 1 gr. du composé obtenu ci-dessus dans 20 cc. d'acide chlorhydrique 6 N. Il se sépare pendant ce temps des cristaux {,'uracile de la solution chaude. On sépare le produit par filtration du mélange réactionnel.On obtient un rendement
EMI10.4
de 0,C5 r . (74 ;. ) de -;R;:ryl-5. 6.c..-têtrahycïrothi:no- .k . e .cis )ur8cile qui, par recristallisation dans le mcthyl-cello- solve, oonne dos cristaux blancs fondant à Z:j8-Z2.Ç) C.
Il est bien entendu que diverses modifications peuvent être introduites dans les procédés particuliers décrits sans
<Desc/Clms Page number 11>
se départir pour autant du cadre de la présente invention.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation de thiéno-uraciles de formule générale :
EMI11.1
dans laquelle X est de l'hydrogène ou un radical alipha- tique ou aromatique et R et R' sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, carbalcoxyalcoyle ou carbaryloxyalcoyle, caractérisé é en ce qu'on chauffe un acide urylène thiophane carboxylique avec un xxxxx .CI acide anhydride xx carboxylique et un catalyseur alcalin et on traite le produit de la réaction avec un acide minéral.
2. Procédé suivant la revend.ication 1, c a r a c t é - risé é en ce que le chauffage est effectué à une température comprise entre 60 et 180 C., de préférence pendant ane demi- heure à cinq heures.
3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
EMI11.2
1 et , pour préparer le 3-ph6liyl-6-(delta-carboxybutyl)- 5.6.8.9-tétrahydrothéino (8..e.cis)uracile, c a r a c t é - r i sé en ce quon fait réagir de l'acide 3-(delta-carboxybutyl- 4-uranilinothiophane-3-carboxylicue avec un acétate de métal alcalin et de l'anhydride acétique, puis avec un acide miné- ral.
4. Procédé suivant l'uneou l'autre des revendications
EMI11.3
1 et 2, pour préparer le 3-méthyl-6-(delta-earboxybutyl)5.6.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.