<Desc/Clms Page number 1>
Procédé pour la préparation d'alcools deux fois non-saturés dans le cycle A à partir de stérodes.
Dans le brevet n 421825 il a été décrit un procède pour la préparation de composés oxy non saturés de la série cyclo- pentano-polyhydro-phénanthrène, selon lequel il est possible de produire des 3-cétones de cette classe de produits, qui ('on -tiennent dans le cycle A deux doubles liaisons ou seulement une double liaison et à côté un groupe séparable par formation d'une autre double liaison.
Il a été maintenant trouvé qu'à partir de ces 3-cétones de stéroïdes non-saturés dans le cycle A on peut préparer les composes 3-oxy correspondants deux fois non saturés dans le cycle A, notamment en conduisant la réduction du groupe cétone
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans dE telles :1ond.itiorls/OLl !le se produit pas, pu réalité,une hydratation dc la aouble liaison. Ici trouve particulièrement application le procède connu en priiigipe par les travaux de ueervvein et R.
S:1hmidt !I'rlnalen der ihemiet', Livre 444, paüe SL1, ail1si quE la publL1Stion Itzeitscl1rift fur angewandte chemie" de jponndorf, livre 9, page 158, pro:1édij nomernaat rechange des
EMI2.2
phases d'oxydation entre les alcools secondaires, par exemple
EMI2.3
l'1:1oo1 isopropylique et des composés oxy en présencse çltalooo- lets metalliqves, par exemples les aluolinstes des alcools seaon- àtires utilises; voir également le pro:1Gdé de Luttringheus, dans lE brevet allemend n351, 1es.-vlaools obtenus représentent soit par eux-mêmes des matières d'ú:1tivitè physiologique ou bien ils peuvent servir ;1ommE: matières de départ pour l'obtention de pareilles subste n-
EMI2.4
ces actives.
EMI2.5
<Desc/Clms Page number 3>
@
La réaction sera, par exemple, expliquée par les formu- les suivantes:
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
Il est, d'autre part, déjà connu de transformer le 7-oxycholestérylasétate et le cholesténone avec obtention de la double, liaison, a l'aide d'alcool isopropylique et d'iso- propylste d'aluminium dans les composes oxy correspondants. De la comportance de ces composés une foie,' non-saturés on ne pouvait cependant pas tirer une conclusion concernant le main- tion de ses matières qui contiennent deux doubles liaisons dans le cycle A.
D'autre, part, sont uppropries pour cette transformation tels 3-sétones qui contiennent dans le cycle A une double liai- son et un groupe séparable aven formation d'une double liaison subséquente, tels qu'ils peuvent Être caractérisés par les for- mules suivantes :
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
Dans ces formules X désigne l'oxygène ou les groupes sui- vants :
EMI5.1
dans lesquels y désigne un radical d'hydrocarbure substitué ou non substitué, et R soit un groupe oxy ou un groupe qui se laisse transformer en ce groupe oxy par hydrolyse , par exem- ple un groupe ester, éther , halogène ou similaire.
Z désigne ici un substituant qui se laisse séparer sous des nonditions appropriées avec formation d'une autre double liaison dans le cycle A.
On peut, dans le but d'augmenter la température de réac- tion, conduire l'échange des phases d'oxydation aussien en présen- le ce de solvants à point d'ébullition plus élevé, tels/xylol ou similaires. Au lieu d'alcoolats d'aluminium, on peut utiliser également, par exemple, des alcoolats de magnésium.Au lieu d'alcool secondaire, on peut également utiliser des alcools primaires.
La préparation des 3-alnools de stéroïdes énoncés à par- tir des 3-cétones correspondants peut s'effectuer non pas seulement aven des moyens chimiques, mais également de manière rapide et très simple par utilisation de methodes de réduction enzymati- que ou phytochimiques tels qu'ils sont décrits d'ensemble dans Oppenheimer "Methoden der Fermente" 1929, page 1212, de Neuberg et Gorr.
par les travaux de Memoli et Varcellone (Zeitschrift für physiologisahe chemie 245, page 93-5, 1937 et Berichte 70, pages 470-71, 1937) il est déjà connu d'utiliser la levure en fermentation pour l'hydratation du déhydroandrostérone ainsi que de l'androstendione, mais ces composés ne représentement simplement que des sétones non-saturés une fois, contrairement aux matières de départ de la présente demande, cétones sur les- quels la réduction s'effectue dans la position 17 et non pas
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
dans la position. il n'était pas possiule de prévoir qu'on
EMI6.2
pourrait obtenir aven les cétones deux fois non-saturés dans le
EMI6.3
:-:y"1le A la réduction du groupe 3éto en dehors de l'atome o 17 aussi l'atome U 3.
Ce fut 1,on? surprenant qu'on pouvait effectuer la réduction enzymatique des aGtones-st6roïdes deux fois non salures en alcool deux fois non-satures dans le oyrile il en présence de .conditions simples él 8VEC un txvs bon rE:'J.1déG.1E.nt. on peut, en outre, utiliser à côté des mstiëres entées d'autres suDsbc'nnes de 1[: S0 ri G 3Y 310j;J enta no-po lyhyd ro -phr) l18 n- threnc pour les transformations enucaerees si-devant, sous réser -V8 toutefois qu'elles contiennent; un groupe néto en position 3.
Din G cieux doubles liaisons ou une double liaison et un sub- stitvii.;8 dans 'Le n' ::16 .d qui S6 laisse Sé?8rer sous des aondi- bicns i1û r'4"uîGil. L.prvt.'t'105 avun formation d'une 8utrt> double liaison dans lé. ::;;'11E.. ji, par exemple àà'av8res Odü0rldS stérin8s, des :10tO[1(:.S ou la série prej;<lne et lu is série androstane, des 81.c:, Oi101CSerlqldf VGtl7 t.> ^vr lUqUC saponine, eta., tels que, par #- i>:1<j71e:, on peut les úotcnir d'après les brevets ndtes su dcout.
Les alcools doux fois non satures dans le 2y21e .il. de la série J.':iJlop8nta ,10-polyhyèlro-phol1l..1ûthr0ne sont obtenus, quand la r0û.t..c t ion est oien conduite, à un degré de pureté tel que leur puraticn az,ùplùti cst possiulc par simple reai-istéliisbtion; é- vacucïier.o,at, on peut aussi croployer des méthodes d'épuration ::;-Ü ',-:1i qu es, <;fi éliminant le ùe tonc non-transformé par (J ondense- tien 0\18'1 des réactifs ci6 :-:eboû0 , tels du semi-narbazide ou si- milaire ou en séparant aussi l'alcool à l'aide de réactifs hy- droxyles. La matière de départ qui n'est pas entrée en réaction peut 'être soumise à nouveau au mÊmc traite'fient de r8du3tiol1, de façon qu'on obtient approximativement un rendement dsaleool quan
EMI6.4
-titatif.
<Desc/Clms Page number 7>
Exemple 1, -
EMI7.1
une solution de -5 gr. de l,2;4,5" -3 dans OO arn3 d'alcool isopropylique sE^, est chauffée jusqu'à ébullition.pendent 3> heures, sous addition de 5 gr. d'iso- propylate draluminium distillé; l'acétone- qui se forme est éliminée progressivement par distillation, Après terminaison, l'on décompose avec de l'éther et la solution de réaction est lavée avec un acide dilué et, ensuite, aven de l'eau Apres sé- chage, l'éther et l'alcool isopropylique sont éliminés par éva
EMI7.2
-poration, Du résidu, on peut isoler le.6 It;4.5-oholestsdiénol-3.
Exemple e En utilisent 4 gr. de ^ i,> -androstadiend.iénol-17-un-; au lieu du nomposé eholestin norrespondant, on obtient,de la méme façon que dans l'exemple 1, le lsi4,5 androstadiendiol- 3,17.
Exemple 3.-
EMI7.3
10 gr. du \ ,,-Z-pyridyl-aholesténone-5, obtenu selon l'exemple 5 du brevet n.85, sont dissous dans 100 cm 3 drei- cool iso-propylique distillé sur sodium et la solution est mise en éullition,pendant six heures,dans un bain d'huile chauffé à 110 C, après addition de 10 gr. disopropylate d'aluminium cris-
EMI7.4
tallisé. L1scétone, qui se produit durant la réaction, est con- stamment éliminée par distillation à l'aide d'un réfrigérateur rapporté et fonctionnant avec refroidissement réglé. Quand la réaction est accomplie, la solution est refroidie à l'eau gla- ciale, décomposée avec de l'acide sulfurique en excès à 5% et le produit de réaction est plusieurs fois agité à l'aide de chlo- roforme.
La solut io n de chloroforme est lavéeavec de la soude
EMI7.5
et de l'eau et laisse, après évaporation, le.6..4-2-p;yridyl-ho- lesténol-3 sous forme d'une huile que l'on peut épurer par la suite, Exemple 4.- on mélange 100 gr.de sucre inverti, 600 cm3 d'eau et 50 gr.
<Desc/Clms Page number 8>
levure. Le mélange, amené à une vive fermentation, est in- troduit,par gouttes et progressivement tout en agitant, dans
EMI8.1
une solution de 030 mgr. de /] 1.:::';4.5-al1drostDdien-dl011-3,17, dans jp :1mJ dIbInool. Quand tort a été introduit, on laisse se continuer le fermentation dans le mélange pendant environ 40 à .lj heures et la température ordinaire (18-,-,Oo); on a joute,cn- suite, encore 0 gr. 1 surc, inverti, OO ncfi d'eau et 0 gr.
J. levure. 1,prc;s environ 90 heures, li fermentetion est accom- plie, :1L giJ p--ut être.. ;Lctcrnin pt:r la ,'1!;Jponité de réduction très faible de 1.é. solution sur le, re[;tif de Feh1il1t.'",'; le liqui- de est alors ll0:1Ln'té de li levure ci les deux sont extraits plusieurs fois à l'aide d'éther. Les solutions d'éther réunies sont évaporées, le résidu laissé est éventuellement renristalli
EMI8.2
-se à partir d'ainool 6z épuré par distillation sous vide élevé , d. façon qu'on obtienne ainsi le Lt1,2;4'Ó-sndrostedieil-diol- ;5,1?, D la rném façon si laisse réduire également le LI ''"'' J "'" o-:1holstadino ne-3 en lü5-cholestadiénol-,or.. respondant.
Re v c ri(! î 1 a t i o ns 1.-procède pour la préparation d'alcools de st8roîdes deux fois non-sa turcs dans le nynie 1, naraotérisé par le fait qu'on réduit des ;:;-:1étonE::s de stérofdes non-saturés ou de tels 3-cé- tones de stéroïdes qui contiennent seulement une double liaison dans le cycle A et à côté un substituant aven formation d'un substituant autre séparaolo et à double liaison, avec maintien des doubles liaisons.
EMI8.3
<-..-procède seion 18 revendication 1, caractérisé per le fait que les @etones de départ sont réduits aven un excès d'un al -cool en presenne d'alcoolat métallique.
EMI8.4
3...proedé selon les revendl:1utions 1 et 2, caractérisé par le fait que la réduction est conduite en présence d'alcoo- lats d'aluminium.
<Desc/Clms Page number 9>
4,- Procédé selon les/revendication 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on utilise nomme agent réducteur de l'alcool isopropylique et son aluminate.
5.-procédé selon la revendication 1, caractérisé par le moyen
EMI9.1
fait qu'on utilise comme réduot bur les méthodes de réduction enzymatiques ou phytochimiques.
