" Composés pour la réduction ou la prévention des dommages causés au foie par l'alcool"
La présente invention est relative à la réduction ou à la prévention des dommages provoqués au foie par la consommation d'alcool, elle se rapporte également à des composés à utiliser pour une telle réduction ou prévention, à la synthèse
1 de ces composés et à leur utilisation.
L'utilisation chronique d'alcool mène à un état hypermétabolique dans le foie, c'est-à-dire un état caractérisé par une consommation excessivement élevée d'oxygène.
L'alimentation de l'oxygène disponible au foie est limitée par la capacité de transport d'oxygène du sang, et par la somme de circulation de sang vers le foie. Lorsque le taux de consommation d'oxygène par le foie excède l'alimentation, les cellules du foie souffrent d'un manque d'oxygène et les cellules les plus
<EMI ID=1.1>
sibilité inflammatoire (hépatite alcoolique) qui, à son tour,
peut mener à la formation de lésions (fibrose, cirrhose) qui,
à un certain stade, deviennent irréversibles.
L'état hypermétabolique, dans le foie de sujets consommant de grandes quantités d'alcool, est produit par l'hormone thyroïdienne. La glande thyroïde produit de la thyroxine qui, sous l'influence de l'alcool, est fixée en quantités anormalement élevées par le foie, où elle est convertie à la forme beaucoup plus puissante de triiodothyronine. Il est indésirable de gêner anormalement la synthèse de la thyroxine par la
<EMI ID=2.1>
disme influençant tous les organes et tous les tissus du corps.
Suivant l'invention, certains dérivés alkylés de thiouraciles et de dithiouraciles sont utilisés pour réduire la fixation de thyroxine dans le foie et/ou réduire la conversion de thyroxine en triiodothyronine dans le foie. On peut uti-
<EMI ID=3.1>
aussi bien que le 5-propyl-2,4-dithiouracile.
Le 5-propyl-2-tbiouracile est préféré au 6-pro-pyl-2-thiouracile car il a un effet inhibitoire nettement plus
<EMI ID=4.1>
le foie, comparativement à son effet inhibitoire sur la synthèse de thyroxine par la glande thyroïde. En outre, on préfère les composés dithio aux composés monothio pour cette raison.
Pour augmenter encore la sélectivité de l'effet sur le foie par rapport aux effets sur la glande thyroïde et
sur d'autres tissus, on peut conjuguer les dérivés de thiouracile avec d'autres molécules qui sont fixées sélectivement par
le foie. Des substances de ce genre peuvent être, par exemple, l'acide cholique, l'acide désoxycholique, la bromosulfthaléine. et le vert d'indocyanine.
Des composés d'un intérêt particulier suivant la présente invention sont le 5-propyl-2,4-dithiouracile, et
les dérivés d'acide cholique de 5-propyl-thiouracile, de 6rrcpyl-thiouracile et de 5-propyl-2,4-dithiouracile.
D'autres composés intéressants et leurs procédés de préparation sont présentés par les Exemples suivants.
Exemple 1. 6-Méthyl-2-thiouracile.
A un mélange agité d'acêtoacétate d'éthyle
(13 ml), d'alcool méthylique (26 ml) et de thiourée (8g) on ajou-
<EMI ID=5.1>
que le mélange est agité, la température s'élève spontanément jusqu'à 50[deg.] et les solides sont dissous. Après environ 2 minutes à 50[deg.], la solution claire devient trouble et un précipité blanc apparaît. Lorsque la température est tombée à 48[deg.], le mélange de réaction est chauffé modérément jusqu'à 70[deg.], et il se solidifie alors en 10 minutes. Le mélange de réaction est alors traité avec de l'eau (100 ml) et la solution obtenue est versée dans ' un mélange d'acide acétique glacial (20 ml) et d'eau (500 ml).
Après stockage de la suspension obtenue pendant 16 heures, on récolte la matière solide par filtration, on la lave généreusement
<EMI ID=6.1>
103[deg.]. Le produit est une matière solide blanche, cristalline, d'un point de fusion supérieur à 300�C et présentant des caracté-
<EMI ID=7.1>
2-thiouracile. La production est de 10,6 g, c'est-à-dire un rendement de 74,59%.
<EMI ID=8.1>
,acétique et son ester éthylique.
A un mélange de 21,6 g d'acétosuccinate d'éthyle, de 50 ml d'alcool méthylique et de 5,5 g de mêthylate de sodium, on ajoute 7,6 g de thiourée avec agitation. Le mélange de réac-
- tion est agité à 70[deg.] pendant 3 heures, puis on le laisse au repos à la température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 ml d'eau pour dissoudre la matière solide qui précipite et on
<EMI ID=9.1>
précipité blanc est récolté par filtration, lavé à l'eau et séché à 103[deg.]. Le produit (4,2 g; rendement de 18,42%) a un point de fusion de 228-230[deg.] et il s'est avéré être, par spectroscopie,
<EMI ID=10.1>
filtrat est encore acidifié avec de l'acide chlorhydrique jusqu'au pH de 2, moment auquel des cristaux d'un blanc sale se séparent, ces cristaux étant filtrés, lavés à l'eau et séchés pour donner 3,3 g d'acide 6-méthyl-2-thiouracil-5-acétique, rendement de 16,4%, ce produit fondant à 295[deg.] avec décomposition.
