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procède de préparetion de produits (Le dégradation contenant des groupes carboxyles à partir de composée de la série cestrene,
La présente invention est relative à un procède de prépa- ration de produits de dégradation contenant des groupes car- boxyles à partir de composes de la série c@strane. par le brevet des Etats unie n 2069096. il est connu que l'oestrone et l'oestriol sont transformés$ par des agents oxy- dants, en produits de dégradation ayant une activité physiolo- gique , dans lesquels se trouvent présents et) moins deux des quatre:
cycles de la substance originale non oxydée et dans les- quels le cycle phénolique est non-oxyde, ces produits d'oxyda. tion étant des solides à point de fusion défini quan@ ils sont à l'état pur et qui oontiennent au moins un groupe acide car- @
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boxylique . Conformément à la présente invention, dans le traitement
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de l'oeat'1'6d101 gomme matière de départ avec des agents or;
dans, particulièrement qoe nà oette substance est soumise à la fusion avec un hydrate-alcalin. on obtient , de façon simi- laire, des produits de dégradation qui oontiennent des groupe* oarboxyles. Dans de cas. le rendement est considérablement meilleur que quand on utilise l'oestrone et l'oestriol comme matière de départ.
Ainsi, par exemple, en oxydant 1 gr. d'oe-
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strone de la manière déorite dans le brevet etat unis 80690966 on obtient 143 mgr. de l'acide, l'activité physiologique de ces 143 mgr. correspondent à environ 61000 unités de rat perorales, alors que, quand on procède selon la présente inven
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-tion, 1 gr. d' oelltrad101 donne, dans les marnes conditions, 4.65 mgr. du même a aide avec une activité physiologique totale d'environ 182 000 unités de ret peroralea.
Au lien dloeatrediol on peut dgele#.ent utiliser d'autres 17-810001s de la série oestrane, comme, par exemple, le àihyàro-éqnilirw, le dihydrodquiléntn., l'iso-oest1.'8diole et des composés similaires, un antre avantage de cette invention consiste dans la prodaotion d'acides nouveaux et utiles à partir de d1h1dro-quili. ne et de d:1hydl'O-équiUnine. il est surprenant de constater que ces acides sont différents de ceux connus par le brevet astate unis noao6gog6 mentionne ci-devant, par leur plus haute 80t1vi -té physiologique. De oc fait, l'invention permet d'utiliser 1 snbata nosa non-s3tnr6 et de moindre eotlvltdtqui eooofflgnent l'oestrone dans l'urine de jument pleine et de les convertir en composes dé boute activité perorele.
Le groupe phénolique hydroxyle sera, de préférence, protégé oontre t'oxydation per conversion en un groupe qui peut 'être
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reconverti en groupe hydro.xy1e. tel qu'un groupe amino ester on éther$ halogène ou similaire.
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Il est évident qu'on peut utiliser d'autres méthodes d'oxydation de la m'orne façon, telles, par exemple, l'oxydation
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avec dn permanganate de potassium, du tr10::.ryde de chrome et d'entrés encore, telles qu'elles sont connues par l'homme de métier.
Dans une méthode variée selon la présente invention, il est également possible de piocéder de celle façon que l'on sé-
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pare d'abord directement des l7"eloools spécifies ci.devent de la série oestrane, le groupe 17-"alcool, par exemple selon la méthode de Tfiobugojett ou par toute autre méthode oonnae de séparation 'eaU antre un groupe hydroxy et un groupe las voisin (voir BOb9n-eyl,"Methoden der organ3sahen 9homiQ' , zbue édition, 70!.$ pages 117 et suivantes), soit indirecte- ment, par exemple en convertissant d'abord le groupe 17-hydroxy en groupe 17-halogène et en séparant l'hydraoide halogène
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oomme déorit dans noabon-i!feyl''!'Nethoden der org1±n1sohen Chemie" 947-960 et vol.3.pages 111-17.8 *bue édition, vol.8, pages/y ,
et les composés non-eeturte ainsi obtenus sont soumis à une oxydation dans laquelle se forment des oxydes oerboxy11ques. pour le rupture de la don- ble liaison oléfinique qui s'est produite initialement, pa- reils agents d'oxydation sont, de préférence, ceux décrias
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dans Hoaben-veyl Immethoclon der orgeaisoheu Chemie" ;
èrl8 édition Volga@ pages 169 et suivantes, ou. 8 trouvé oomme de valeur particulière dans remploi de oes Qcmposas non-seturés, l'application 4#ogqne comme a.. gent oxydant.
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Les produite de dégradation des oestradids contenant des groupes carboxyles ainsi obtenus sont représentés comme ayant une activité extra-ordinaire tant dans les expériences anima-
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Zes à l'esaas Allen-D018Y que oliniquement.
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les exemples suivants serviront à illustrer l'invention. Exemple 1 :
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on mélange 1 gr. d oestre diol avec 80 gr, dt7clr8te de potasse après quoi le mélange est chauffé dans un creuset d'ar-
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gent, pendant une heure, à environ 2e0-880*0..
Après refroi. dissement, le mélange de réaction est versé dans de l'eau et filtré pour séparer les parties non dissout$@. Le filtrat est
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satur4 d'a o1de carbonique et le précipité obtem est filtré. le solution ol$lre est aoidifi6e avec de l'acide ohlorhyâvique concentré% après qnai l'aoide formé précipite sous la forme
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or1staD.1D8. Le produit est séparé per filtzetion, lavé avec de l'eau et séché. De la lessive mère on peut obtenir, per extra -'V1on avec de l'éther, une autre quantité dU produit de l'ée 0- tion acide.
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Le profit brut pour ainsi dire pur fond à l80*lea*C. Le rendement égale 400 mgr. L'e o1de peut encore 'être 4pur6 par re. cristallisation à partir d'aloool dilué. on obtient un produit d'oxydation correspondant en traitant d'abord l'oestradiol aveo des agents séparant l'eau et en soumettent le composé non-saturé obtem à une réaction avec de l' ozone.
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xeaple 8; on mélange 1 gr. d'oestradiol avec 50 gr. d'hydrate de potasse et 7 ont d'eau et on chauffe $vsqn'à 21540, température à laquelle on maintient le ménage de réaction pendant 1 1/4 h.
Après refroidissement, dissolution dans de l'eau et filtration,
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on fait passer de ltanidle carbonique à. travers le filtre t, pen -dont environ 12 heures, après quoi le précipité est enlevé par filtration.
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Le filtrat est a lors acidifia au moyen d'acide chlorhydrique, le précipité est filtré per succion, lavé avec de l'eau et sèche. on obtient 450 mgr. d'une poudre blanche
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ayant un point de fusion de 191... 19300. L'acide présente une aotivité physiologique orale d-e 85 / U.R.
!!Ixemple 3 1 on Mélange 1 gr. de 41hyd:ro.équil1ue aveo bo gr. dhyàre- te de potasse et 7 cm3 d'@@u dans un creuset d'argent, et l'on chauffe pendant 1 1/4 h. jusque 275 C. Après refroidis -sement, le produit de réaction est dissous dans de l'eau, la solution aqueuse est filtrée et on fait passer de l'acide car -tonique à travers le filtrat pendant envi'1'on 12 heures. Après
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filtretion, le solution est acidifiée au moyen d'acide ohlorhydrique, le précipité est filtré par succion, levé avec de l'eau et séché.
Ze rendement montes 262 mgr. d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 100",110 0 et une activité de 0,6 /U.R. exemple4:
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On mélange 1 gr. de dihydroéqui1êu1n. avec b0 gr. tth7. d'1'8te de potasse et 7 om3 d'eau, on chauffe dans nn creuset d'argent 3usqu'à 86000 et on maintient pendant 1 heure à $60" 28000. âprès refroidissement, le produit de r4aation est dis- sous dans de l'eau, le solution aqueuse est filtrée et on fait passer de l'acide carbonique à travers le filtrat.
Après filtration, la solution est acidifiée au moyen décide sulfuri -que, le précipite est filtré par succion, levé et séché. on
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obtient 880 mgr. d'un acide incolore point d.e fuston 1'.p.1,2000 et ayant une activité de 08 r/U.1t. n est évident qu'on peut apporter de multiples changements ou variations dans la condition de réaction, dans les agents
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d'oxydation employés, le température, etc..toutes lIodif1oatioIl8 que l'homme de métier peut introduire en conformité avec le
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principe exposé 01",deven1i et dans les revendications ci-après.
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proceeds from the preparation of products (Degradation containing carboxyl groups from compounds of the cestrene series,
The present invention relates to a process for the preparation of degradation products containing carboxyl groups from compounds of the c @ strane series. by United States Patent No. 2069096. it is known that estrone and estriol are converted by oxidizing agents into degradation products having physiological activity, in which are present and) minus two of the four:
cycles of the original non-oxidized substance and in which the phenolic ring is non-oxide, these products of oxida. tion being solids with a defined melting point when they are in the pure state and which contain at least one acid group car- @
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boxylic. In accordance with the present invention, in the treatment
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oeat'1'6d101 gum starting material with gold agents;
in particular this substance is subjected to fusion with a hydrate-alkali. In a similar fashion, degradation products are obtained which contain arboxyl groups. In some cases. the yield is considerably better than when estrone and estriol are used as the starting material.
So, for example, by oxidizing 1 gr. of o-
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strone in the manner described in US patent 80690966 we obtain 143 mgr. of acid, the physiological activity of these 143 mgr. correspond to approximately 61,000 peroral rat units, whereas, when proceeding according to the present invention
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-tion, 1 gr. of oelltrad101 gives, in marl conditions, 4.65 mgr. the same has helped with a total physiological activity of about 182,000 units of peroral ret.
For the dloeatrediol bond it is possible to use other 17-810001s of the estran series, such as, for example, alihyàro-éqnilirw, dihydrodquiléntn., Iso-oest1.'8diole and similar compounds, an another advantage of this invention is the production of new and useful acids from d1h1dro-quili. ne and d: 1hydl'O-equiUnine. it is surprising to note that these acids are different from those known by the astate united patent noao6gog6 mentioned above, by their higher physiological viability. In fact, the invention makes it possible to use 1 non-s3tnr6 snbata nosa and of less eotlvltdt which ooofflgnent estrone in the urine of full mare and to convert them into compounds with low perorous activity.
The phenolic hydroxyl group will preferably be protected from oxidation upon conversion to a group which may be.
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converted into a hydro.xy1e group. such as amino ester or halogen ether or the like.
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It is obvious that other methods of oxidation can be used in the same way, such, for example, oxidation
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with potassium permanganate, chromium tr10 :: ryde and inputs as well as known to those skilled in the art.
In a varied method according to the present invention, it is also possible to process in this way that one separates
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firstly directly from the 17 "elools specified above from the estrane series, the 17" alcohol group, for example according to the Tfiobugojett method or by any other method of separating water between a hydroxy group and a las group neighbor (see BOb9n-eyl, "Methoden der organ3sahen 9homiQ ', zbue edition, 70!. $ pages 117 ff), or indirectly, for example by first converting the 17-hydroxy group to the 17-halogen group and by separating the halogenated hydraoid
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oomme deorit in noabon-i! feyl ''! 'Nethoden der org1 ± n1sohen Chemie "947-960 and vol.3.pages 111-17.8 * bue edition, vol.8, pages / y,
and the untreated compounds thus obtained are subjected to oxidation in which oerboxylic oxides are formed. for the breaking of the donated olefinic bond which initially occurred, similar oxidizing agents are preferably those described.
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in Hoaben-veyl Immethoclon der orgeaisoheu Chemie ";
èrl8 Volga edition @ pages 169 and following, or. 8 found to be of particular value in the re-use of unsettled oes Qcmposas, the application 4 # oges as an oxidant.
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The degradation products of estradids containing carboxyl groups thus obtained are shown to have extraordinary activity both in animal experiments.
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Zes to the Allen-D018Y esaas that olinically.
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the following examples will serve to illustrate the invention. Example 1:
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mix 1 gr. ester diol with 80 gr, dt7clr8te of potash after which the mixture is heated in a crucible of ar-
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gent, for an hour, at about 2e0-880 * 0 ..
After cooling. When dying, the reaction mixture is poured into water and filtered to separate the undissolved parts $ @. The filtrate is
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saturated with carbon dioxide and the resulting precipitate is filtered. the oil solution is aoidified with concentrated ohlorhyavic acid% after the aid formed precipitates in the form
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or1staD.1D8. The product is filtered off, washed with water and dried. From the mother liquor, a further amount of the acidic product can be obtained, extrased with ether.
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The gross profit, so to speak, at l80 * lea * C. The yield equals 400 mgr. The elde can still be purified by re. crystallization from diluted alcohol. A corresponding oxidation product is obtained by first treating the estradiol with water separating agents and subjecting the resulting unsaturated compound to reaction with ozone.
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xeaple 8; mix 1 gr. of estradiol with 50 gr. of hydrate of potash and 7 am of water and heated to 21540, temperature at which the reaction household is maintained for 1 1/4 h.
After cooling, dissolution in water and filtration,
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we pass from carbon dioxide to. through the filter t, for about 12 hours, after which the precipitate is removed by filtration.
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The filtrate is then acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. we get 450 mgr. a white powder
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having a melting point of 191 ... 19300. The acid has an oral physiological potency of 85 / U.R.
!! Example 3 1 on Mix 1 gr. de 41hyd: ro.équil1ue aveo bo gr. dhyre- te of potash and 7 cm3 of @@u in a silver crucible, and heated for 1 1/4 h. to 275 ° C. After cooling, the reaction product is dissolved in water, the aqueous solution is filtered, and cartonic acid is passed through the filtrate for about 12 hours. After
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filtration, the solution is acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off with suction, lifted with water and dried.
Ze yield mounts 262 mgr. of a white powder having a melting point of 100 ", 110 0 and an activity of 0.6 /U.R. example4:
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Mix 1 gr. of dihydroéqui1êu1n. with b0 gr. tth7. of potash and 7 ounces of water, heat in a silver crucible 3 to 86,000 and hold for 1 hour at $ 60-28,000. After cooling, the reaction product is dissolved in water. water, the aqueous solution is filtered and carbonic acid is passed through the filtrate.
After filtration, the solution is acidified by means resolves sulfuri -que, the precipitate is filtered off with suction, lifted and dried. we
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obtains 880 mgr. of a colorless acid fuston point 1'.p.1,2000 and having an activity of 08 r / U.1t. It is obvious that multiple changes or variations can be made in the reaction condition, in the agents
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of oxidation employed, the temperature, etc ... all the modifying agents which the person skilled in the art can introduce in accordance with the
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exposed principle 01 ", deven1i and in the following claims.