6.-Procédé selon les revendications 1 à b, caractérisé par le fait' que les cétones de départ sont réduits à l'aide de levure.
7.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé
EMI9.2
par le fait qu'on utilise comme matière de départ le Al . 2'4 , .0 --aholestsd1énonew5.
8.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ des composés de
EMI9.3
A.'<.,,.# c-androstadiônone'-Sf 9.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #1,2,4,5-andro-
EMI9.4
stadien-àione-6,17.
10.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #4,5-2- soit
EMI9.5
le 1.2-4pyridYl-cholesténone-3.
11.'-procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ les composés
EMI9.6
. de a4,5 l,Z
12.-Procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ les composés
EMI9.7
A g- respectivement A- a-S- respectivement 4-aoyloxy-a nQro- sténone-3.
13.-procédé selon les revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on utilise comme matière de départ le #4,5 respe;-
EMI9.8
tivement le Âl.2-2- respectivement 4-Dr1yloxy-holesténone,
<Desc/Clms Page number 10>
Messieurs, lions référant à la demande de brevet ci-dessus,nous nous permettons de vous signaler que des erreurs se présentent dans la première revendication à la page 8 et bien ce qui suit: revendication 1, ligne 5 il y a lieu d' intercaler entre"substituant et avec formation" les mots ci-après:séparable ou éliminable et sur
EMI10.1
la même ligne le mot "d'un1l doit etre--d-rîiïÎ-6, ligne 6 de cette revendication il y a lieu de biffer:stibstituant autre séparable et à , biffer la virgule après le mot"1 a sont% remplacer les mots:" avec maintien" par:supplémentaire. ligne 7 biffer les mots"des doubles liaisons". de sorte que ces lignes se lisent comme suit:
''Bans le cycle A et à côté un substituant séparable ou éliminable aveo formation d'une
EMI10.2
double liaison supplémentaire."
Etant donné qu' il n'y a pas moyen de faire ces corrections dans le texte déposé, nous vous serions très obligés,Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit.
L'Administration est autorisée à délivrer copie de la lettre rectificative er même temps que toute autre copie du brevet correspondant, en vertu de la lettre ministérielle du 15 mai 1935 N 4052/ 5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conforme pour qu'elle puisse servir à notre client comme pièce justificative de cette affaire.
EMI10.3
En vous remerciant,nons vous présentonsdessieurs, l'assu- rance de notre haute considération.
<Desc/Clms Page number 11>
Messieurs,
Nous référant à la demande de brevet ci-dessus,, nous nous permettons de vous signaler quelques erreurs qui se présentent dans le texte déposé et notamment les suivantes: à la page 1, ligne 2 d'en bas, il y a lieu de biffer les mots"deux fois" page 3 à la référence 2, la formule au côté gauche doit être:
EMI11.1
page 4, dans les formules 1 et 3:le X doit être relié au système cycli- que par un double trait* Les formules exactes sont donc comme suit :
EMI11.2
page 7, l'exemple 3 est à annuler, et par conséquent l'exemple 4 doit etre changé en 3.
Etant donné qu'il n'y a pas moyen de.faire ces corrections dans le texte dépose,, nous vous serions très obligés, Messieurs, si vous vouliez bien faire joindre la présente lettre au dossier de la demande pour valoir éventuellement comme de droit
<Desc/Clms Page number 12>
Au Ministère des affaires Economiques Bruxelles;
L'Administration est autorisée à Délivrer copie de la lettre rectificative en même temps que toute autre copie du brevet corres- pondant, en vertu de la lettre Ministérielle du 15 mai 1935 n 4052/ 5899.
Nous vous remettons en même temps une copie timbrée de la lettre rectificative et vous prions de bien vouloir nous retourner celle-ci dûment certifiée conformer pour qu'elle pnisse servir à no- tre client comme pièce justificative de cette affaire;
En vous remerciant, nous vous présertons,Messieurs, l'assu- rance ae notre haute considération*