<EMI ID=11.1>
pionique.
On fait réagir comme décrit dans l'Exemple 2 un mélange de 13 g d'hydroxyde de potassium, de 10 g de thiourée, de 100 ml d'alcool méthylique et de 2-acétylglutarate de diéthyle, pour obtenir le produit cité en rubrique sous forme d'une matière solide cristalline incolore (15,2 g; rendement de 71,6%), d'un point de fusion de 282-283[deg.]. Les caractéristiques spectrales
(spectres dans l'infrarouge, de résonance magnétique nucléaire et de masse) sont en accord avec la structure attendue.
<EMI ID=12.1>
qu'à la température ambiante et on ajoute 10,66 g de thiourée, puis de l'acétoacétate de 2-n-propyléthyle. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 8 heures, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. Il est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite en dessous de 40* et on' dissout le résidu dans 100 ml d'eau. Le produit brut qui se sépare par acidification est enlevé par filtration, puis recristallisé dans de l'eau chaude pour donner le produit cité en rubrique (13,2 g; 67%), d'un point de fusion de 220-221[deg.]. Son
<EMI ID=13.1>
absorptions typiques du thiouracile à 222 et 287 nm.
Exemple 5. 6-n-Propvl-2,4-dithiouracyle.
On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 100 ml de pyridine sèche, de 5 g de 6-n-propyl-2-thio-
<EMI ID=14.1>
tallisé à partir de disulfure de carbone). Après agitation du mélange de réaction à la température ambiante pendant 24 heures, on décante le liquide et on l'évapore sous pression réduite. Après plusieurs cristallisations dans de l'eau chaude, on obtient le produit cité en rubrique sous forme de cristaux jaunes
<EMI ID=15.1> maxima dans l'ultraviolet à 222, 287 et 351 (ép) nm. Une chromatographie en couche mince et une spectroscopie de masse ont montré la structure dithio désirée.
<EMI ID=16.1>
On prépare le chlorure d'acide à partir de l'acide tri-0-formyl cholique pur (45 g) et de chlorure de thionyle
(100 g, fraîchement distillé à partir de quinoléine) dans du benzène anhydre, en chauffant au reflux pendant 3 heures. Le mélange de réaction est évaporé sous pression réduite et on sépare les dernières traces de chlorure de thionyle par une addition répétée de portions de 30 ml de benzène sec, avec ensuite une évaporation. Le chlorure d'acide est dissous dans de l'éther sec et ajouté goutte à goutte à une solution de malonate d'éthoxymagnés ium-d iéthyle (préparé à partir de 13,15 g de malunate de diéthyle, de 2,17 g de magnésium métallique, de 9 ml d'alcool éthylique sec et de 0,2 ml de tétrachlorure de carbone dans
80 ml d'éther anhydre). A la fin de l'addition, on agite le mélange de réaction et on chauffe au reflux pendant 1 heure supplémentaire. On refroidit le mélange, on le traite avec 5 ml d'acide sulfurique concentré, on sépare la couche éthérée et
on évapore. Le céto-diester brut est condensé avec de la thiourée comme décrit dans l'Exemple 4. Le produit solide obtenu
(32 g) n'a pas un point de fusion nettement défini mais un examen spectroscopique a montré que, dans le procédé de condensation et au cours du travail, les groupes protecteurs de formyle présents à l'origine dans l'acide cholique sont hydrolysés et
le fragment d'ester éthylique non condensé provenant du malonate de diéthyle a également- été divisé pour donner l'acide trihydroxycarboxylique, c'est-à-dire le produit cité en rubrique.
Les formules générales (I) - (X) de ces composés se présentent de la manière illustrée ci-après. En raison des inconsistances existant dans la numérotation des composés hétérocycliques, que l'on rencontre fréquemment dans la littérature chimique, le système adopté par les Chemical Abstracts sera utilisé dans la présente description, comme on l'a illustré dans la structure (I), pour éviter la confusion. Un certain nombre des composés décrits ici existent sous deux formes tautomères, comme exemplifiés par les structures (I) et (la), et ces structures sont utilisées alternativement dans la littérature technique.
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
tent de l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe iso-alkyle comportant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe thia- et/ou
<EMI ID=20.1>
tuants plus complexes, tels que des groupes phényle, benzyle, carboxyle, carbalkoxy, des fragments d'hydrates de carbone ou des substituants du type stéroïde, comme montré par la formule (XI).
<EMI ID=21.1>
comportant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les synthèses de ces composés hétérocycliques peuvent être réalisées par la condensation d'esters de bêta-car-
<EMI ID=22.1>
S-alkylthiourée, en présence d'une base, telle que de l'hydro-
xyde de potassium, du méthylate de sodium ou de l'éthylate de
sodium, dans un solvant approprié, par exemple de l'alcool mé- thylique, de l'alcool éthylique ou de l'alcool méthoxyéthylique.
Les 2-thiouraciles ainsi obtenus peuvent être convertis en les dérivés 2,4-dithio par traitement avec du pentasulfure de phospho-
re dans de la pyridine, et ce comme illustré ci-après: